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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der Formel I
EMI1.1
worin Rl die Phenäthylgruppe, eine durch Fluor, Chlor, Brom, nie deres Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituierte Phen äthylgruppe, die Butyrophenongruppe oder eine durch
Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituierte Butyrophenongruppe bedeutet, R2 für niederes Alkyl, Cycloalkylalkyl oder Cycloalkyl, Phe nyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl steht oder, falls Rl Phenäthyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niede res Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phen äthyl bedeutet, auch für niederes Alkenyl steht und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
an welches sie ge bunden sind, einen Cycloalkylring mit 4-6 Kohlenstoff atomen bilden, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Al kyl oder Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, durch Fluor,
Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy mono substituiertes Phenyl, niederes Phenylalkyl oder durch
Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes niederes Phenylalkyl bedeuten oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit 5-6
Ringgliedern bilden, welcher gegebenenfalls als zweites
Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder durch niederes Al kyl substituierten Stickstoff enthalten kann, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
EMI1.2
worin R6 für Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom,
niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl steht, mit Verbindungen der Formel R4RsNH umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der Formeln
EMI1.3
worin R1 die Phenäthylgruppe, eine durch Fluor, Chlor, Brom, nie deres Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituierte Phen äthylgruppe, die Butyrophenongruppe oder eine durch
Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituierte Butyrophenongruppe bedeutet, R2 für niederes Alkyl, Cycloalkylalkyl oder Cycloalkyl, Phe nyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl steht oder, falls
R1 Phenäthyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Al kyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenäthyl be deutet, auch für niederes Alkenyl steht und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie ge bunden sind,
einen Cycloalkylring mit 4-6 Kohlenstoff atomen bilden, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Al kyl oder Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, durch Fluor,
Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy mono substituiertes Phenyl, niederes Phenylalkyl oder durch
Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes niederes Phenylalkyl bedeuten oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit 5-6
Ringgliedern bilden, welcher gegebenenfalls als zweites
Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder durch niederes Al kyl substituierten Stickstoff enthalten kann, und ihren Säureadditionssalzen und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II
EMI1.4
worin R6 für Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl steht, mit Verbindungen der Formel R4R5NH umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Falls R1 in den Verbindungen der Formel I für eine Butyrophenongruppe steht, so ist diese vorzugsweise durch Fluor, welches bevorzugt in p-Stellung angeordnet ist, substituiert oder unsubstituiert. Falls die Butyrophenongruppe durch niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert ist, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyl- oder Methoxygruppe.
Falls Rl für eine Phenäthylgruppe steht, so ist diese vor
zugsweise durch Chlor, welches bevorzugt in o-Stellung angeordnet ist, substituiert oder unsubstituiert. Falls die Phenäthylgruppe durch niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert ist, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyl- oder Methoxygruppe.
Vorzugsweise stehen der Substituent R2 für niederes Alkyl oder, falls Rl eine gegebenenfalls substituierte Phenäthylgruppe bedeutet, auch für Alkenyl und der Substituent R5 für Wasserstoff.
Falls R2 niederes Alkyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methyl oder Äthyl. Falls R2 niederes Alkenyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome und stellt insbeson dere Vinyl dar. Falls R2 eine Cycloalkylgruppe enthält, so besitzt diese vorzugsweise 4-6 Kohlenstoffatome. Falls R2 durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiertes Phenyl bedeutet, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Falls F3 niederes Alkyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methyl.
Die Substituenten R4 und R5 stehen vorzugsweise für niedere Alkylgruppen oder für Cycloalkylgruppen. Falls R4 und R5 niedere Alkylgruppen bedeuten, so enthalten diese vorzugsweise 1-4, insbesondere 1-2 Kohlenstoffatome. Falls R4 oder R5 Cycloalkylgruppen enthalten, so besitzen diese Gruppen vorzugsweise 4-6 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise stehen R4 für niederes Alkyl, insbesondere Methyl, und R5 für Cycloalkyl, insbesondere Cyclohexyl. Falls R4 für Wasserstoff steht, bedeutet R5 vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. Falls R4 oder R5 durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppen enthalten, so enthalten diese niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl oder Methoxy.
Falls R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, so kann dieser vorzugsweise den Morpholin- oder N-Methylpiperazin- oder Piperidinring darstellen.
