AT276401B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten 
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung des pharmazeutisch verwendbaren Produktes Chlordiazepoxyd. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin    Rl   und R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Nitro bedeuten, mit Alkali behan- 
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 worin   R.   und    ruz   obige Bedeutung haben und R4 niederes Alkyl bedeutet, überführt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand des nachstehenden Reaktionsschemas näher erläutert. 
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   Der wesentlichste Aspekt des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Umlagerung des neuen Zwischenproduktes der Formel II in ein 2-Amino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin der Formel III ent- 
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 Formel II sind wie vorstehend angegeben neue Verbindungen und können ausgehend von 5-Phenyl-5H-   - 1, 4-benzodiazepin-4-oxydenmittels   der Stufe a) im obigen Reaktionsschema hergestellt werden. Verbindungen der Formel I sind bekannte Stoffe, bzw. Analoga zu bekannten Stoffen, die in Analogie zur Herstellung dieser bekannten Ausgangsmaterialien leicht gewonnen werden können. Die Umwandlung von 5-Phenyl-5H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyde der Formel I in die neuen Carbonitrile der FormelII können in einfacher Weise durch Behandlung des Ausgangsmaterials mit einem Alkalicyanid, wie Natriumcyanid, Kaliumcyanid u. dgl., bewirkt werden.

   Die Carbonitrile der Formel II können aus der Reaktionsmischung durch Behandlung mit irgendeiner Säure zur Neutralisierung der überschüssigen Base und Abtrennung des Produktes durch übliche Massnahmen gewonnen werden,   z. B. durch Filtration,   Eindampfen usw. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines Lösungsmittels durchgeführt, in welchem das Cyanidreagens löslich ist, 
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   Die neuen Carbonitrile der Formel II können durch Behandlung mit Alkali in die entsprechenden 2-Aminobenzodiazepine der Formel III umgewandelt werden. Diese Reaktion kann mit irgendeiner üblichen Base bewirkt werden, obwohl eine starke Base wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd u. dgl. bevorzugt ist. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, wie einem Alkanol, z. B. Methanol,   Äthanol u. dgl., vorgenommen und wird   vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. 



   Die 2-Aminobenzodiazepine der Formel III können leicht durch übliche Massnahmen, wie Behand- lung mit einem Alkancarbonsäureanhydrid, z. B. Essigsäureanhydrid, acyliert werden und liefern die entsprechenden N-Acylaminoderivate der Formel IV. Diese können in üblicher Weise alkyliert werden, z. B. durch Behandlung mit einem Alkalihalogenid, wobei man bekannte Benzodiazepine der Formel V erhält, die ihrerseits in pharmazeutisch wertvolle Benzodiazepin-N-oxyde der Formel VI durch Oxydation und Hydrolyse in bekannter Weise übergeführt werden können. 



   Die Benzodiazepinderivate der Formeln III, IV und V sind pharmazeutisch wertvolle Verbindungen. 



  Sie sind bekannte Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. 



   Die Erfindung wird an Hand des nachstehenden Beispiels näher erläutert. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. 



   Beispiel : Eine Mischung von 13,   5 g (50 mMol) 7-Chlor-5-phenyl-5H-1. 4-benzodiazepin-4-   - oxyd und 100 ml Methanol wird in einem Eisbad gekühlt. Zu der gekühlten Mischung setzt man 2,5 g (51 mMol) Natriumcyanid zu. Man rührt die Mischung 10 min und versetzt sodann mit 3 ml Essigsäure. 



  Nach weiterem Rühren während 30 min wird der Niederschlag gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man   7-Chlor-5-phenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-carbonitrilvomSchmelzpunkt   205 bis 2080 erhält. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man dunkelrote Prismen vom Schmelzpunkt 211 bis 2130. 



