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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten, insbesondere von Pyrimidobenzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rl Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe und R Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten und die Ringe A und/oder B gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl-, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiert sind, einschliesslich Verbindungen der Formel (I), in welchen das Stickstoffatom in der 6-Stellung in Form eines N-Oxydes vorliegt, sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R die oben genannte Bedeutung hat und die Ringe A und/oder B wie oben angegeben substituiert sein können, einschliesslich jener Verbindungen, in welchen das N-Atom in der 4-Stellung in Form eines N-Oxyds vorliegt, mit einem Diketenderivat der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und dann die auf diese Weise erhaltene Verbindung, welche die allgemeine Formel
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aufweist, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels einer Ringschlussreaktion unterwirft, wobei so erhaltene Verbindungen (I), die in Form eines N-Oxyds in der 6-Stellung anfallen, gegebenenfalls durch Sauerstoffentzug in entsprechende Verbindungen (I)
ohne Sauerstoff am Stickstoffatom in 6-Stellung übergeführt werden, oder erhaltene Verbindungen (I) gegebenenfalls zum entsprechenden N-Oxyd in der 6-Stellung oxydiert werden, woraufhin die so erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) sind als Antispasmodika und Spasmolytika, Sedativa, Tranquillizer u. dgl. gut verwendbar.
Beispiele für Niederalkylgruppen Rl und R sind allgemein solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl. Beispiele für Arylgruppen R2 sind Phenyl oder Toluyl.
Die Ringe A und/oder B können gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Derartige Substituenten sind z. B. Halogen wie Fluor, Chlor, Jod und Brom ; Nitro ; Trifluormethyl ; Niederalkyl wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Niederalkoxy wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy.
EMI2.1
EMI2.2
NHCOCHCOCH. RIn der Stufe (A) wird eine Verbindung der Formel (III) mit einem Diketenderivat der Formel (IV) umgesetzt, wobei man im allgemeinen 1 bis 20 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol der Verbindung (IV) pro Mol Verbindung der Formel (III) einsetzt. Diese Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungmitteln durchgeführt. Für diesen Zweck kommen beispielsweise inerte Lösungsmittel in Frage, z.
B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid ; Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyläther oder Ester wie Äthylacetat. Es ist auch möglich, eine Verbindung der Formel (IV) in grossem Überschuss einzusetzen, so dass sie gleichzeitig als Reaktionspartner und als Lösungsmittel wirkt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -20 und 80OC, jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. 15 bis 25 C, durchgeführt. Dieser Temperaturbereich kann auch über- oder unterschritten werden.
In derReaktionsstufe (A) reagiert das Diketenderivat (IV) mit der 2-Aminogruppe der Verbindung (III), wobei ein 2- (N-Acetoacetyl) aminobenzodiazepinderivat derFormel (II) gebildet wird. Es ist nichtunbedingt nötig, die Verbindung der Formel (II) nach beendeter Reaktion zu reinigen. Der nach Entfernung des Lösungsmittels anfallende Rückstand kann für die anschliessende Reaktion eingesetzt werden. Gegebenenfalls kann die Verbindung der Formel (II) abgetrennt und nach an sich bekannten Verfahren gereinigt und dann für die Reaktionsstufe (B) verwendet werden.
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In der Reaktionsstufe (B) wird eine Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels einer Ringschlussreaktion unterworfen. Liegt das Produkt a1s N-Oxyd in der 6-Stellung vor, so kann der Sauerstoff entfernt werden, liegt das Produkt nicht in Form des N-Oxyds in der 6-Stellung vor, so kann es gegebenenfalls oxydiert werden.
Beispiele für Dehydratisierungsmittel sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-oder Polyphosphorsaure, organische Carbonsäuren wie Essig-, Propion- oder Trifluoressigsäure, organische Sulfonsäuren wie Methansulfon-, Benzolsulfon- oder Toluolsulfonsäure sowie Chloride wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid. Im allgemeinen setzt man 1 bis 20 Mol, vorzugsweise 2 bis 10 Mol Dehydratisierungsmittel pro Mol Verbindung (II) ein.
Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyläther sowie Ester wie Äthylacetat.
Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen-20 und 120 C, vorzugsweise zwischen-10 und 500C durchgeführt.