Bevorzugt sind beispielsweise Verbindungen, in welchen R1 eine gegebenenfalls durch Fluor, vorzugsweise in p-Stellung, substituierte Butyrophenongruppe darstellt, R4 niederes Alkyl oder Cycloalkyl und R5 niederes Alkyl bedeuten oder R4 für Wasserstoff und R5 für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe stehen. Unter diesen eine Butyrophenongruppe enthaltenden Verbindungen sind solche besonders geeignet, in welchen NR4R5 einen vorzugsweise disubstituierten Aminrest, insbesondere den Dimethylamin- oder den N-Cyclohexyl-N-methylaminrest, darstellt.
Als günstig erweisen sich auch die Verbindungen, in welchen R1 für eine gegebenenfalls durch Chlor, vorzugsweise in o-Stellung, substituierte Phenäthylgruppe steht, R4 niederes Alkyl oder Cycloalkyl und R5 niederesAlkyl bedeuten oder R4, gegebenenfalls substituiertes Phenyl und R5 Wasserstoff bedeuten und R2 niederes Alkyl oder Alkenyl und R3 niederes Alkyl oder Wasserstoff bedeuten.
Die Bildung der Amide der Formel I aus den Phenylestern der Formel II kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, indem man die Ester der Formel II mit vorzugsweise einem Überschuss eines Amins der Formel R4R5NH bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 1500, umsetzt. Bei Verwendung von niedrig siedenden Aminen kann die Reaktion vorteilhafterweise im Autoklaven unter Druck durchgeführt werden. Gegebenenfalls können der Reaktionsmischung unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel zugesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Xylol, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können wie folgt erhalten werden: a) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III
EMI2.1
mit Verbindungen der Formel RlX, worin X für den Rest eines reaktionsfähigen Esters steht, oder b) falls R1 für den gegebenenfalls substituierten Phen äthylrest steht, durch Anlagerung von Verbindungen der Formel IV
EMI2.2
an Verbindungen der Formel V
EMI2.3
worin R'lfür eine, gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, niede res Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituierte, Phen äthylgruppe steht.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Ver bindungen der Formel R1X gemäss Verfahren a) wird vor zugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, gewünschtenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels oder in Gegenwart eines Über schusses der eingesetzten Verbindung der Formel III, durch geführt. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungs mittel können z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Ben zol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder ein niederer Al kohol wie Äthanol oder auch Dimethylformamid verwendet werden. Als säurebindende Mittel können z.B. Alkalimetall carbonate wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat oder tertiäre Amine wie Triäthylamin oder Pyridin eingesetzt wer den.
Vorzugsweise werden Verbindungen RlX verwendet, in welchen X Chlor, Brom, Jod oder den Rest einer organischen
Sulfonsäure wie z.B. einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfo nyloxyrest darstellt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und ca. 1000 durchge führt. ¯¯¯¯¯¯¯¯¯
Die Anlagerung von Estern der Formel IV an 4-Piperidonderivate der Formel V gemäss Verfahrensvariante b) kann beispielsweise in Gegenwart eines starken basischen Kondensationsmittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten wasserfreien Lösungsmittel erfolgen. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel können beispielsweise gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Äther wie Diäthyl äther oder Tetrahydrofuran oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol verwendet werden.
Als besonders geeignet erweisen sich z.B. eine Mischung aus Hexan/Tetrahydrofuran. Als basische Kondensationsmittel eignen sich Alkalimetallamide wie Lithium- oder Natriumamide, vorzugsweise organische Lithiumamide wie insbesondere Diisopropyllithiumamid, Cyclohexylmethyllithiumamid oder Cyclohexylisopropyllithiumamid, wobei die Reaktion bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 750 und -20" durchgeführt werden kann. Gegebenenfalls kann ein Zusatz katalytischer Mengen von organischen Peroxiden oder von Dimethylsulfoxid zur Beschleunigung der Reaktion bei Verwendung von Lithium- oder Natriumamid beitragen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften. Diese zeigen sich beispielsweise im Tail-Flick-Test an der Maus mit Dosen von ca. 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht s.c. sowie durch Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms an der Maus mit Dosen von ca. 1,5 bis 30 mg/kg p.o.
Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die
Substanzen zur Behandlung von Schmelzen verschiedener
Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen vari ieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administra tion und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten.
Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als
Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg. So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Ver bindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Träger substanzen.
Ausserdem besitzen die Verbindungen der Formel I sero toninantagonistische Eigenschaften. Diese zeigen sich bei spielsweise durch Hemmung der Serotonintoxizität im Sero tonintoxizitätstest am Meerschweinchen in Dosen von 0,001 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht p.o.
