<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten. Diese können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden :
EMI1.1
worin R und R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Nitro-oder Aminogruppe bedeuten, und Säureadditionssalze solcher Verbindungen.
Wie er in dieser Offenbarung verwendet wird, umfasst der Ausdruck"niedere Alkylgruppe"sowohl gerade als auch verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, wie z. B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest u. dgl. Der Ausdruck"Halogenatom"bezieht sich auf alle 4 Halogenatome, d. h.
Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome.
Die Verbindungen, die durch die obige Formel I definiert sind, bilden Säureadditionssalze mit sowohl anorganischen als auch organischen Säuren, wie z. B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel tri :
EMI1.2
worin R obgenannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, mit einem Alkylen-l, 2-diamin der allgemeinen Formel 1lI :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R2 wie oben definiert ist, umsetzt.
Das erfindungsgemässeverfahren liefert entweder direkt Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV :
EMI2.2
worin R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, die zu entsprechenden Verbindungen der
Formel I cyclisiert werden können. Diese Cyclisation kann durch längeres Stehen oder durch Anwendung von Hitze bewirkt werden.
Bei der Umwandlung von Verbindungen der Formel TI in solche der Formel I mittels Reaktion mit einem Alkylen-l. 2-diamin der Formel III wendet man bevorzugt erhöhte Temperaturen an, z. B. über etwa 65 C. Das Alkylen-l, 2-diamin kann im Überfluss vorhanden sein und dabei als Reaktionsmedium dienen. Alternativ dazu kann man irgendein übliches inertes organisches Lösungsmittel, z. B. einen nie- deren Alkohol oder eine tertiäre Base, wie Pyridin, Picolin, Chinolin od. dgl. als Reaktionsmedium einsetzen. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man ein 2- (Halogen-benzoyl)-pyridin, zweckmässigerweise 2- (Chlor-benzoyl)-pyridin mit Äthylendiamin umsetzt.
Der obigen Formel I entsprechende Verbindungen, die mittels des erfindungsgemässen Verfahrens erhalten werden, können in andere Verbindungen, die der Formel I entsprechen, übergeführt werden. Beispielsweise können der obigen Formel I entsprechende Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom ist, in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden, worin das Wasserstoffatom durch Alkylierung durch eine niedere Alkylgruppe ersetzt ist.
Die Alkylierung kann in wirkungsvoller Weise durch Umsetzung einer Verbindung, worin RI ein Wasserstoffatom ist, mit Natriumhydrid oder einem Natriumalkoholat, wie Natriummethoxylat, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Toluol, und Umsetzung des gebildeten Natriumderivätes mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid, erreicht werden. Dimethylsulfat und Methyljodid sind die bevorzugten Alkylierungsmittel. Verbindungen, worin R3 ein Wasserstoffatom ist, können nitriert werden. Ferner können Verbindungen, worin R3 eine Aminogruppe ist, durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, die einen. Nitrosubstituenten tragen, hergestellt werden. Sie können mittels üblicher Verfahren reduziert werden, z.
B. durch Hydrierung in Anwesenheit von RaneyNickel. Die erhaltene Verbindung, worin R3 eine Aminogruppe ist, kann erwünschtenfalls in die entsprechende Verbindung, worin R3 ein Halogenatom ist, übergeführt werden, indem man sie mit salpetriger Säure in Anwesenheit einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, und anschliessend mit einer starken Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, in Anwesenheit eines Kupferkatalysators, z. B. Cuprochlorid, behandelt.
Manche der im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind neu; ihre Herstellung wird in den Beispielen offenbart.
Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung eines Pyridyl-Grignard-Reagens, z. B. Pyridyllithium oder Pyridylmagnesiumhalogenid, mit einem 2-Halogen-benzonitril erhalten werden. Man kann auch ein 2- (2-Halogenphenyl) -pyridyl-carbinol mit einem üblichen Oxydationsmittel, wie Chromsäure u. dgl., oxydieren. Verbindungen der Formel II, worin R3 eine Nitrogruppe ist, können aus entsprechenden Verbindungen, worin R3 ein Wasserstoffatom ist, durch Behandlung mit Salpetersäure in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, hergestellt werden.
Verbindungen der obigen- Formel I und medizinisch annehmbare Säureadditionssalze derartiger Verbindungen sind wertvolle therapeutische Mittel, die als muskelentspannende Mittel, Beruhigungsmittel
<Desc/Clms Page number 3>
und krampflösende Mittel brauchbar sind. Diese Verbindungen können als Medikamente in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die die Verbindungen oder Salze davon im Gemisch mit einem
EMI3.1
Laktose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Gummis, Polyalkylenglykole, natürliche
Vaseline oder jeder andere bekannte Träger, der für die Herstellung von Medikamenten verwendet wird.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Dragees, Supposi- torien oder Kapseln, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können sie sterilisiert werden und/oder Hilfssubstanzen enthalten, wie z. B.
Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zum Ändern des osmoti- schen Druckes oder Puffer. Sie können auch in Kombination andere therapeutisch brauchbare Substanzen enthalten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, aber nicht beschränken. Andere Ausführungs- formen sind für den Fachmann offensichtlich und werden vom Rahmen der Erfindung umfasst. Alle Tem- peraturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel l : Eine Lösung von 10,66 g (40, 6 mMol) 2- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl) -pyridin in einer
Mischung von 40 ml wasserfreiem Pyridin und 13,6 ml (203 mMol) Äthylendiamin wird 5 h am Rückfluss erhitzt, sodann im Vakuum eingeengt und in Wasser gegossen. Der entstehende gelbe, kristallisierte Nie- derschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und mit 100 ml In-Salzsäure 3 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird sodann gekühlt, mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die wässerige, saure Schicht wird mit 3n-Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Eindampfen der gewaschenen Methylenchloridextrakte erhält man einen gelbbraunen, kristallisierten Rückstand, der mit 50 ml Pyridin 3 h zum Rückfluss erhitzt wird. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man einen bräunlichen, kristallisierten Rückstand, der mit Methylenchlorid und Wasser verrieben wird. Man erhält ein gelbes, kristallisiertes Material, das abfiltriert und aus Äthanol (erforderlich etwa 1 1) umkristallisiert wird, wobei man 2, 3-Dihydro-7-nitro-5- (2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin erhält.
Eine Lösung von 1, 70 g (6, 34 mMol) 2, 3-Dihydro-7-nitro-5- (2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepinin 17 ml wasserfreiem N, N-Dimethylformamid wird mit 0,38 g (7,0 mMol) Natriummethoxyd versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Losung wird sodann in einem Eisbad abgekühlt und sorgfältig im Verlaufe von 15 bis 20 min mit einer Mischung von 0,88 g (7,0 mMol) Dimethylsulfat und 3 ml Dimethylformamid versetzt. Man rührt sodann 3 h bei Raumtemperatur, giesst die Reaktionsmischung in Eiswasser und rührt bis zur Bildung eines kristallisierten Niederschlages. Man filtriert ab und trocknet, wobei man Prismen von 2, 3-Dihydro-l-methyl-7-nitro-5- (2-pyridyl)-lH-1, 4-benzodiazepinvom Schmelz- punkt 175 - 1770 erhält.
Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan und Äthanol/Wasser (1 : 1) erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 181 - 1830.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
A) Zu 100 ml von 15% Butyllithium in Hexan, gelöst in 200 ml Äther und gekühlt auf -400, setzt man sorgfältig unter Rühren 14,7 ml 2-Brompyridin in 60 ml Äther zu. Nach 15 min versetzt man die Reaktionsmischung unter Aufrechterhaltung der Temperatur von-500 mit 20,7 g o-Chlorbenzonitril in 75 ml Äther. Man rührt 1 h und lässt die Temperatur der Reaktionsmischung sodann auf etwa 100 ansteigen. Die Reaktionsmischung wird sodann in einem Eisbad gekühlt und durch Zusatz von 150 ml Wasser und 100 ml 3n-Salzsäure zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und neuerlich mit 3n-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten, wässerigen Schichten werden auf einem Dampfbad 1 h erhitzt, abgekühlt und mit Natronlauge neutralisiert.
Die wässerige Phase wird mit Äther extrahiert und die Ätherschicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand mit einer methanolischen Salzsäurelösung in das Hydrochlorid übergeführt.
Da3 Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert, wobei man 2- (2-Chlor- benzoyl)-pyridin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt J. 57 - 1630 erhält. Die Base wird in Freiheit gesetzt und aus Hexan kristallisiert, wobei man farblose Prismen von 2- (2-Chlorbenzoyl)-pyridin vom Schmelzpunkt 52-54 erhält. Das Hydrochlorid wird aus Acetonitril umkristallisiert und schmilzt sodann bei 160 - 1640.
B) Zu einer Lösung von 42,. 8 g 2- (2-Chlorphenyl)-pyridylcarbinol in 300 ml Essigsäure setzt man sorgfältig eine Lösung von 19,5 g Chromsäure in 40 ml Wasser zu. Im Verlauf von 1/2 h steigt die Temperatur auf 45 . Die Reaktionsmischung wird sodann 2 h auf 600 erhitzt. Die erhaltene Lösung wird in
<Desc/Clms Page number 4>
1, 5 1 kaltes Wasser gegossen. Das gebildete, kristallisierte Material wird abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert, wobei man 2- (2-Chlorbenzoyl)-pyridin vom Schmelzpunkt 52 - 540 erhält.
C) Eine Lösung von 105, 3 g (0, 55 Mol) 2-Brom-chlorbenzol in 500 ml wasserfreiem Äther wird durch Reaktion mit 13, 38 g (0, 55 Grammatome) Magnesium unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff in das Grignard-Reagens übergeführt. Der Zusatz von 2-Brom-chlorbenzol erfordert etwa 2 h, wobei der Äther infolge der Reaktionswärme leicht unter Rückfluss kocht. Die Bildung des Grignard-Reagens wird durch Erhitzen zum Rückfluss während einer zusätzlichen Stunde vervollständigt. Die Reaktionsmischung wird sodann bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise im Verlaufe einer halben bis einer Stunde mit
EMI4.1
und versetzt sorgfältig mit 500 ml eiskalter. 3n-Salzsäure unter Rühren. Man setzt das Rühren während 2-. 3 h bei Raumtemperatur fort.