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20 Vol. -Teilen konz. wässerigem Ammoniak und 100 Vol. -Teilen Wasser gegossen und danach mit Chloroform extrahiert. DieChloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Ab- dampfen des Lämngsmittels und Behandlung des Rückstandes mit n- Hexan Äther erhält man Kristalle von 9-Chlor- -3,5-dihydro-1-methyl-7-phenylpyrimido[1,2-a]-[1,4]benzodiazepin-3-on, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet werden. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Isopropyläther erhält man feine, farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 234 C (Zers.). Ausbeute : 890/0.
Beispiel 2 : Die nachstehend angeführten Verbindungen werden nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
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<tb>
<tb>
Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> (In) <SEP> Verbindung <SEP> (II) <SEP> Verbindung <SEP> (I)
<tb> 2a <SEP> 2-Amino-7-chlor-2-Acetoacetamldo-9-Chlor-3, <SEP> 5-dihydro-
<tb> -5-phenyl-3H- <SEP> -7-chlor-5-phenyl- <SEP> -1-methyl-7-phenyl-
<tb> -1,4-benzodiaze- <SEP> -3H-1,4-benzodi- <SEP> pyrimido <SEP> [1,2-a]-[1,4]pin-4N-oxyd <SEP> azepin-4N-oxyd. <SEP> benzodiazepin-3-onFp. <SEP> : <SEP> 255 <SEP> bis <SEP> 257 C-6N-oxyd.
<tb>
(Zers.) <SEP> Fp. <SEP> : <SEP> 243 <SEP> bis <SEP> 2450C <SEP>
<tb> (Zers.)
<tb> 2b <SEP> 2-Amino-5-phenyl- <SEP> 2-Acetoacetamido- <SEP> 3,5-Dihydro-1-methyl-
<tb> - <SEP> 7-trifluormethyl--5-phenyl-7-trifluor--7-phenyl-9-trifluor-
<tb> -3H-1,4-benzodi- <SEP> methyl-3H-1,4-ben- <SEP> methylpyrimido <SEP> [1,2-a]azepin-4N-oxyd <SEP> zodiaze <SEP> pin <SEP> -4N <SEP> -oxyd. <SEP> -[1, <SEP> 4]benzodiazepin- <SEP>
<tb> Fp. <SEP> : <SEP> 218 <SEP> bis <SEP> 219 C-3-on-6N-oxyd.
<tb>
(Zers. <SEP> ) <SEP> Fp. <SEP> : <SEP> 250 <SEP> bis <SEP> 2510C <SEP>
<tb> (Zers.)
<tb> 2c <SEP> 2-Amino-7-nitro- <SEP> 2-Acetoacetamido- <SEP> 3,5-Dihydro-1-methyl-
<tb> -5-phenyl-3H- <SEP> -7-nitro-5-phenyl- <SEP> -9-nitro-7-phenyl-
<tb> -1,4-benzodiaze- <SEP> -3H-1,4-benzodi- <SEP> pyrimido <SEP> [1,2-a]-[1,4]pin-4N-oxyd <SEP> azepin-4N-oxyd. <SEP> benzodiazepin-3-on- <SEP>
<tb> Fp. <SEP> : <SEP> 167 <SEP> bis <SEP> 1690C <SEP> -6N-oxyd. <SEP>
<tb>
(Zers.) <SEP> Fp. <SEP> : <SEP> 240 <SEP> bis <SEP> 2420C
<tb> (Zers.)
<tb> 2d <SEP> 2-Amino-5-phenyl- <SEP> 2-Acetoacetamido- <SEP> 3,5-Dihydro-1-methyl-
<tb> -3H-1,4-benzodi- <SEP> -5-phenyl-3H-1,4- <SEP> -7-phenylpyrimidoazepin <SEP> -benzodiazepin. <SEP> [1,2-a]-[1,4]benzo-
<tb> öliges <SEP> Produkt <SEP> diazepin-3-on.
<tb>
Fp. <SEP> : <SEP> 192 <SEP> bis <SEP> 1930C <SEP>
<tb> (Zers.)
<tb> 2e <SEP> 2-Amino-7-nitro- <SEP> 2-Acetoacetamido- <SEP> 3,5-Dihydro-1-methyl-
<tb> -5-phenyl-3H- <SEP> -7-nitro-5-phenyl- <SEP> -9-nitro-7-phenyl-
<tb> -1,4-benzodiaze- <SEP> -3H-1,4-benzodi- <SEP> pyrimido <SEP> [1,2-a]-[1,4]pin <SEP> azepin, <SEP> benzodiazepin-3-on.
