AT355020B

AT355020B - Verfahren zur herstellung von neuen piperidin- derivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT355020B
Application number: AT946976A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1973-06-22
Filing date: 1976-12-21
Publication date: 1980-02-11
Also published as: ATA946976A

Description


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   Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin   R3,   Ru und R2 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin R R3, R4, R5 und   R 7   obige Bedeutung besitzen, erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 

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 gemeinen Formel 
 EMI3.1 
 worin Ru und R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 



   Falls   R. und R1   niedere Alkylgruppen bedeuten, so enthalten diese vorzugsweise 1 bis   4,   insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome. Falls Ru und   R1   Cycloalkylgruppen enthalten, so besitzen diese Gruppen vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise stehen   R   für niederes Alkyl, insbesondere Methyl, und R, für Cycloalkyl insbesondere Cyclohexyl. Falls Ru oder   R,   durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppen enthalten, so enthalten diese niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl oder Methoxy. Falls   Re und R,   zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, so kann dieser vorzugsweise den Morpholin- oder N-Methylpiperazin- oder Piperidinring darstellen. 



   Falls R2 in den Verbindungen der Formel (I) für eine ORs -Gruppe steht, so bedeutet Rs vorzugsweise niederes Alkyl oder Alkenyl. Falls Rs niederes Alkyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere Methyl oder Äthyl dar. Falls Rs niederes Alkenyl bedeutet so enthält dieses vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere die Allylgruppe dar. Falls Rs durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiertes Phenyl bedeutet, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. 



     Rl   steht vorzugsweise für Chlor, welches bevorzugt in o-Stellung angeordnet ist, oder für Wasserstoff. Falls die Phenäthylgruppe durch niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert ist, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyl- oder Methoxygruppe. 



   Vorzugsweise stehen der Substituent R3 für niederes Alkyl oder Alkenyl und der Substituent   R4 für   Wasserstoff. 



   Falls R3 niederes Alkyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methyl oder Äthyl. Falls R3 niederes Alkenyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere Vinyl dar. Falls R3 eine Cycloalkylgruppe enthält, so besitzt diese vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome. Falls R3 durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiertes Phenyl bedeutet, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Falls R4 niederes Alkyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methyl. 



   Als günstig erweisen sich die Verbindungen, in welchen R, für Chlor, vorzugsweise in o-Stel- 
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 EMI3.6 
 : fürR7 Wasserstoff bedeuten, und R3 niederes Alkyl oder Alkenyl und   R4   niederes Alkyl oder Wasserstoff bedeuten. Unter diesen eine Phenäthylgruppe enthaltenden Verbindungen, sind solche besonders geeignet, in welchen R2 für eine 0-Alkyl-oder 0-Alkenyl-, insbesondere die Methoxy-, Äthoxyoder Allyloxygruppe steht. 



   Die Anlagerung von Estern der Amiden der Formel   (III)   an 4-Piperidinderivate der For- 

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 mel (II) kann beispielsweise in Gegenwart eines starken basischen Kondensationsmittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten wasserfreien Lösungsmittel erfolgen. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel können beispielsweise gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol verwendet werden. Als besonders geeignet erweist sich z.

   B. eine Mischung aus He-   xan/Tetrahydrofuran.   Falls die    CO-R -Gruppe   in den Verbindungen der Formel (III) für eine Estergruppe oder eine tertiäre Amidgruppe steht, eignen sich als basische Kondensationsmittel Alkalimetallamide wie Lithium- oder Natriumamide, wobei vorzugsweise organische Lithiumamide wie insbesondere Diisopropyllithiumamid, Cyclohexylmethyllithiumamid oder Cyclohexylisopropyllithiumamid verwendet werden können und die Reaktion bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen-75 und   20 C   durchgeführt werden kann. Gegebenenfalls kann ein Zusatz katalytischer Mengen von organischen Peroxyden oder von Dimethylsulfoxyd zur Beschleunigung der Reaktion bei Verwendung von Lithium- oder Natriumamid beitragen.

