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:Stickstoffatome oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom aufweisen. Beispiele derartiger Ringe sind der Piperidino- oder Morpholinoring u. dgl. Der Begriff,. Halogenatome" umfasst alle vier Halogenatome ; speziell bevorzugt ist das Chloratom.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Benzophenon der allgemeinen Formel II :
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mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel III :
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und das erhaltene 2- ( < x-Halogen-aIkanoylamido)-benzophenon mit Ammoniak umsetzt, wobei in den vorstehenden Formeln die Symbole R1, R2, Ru : R4 stets dieselbe, vorne angegebene Bedeutung haben, dass man erwünschtenfalls eine erhaltene in 4, 5-Stellung ungesättigte Verbindung katalytisch reduziert, eine in 1- und/oder 4-Stellung ein Wasserstoff atom tragende Verbindung alkyliert und/oder das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
Die Reaktion des Benzophenons mit einer a-Aminosäure wird vorzugsweise mit einem oc-Aminosäure- ester, wie einem niederen Alkylester, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt vorteilhaft in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Pyridin, Dimethylfoimamid od. dgl. Es ist ausserdem zweckmässig, eines der vorhandenen Materialien oder einen Teil davon in Form des Salzes einer starken organischen oder anorganischen Säure einzusetzen, wie z. B. Glycin-hydrochlorid, Glycinäthylester-hydro- chlorid, Pyridin-hydrochlorid od. dgl.
4, 5-Dihydroverbindungen können aus den entsprechenden Verbindungen mit einer Doppelbindung in 4, 5-Stellung durch Reduktion erhalten werden. Z. B. kann die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platinoxyd, durchgeführt werden.
Alkylierung in 1-Stellung kann durch Reaktion einer in 1-Stellung unsubstituierten Verbindung in Form eines Alkalisalzes mit einem niederen Dialkylsulfat, niederen Alkylhalogenid od. ähnl. Alkylierungsmitteln durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Alkohol, Dimethylformamid, Dioxan od. dgl., vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, vorgenommen werden.
Verbindungen der Formel I, worin R6 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, können in ähnlicher Weise aus Verbindungen der Formel I, worin R6 ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden, indem man die letzteren mit einem Alkylierungsmittel der soeben genannten Art in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt. Z. B. kann eine Verbindung der Formel I, worin R6 ein Wasserstoffatom ist, mit einem Natriumalkoholat behandelt und das daraus gebildete Natriumderivat mit einem Alkylierungsmittel, wie z. B. einem niederen Alkylhalogenid umgesetzt werden, so dass eine Verbindung der Formel I entsteht, worin R6 eine niedere Alkylgruppe ist.
Verbindungen der Formel I bilden Salze. Sie bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Ameisensäure, Essigsäure u. dgl. Da ein tertiäres Aminostickstoffatom im Molekül vorhanden ist, bilden die Verbindungen der Formel I quaternäre Ammoniumsalze mit üblichen Quaternisierungsmitteln, wie niederen Alkylhalogeniden, niederen Alkylsulfaten, Aralkylhalogeniden und Aralkylsulfaten.
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deten 5-substituierten Amino-2-nitro-benzophenons erhalten werden.
Die erste Stufe, die Behandlung mit einer Persäure, kann in einem üblichen inerten organischen Losungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol u. dgl., durchgeführt werden. Sie kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen, z. B. beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Persäure eine organische Persäure, z. B. eine Persäure einer Carbonsäure. Unter solchen Persäuren sind Trihalogenperessigsäuren, wie Trifluorperessigsäure und Permaleinsäure, bevorzugt. Andere organische Persäuren, wie Peressigsäure, können jedoch ebenfalls verwendet werden.
Die zweite Stufe, die Behandlung mit dem sekundären Amin kann entweder in einem üblichen inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Dioxan od. dgl., durchgeführt werden. Es ist jedoch auch möglich, dass das in der Reaktion verwendete Amin, wie Dimethylamin, Piperidin, Morpholin od. dgl., als Reaktionsmedium dient. Die Behandlung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die dritte Stufe, die Reduktion, kann in üblicher Weise durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Raney-Nickel, und in Anwesenheit eines üblichen inerten organischen Lösungsmittels wie Äthanol od. dgl., durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel II, worin Ri eine Alkylgruppe ist, können in an sich bekannter Weise aus 2-Aminobenzophenonen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind sedativ, muskelrelaxierend und anticonvulsiv wirksam. Sie können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen interten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1 : Eine Mischung von 15, 8 g 2-Amino-5-chlor-2-piperidino-benzophenon und 21 g Glycin- äthylester-hydrochlorid wird 18 h in 100 ml Pyridin, das 1 ml Piperidin enthält, zum Rückfluss erhitzt.
Man entfernt etwa 75 ml Pyridin durch Destillation, kühlt den Rückstand und verteilt zwischen 100 ml Methylenchlorid und 1 1 Wasser. Die Methylenchloridschicht wird dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende Öl aus Methanol kristallisiert, wobei man 7-Chlor-5- (2-piperidino-phenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on vom Schmelzpunkt 239-240'erhalt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-5-chlor-2'-piperidinobenzophenon kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 25 g 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon in 100 ml Piperidin wird 24 h zum Rückfluss erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Der Rückstand wird kontinuierlich mit siedendem Hexan extrahiert, bis nur eine kleine Menge eines dunklen unlöslichen Materials zurückbleibt. Die Hexanextrakte werden vereinigt, mit Tierkohle behandelt, filtriert, eingeengt und abgekühlt, wobei man hellgelbe Prismen von 2-Amino-5-chlor-2'-piperidinobenzophenon erhält.
Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man ein Reinprodukt vom Schmelzpunkt 110-114 .
Beispiel 2 : Eine Lösung von 17, 6 g 2-Amino-5-chlor-2'-dimethylaminobenzophenon und 15, 5 g Bromacetylbromid in 200 ml Benzol wird 90 min zum Rückfluss erhitzt. Man versetzt mit 100 ml Wasser und kühlt die Mischung. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht mit Wasser, 30%iger Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die gewaschene Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Benzollösung wird auf etwa 40 ml
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Eine Lösung von 10, 6 g 2-Bromacetamido-5-chlor-2'-dimethylaminobenzophenon in 50 ml Tetrahydrofuran wird vorsichtig mit 200 ml flüssigem Ammoniak versetzt und 40 min stehen gelassen. Der Ammoniak wird sodann auf einem Dampfbad verdampft und der Rückstand mit l l Wasser verdünnt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in 200 ml Äthanol gelöst und 16 h zum Rückfluss erhitzt. Man engt auf ein kleines Volumen ein und lässt abkühlen. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-5- (2-dimethylaminophenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (IH)-on vom Schmelzpunkt 240-241, 5 erhält.
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