   Zu einer zum Rückfluss erhitzten Mischung von 2,8 g (10 mMol)   7-Chlor-5-phenyl-lH-l, 4-ben-   zodiazepin-3-carbonitril in 50 ml Methanol setzt man 3 ml 3n-Natronlauge zu. Nach 25 min versetzt man mit weiteren 6 ml 3n-Natronlauge und setzt das Erhitzen während 35 min fort. Die Reaktionsmischung wird sodann in einem Kühlschrank über Nacht gelagert und das ausgeschiedene Produkt vom Schmelzpunkt 238 bis 2470 (Zers. ) abgetrennt. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Methanol una aus Aceton erhält man   2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin   vom Schmelzpunkt 236 bis 2400 (keine Schmelzpunktsdepression mit authentischem Material). 



   Zu einer Suspension von   1, 7 g (6, 3 mMol) 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin   in 10 ml Pyridin setzt man 10 ml Essigsäureanhydrid zu. Diese Mischung wird kurz bis   zur völligen   Lösung gerührt und sodann bei Raumtemperatur 18 h stehen gelassen und anschliessend im Vakuum eingeengt. 



  Der kristallisierte Niederschlag wird abgetrennt und mit Äther gewaschen, wobei man 2-Acetamido-   - 7-chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin   vom Schmelzpunkt 193 bis   1970 (Zers.) erhält.   Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 200 bis 2040 (Zers.). 



   Zu einer Lösung von   1, 5 g (4, 8 mMol) 2-Acetamido-7-chlor-5-phenyl-3H-l, 4-benzodíazepin   in 50 ml Dimethylformamid, welches man durch Abdestillieren von 20 ml Benzol getrocknet hat, wird 

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 mit 365 mg (etwa   7,6 Mol)   einer   50% gen   Dispersion von Natriumhydrid in einem Öl behandelt. Diese Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 0, 5 ml (etwa 8 mMol) mit Methyljodid versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung 3 h und verdünnt sodann mit 200 ml Eiswasser und extrahiert 3 mal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, 2 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Der nach Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum zurückbleibende Rückstand wird mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 250 ml Cyclohexan extrahiert. Der nach Entfernung des Cyclohexans im Vakuum zurückbleibende Rückstand (2, 1 g) wird im Vakuum aus Hexan/Äther kristallisiert und liefert 7-Chlor-2-   (N-methylacetamido) -     - 5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin   vom Schmelzpunkt 140 bis 1500. Zwei Umkristallisationen (unter Mitbenutzung von Tierkohle) erhöhen den Schmelzpunkt auf 155 bis 1600 (keine Schmelzpunktserniedrigung mit authentischem Material vom Schmelzpunkt 160 bis   1640). Das Infrarotspektrum und das Dünn-   schichtchromatogramm des Reaktionsproduktes stimmen mit denjenigen eines authentischen Materials überein. 



   Man stellt Peressigsäure her, indem man 3, 35 g Essigsäureanhydrid zu einer in einem Eisbad gekühlten und gerührten Suspension von 0,75 ml einer   90% gen   Wasserstoffsuperoxydlösung und einem Tropfen konz. Schwefelsäure in 3 ml Methylenchlorid zusetzt. Nach 15minütigem Rühren bei 00 wird die Lösung während 30 min bei 250 belassen. Die Lösung wird sodann tropfenweise unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von 3,0 g   (0,   0092 mMol)   7-Chlor-2- (N-methylacetamido) -5-phenyl-3H-1, 4-   - benzodiazepin in Methylenchlorid zugesetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird über Nacht bei 250 gehalten, mit Wasser und verdünntem Ammoniak gewaschen und sodann nach Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Man erhält rohes   7 -Chlor-2- (N-methylacetamido) -5-phenyl-3H -1, 4-benzodi-   azepin-4-oxyd.

   Dieses Rohprodukt wird auf eine Kolonne gegeben, welche 90 g Aluminiumoxyd (ba- 
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Claims (1)

1. -Chlor-2-methylamino-5 -phenyl-3H -1, 4-benzodiazepin -4-oxydPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel : EMI4.2 worin R und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyan oder Nitro und R3 niederes Alkyl bedeu- EMI4.3 EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5