   Falls die   CO-R 2 -Gruppe   für eine gegebenenfalls substituierte sekundäre Phenylamidgruppe steht, kann die Anlagerung in Gegenwart eines sehr starken basischen Kondensationsmittels, welches zur Bildung eines Dianions der allgemeinen Formel 
 EMI4.1 
 worin   R, Rund R, obige   Bedeutung besitzen, aus den Amiden der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 worin   R3'R.   und R, obige Bedeutung besitzen, befähigt ist, durchgeführt werden. Beispielsweise eignen sich nieder-Alkyl-Alkalimetall-Verbindungen, vorzugsweise nieder-Alkyl-Lithium-Verbindungen wie insbesondere n-Butyllithium oder Methyllithium oder auch Phenyllithium oder organische Grignard-Verbindungen wie beispielsweise Alkylmagnesiumhalogenide. Die Reaktionstemperatur kann zwischen zirka 0 und   500C   liegen. 



   Die Bildung der Amide der Formel (la) aus den Phenylestern der Formel (Ib) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, indem man die Ester der Formel (Ib) mit vorzugsweise einem Überschuss eines Amins der Formel (IV) bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen zirka 50 und   150 C,   umsetzt. Bei Verwendung von niedrig siedenden Aminen kann die Reaktion vorteilhafterweise im Autoklaven unter Druck durchgeführt werden. Gegebenenfalls können der Reaktionsmischung unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel zugesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Xylol, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. 



   Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften. Diese zeigen sich beispielsweise im Tail-Flick-Test an der Maus mit Dosen von zirka 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht   s.   c. sowie durch Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms an der Maus mit Dosen von zirka 1, 5 bis 30 mg/kg   p. o.   



   Auf Grund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen 

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 werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von zirka 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel   (I)   neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. 



   Ausserdem besitzen die Verbindungen serotoninantagonistische Wirkungen. Diese zeigen sich beispielsweise im Serotonintoxizitätstest am Meerschweinchen in Dosen von 0, 001 bis 1, 0 mg/kg Körpergewicht. 



   Auf Grund ihrer serotoninantagonistischen Wirkungen können die Verbindungen zur Migräneprophylaxe und zur Behandlung von Migräneanfällen verwendet werden. 



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. 



   Beispielsweise können pharmazeutische Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragées, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen oder Elixieren für orale Verabreichung, Suppositorien für rectale Verabreichung, sowie in Form von Lösungen, Suspensionen, Dispersionen und Emulsionen für parenterale Verabreichung verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können die oben genannten Wirkstoffe allein oder in Kombination mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wie beispielsweise Lösungsmitteln wie Äthanol, Glyzerin, Wasser, festen Trägerstoffen wie Talk, Laktose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, natürliche oder gehärtete Öle, Wachse usw. enthalten. Zudem können die Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Farbstoffe, Aromatien, Gleitmittel usw. enthalten. 



   Die Ausgangsverbindungen sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. 



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



   Beispiel   1 :   2-   (4-Hydroxy-l-phenäthyl-4-piperidyl) propionsäureäthylester  
Eine Lösung von   N, N-Diisopropyllithiumamid   (hergestellt aus 8, 9 ml Diisopropylamin in
60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 25 ml 20%iger n-Butyllithiumlösung in Hexan bei einer Temperatur   von-75 )   wird tropfenweise mit der Lösung von 6, 4 g Propionsäureäthylester in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran   bei -750 versetzt.   Nach 1 h Rühren bei derselben Tempe- 
 EMI5.1 
 Nach wiederholter Extraktion mit Äther isoliert man das Rohprodukt durch Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten Extrakte. Das anfallende rotgefärbte Öl wird in Aceton gelöst, mit der berechneten Menge Maleinsäure versetzt und das ausfallende Rohkristallisat wiederholt aus Aceton umkristallisiert.

   Man erhält das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung vom Smp. 138 bis 1390. 



   Analog Beispiel 1 können auch durch Umsetzung der entsprechenden   l-Phenäthyl-4-piperidon-   derivate mit entsprechenden Carbonsäureestern die folgenden Verbindungen erhalten werden : 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Bemerkungen, <SEP> physikal. <SEP> Konstanten
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 132-134 
<tb> propionsäureäthylester <SEP> (aus <SEP> Äthanol) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (4-Hydroxy-l-phenäthyl-4-piperidyl)-2-cyclo- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> neutralen <SEP> Fumarats <SEP> 161-163 
<tb> hexylessigsäureäthylester <SEP> (aus <SEP> Äthanol/Äther) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 172, <SEP> 5-174  <SEP> 
<tb> -2-cyclohexylessigsäureäthylester <SEP> (aus <SEP> Äthanol)
<tb> 
 