<tb> öliges <SEP> Produkt <SEP> Fp. <SEP> : <SEP> > <SEP> 2800C <SEP>
<tb> 2f <SEP> 2-Amino-7-methyl- <SEP> 2-Acetoacetamido- <SEP> 3,5-Dihydro-1, <SEP> 9-di-
<tb> - <SEP> 5-phenyl-3H--7-methyl-5-phenyl-methyl-7-phenyl-
<tb> -1,4-benzodiaze- <SEP> -3H-1,4-benzodi- <SEP> pyrimido <SEP> [1,2-a]-[1,4]pin, <SEP> öliges <SEP> Produkt <SEP> benzodiazepin-3-on.
<tb>
Fp. <SEP> : <SEP> 205 <SEP> bis <SEP> 2070C <SEP>
<tb> (Zers.)
<tb> 2g <SEP> 2-Amino-7-methyl- <SEP> 2-Acetoacetamido- <SEP> 9-Chlor-3,5-dihydro-
<tb> -5-(4-methoxy- <SEP> -7-chlor-5-(4-methyl- <SEP> -1-methyl-7-(4-methphenyl) <SEP> -3H-1,4- <SEP> oxyphenyl)-3H- <SEP> oxyphenyl)-pyrimido-
<tb> -benzodiazepin <SEP> -1,4-benzodiazepin, <SEP> [1,2-a]-[1,4]benzo-
<tb> öliges <SEP> Produkt <SEP> diazepin-3-on. <SEP> Fp. <SEP> : <SEP>
<tb> 249 <SEP> bis <SEP> 2500C <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb>
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Fortsetzung :
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> (III) <SEP> Verbindung <SEP> (II) <SEP> Verbindung <SEP> (I)
<tb> 2h <SEP> 2-Amino-7-chlor-2-Acetoacetamido-9-Chlor-7- <SEP> (2-chlor- <SEP>
<tb> - <SEP> 5- <SEP> (2-chlorphenyi)--7-chlor-5- <SEP> (2-chlor- <SEP> phenyl)-3, <SEP> 5-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 3H-1, <SEP> 4-benzodi- <SEP> phenyl) <SEP> -3H-1, <SEP> 4-ben- <SEP> -l-methylpyrimido- <SEP>
<tb> azepin <SEP> zodiazepin, <SEP> [1, <SEP> 2-a]-[l, <SEP> 4]-ben- <SEP>
<tb> öliges <SEP> Produkt <SEP> zodiazepin-3-on,
<tb> Halbhydrat.
<tb>
Fp. <SEP> : <SEP> 169 <SEP> bis <SEP> 1710C <SEP>
<tb>
Beispiel3 :EinGemischaus0,5Teilen9-Chlor-3,5-dihydro-1-methyl-7-pehnylpyrimido[1,2-a]-[1,4]benzodiazepin-3-on-6N-oxyd, 30 Vol.-Teilen Chloroform und 1 Teil Phosphortrichlorid wird 10 min lang am Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Chloroform und einer wässerigen Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Die abgetrennte Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Chromatographie (Lösungsmittel-
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: Chloroform/Methanol/Äthylacetat, 85 : 10 :(Zers.). Diese Verbindung ist ident mit der in Beispiel 1 hergestellten Probe. Ausbeute : 32%.
Beispiel4 :ZueinerLösungvon1Teil9-Chlor-3,5-dihydro-1-methyl-7-pehnylpyrimido[1,2-a]-[1,4]benzodiazepin-3-on in 50 Vol. -Teilen Dichlormethan gibt man unter Rühren bei 25 C 1 Teil m-Chlorperbenzoesäure. Man lässt das Reaktionsgemisch 15 h bei 250C stehen und behandelt dann mit Natriumbicarbonat. Die Dichlormethanschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand mittels Chromatographie auf Silikagel gereinigt (Lösungsmittelsystem: Chloroform/Methanol/Äthylacetat, 85 : 10 : 5). Man erhält farbloses, kristallines 9-Chlor-3, 5-dihydro-1-methyl-7-phenylpyrimido[1,2-a]-[1,4]benzodiazepin-3-on-6N-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 244 C (Zers.).
Diese Verbindung ist ident mit der in Beispiel 2a hergestellten Verbindung. Ausbeute : 26tao.