Aufgrund ihrer serotoninantagonistischen Wirksamkeit können die Verbindungen zur Migräneprophylaxe und zur Be handlung von Migräneanfällen verwendet werden. Die zu ver wendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Sub stanz, der Administration und des zu behandelnden Zustan des. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 0,001 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht er halten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säuge tiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 10 mg. So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 0,25 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze al lein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indif ferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Beispielsweise können pharmazeutische Zubereitungen in
Form von Tabletten, Dragees, Pulvern, Granulaten, Kapseln,
Sirupen und Elixieren für orale Verabreichung, Suppositorien für rektale Verabreichung sowie in Form von Lösungen, Suspensionen, Dispersionen und Emulsionen für parenterale Verabreichung verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können die obgenannten Wirkstoffe allein oder in Kombination mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wie beispielsweise Lösungsmitteln wie Äthanol, Glyzerin, Wasser, festen Trägerstoffen wie Talk, Laktose, Stärke, Polyvinylpyrrolidin, Magnesiumstearat, natürliche oder gehärtete Öle, Wachse usw. enthalten. Zudem können die Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netz-.
mittel, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Farbstoffe, Aromatien, Gleitmittel usw. enthalten.
Aus der US-Patentschrift 3 498 992 sind schon 1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinacetamide mit analgetischer Wirkung bekannt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In dem nachfolgenden Beispiel erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 2-(1 - 0- Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-pipendyil -N-butyl- propionamid
Eine Lösung von 5 g 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4- -piperidyl)propionsäurephenylester und 50 ml n-Butylamin wird unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige n-Butylamin wird darauf unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Äthanol mit äquivalenten Mengen Maleinsäure versetzt und aus Aceton/Äther umkristallisiert.
Smp. des Hydrogenmaleinats der Titelverbindung 132 bis 133"C.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 21,5 ml Diisopropylamin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise bei 0 52 ml Butyllithium (2,5 n) zugegeben. Man lässt 15 Minuten bei 0 nachrühren, kühlt auf 700 ab und gibt unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 15 g Propionsäurephenylester in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei -70 gerührt, anschliessend mit einer Lösung von 20,0 g o-Chlorphenäthylpiperidin-4-on in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt und darauf eine Stunde bei -70" nachgerührt.
Die Temperatur wird auf -200 erhöht, das Reaktionsgemisch mit 10 ml 20%iger Kaliumcarbonatlösung zersetzt und die organische Phase abdekantiert.
Der Rückstand wird einmal mit Äther nachgewaschen, die vereinigten Lösungsmittelphasen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Rohbase wird in etwas Aceton gelöst, mit äquivalenten Mengen Äthanol/HC1 versetzt und das Produkt als Hydrochlorid kristallisiert.
Smp. 178-179
Nach dem gleichen Verfahren können aus den entsprechenden Ausgangsprodukten folgende Verbindungen hergestellt werden: 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-cyclohexyl- propionamid
Smp. ll0lll0 2-[4-Hydroxy- 1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-4-piperidyl]-N,N-di- methylpropionamid
Smp. des Hydrogenfumarats 155-1570 2-[1-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-piperidyl]-N- -phenylpropionamid Smp. desMaleinats 111-113 2-[4-Hydroxy- 1 -(4-oxo-4-phenylbutyl)-4-piperidyl]-N-cyclo- hexyl-N-methylpropionamid
Smp. des Hydrobromids 190-191,5 (aus Isopropanol) 2-[1-(4-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-piperidyl]-N,N- -dimethylpropionamid
Smp.
des Hydrochlorids 200-202 (aus Äthanol/Äther) 2-[4-Hydroxy- 1-(4-oxo-4-phenylbutyl)-4-piperidyl]-N-methyl- -N-phenylpropionamid
Smp. des Hydrofumarats 203-2040 (aus Äthanol) 2-[1-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-piperidyl]-N- -methyl-N-phenylpropionamid
Smp. des Hydrogenmaleinats 146-1480 2-[1-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-piperidyl]- -N,N- dimethylisobuttersäureamid
Smp. des Hydrochlorids 215-216 (aus Äthanol) 1 - f2-[4-Hydroxy- 1-(4-oxo-4-phenylbuty)-piperidyl]-2-me- thylpropionyl}pyrrolidin
Smp. des Hydrochlorids 192-1940 (aus Aceton) 2-(4-Hydroxy- 1-phenäthyl-4-piperidyl)-N,N-dimethyl- propionamid
Smp.
