AT252921B

AT252921B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: AT252921B
Application number: AT90665A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-02-11
Filing date: 1965-02-02
Publication date: 1967-03-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1

EMI1.2

EMI1.3
als Wasserstoff hat und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, und Salze dieser Verbindungen.

Der Ausdruck Alkyl in dieser Beschreibung bezieht sich auf geradkettige und verzweigte niedere Alkylreste mit maximal 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, u. dgl. Die Gruppe - C Hn-bezieht sich auf gerad-und verzweigtkettige niedere Alkylengruppen, die 2-7 Kohlenstoffatome zwischen den Stickstoffatomen bzw. dem Stickstoff- und Halogenatom enthalten, die sie verbinden, wie z. B. Äthylen, Propylen, Butylen u. dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten R5 und R6 beide Alkyl.

Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene.

Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI1.4
worin R4'Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R7 Wasserstoff und R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III : X-CnH-Z, (III)

EMI2.1

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EMI2.3
worin R5 und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls in Verbindung der allgemeinen Formel I, in denen R4 eine Nitrogruppe bedeutet, diese zur Aminogruppe reduziert und nötigenfalls letztgenannte diazotiert und gegen ein Halogenatom austauscht, und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

Beispiele von Halogenen in Verbindungen der Formel III sind Chlor, Brom und Jod. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet X Brom und Z Chlor.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird für die gewünschte Substitution in l-Steilung zweckmässigerweise das entsprechende 5-Phenyl-I, 4-benzodiazepin, worin das Stickstoffatom in 1-Stellung unsubstituiert ist, d. h. ein Wasserstoff atom trägt, zuerst in das 1-Natrium- Derivat umgewandelt, z. B. durch Behandlung mit Natriummethoxyd, Natriumhydrid od. dgl., bevor man die Verbindung mit einem Dihalogenid der Formel X-CnH2n-Z zur Umsetzung bringt. Jedoch können auch Verbindungen der allgemeinen Formel II direkt mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zur Umsetzung gebracht werden.

Die Reaktion des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem Dihalogenid der Formel III wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Lösungsmittel durchgeführt : Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, N-Methylpyrrolidon od. dgl. Die anzuwendenden Temperaturen und Drucke sind nicht kritisch ; die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Geeignete Dihalogenide der Formel III sind z. B. l-Brom-3-chlorpropan, 2-Bromäthylchlorid und l-Brom-4-chlorbutan.

Die Umsetzung eines Benzodiazepinderivates der Formel II mit einem Dihalogenid der Formel III liefert eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel V :
EMI2.4
worin Rg die Gruppe-CnHgn-Halogen und R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einem Amin der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Lösungsmittel durchgeführt werden : Aceton, Methyl-äthyl-keton, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Nitromethan, N-Methyl-pyrrolidon od. dgl. Auch bei dieser Umsetzung sind die anzuwendenden Temperaturen und Drucke nicht kritisch. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Es wurde festgestellt, dass die Anwesenheit eines Alkalihalogenids, wie Natriumjodid, im Reaktionsgemisch vorteilhaft ist.

Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin R4 Nitro bedeutet, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel, zur entsprechenden Verbindung reduziert werden, worin R4 Amino ist. Die entstehende Verbindung kann erwünschtenfalls durch Reaktion mit salpetriger Säure in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, gefolgt von einer Umsetzung der entstehenden Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart eines Kupferkatalysators, z. B. Cuprochlorid, in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, in welcher R4 Halogen ist.

Verbindungen der vorstehenden Formel I bilden Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen Säuren (in Abhängigkeit von der Zahl der vorhandenen basischen Stickstoffatome), z. B. mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfosäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure u. dgl.

Verbindungen der vorstehenden Formel I mit einer basischen Seitenkette und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze haben antikonvulsive, analgetische, sedative, muskelrelaxierende, hypotensive und antidepressive Eigenschaften ; weiterhin haben Verbindungen der Formel I mit einem Halogenalkylsubstituenten in 1-Stellung antikonvulsive Eigenschaften. Pharmazeutische aktive Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.