Die wässerige Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht zweimal mit je 250 ml 3n-Salzsäure gewaschen. Die vereinigten Salzsäureextrakte werden 1 h auf einem Dampfbad zum Rückfluss erhitzt, hierauf gekühlt, mit 5n-Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2- (2'-Chlorbenzoyl)-pyridin in Form eines braunen Öls erhält. Dieses Öl wird durch Destillation in einem Ölbad (159-183 ) bei 0, 35-0, 20 mm Hg destilliert. Das gelbe, flüssige Destillat kristallisiert leicht zu einem schwach gelben Produkt, welches bei 48-50 0 schmilzt.
EMI4.2
Eine Lösung von 1, 2 ml piger Salpetersäure in 3 ml Schwefelsäure wird langsam unter Aufrechterhaltung der Temperatur von etwa 00 zugesetzt. Nach Rühren während 1 h bei 00 lässt man die Temperatur im Verlaufe einer Stunde etwa auf 20 ansteigen. Die Reaktionsmischung wird sodann zu Eis zugesetzt und mit Ammoniak neutralisiert. Das kristallisierte Reaktionsprodukt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2- (2-Chlor-5'nitr benzoyl)-pyridm vom Schmelzpunkt 135 - 1370. Durch Umkristallisieren aus
EMI4.3
lochungBeispiel 2 : Eine Lösung von 20 g 2- (2-Chlor-5-trifluormethylbenzoyl)-pyridin in 200ml Pyridin und 50 ml Äthylendiamin wird 5 1/2 h zum Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in 600 ml InSalzsäure gelöst. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird durch Zusatz von Ammoniak alkalisch gestellt. Die wässerige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in 600 ml In-Salzsäure gelöst. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird.
Das Filtrat wird durch Zusatz von Ammoniak alkalisch gestellt. Die wässerige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Methylenchlorids erhaltene Rückstand wird in 500 ml Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wird 3 h unter azeotroper Destillation von Wasser zum Rückfluss erhitzt. Das Toluol wird sodann abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Benzol und Hexan kristallisiert, wobei man 2, 3-Dihydro-5- (2-pyridyl)-7-trifluormethyl-lH-1, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 181 - 1830 erhält.
Zu einer Lösung von 4, 6 g 2, 3-Dihydro-5- (2-pyridyl)-7-trifluormethyl-lH-l, 4-benzodiazepin in 50 ml N, N-Dimethylformamid setzt man 850 mg Natriumhydrid (53% in Mineralöl) zu. Nach Rühren während 45 min setzt man langsam 1, 6 ml Dimethylsulfat in 5 ml N, N-Dimethylformamid zu. Die Reaktionsmischung erwärmt sich und wird in einem Wasserbad auf etwa 200 abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird hierauf 3 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 600 - 700 ml kaltes Wasser gegossen.
Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherschicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird zu einer Mischung von Benzol und Hexan gegeben. Das gebildete, kristallisierte Produkt wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht, in Benzol gelöst und an 60 g Aluminiumoxyd adsorbiert. Durch Eluieren mit einer Mischung von Benzol und Methylenchlorid erhält man 2, 3-Dihydro-l-methyl-5- (2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1, 4-benzodiazepin, das aus Hexan in Form von leicht gelben Stäbchen vom Schmelzpunkt 127 - 1290 kristallisiert.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 125 ml Butyllithium (15% in Hexan) in 250 ml Äther wird auf -500 abgekühlt und
<Desc/Clms Page number 5>
unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur sorgfältig mit 18, 2 ml 2-Brompyridin in 75 ml Äther versetzt.
Nach 15 min versetzt man sorgfältig mit einer Lösung von 38,2 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitril in 100 ml Äther. Das Kühlbad wird sodann entfernt und die Reaktionsmischung 90 min gerührt. Sie wird auf 00 abgekühlt und durch Zusatz von 200 ml Wasser und anschliessend von 150 ml 3n-Salzsäure zersetzt.
Die wässerige Phase wird abgetrennt und die Ätherschicht durch Zusatz von 500 ml Äther verdünnt, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird vom Äther befreit und aus Hexan umkristallisiert, wobei man 2- (2-Chlor-5-trifluorme- thylbenzoyl)-pyridin vom Schmelzpunkt 59 - 600 erhält. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Hexan erhält man farblose Rhomben vom Schmelzpunkt 67 - 690.
In Analogie zu den beiden vorstehenden Beispielen erhält man durch Umsetzung von 2- (2-Chlor- - 5-brombenzoyl)-pyridin mit Äthylendiamin 7-Brom-2, 3-dihydro-5- (2-pyridyl) -lH-l, 4- benzodiazepin in Form gelber Kristalle, die nach Umkristallisation auf Methylenchlorid/Hexan bei 195 - 1970 schmelzen.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.