des Hydrogenfumarats 188-189 (aus Äthanol/ Äther)
2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N,N-dibutyl- -2-cyclohexylacetamid
Smp. des Hydrogenfumarats 159,5-160,50 (aus Äthanol)
2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N,N-dibutyl propionamid
Smp. des Hydrogenmaleinats 140-141,5 (aus Aceton/ Äther) 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-cycloheXyl- -N-methylpropionsäureamid
Smp. des Hydrogenmaleinats 121-123 (aus Aceton)
2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N,N-dimethyl- propionamid
Smp. des Hydrogenfumarats 156-158 (aus Äthanol/ Äther)
2-(4-Hydroxy- l-phenäthyl-4-piperidyl)-N,N- dimethyl-2 -cyclohexylacetamid
Smp.
des Hydrobromids 218-219 (aus Äthanol/Äther) 2-(1 -o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N,N-dimethyl- -2-cyclohexylacetamid
Smp. des Hydrobromids 203,5-205 (aus Äthanol) 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-methyl-N- -phenylpropionamid
Smp. des Hydrogenmaleinats 170,5-171,5 (aus Äthanol) 2-( l-o-Fluorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-cyclohexyl- -N-methylpropionamid
Smp. des Hydrochlorids 188-1890
1-[2-(1 -o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-propionyl] -4-methylpiperazin
Smp. des Dihydrochlorids 283-284 (aus Äthanol) 2-( 1 -o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-isobuttersäure- -N,N-dimethylamid
Smp.
des Hydrogenfumarats 196-1970 1-[2-(1 -o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-2-methyl- propionyl]pipendin
Smp. 132-1330 (aus Aceton) 2-(1 -o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-methyl-N -phenyl-2-m-tolylacetamid
Smp. des Naphthalindisulfonats 282-283" (aus Äthanol) N-Benzyl-2-( 1 -o-chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-3- -cyclohexyl-N-methylpropionamid
Smp. des Hydrogenfumarats 182-1840 (aus Aceton/Äther) 2-( 1 -o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4piperidyl)-2-p-chlor- phenyl-N,N-dimethylacetamid
Smp. des Hydrobromids 244-245" (aus Aceton/Äthanol) 2-(1 -o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-cyclohexyl- -2-p-methoxyphenyl-N-methylacetamid
Smp.
des Hydrogenmaleinats 197.1980 (aus ceton/Äther) 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-cycloheXyl- -N-methylisobuttersäureamid
Smp. des Hydrochlorids 238-2390 (aus Äthanol/Äther) 2-(1 -o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-cyclohexyl- -N-isopropylpropionamid
Smp. des Hydrogenmaleinats 135-1370 2-(1 -o-Chlorphenäthyl.4-hydroxy.4-piperidyl)-N. isopropyl -N-methylpropionamid
Smp. des Hydrogenfumarats 127.1310 2.(4-Hydroxy. 1-o-methoxyphenäthyl-4-piperidyl)-N-cyclo- hexyl-N-methylpropionamid
Smp. des Hydrogenmaleinats 124.1260 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-phenyl- propionamid
Smp.
des Hydrogenfumarats 159.1610 (aus Äthanol) 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)propionamid
Smp. des Hydrogenmaleinats 219-221 (aus Aceton) 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-3-cycloheXyl- -N,N-dimethylpropionamid
Smp. des Hydrogenfumarats 134.1360 (aus Aceton) 2-(1 -o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-cyclopentyl- -N-methylpropionamid
Smp. des Hydrobromids 167.1690 2-(1 -o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N,N-dicyclo- hexylpropionamid
Smp. des Hydrogenmaleinats 155.1580 N-Cyclohexyl-N-methyl-2-(1 -phenäthyl-4-hydroxy-4-piperi- dyl)-propionsäureamid
Smp.
des Hydrochlorids 215-2170 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N,N.diiso- propylpropionamid
Smp. des Hydrobromids 202-204" N-tert.Butyl-2-(1-o-chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)- -N-cyclohexylpropionamid
Smp. des Hydrochlorids 174-1750 2-( 1 -p-Bromphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-cyclohexyl- -N-methylpropionamid
Smp. des Hydrochlorids 221.2230 2-(o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-cyclohexyl -N-methylpropionamid
Smp. des Hydrochlorids 176.1770 N-CycloheXyl-2-(1-p-methylphenäthyl-4-hydroxy-4-piperi- dyl)-N-methylpropionamid
Smp. des Hydrochlorids 215-2170
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new piperidine derivatives of the formula I.