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 Fortsetzung : 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Bemerkungen, <SEP> physikal. <SEP> Konstanten <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 138-139 
<tb> propionsäureisopropylester <SEP> (aus <SEP> Aceton) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 151-152 
<tb> propionsäure-tert.butylester <SEP> (aus <SEP> Äthanol/Äther)
<tb> 2- <SEP> (1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> (Aus <SEP> Äther/Petroläther) <SEP> 93-96 
<tb> -2-phenylessigsäureäthylester
<tb> 2- <SEP> (1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 177-1780
<tb> propionsäurephenylester
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 122-123 
<tb> propions <SEP> äuremethylester <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 147-1480
<tb> isobuttersäureaäthylester <SEP> (aus <SEP> Aceton/Äther)
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 181-183 
<tb> - <SEP> 3-butensäureäthylester <SEP> (aus <SEP> Äthanol/Äther) <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 96-990
<tb> propionsäureallylester <SEP> (aus <SEP> Aceton) <SEP> 
<tb> 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 100-102 
<tb> isobuttersäurealkylester
<tb> 
 
Beispiel 2 : 2-(4-Hydroxy-1-phenäthyl-4-piperidyl)-N,N-dimethylpropionamid
Die Lösung von   N, N-Diisopropyllithiumamid   (hergestellt aus 8, 9 ml Diisopropylamin in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 25 ml 20%iger n-Butyllithiumlösung in Hexan bei einer Temperatur   von-750)   wird unter Rühren tropfenweise mit der Lösung von 5, 05 g   N, N-Dimethyl-   propionsäureamid in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt während 1 h   bei-75    rühren und tropft darauf bei derselben Temperatur die Lösung von 10, 2 g   1-Phenäthyl-4-piperidon   in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu.

   Nach Istündiger Reaktionszeit bei - 75  lässt man die Temperatur auf   zirka -100   steigen und zersetzt dann das Reaktionsgemisch mit 50 ml einer 20%igen Kaliumkarbonatlösung. Man extrahiert wiederholt mit Äther, dampft die getrockneten Extrakte ein und löst die halbkristalline Rohbase in Äthanol. Nach Zugabe der äquivalenten Menge Fumarsäure versetzt man mit Äther bis zur Trübung und reinigt das erhaltene Rohkristallisat durch nochmalige Umkristallisation aus Äthanol.

   Man erhält das Hydrogenfumarat der Titelverbindung vom Smp. 188 bis 189 
Analog Beispiel 2 können auch die folgenden Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden   1-Phenäthyl-4-piperidonderivate   mit entsprechenden Carbonsäureamiden erhalten werden : 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Bemerkungen, <SEP> physikal. <SEP> Konstanten <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats
<tb> -N, <SEP> N-dibutyl-2-cyclohexylacetamid <SEP> (aus <SEP> Äthanol) <SEP> 159, <SEP> 5-160, <SEP> 50 <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats
<tb> - <SEP> N, <SEP> N-dibutylpropionamid <SEP> (aus <SEP> Aceton/Äther) <SEP> 140-141, <SEP> 5  <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 121-123 
<tb> -N-cyclohexyl-N-methylpropionsäureamid <SEP> (aus <SEP> Aceton)
<tb> 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 156-158 
<tb> -N, <SEP> N-dimethylpropionamid <SEP> (aus <SEP> Äthanol/Äther) <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 Fortsetzung :

