AT263787B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und Säureadditionssalzen davon - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und Säureadditionssalzen davon 
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten, u. zw. von   2-Oxo-1, 4-benzodiazepin-3-niederen   Alkyl-carboxylaten der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin R und   R.   Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Amino-benzophenon der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 worin R,   Rl > R2   und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Diester einer aminosubstituierten zweibasischen Säure der allgemeinen Formel : 
NH2CH (COO--niederesAlkyl)2,(III) umsetzt, und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Verbindungen der Formel III, die in dem erfindungsgemässen Verfahren angewendet werden können, sind Dipropylaminomalonate, Dimethylaminomalonate, ganz bevorzugt ist Diäthylaminomalonat. Diese Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer Salze eingesetzt. 



   Der   Ausdruck "Halogen" umfasst   alle 4 Halogene, d. h. Chlor, Brom, Fluor und Jod, wenn nicht anders   angegeben. Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst verzweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, Pentyl u. dgl., mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen.   

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   In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet   R   in den Formeln I und II Halogen, vorzugsweise Chlor. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet   R   in Formel I Halogen, vorzugsweise Chlor und R und R2 Wasserstoff. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist   Rl   Halogen vorzugsweise Chlor und R,   R2   und   Rg   Wasserstoff. Wenn R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ist es bevorzugt in 2-Stellung des 5-Phenyl-Ringes. 



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, die zu Verbindungen der Formel I führt, wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, M, N-Dimethylformamid, niedere oder höhere Alkanole, organische Basen, wie Pyridin, Picolin, Chinolin u. dgl. Wenn eine Verbindung der Formel III in Form ihres Salzes eingesetzt wird, wird vorzugsweise eine organische Base wie Pyridin verwendet, da diese sowohl als Neutralisierungsmittel als auch als Reaktionsmedium dienen kann. 



   Bei der Umwandlung von Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel I sind Temperatur und Druck nicht kritisch. Die Umwandlung kann daher bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder oberhalb Raumtemperatur erfolgen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei geeigneten Temperaturen, vorzugsweise bei   Rückflusstemperatur   des Reaktionsmediums, durchgeführt. 



   Verbindungen der Formel I können als Muskelrelaxantien, Sedativa und Anticonvulsiva Verwendung finden. Sie bilden pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure u. dgl. Sie können in Form der freien Base oder in Salzform z. B. parenteral oder enteral in üblichen pharmazeutischen Verabreicherungsformen, wie Elixieren, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Suppositorien u. dgl. in individuell erforderlichen Dosen verabreicht werden. 



   Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



    Beispiell : EineLösungvon5g (21, 5mMol) 2-Amino-5-chlorbenzophenonund13, 7g (64, 5mMol)    Diäthylaminomalonathydrochlorid in 30 ml Pyridin wird 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wird gewaschen, getrocknet, zu einem Öl eingedampft, das dann in wenig Benzol gelöst und über einer Kolonne mit Silikagel (100 g) chromatographiert wird. Die Benzolfraktion wird verworfen und als Eluierungsmittel wird dann Äther verwendet. Nach dem Eindampfen der Ätherfraktionen erhält man weisse Prismen von   7-Chlor-l, 3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-3-äthylcarboxylat.   



  Das Produkt wird aus einer Mischung von Dichlormethan und Äthanol umkristallisiert. 



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 2, 5 g (10 m Mol)   5-Chlor-2-methylaminobenzophenon   und 6, 3 g (30 m Mol) Diäthylaminomalonathydrochlorid in 30 ml Pyridin wird 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wird gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wird zweimal mit 100   ml   kochendem Hexan behandelt. Die Hexanfraktionen werden verworfen. Das Öl wird in wenig Benzol gelöst und über 100 g Kieselerde chromatographiert. Die Benzolfraktionen werden verworfen und dann als Eluierungsmittel Äther verwendet.

   Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man   7-Chlor-I, 3-dihydro-I-methyl-2-oxo-     5-phenyl-2H -1, 4-benzodiazepin-3-äthylcarboxylat. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel : EMI2.1 worin R und R. Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, und Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin R, R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Aminomalonat der Formel : NH2CH (COO--niederesAlkyl)2,(III) umsetzt und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II in Anspruch 1 verwendet, worin Ri Halogen und R und R Wasserstoff bedeuten.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien der in Anspruch l angegebenen Formeln verwendet, worin R Chlor, Rund R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten und die Alkylreste des Aminomalonats Äthylgruppen sind.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte organische Lösungsmittel ein Amin ist.