EMI1.1
wherein Rl is the phenethyl group, a phenethyl monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, never deres alkyl or lower alkoxy, the butyrophenone group or by
Fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy monosubstituted butyrophenone group, R2 is lower alkyl, cycloalkylalkyl or cycloalkyl, phenyl or phenyl monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy or, if Rl is phenethyl or by fluorine , Chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy means mono-substituted phen ethyl, also stands for lower alkenyl and R3 means hydrogen or lower alkyl or R2 and R3 together with the carbon atom,
to which they are bound, form a cycloalkyl ring with 4-6 carbon atoms, R4 and R5 independently of one another hydrogen, lower alkyl or cycloalkylalkyl, cycloalkyl, phenyl, by fluorine,
Chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy mono-substituted phenyl, lower phenylalkyl or by
Fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy mean monosubstituted lower phenylalkyl or R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a saturated heterocycle with 5-6
Form ring members, which may be the second
Heteroatom can contain oxygen, sulfur or nitrogen substituted by lower alkyl, and their acid addition salts, characterized in that compounds of formula II
EMI1.2
where R6 is phenyl or by fluorine, chlorine, bromine,
is lower alkyl or lower alkoxy monosubstituted phenyl, is reacted with compounds of the formula R4RsNH and, if desired, the compounds of the formula 1 are converted into their acid addition salts.
The invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives of the formulas
EMI1.3
wherein R1 is the phenethyl group, a phen ethyl group monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, alkyl or lower alkoxy, the butyrophenone group or one by
Fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy monosubstituted butyrophenone group, R2 is lower alkyl, cycloalkylalkyl or cycloalkyl, phenyl or phenyl monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy or, if
R1 is phenethyl or phenethyl which is monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy, also represents lower alkenyl and R3 is hydrogen or lower alkyl or R2 and R3 together with the carbon atom to which they are bound,
form a cycloalkyl ring with 4-6 carbon atoms, R4 and R5 independently of one another hydrogen, lower alkyl or cycloalkylalkyl, cycloalkyl, phenyl, by fluorine,
Chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy mono-substituted phenyl, lower phenylalkyl or by
Fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy mean monosubstituted lower phenylalkyl or R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a saturated heterocycle with 5-6
Form ring members, which may be the second
Heteroatom can contain oxygen, sulfur or nitrogen substituted by lower alkyl, and their acid addition salts and also includes the compounds of formula I and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of formula I and their acid addition salts are obtained by using compounds of formula II
EMI1.4
wherein R6 is phenyl or phenyl monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy, is reacted with compounds of the formula R4R5NH and, if desired, the compounds of the formula I obtained are converted into their acid addition salts.
If R1 in the compounds of the formula I represents a butyrophenone group, this is preferably substituted or unsubstituted by fluorine, which is preferably arranged in the p-position. If the butyrophenone group is substituted by lower alkyl or lower alkoxy, these groups preferably contain 1-3 carbon atoms and mean in particular the methyl or methoxy group.
If Rl represents a phenethyl group, this is before
preferably substituted or unsubstituted by chlorine, which is preferably arranged in the o-position. If the phenethyl group is substituted by lower alkyl or lower alkoxy, these groups preferably contain 1-3 carbon atoms and mean in particular the methyl or methoxy group.
The substituent R2 is preferably lower alkyl or, if Rl is an optionally substituted phenethyl group, also alkenyl and the substituent R5 is hydrogen.
If R2 is lower alkyl, it preferably contains 1-4 carbon atoms and in particular means methyl or ethyl. If R2 is lower alkenyl, it preferably contains 2-4 carbon atoms and is in particular vinyl. If R2 contains a cycloalkyl group, it preferably has 4-6 carbon atoms. If R2 denotes phenyl substituted by a lower alkyl or alkoxy group, these groups preferably contain 1-3 carbon atoms and represent in particular methyl or methoxy. If F3 denotes lower alkyl, this preferably contains 1-3 carbon atoms and in particular means methyl.
The substituents R4 and R5 are preferably lower alkyl groups or cycloalkyl groups. If R4 and R5 are lower alkyl groups, they preferably contain 1-4, in particular 1-2, carbon atoms. If R4 or R5 contain cycloalkyl groups, these groups preferably have 4-6 carbon atoms. R4 is preferably lower alkyl, in particular methyl, and R5 is cycloalkyl, in particular cyclohexyl. If R4 is hydrogen, R5 is preferably an optionally substituted phenyl group. If R4 or R5 contain phenyl groups substituted by lower alkyl or alkoxy groups, these lower alkyl or alkoxy groups preferably contain 1-3 carbon atoms and are in particular methyl or methoxy.
