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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 3-Dihydro-5-phenyl-1H-l, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel I :
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in welcher Rl ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder eme Alkanoylgruppe, Raein Wasserstoff- atom, Ra ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe,
R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro- oder Cyangruppe,
Rs eine Hydroxygruppe, R6 ein Wasserstoffatom bedeuten oder R6 zusammen mit Rs eine zusätzliche C - N - Bindung darstellt, in welchem Falle entweder ein Sauerstoffatom mit dem Stickstoffatom in der 4-Stellung verknüpft ist oder R2 eine niedere Alkanoyloxy-,
Benzoyloxy- oder eine Hydroxygruppe bedeutet, und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Die Bezeichnung "niedere Alkylgruppe", wie sie in dieser Beschreibung benutzt wird, bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe usw. Bevorzugte niedere Alkanoylgruppen sind z. B. die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe. Die Bezeichnung "Halogenatom" schliesst die vier Halogenatome Chlor, Brom, Fluor und Jod ein, aber Chlor-, Brom- und Fluoratome sind besonders bevorzugt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welchen der Substituent R4 andere Atome als das Wasserstoffatom oder Atomgrup- pierungen bedeutet und mit demjenigen C-Atom verknüpft ist, das der 7-Stellung des 1, 4-Benzodiazepinringes entspricht. Eine weitere bevorzugte Variante betrifft Verbindungen, in welchen der Substituent R ebenfalls andere Atome als das Wasserstoffatom oder Atomgruppierungen darstellt und sich in
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2'-Stellung befindet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in welcher 1\ eine Alkanoylgruppe, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe und R4 ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro- oder Cyangruppe bedeuten, mit Wasserstoffperoxyd und/oder einer Persäure zur Reaktion gebracht wird, und die so erhaltene Verbindung der. allgemeinen Formel Hui :
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in welcher R., R, und R4 die gleiche Bedeutung wie oben haben, durch Erwärmen in eine Verbindung der allgemeinen Formel IV :
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in welcher R7. R3 und R4 ebenfalls die gleiche Bedeutung wie oben haben, umgewandelt wird.
Um eine eindeutige Oxydation des Moleküls in 4-Stellung zum N-Oxyd zu erreichen, ist es notwendig, die 1-Stellung durch eine Acylgruppe, wie z. B. der Formyl- oder Acetyl-gruppe, zu schützen. Das
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Verbindungen der Formel IV lassen sich in Verbindungen der Formel I überführen, worin R eine nie-
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einem funktionellen Derivat dieser Säure, wie z. B. ihrem Anhydrid behandelt wird. Je nachdem, welche Bedeutung dem Substituenten 1\ zukommen soll, wird die Reaktion mit der entsprechenden Alkancarbonsäure, dem entsprechenden Alkancarbonsäureanhydrid oder dem entsprechenden Alkancarbonsäurehalogenid oder mit Benzoesäure, Benzoesäureanhydrid oder Benzoesäurehalogenid durchgeführt.
Bevorzugt
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gelangen die Anhydride zur Verwendung, die auch als Reaktionsmedium dienen können. Anderseits lässt sich 8 : ber auch ein inertes, organisches Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwenden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei höheren. Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchge- führt.
Verbindungen der Formel I, in denen der Substituent R die Bedeutung einer niederen Alkanoyloxy-
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RZweckmässigerweise erfolgt diese Hydrolyse in Gegenwart von Alkali. Diese Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Verbindungen der Formel I, worin R, die Bedeutung einer Hydroxygruppe besitzt, können als Zwischenprodukte für die Darstellung von Verbin-
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ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
. Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1 : Durch tropfenweise Zugabe von 2, 5 ml Acetanhydrid zu einer Mischung von 3 ml Di-
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essig wird eine Peressigsäurelösung hergestellt. Diese Mischung wird 15 min lang auf Eisbadtemperatur gehalten, 30 min lang bei 250 und dann zu einer Lösung von 5,3 g 7-Chlor-l-formyl-2,3-dihydro- -5-phenyl-1H-1, 4-benzodiazepin in 10 ml Eisessig gegeben und 17 h bei 250 belassen. Durch Zugabe von Eis und wässerigem Ammoniak wird die Lösung dann alkalisch gemacht. Es scheiden sich Kristalle ab, die nach Umkristallisation aus einer Mischung von Dichlormethan und Petroläther in Form weisser Prismen anfallen.
Das so erhaltene 7-Chlor-4-formyl-2, 3, 4, 9-tetrahydro-9-phenyl-oxaziridino [2, 3-dol- - [l, -benzodiazepin schmilzt bei 148 - 1500. 1 g 7-Chlor-4-formyl-2, 3, 4, 9-tetrahydro-9-phenyl- - oxaziridino[2, 3-d] (1, 4Jbenzodiazepin wird bei einer Ölbadtemperatur von 1650 geschmolzen. Nach
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wird die dunkle148 - 1500 schmelzen.
