AT268322B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazin-Derivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazin-Derivaten und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur   Herstellung neuer 3, 1-Benzoxazin-Derivaten mit wert-   vollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Es wurde gefunden, dass man 3,   l-Benzoxazin-Derivate der   allgemeinen Formel 
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 in der   R Wasserstoffoder Halogenatome,   Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen und R2 Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste bedeuten, wobei der Phenylring des Aralkyl- oder Arylrestes durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren enthält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl-,   Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe   bedeutet und   R   und R2 die obigen Bedeutungen besitzen, mit Halogencyanan der allgemeinen Formel   Y-C=N, (III)    in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, gegebenenfalls unter anschliessender Säurebehandlung,

   umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt. 

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   Für die Umsetzung kommen als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II beispielsweise 2-Amino-   - benzhydrole in Be1racht.   Hievon seien genannt :   2-Aminobenzhydrol, 2-Aminofluorbenzhydrole,   2-Amino-chlorbenzhydrole, insbesondere 2-Amino-5-chlorbenzhydrol, 2-Aminobrombenzhydrole, 
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 die im Anschluss   an "2-Amino-" genannten   Substituenten in 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung des einen und/oder in   21-, 31- oder 41-Stellung   des andern Benzolringes stehen können sowie 2-Amino-chlor-   - dimethoxybenzhydrole, 2-Amino-nitrochlor-fluorbenzhydrole   oder 2-Amino-methoxy-dichlorbenzhydrole, wobei von den imAnschluss an "2-Amino-" genannten Substituenten jeweils einer in 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung des die   Aminogruppe tragenden Benzolringes und zwei in 2'-, 3'-, 4'-,

   5'-oder   6'-Stellung des andern Benzolringes stehen können. Ferner können die den oben erwähnten Benzhydrolen entsprechenden niederen   O-Alkyläther,   wie   2-Amino-benzhydrylmethyläther,-äthyläther,   oder die entsprechenden Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. die Acetate oder Propionate der genannten Benzhydrole verwendet werden.

   Die entsprechenden Halogenide, wie 2-Aminophenyl- - phenyl-chlor- (bzw.-brom)-methan sowie die in den Phenylresten entsprechend substituierten Verbindungen, können ebenfalls verwendet werden. 
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 : a-Methyl-2-aminobenzyl-alkohol,   (x-Isobutyl-2-aminochlorbenzylalkohole, a-Benzyl-2-aminobenzylalkohol, a-Benzyl-2-amino-   chlorbenzylalkohole,   a-Benzyl-2-aminomethoxybenzylalkohole,   wobei ebenfalls die im Anschluss an   "2-Amino-" genannten   Substituenten in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des Benzolringes stehen können. 



   Ferner können die den erwähnten Benzylalkoholen entsprechenden niederen 0-Alkyläther oder die entsprechenden Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. die Acetate oder Propionate der genannten Benzylalkohole verwendet werden. 



   Die entsprechenden Halogenide, wie Methyl-2-aminophenylchlor-   (bzw. -brom) - methan   sowie die im Phenylrest entsprechend substituierten Verbindungen können gleichfalls verwendet werden. 



   Die von den genannten basischen Verbindungen abgeleiteten Salze mit starken Säuren, wie Halo-   genwasserstoffsäuren, Schwefelsäure   sowie Benzol- und Toluolsulfosäure sind ebenfalls als Ausgangsstoffe geeignet. 



   Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogencyanen nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart schwacher Basen z. B. Alkali-und Erdalkalisalzen von Fettsäuren, wie Natriumacetat,   Alkali- und Erdalkalicarbonaten, -bicarbonaten   und - hydroxyde bei Temperaturen von-20 bis 1000 C und Reaktionszeiten von 30 min bis 30 h durchge- 
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 propanol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran,. Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlrokohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Chlorbenzol, ferner Aceton und Pyridin oder deren Gemische. Die intermediär entstehenden Cyanamid-Derivate gehen entweder spontan oder durch Behandlung mit Säuren unter Ringschluss in die Endprodukte (Verfahrensprodukte) über. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure, Naphthalindisulfonsäure oder   Toluolsulfonsäure.   

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   Die Verfahrensprodukte besitzen bei zum Teil äusserst geringer Toxizität wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere haben sie sowohl zentral depressive als auch anregende, tranquillisierende, noradrenalinverstärkende und narkoseverlängernde und darüber hinaus z. B. auch analgetische und spasmolytische Wirksamkeit. 
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 os) als die Vergleichssubstanz (LD   50 : 320   mg/kg), dabei aber stärker sedativ wirksam. Ferner besitzt   2-Äfhylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, l-benzoxazin   antikataleptische Eigenschaften sowie muskelrelaxierende und narkoseverlängernde Wirkung, welche der Vergleichssubstanz fehlen. 



   Die zentraldepressive Wirkung wurde durch Registrierung der spontanen und provozierten Motilität bei der Maus und im Somnolenz-Test (Nieschulz,   O. et. al.,   Arzneimittelforschung 6,651 [1956]) geprüft, die Narkosebeeinflussung nach üblicher Weise. Die Durchbrechung oder Aufhebung der durch   2-0xo-3-isobutyl-9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4,   6,   7-hexahydro-llb-H-benzoM chinolizin   (Tetrabenazin) ausgelösten Katalepsie der Maus wurde in einer Modifikation der von Sulser et al. (Fed. Proc. 19,268 [1960] und Ann. N. Y. Acad. Sei. 96,279 [1962]) beschriebenen Versuchsanordnung geprüft. Die Prüfung auf noradrenalinpotenzierende Wirkung erfolgte am Katzenblutdruck. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe appliziert werden. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln oder Suppositorien vorliegen, sie können auch in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verabreicht werden.   Alsgharma-   zeutisch übliche Trägerstoffe kommen solche Stoffe in Frage, die nicht mit den Verfahrensprodukten reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole u. ähnl. Sie können sterilisiert und/oder mit Stabilisatoren versetzt werden. Die pharmazeutischen Präparate können auch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. 



   Die Verfahrenserzeugnisse dienen zur Behandlung von psychischen Erkrankungen, z. B. Depressionen, Psychoneurosen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese. Die Temperaturangaben im folgenden Beispiel erfolgen in   OC.   



    Beispiel : 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, l-benzoxazin.    



   Einer Lösung von 5, 2 g Bromcyan in 180 ml Methanol werden unter Rühren und Eiskühlung 11, 7 g 2-Amino-5-chlorbenzhydrol und 4 g wasserfreies Natriumacetat in   180ml   Methanol langsam zugetropft. 



  Nach Aufbewahren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther ausgezogen. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete   Ätherlösung   liefert beim Eindampfen ein braunes Öl, aus dem sich mit Oxalsäure in Aceton 5, 1 g   2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, l-benzoxazin   als Oxalat gewinnen lassen. Die Substanz schmilzt aus Äthanol/Äther umkristallisiert bei 167 bis 1680 C unter Zersetzung.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R1 1 Wasserstoff oder Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen und R2 Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste bedeuten, wobei der Phenylring des Aralkyl- oder Arylrestes durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluor-methyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und deren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in der R. und R2 die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy-, oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, mit Halogencyanen der allgemeinen Formel Y-C=N, (III) in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,

   gegebenenfalls unter anschliessender Säurebehandlung, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.