If R4 and R5 together with the nitrogen atom form a heterocycle, this can preferably represent the morpholine or N-methylpiperazine or piperidine ring.
Preferred are, for example, compounds in which R1 represents a butyrophenone group which is optionally substituted by fluorine, preferably in the p-position, R4 is lower alkyl or cycloalkyl and R5 is lower alkyl or R4 is hydrogen and R5 is an optionally substituted phenyl group. Among these compounds containing a butyrophenone group, those in which NR4R5 represents a preferably disubstituted amine radical, in particular the dimethylamine or the N-cyclohexyl-N-methylamine radical, are particularly suitable.
Also found to be favorable are the compounds in which R1 is a phenethyl group which is optionally substituted by chlorine, preferably in the o-position, R4 is lower alkyl or cycloalkyl and R5 is lower alkyl or R4, optionally substituted phenyl and R5 are hydrogen and R2 is lower alkyl or alkenyl and R3 is lower alkyl or hydrogen.
The amides of the formula I can be formed from the phenyl esters of the formula II in a manner known per se by the esters of the formula II with preferably an excess of an amine of the formula R4R5NH at elevated temperature, preferably at temperatures between about 50 and 1500 , implements. When using low-boiling amines, the reaction can advantageously be carried out in an autoclave under pressure. If appropriate, organic solvents which are inert under the reaction conditions can be added to the reaction mixture. Suitable solvents are e.g. aromatic hydrocarbons such as benzene or xylene, cyclic ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethylacetamide.
The compounds of the formula I can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se. The compounds can be converted into their acid addition salts in a manner known per se and vice versa.
The starting compounds of formula II can be obtained as follows: a) by reacting compounds of formula III
EMI2.1
with compounds of the formula RlX, in which X is the radical of a reactive ester, or b) if R1 is the optionally substituted phenyl radical, by addition of compounds of the formula IV
EMI2.2
of compounds of the formula V
EMI2.3
wherein R'l represents a phen ethyl group, optionally monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy.
The reaction of compounds of the formula III with compounds of the formula R1X according to process a) is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, if desired with the addition of an acid-binding agent or in the presence of an excess of the compound of the formula III used . As inert solvents under the reaction conditions, z. B. aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, chlorinated hydrocarbons such as
Chloroform or carbon tetrachloride or a lower alcohol such as ethanol or dimethylformamide can be used. As acid binding agents e.g. Alkali metal carbonates such as potassium carbonate or sodium carbonate or tertiary amines such as triethylamine or pyridine who used the.
Compounds RlX are preferably used in which X is chlorine, bromine, iodine or the rest of an organic
Sulfonic acid such as represents an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy radical. The reaction is preferably carried out at temperatures between room temperature and about 1000. ¯¯¯¯¯¯¯¯¯
The esters of the formula IV can be added to 4-piperidone derivatives of the formula V according to process variant b), for example in the presence of a strong basic condensing agent in an anhydrous solvent which is inert under the reaction conditions. Saturated hydrocarbons such as hexane, ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran or aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene can be used as solvents which are inert under the reaction conditions.
For example, it has proven particularly suitable a mixture of hexane / tetrahydrofuran. Suitable basic condensing agents are alkali metal amides such as lithium or sodium amides, preferably organic lithium amides such as in particular diisopropyllithium amide, cyclohexylmethyllithium amide or cyclohexyl isopropyllithium amide, it being possible for the reaction to be carried out at low temperatures, preferably at temperatures between 750 and -20 ″. If appropriate, the addition of catalytic amounts of organic peroxides or of dimethyl sulfoxide to accelerate the reaction when using lithium or sodium amide.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts are distinguished by interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicines. In particular, they have analgesic properties. These are shown, for example, in the tail flick test on the mouse with doses of approx. 1 to 30 mg / kg body weight SC. and by inhibiting the phenylbenzoquinone syndrome in the mouse with doses of approx. 1.5 to 30 mg / kg p.o.
Due to their analgesic effectiveness, the
Substances for the treatment of melts various
Genesis can be used. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with test animals with a dose of approximately 1 to 30 mg / kg body weight.