   
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Bemerkungen, <SEP> physikal. <SEP> Konstanten <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (4-Hydroxy-l-phenäthyl-4-piperidyl)-N, <SEP> N-di- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrobromids <SEP> 218-219 
<tb> methyl-cyclohexylacetamid <SEP> (aus <SEP> Äthanol/Äther)
<tb> 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrobromids <SEP> 203, <SEP> 5-205  <SEP> 
<tb> -N,N-dimethyl-2-cyclohexylacetamid <SEP> (aus <SEP> Äthanol)
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyD- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats
<tb> - <SEP> N-methyl-N-phenylpropionamid <SEP> (aus <SEP> Äthanol) <SEP> 170, <SEP> 5-171, <SEP> 50 <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (1-o-Fluorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 188-189 
<tb> - <SEP> N-cyclohexyl-N-methylpropionamid <SEP> 
<tb> 1-[2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperi- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids <SEP> 283-284 
<tb> dyl)propionyl]-4-methylpiperaain <SEP> (aux <SEP> Äthanol)
<tb> 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 196-197 
<tb> isobuttersäure-N, <SEP> N-dimethylamid
<tb> 1- <SEP> [2- <SEP> (1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperi- <SEP> Smp. <SEP> 132-133  <SEP> (aus <SEP> Aceton)
<tb> dyl) <SEP> -2-methylpropionyl] <SEP> piperidin
<tb> 2- <SEP> (1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Naphthalindisulfonats <SEP> 282-2830
<tb> - <SEP> N-methyl-N-phenyl-2-m-tolylacetamid <SEP> 
<tb> N-Benzyl-2-(1-o-chlorphenäthyl-4-hydroxy- <SEP> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 182-1840
<tb> - <SEP> 4-piperidyl)-3-cyclohexyl-N-methylpropionamid <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrobromids <SEP> 244-245 
<tb> - <SEP> 2-p-chlorphenyl-N, <SEP> N-dimethylacetamid <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy--4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 197-198 
<tb> -N-cyclohexyl-2-p-methoxyphenyl-N-methylacetamid
<tb> 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 238-2390
<tb> -N-cyclohexyl-N-methylisobuttersäureamid
<tb> 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy--4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 135-1370
<tb> - <SEP> N-cyclohexyl-N-isopropylpropionamid <SEP> 
<tb> 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 127-131 
<tb> -N-isopropyl-N-methylpropionamid
<tb> 2- <SEP> (1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 228-229 
<tb> - <SEP> N-cyclohexyl-N-methy1cyclopropancarbon- <SEP> 
<tb> säureamid
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> 143-144  <SEP> 
<tb> - <SEP> N, <SEP> N-diisopropylisobuttersäure <SEP> 
<tb> N-Cyclohexyl-N-methyl-2-(1-o-methoxyphen- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 210-211 
<tb> äthyl-4-hydroxy-4-piperidyl) <SEP> isobuttersäureamid
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyD- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrobromids <SEP> 118-124 
<tb> -N-cyclohexyl-N-methylisovaleriansäureamid
<tb> 2- <SEP> (1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 165-167 
<tb> -N-cyclohexyl-N-methylcapronsäureamid
<tb> 2- <SEP> (1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Fumarats <SEP> 215-217 
<tb> -N-cyclohexyl-N-methyl-l-cyclopentancarboxamid
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Fortsetzung :

   
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Bemerkungen, <SEP> physikal. <SEP> Konstanten <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenä <SEP> thyl-4-hydroxy-4-pi <SEP> peridyl) <SEP> - <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 185-1870
<tb> -N-cyclohexyl-N-methylbuttersäureamid
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrobromids <SEP> 167-169 
<tb> -N-cyclopentyl-N-methylpropionamid
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyD- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 155-158 
<tb> -N, <SEP> N-dicyclohexylpropionamid <SEP> 
<tb> N-Cyclohexyl-N-methyl-2-(1-phenäthyl-4-hydroxy- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 215-217 
<tb> - <SEP> 4-piperidyl) <SEP> propionsäureamid <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyD- <SEP> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrobromids <SEP> 202-204 
<tb> - <SEP> N, <SEP> N-diisopropylpropionamid
<tb> N-tert. <SEP> Butyl-2- <SEP> (1-o-chlorphenäthyl-4-hydroxy-Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 174-175 
<tb> -4-piperidyl)-N-cyclohexylpropionamid
<tb> 2- <SEP> (1-p-Bromphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 221-223 
<tb> -N-cyclohexyl-N-methylpropionamid
<tb> 2- <SEP> (o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyD- <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 176-177 
<tb> -N-cyclohexylmethylpropionamid
<tb> N-Cylohexyl-2- <SEP> (l-p-methylphenäthyl-4-hydroxy- <SEP> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 215-217 
<tb> - <SEP> 4-piperidyl)-N-methylpropionamid <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.2 
 
Zu einer Lösung von 9 g N-Phenylpropionamid in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Stickstoffatmosphäre tropfenweise bei 0  48 ml n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Man lässt 2 1/2 h bei 45 bis   480 nachrühren   und gibt während 50 min tropfenweise eine Lösung von 10,5 g   N-o-Chlorphenäthyl-4-piperidon   in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Die Heizung (Ölbad) wird entfernt und das Reaktionsgemisch unter langsamer Abkühlung 1 h nachgerührt.