Diese Verbindung ist nicht nur ein wertvolles Zwischenprodukt mit antikonvulsiver Wirkung, sondern besitzt noch zusätzlich tranquillisierende und muskelrelaxierende Wirksamkeit.
Eine Lösung von 0,3 g der nach obiger Vorschrift erhaltenen Verbindung in 35 ml Isopropanol wird 2 Tage lang dem Sonnenlicht ausgesetzt. Nach dieser Zeit haben sich weisse Prismen von 7-Chlor-4-for- myl-2, 3, 4, 9-tetrahydro-9-phenyl-oxaziridinoC2, 3-d] [l, 4] benzodiazepin mit dem Schmelzpunkt 148 bis 150 abgeschieden. Der Mischschmelzpunkt und der Vergleich der IR-Spektren zeigt, dass die Ver- bindung, mit der im ersten Absatz dieses Beispiels beschriebenen vollkommen identisch ist.
Das Ausgangsmaterial 7-Chlor-l-formyl-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H-1, 4-benzodiazepin wird folgendermassen hergestellt :
Zu einer Lösung von 6 g Lithium-Aluminiumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in kleinen Anteilen unter Rühren eine Lösung von 21, 6 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)- -on in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wird am Rückfluss erhitzt, bis sie sich dunkel verfärbt (ungefähr 10 min). Man lässt auf Zimmertemperatur abkühlen und rührt noch 30 min nach. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird mit Äthylacetat und feuchtem Äther zersetzt. Die Mischung wird durch Filterschleim filtriert, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Äther.
Umkristallisation aus Petroläther (30 bis 600) ergibt gelbe Nadeln von 7-Chlor-5-phenyl-l, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, die bei 170 bis 1710 schmelzen.
Das gemischte Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure wird hergestellt, indem man-6, 8 ml 98% igue
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Ameisensäure zu 16, 4ml Acetanhydrid gibt und die Mischung in einem Eisbad abkühlt. Das Gemisch wird dann 2 h auf 500 erwärmt, abgekühlt und zu einer Lösung von 40 g 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH- -1, 4-benzodiazepin in 300 ml Dichlormethan gegeben. Nachdem die Reaktionsmischung 17 h bei 250 gestanden hat, wird sie im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit wässerigem Ammoniak und Äther behandelt. Die ätherische Phase enthält ein dickes Öl, das langsam kristallisiert.
Diese Kristalle werden aus einem Gemisch von Dichlormethan und Petroläther umkristallisiert und das so erhaltene 7-Chlor-l-formyl-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin zeigt einen Schmelzpunkt von 116 bis 1190.
Beispiel 2 : Peressigsäure (hergestellt nach der in Beispiel 1 im ersten Abschnitt angegebenen Vorschrift) wird zu einer Lösung von 15 g l-Acetyl-7-chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin in 30 ml Essigsäure gegeben. (Kühlung ist nicht notwendig.) Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 250 stehen gelassen, dann mit wässerigem Ammoniak (Eis) alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Dieser Extrakt wird konzentriert.
Zusatz von Äther liefert dann Kristalle von 4-Acetyl-7- - chlor-2, 3,4, 9-tetrahydro-9-phenyl-oxaziridiiio [2, 3-dl [l, 4] benzodiazepin, diebei 159-1610C schmelzen.
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Schmelze aus einer Mischung von Dichlormethan und Petroläther umkristallisiert und man erhält weisse Prismen von l-Acetyl-7-chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd, die bei 216 bis 218 schmelzen.
0,3 g der nach obiger Vorschrift erhaltenen Verbindung werden in 35 ml Isopropanol gelöst und 24 h dem Sonnenlicht ausgesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und das so erhaltene 4-Acetyl-7-chlor-2,3, 4, 9-tetrahydro-9-phenyl-oxaziridino [2, 3-d] [1, 4] benzodiazepin ergibt einen Misch- schmelzpunktvon 159 bis 1610 mit der Verbindung, deren Darstellung im ersten Abschnitt dieses Beispiels beschrieben ist.
Das Ausgangsmaterial 1- Acetyl-7-ch10r-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H -1, 4- benzodiazepin wird wie folgt dargestellt :
1 g 7-Chlor-5-phenyl-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin wird in einem Gemisch von 15 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid gelöst und 5 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Äther. Umkristallisation aus einem
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Methylenchlorid/ÄtherBeispiel 3 : 12, 6gl-Acetyl-7-chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-11-1-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd (hergestellt nach der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift) werden in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei 150 zu einer Lösung von 0,76 g Lithium-Aluminiumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 1 h bei 15 - 200 belassen, mit Äther verdünnt und danach mit 4 ml Wasser versetzt und filtriert. Das Filtrat enthält ein Öl, das in Benzol aufgenommen und auf eine Säule gegeben wird, die mit 350 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe 1) beschickt ist. Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Äthylacetat (1 : 2) liefert in den ersten Fraktionen 0, 6 g Ausgangsmaterial. Spätere Fraktionen enthalten ein Öl, das beim Stehen kristallisiert.
Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther ergibt weisse Prismen von l-Acetyl-7-chlor-2, 3,4, 5-tetrahydro- - 5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-4-ol, die bei 159 - 1610 schmelzen.
Diese Verbindung besitzt nicht nur antikonvulsive sondern auch muskelrelaxierende Wirkung.
Beispiel 4 : 12, 6g l-Acetyl-7-chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd (hergestellt nach der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift) werden in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Lösung von 1, 52 g Lithium-Aluminiumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung erwärmt sich auf 280. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt, danach werden 7 ml Wasser zugegeben, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Zurück bleiben weisse Prismen von 7-Chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-4-ol, welche nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und Hexan bei 165 - 1670 schmelzen.
Beispiel 5 : Ein Gemisch von 16 g l-Acetyl-7-chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H-l, 4-benzodiaze- pin-4-oxyd (hergestellt nach der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift) in 250 ml Methanol und 75 ml 2n wässeriger Natronlauge wird 2h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen der Lösung scheiden sich gelbe Nadeln von 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-IH-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd ab, die nach Umkristallisation aus Methanol bei 240 - 2430C schmelzen.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 0, 2 g 7-Chlor-l-formyl-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H-1, 4-benzodia- zepin-4-oxyd (hergestellt nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift) in Methanol wird mit 2n wässe-
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riger Natriumhydroxydlösung versetzt und 10 min auf dem Wasserbad erhitzt. Man erhält einen gelben Niederschlag von 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd. Der Mischschmelzpunkt mit einer Probe der nach der Vorschrift in Beispiel 5 hergestellten Verbindung liegt bei 241 - 2430. zeigt also keine Depression.
Unter Stickstoff wird eine Lösung von 5,4 g 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin- -4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid hergestellt. Zu dieser Lösung werden 3,18 g einer 50% gen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl unter Rühren gegeben und die Badtemperatur auf ungefähr 500 erhöht.
Nach l h wird die Mischung im Eisbad abgekühlt und danach mit 6ml Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 18 h bei 25 belassen und danach in Eiswasser gegossen. Nach Extraktion mit Dichlormethan erhält man ein Öl, das auf Zugabe eines Gemisches von Äther/Petroläther Kristalle von 7-Chlor-2,3-dihydro- - 1-methyl-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd liefert, die nach Umkristallisation aus Dichlormethan und Petroläther in Form gelber Prismen anfallen und bei 139 - 1420 schmelzen. Diese Verbindung besitzt nicht nur antikonvulsive, sondern auch tranquillisierende Wirkung.
Eine Lösung von 3, 1 g 7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in 20 ml Acetanhydrid wird 70 min am Rückfluss erhitzt. Die braune Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und auf eine Säule gegeben, die mit 90 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivitätsstufe 2) beschickt ist. Elution mit Äthylacetat führt zu Kristallen, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther gelbe Prismen von 7-Chlor-2, 3-dihydro-l-me- thyl-5-phenyl-1H-1. 4-benzodiazepin-3-ol mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 1560 (Zersetzung) lie- fern.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 5 g 7-Chlor-l-formyl-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiaze- pin-4-oxyd (hergestellt nach der Vorschrift in Beispiel 1) in 50 ml Acetanhydrid wird 5 h am Rückfluss erhitzt, dann 17 h bei 250 stehen gelassen.
Nach Abdestillation des Acetanhydrids im Vakuum hinterbleibt ein Rückstand, der auf Zugabe von Äther in Form weisser Prismen von 3-Acetoxy-7-chlor-l-formyl-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H-1, 4 - benz-
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pin-4-oxyd (hergestellt nach der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift) in 60 ml Acetanhydrid wird 7 h am Rückfluss erhitzt. Das Acetanhydrid wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert auf Zugabe von Äther und gibt nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan weisse Prismen von 3-Äcetoxy-l-acetyl-7-chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H-1, 4-benzodiazepin, die bei 176 - 1780 schmelzen..
Zu einer Lösung von l, 78 g 3-Acetoxy-l-acetyl-7-chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin in 50 ml Methanol werden über einen Zeitraum von 10 min tropfenweise einer In wässerigen Natriumhydroxydlösung gegeben. Die Lösung wird dann im Vakuum ohne zu erwärmen eingeengt und mit Dichlormethan extrahiert. Die so erhaltene Dichlormethanlösung wird eingeengt und mit Äther versetzt. Man erhält weisse Prismen von l-Acetyl-7-chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-ol, die bei 165 - 1670 (Zersetzung) schmelzen.
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