If necessary, this dose can be in 2 to 4 portions or as
Retardform be administered. For larger mammals, the daily dose is around 50 to 500 mg. For example, for oral applications, the partial doses of about 12 to 250 mg of the compounds of the formula I, in addition to solid or liquid carriers.
In addition, the compounds of formula I have serotonin antagonistic properties. These are shown, for example, by inhibiting serotonin toxicity in the serotoninoxicity test on guinea pigs in doses of 0.001 to 1.0 mg / kg body weight p.o.
Because of their serotonin-antagonistic activity, the compounds can be used for migraine prophylaxis and for treating migraine attacks. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of approx. 0.001 to 1.0 mg / kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is around 1 to 10 mg. For example, for oral applications, the partial doses of about 0.25 to 5 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers.
As a remedy, the compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically indifferent auxiliaries.
For example, pharmaceutical preparations in
Form of tablets, coated tablets, powders, granules, capsules,
Syrups and elixirs for oral administration, suppositories for rectal administration and in the form of solutions, suspensions, dispersions and emulsions for parenteral administration. The pharmaceutical preparations can contain the above-mentioned active substances on their own or in combination with the customary auxiliaries and carriers, such as, for example, solvents such as ethanol, glycerol, water, solid carriers such as talc, lactose, starch, polyvinylpyrrolidine, magnesium stearate, natural or hardened oils, waxes, etc. . The preparations can also contain suitable preservatives, stabilizers or wetting agents.
agents, solubilizers, flavor correctives, colorants, aromatics, lubricants, etc. contain.
From US Pat. No. 3,498,992, 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridineacetamides with an analgesic effect are already known.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by methods known per se or analogously to the methods described here or analogously to methods known per se.
In the following example, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 2- (1--0-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-pipendyil -N-butyl-propionamide
A solution of 5 g of phenyl 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4- piperidyl) propionate and 50 ml of n-butylamine is boiled under reflux under a nitrogen atmosphere for 18 hours. The excess n-butylamine is then evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in chloroform and the organic phase is washed twice with water and dried over magnesium sulfate. The chloroform is evaporated under reduced pressure and the residue in ethanol is mixed with equivalent amounts of maleic acid and recrystallized from acetone / ether.
Mp of the hydrogen maleate of the title compound 132 to 133 "C.
The starting product can be obtained as follows:
To a solution of 21.5 ml of diisopropylamine in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added dropwise at 0 52 ml of butyllithium (2.5N) under stirring and under a nitrogen atmosphere. The mixture is stirred for a further 15 minutes at 0, cooled to 700 and a solution of 15 g of phenyl propionate in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise with stirring. The reaction mixture is stirred at -70 for one hour, then a solution of 20.0 g of o-chlorophenethylpiperidin-4-one in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise and the mixture is subsequently stirred at -70 "for one hour.
The temperature is raised to -200, the reaction mixture is decomposed with 10 ml of 20% potassium carbonate solution and the organic phase is decanted off.
The residue is washed once with ether, the combined solvent phases dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The crude base is dissolved in a little acetone, mixed with equivalent amounts of ethanol / HC1 and the product crystallized as the hydrochloride.
M.p. 178-179
The following compounds can be prepared from the corresponding starting products using the same process: 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-cyclohexylpropionamide
M.p. ll0lll0 2- [4-hydroxy-1- (4-oxo-4-phenylbutyl) -4-piperidyl] -N, N-dimethylpropionamide
M.p. of hydrogen fumarate 155-1570 2- [1- (4-p-fluorophenyl-4-oxobutyl) -4-hydroxy-4-piperidyl] -N- -phenylpropionamide m.p. of maleate 111-113 2- [4-hydroxy- 1 - (4-oxo-4-phenylbutyl) -4-piperidyl] -N-cyclohexyl-N-methylpropionamide
Mp of the hydrobromide 190-191.5 (from isopropanol) 2- [1- (4-fluorophenyl-4-oxobutyl) -4-hydroxy-4-piperidyl] -N, N- -dimethylpropionamide
M.p.