   Die Reaktionslösung wird darauf unter Rühren und Eiskühlung mit 10 ml   20%iger Kaliumcar-   bonatlösung versetzt, mit Äther verdünnt und die organische Phase abdecantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene rohe Verbindung wird über Kieselgel (Elutionsmittel Chloroform, 3% Methanol enthaltend) filtriert und die resultierende Titelverbindung in Äthanol mit einer äquivalenten Menge Fumarsäure versetzt und als Hydrogenfumarat kristallisiert. Das Hydrogenfumarat der Titelsubstanz weist einen Schmelzpunkt von 159 bis   1610 auf.   
 EMI8.3 
 und 50 ml N-Isopropyl-N-methylamin wird unter Stickstoffatmosphäre 18 h unter Rückfluss gekocht. 



  Das überschüssige N-Isopropyl-N-methylamin wird darauf unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Äthanol mit äquivalenten Mengen Fumarsäure versetzt und aus Aceton/Äther umkristallisiert. 



   Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung 127 bis 131 . 



   Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden :
Zu einer Lösung von 21, 5 ml Diisopropylamin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise bei 0  52 ml Butyllithium (2, 5n) zugegeben. Man lässt 15 min bei   00 nachrühren,   kühlt   auf-70  ab   und gibt unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 15 g Propionsäurephenylester in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu.

   Das 

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 Reaktionsgemisch wird 1 h   bei-700   gerührt, anschliessend mit einer Lösung von 20, 0 g o-Chlorphenäthylpiperidin-4-on in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt und darauf 1 h   bei -700 nachgerührt.   Die Temperatur wird   auf -200 erhöht,   das Reaktionsgemisch mit 10 ml 20%iger Kaliumcarbonatlösung versetzt und die organische Phase abdecantiert. Der Rückstand wird einmal mit Äther nachgewaschen, die vereinigten Lösungsmittelphasen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. 



   Analog Beispiel 4 können auch die weiteren unter den Beispielen 2 und 3 beschriebenen AmidVerbindungen durch Umsetzung von entsprechenden   (4-Hydroxy-4-piperidylkarbonsäurephenylester-   derivaten mit entsprechenden Aminen erhalten werden. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinverbindungen der allgemeinen Formel EMI9.1 worin Rl Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R2 für eine ORs -Gruppe steht, worin Rs niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl, niederes Phenylalkyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes niederes Phenylalkyl bedeutet, R 7'falls R6 und/oder R3für gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen, Wasserstoff bedeutet oder R7 niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl, niederes Phenylalkyl oder durch Fluor,

Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes niederes Phenylalkyl bedeutet, falls R6 für niederes Alkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl steht oder R für Wasserstoff und R6 für Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl stehen, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit 5 bis 6 Ringgliedern bilden, welcher gegebenenfalls als zweites Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder durch niederes Alkyl substituierten Stickstoff enthalten kann, <Desc/Clms Page number 10> R3 für niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom,

niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl steht und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind einen Cyclo- alkylring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI10.1 worin Rlobige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI10.2 worin R 3, R, und R :

obige Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI10.3 worin R t, R 3, R, R und R, obige Bedeutung besitzen, erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 EMI11.2 niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI11.3 worin R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formel (III) solche Verbindungen einsetzt, worin R3 für niederes Alkyl, Cycloalkylalkyl oder Cycloalkyl steht, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder R3 und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, und R2 für eine ORs-Gruppe, worin R, niederes Alkyl bedeutet, steht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formel (III) solche Verbindungen einsetzt, worin R3 für niederes Alkyl, Cycloalkylalkyl oder Cycloalkyl steht und R, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder R3 und R, zusammen mit dem Kohlen- EMI11.4 EMI11.5 EMI11.6 stituiertes niederes Phenylalkyl bedeutet, R7 niederes Alkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl, niederes Phenylalkyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes niederes Phenylalkyl bedeutet, falls R6 für niederes Alkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl steht oder R, für Wasserstoff und R6 für Phenyl oder durch Fluor, Chlor,

Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl stehen.