B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfstsoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Das vorliegende Beispiel veranschaulicht das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind korrigiert.

Beispiel :
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3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-l H-l, 4-benzodiazepin (26, 7Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Es hinterbleibt ein dunkel gefärbtes viskoses Öl. Letzteres wird in Benzol gelöst und an neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstüfe I chromatographiert. Einengen der Benzol-Fraktionen liefert 1- (2-Diäthylaminoäthyl)-2, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-l, 4-benzodiazepin in Form eines Öles. Das Öl
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in Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe von 3 n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und so in die freie Base übergeführt. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhält die freie Base in Form eines gelben viskosen Öles.

Letzteres wird in Methanol (800 ml) gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert (3 volle Teelöffel RaneyNickel werden etwa benötigt). Nach Absorption von 3 Mol Wasserstoff (3 h) wird kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen. Der Katalysator wird unter Verwendung von Filterschleim abfiltriert, mit Wasser gewaschen und verworfen. Einengen des Filtrates im Vakuum liefert 7-Amino-l- (2-diäthylarnino- äthyl) -2, 3-dihydro-5-phenyl-l, 4-benzodiazepin in Form eines Öles.

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Claims

Zur Reinigung wird das Produkt in Methylenchlorid gelöst und auf eine Säule gegeben, die mit neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe III beschickt ist. Das Eluat wird eingedampft und unter Rühren in 3 n Salzsäure (72 ml, 6 Äquivalente) eingetragen. Die so erhaltene Lösung wird auf-10 C abgekühlt und so lange tropfenweise mit einer Lösung von Natriumnitrit (2, 76 g) in Wasser (8 ml) versetzt bis die Jod-Stärke-Reaktion positiv bleibt. Die so erhaltene Lösung wird über einen Zeitraum von 35 min hinweg unter Rühren in eine Lösung von Kupfer (I) chlorid (7 g) in einem Gemisch konz. Salzsäure (40 ml) und Wasser (20 ml) zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wird auf einem Wasserbad 3 h lang auf 35-40 C und schliesslich noch 10 min auf 60 oC erwärmt, bis die Entwicklung von Stickstoff zum Stillstand kommt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 3 n wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und EMI3.3 (2-diäthylaminoäthyl)-2, 3-dihydro-5-phenyl-l, 4-benzodiazepin,PATENTANSPRÜCHE : 1.

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 Bedeutung als Wasserstoff hat und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, und Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI4.3 worin Ri'Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R7 Wasserstoff, und R2 und Rg die vorstehend EMI4.4 EMI4.5 ein Natriumderivat bildet, erwünschtenfalls, wenn eine Verbindung III verwendet wird, worin Z Halogen bedeutet, die erhaltene Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel IV :

EMI4.6 worin R5 und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R4 eine Nitrogruppe bedeutet, diese zur Aminogruppe reduziert und nötigenfalls letztgenannte diazotiert und gegen ein Halogenatom austauscht, und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Halogen-S-phenyl-1,2- dihydro-3 H-l, 4-benzodiazepin mit einem Halogenalkylhalogenid umsetzt und das gebildete 7-Halogen-l- halogenalkyl-5-phenyl-1, 2-dihydro-3 H-1, 4-benzodiazepin mit einem Dialkylamin behandelt, oder das genannte 7-Halogen-5-phenyl-I, 2-dihydro-3 H-1, 4-benzodiazepin mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-I, 2- EMI4.7 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Nitro-5-phenyl-1, 2-dihydro- 3 H-l, 4-benzodiazepin mit einem Halogenalkylhalogenid umsetzt und das gebildete 7-Nitro-l-halogen- EMI4.8

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Nitro-5-phenyl-1, 2-dihydro- 3 H-1, 4-benzodiazepin mit einem Halogenäthylhalogenid umsetzt und das gebildete 7-Nitro-l-halogen- EMI4.9 Anspruch 5 oder 6 erhaltenen Produktes reduziert, und erwünschtenfalls die erhaltene Aminogruppe diazotiert und durch ein Halogenatom ersetzt.