of the hydrochloride 200-202 (from ethanol / ether) 2- [4-hydroxy-1- (4-oxo-4-phenylbutyl) -4-piperidyl] -N-methyl- -N-phenylpropionamide
Mp hydrofumarate 203-2040 (from ethanol) 2- [1- (4-p-fluorophenyl-4-oxobutyl) -4-hydroxy-piperidyl] -N- -methyl-N-phenylpropionamide
M.p. of hydrogen maleate 146-1480 2- [1- (4-p-fluorophenyl-4-oxobutyl) -4-hydroxy-4-piperidyl] - -N, N-dimethylisobutyric acid amide
Mp of the hydrochloride 215-216 (from ethanol) 1 - f2- [4-hydroxy- 1- (4-oxo-4-phenylbuty) piperidyl] -2-methylpropionyl} pyrrolidine
Mp of the hydrochloride 192-1940 (from acetone) 2- (4-hydroxy-1-phenethyl-4-piperidyl) -N, N-dimethyl-propionamide
M.p.
of the hydrogen fumarate 188-189 (from ethanol / ether)
2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N, N-dibutyl--2-cyclohexylacetamide
Mp of the hydrogen fumarate 159.5-160.50 (from ethanol)
2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N, N-dibutyl propionamide
Mp of the hydrogen maleate 140-141.5 (from acetone / ether) 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-cycloheXyl- -N-methylpropionic acid amide
Mp of the hydrogen maleate 121-123 (from acetone)
2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N, N-dimethyl-propionamide
Mp of the hydrogen fumarate 156-158 (from ethanol / ether)
2- (4-hydroxy-1-phenethyl-4-piperidyl) -N, N-dimethyl-2-cyclohexylacetamide
M.p.
of the hydrobromide 218-219 (from ethanol / ether) 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N, N-dimethyl--2-cyclohexylacetamide
M.p. of the hydrobromide 203.5-205 (from ethanol) 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-methyl-N- -phenylpropionamide
Mp of the hydrogen maleate 170.5-171.5 (from ethanol) 2- (l-o-fluorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-cyclohexyl--N-methylpropionamide
Mp hydrochloride 188-1890
1- [2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) propionyl] -4-methylpiperazine
Mp of the dihydrochloride 283-284 (from ethanol) 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -isobutyric acid -N, N-dimethylamide
M.p.
of hydrogen fumarate 196-1970 1- [2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -2-methyl-propionyl] pipendin
M.p. 132-1330 (from acetone) 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-methyl-N -phenyl-2-m-tolylacetamide
Mp of the naphthalene disulfonate 282-283 "(from ethanol) N-benzyl-2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -3- -cyclohexyl-N-methylpropionamide
Mp of the hydrogen fumarate 182-1840 (from acetone / ether) 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4piperidyl) -2-p-chlorophenyl-N, N-dimethylacetamide
Mp of the hydrobromide 244-245 "(from acetone / ethanol) 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-cyclohexyl--2-p-methoxyphenyl-N-methylacetamide
M.p.
of the hydrogen maleate 197.1980 (from cetone / ether) 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-cycloheXyl- -N-methylisobutyric acid amide
Mp of the hydrochloride 238-2390 (from ethanol / ether) 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-cyclohexyl--N-isopropylpropionamide
Mp of the hydrogen maleate 135-1370 2- (1-o-chlorophenethyl.4-hydroxy.4-piperidyl) -N. isopropyl -N-methylpropionamide
Mp of the hydrogen fumarate 127.1310 2. (4-Hydroxy. 1-o-methoxyphenethyl-4-piperidyl) -N-cyclohexyl-N-methylpropionamide
Mp of the hydrogen maleate 124.1260 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-phenylpropionamide
M.p.
of hydrogen fumarate 159.1610 (from ethanol) 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) propionamide
Mp of the hydrogen maleate 219-221 (from acetone) 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -3-cycloheXyl- -N, N-dimethylpropionamide
Mp of the hydrogen fumarate 134.1360 (from acetone) 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-cyclopentyl- -N-methylpropionamide
M.p. of the hydrobromide 167.1690 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N, N-dicyclohexylpropionamide
Mp of the hydrogen maleate 155.1580 N-cyclohexyl-N-methyl-2- (1-phenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) propionic acid amide
M.p.
of the hydrochloride 215-2170 2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N, N.diisopropylpropionamide
M.p. of the hydrobromide 202-204 "N-tert-butyl-2- (1-o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) - -N-cyclohexylpropionamide
Mp hydrochloride 174-1750 2- (1-p-bromophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-cyclohexyl- -N-methylpropionamide
Mp of the hydrochloride 221.2230 2- (o-chlorophenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-cyclohexyl -N-methylpropionamide
Mp of the hydrochloride 176.1770 N-cycloheXyl-2- (1-p-methylphenethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-methylpropionamide
M.p. of hydrochloride 215-2170