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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Benzodiazepinen der allgemeinen Formel
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Verbindungen der obigen Formel (I) können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, fL, Ry A, Y und Z die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, entsprechend N-hydroxyalkyliert.
Nach dem Verfahren der Erfindung kann eine niedere Hydroxyalkylgruppe in eine Verbindung der obigen Formel (II) eingeführt werden, indem man diese Verbindung mit einem geeigneten Hydroxyalkylierungsmittel zur Reaktion bringt. Demgemäss kann man eine Verbindung der obigen Formel (I) herstellen, indem man erst das 1-Natriumderivat einer Verbindung der obigen Formel (II) herstellt und ohne Isolierung dieses Natriumderivat mit einem geeigneten Hydroxyalkylierungsmittel zur Reaktion bringt, wie z. B. mit niederen Halogenalkanolen.
Als repräsentative Vertreter solcher Hydroxyalkylierungsmittel können 2-Bromäthanol, 3-Brompropanol u. dgl. genannt werden.
Das 1-Natriumderivat einer Verbindung der obigen Formel (III) kann hergestellt werden, indem man diese Verbindung mit einem niederenNatriumalkoxyd, wie Natriummcthoxyd, oder mit Natriumhydrid, zur Reaktion bringt. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in Dimethylformamid, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol u. dgl., wobei Dimethylformamid bevorzugt ist. Diese Reaktion kann bei Temperaturen, die über oder unter der Raumtemperatur liegen, durchgeführt werden. Temperaturen zwischen 0 und 100C sind bevorzugt.
Die Hydroxyalkylierung des 1-Natriumderivates einer Verbindung der obigen Formel (III) wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in Dimethylformamid, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol u. dgl., wobei Dimethylformamid bevorzugt ist. Diese Reaktion kann bei Temperaturen über und unter der Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei Temperaturen zwischen 100 C und Raumtemperatur bevorzugt sind.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Umsetzung eines 2-substituierten Aminophenylketons der allgemeinen Formel
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worin Rj, 3, pfund A die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen und X'Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Diamin oder einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel HN-Y-ZH, (IV) worin Y und Z die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der obigen Formeln (III) und (IV) wird in Gegenwart einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, in einem Temperaturbereich zwischen etwa 250C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise etwa bei Rückflusstemperatur. Als Basen eignen sich hiefür anorganische Basen, wie Natriumacetat, sowie auch organische Basen, wie tertiäre Amine (beispielsweise Trialkylamin), wobei Triäthylamin und Pyridin bevorzugt sind.
Als Lösungsmittel eignen sich
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beispielsweise niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol u. dgl., wobei Äthanol bevorzugt ist. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl. ; hochsiedende Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan ; sowie Amide, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid u. dgl. Als Verbindungen der Formel (VII) eignen sich beispielsweise 2-Aminoäthanol, Äthylendiamin, 3-Aminopropanol u. dgl.
Die Verbindungen der obigen Formel (III) und (IV) lassen sich leicht nach bekannten Methoden herstellen.
Falls in der Verbindung der Formel (III) X'Chlor oder Brom bedeutet, kann die Reaktionsmischung auch Natriumjodid enthalten, um den X'-Substituent gegen das reaktionsfähigere Jodatom auszutauschen, welches dann in der folgenden Reaktion entfernt wird.
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im heterocyclischen Ring alkylieren oder acylieren, ohne das dabei andere reaktionsfähige Stellen am Benzodiazepingerüst in Mitleidenschaft gezogen werden.
Es wird angenommen, dass der oben beschriebene Reaktionsweg des Cyclisierungsverfahrens über ein Zwischenprodukt der nachstehend erwähnten allgemeinen Formel
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nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, da es leicht unter den angewendeten Reaktionsbedingungen zu den gewünschten Verbindungen cyclisiert. Greift man zu weniger energiereichen Reaktionsbedingungen, so kann man die Verbindung der Formel (V) isolieren und anschliessend zu dem gewünschten Produkt cyclisieren. In einer bevorzugten Ausführungsform wird jedoch das Zwischenprodukt nicht isoliert, sondern im selben Reaktionsmedium, in welchem es hergestellt wurde zur Cyclisation gebracht.
Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rl'R3'Rs und A die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen und R'4 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder CHX steht, wobei X die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, können auch hergestellt werden, indem man ein 4, 5-ungesättigtes l, 4-Benzodiazepin der allgemeinen Formel
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worin R R,, Rgund A die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines sauren Mittels mit einem Epoxyd der allgemeinen Formel
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worin R14 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, umsetzt, z. B. in Gegenwart einer aprotischen Säure, wie z. B.
Aluminiumchlorid, Eisen-III-chlorid, Zinkchlorid, Titaniumtetrachlorid, Bortrifluorid usw. ; oder von p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, u. dgl. Das bevorzugte saure Mittel ist Aluminiumchlorid. Als Verbindungen der Formel (VII) eignen sich beispielsweise Äthylenoxyd, Propylenoxyd, l-Chlor-2, 3-epoxypropan, usw.
Die Reaktion erfolgt mit Vorteil in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol usw., in einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, oder auch in Schwefelkohlenstoff. Die Reaktionstemperatur kann sich im Bereich zwischen etwa -100C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise zwischen 100C und der Rückflusstemperatur bewegen, ist aber nicht kritisch und richtet sich selbstverständlich auch nach den Eigenschaften der Ausgangsprodukte, des als Reaktionsmedium verwendeten Lösungsmittels und des sauren Mittels.
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azepinring in einer von zwei möglichen Positionen gebunden werden, je nachdem an welcher Stelle der Epoxydring sich während der Reaktion öffnet.
Es hat sich nun gezeigt, dass der Epoxydring dazu neigt, sich zwischen dem Sauerstoff und dem unsubstituierten Kohlenstoffatom zu öffnen, so dass das durch R' substituierter Kohlenstoffatom im heterocyclischen Ring mit dem Sauerstoffatom verknüpft wird.
Es ist zu beachten, dass die Verbindungen der obigen Formel (VII) bei der Umsetzung mit den Verbindungen der Formel (VI) nicht nur zur Bildung des heterocyclischen Rings in Stellung 4 und 5 des Benzodiazepingerüstes Anlass geben, sondern auch mit dem Stickstoffatom in 1-Stellung der Verbindung der Formel (VI) reagieren können. Somit kann bei der Umsetzung ein Gemisch von zwei Verbindungen entstehen, wovon die erste am l-ständigen Stickstoffatom unsubstituiert, die zweite jedoch entsprechend substituiert ist. Es hat sich auch gezeigt, dass sich die Substitution am 1-ständigen Stickstoffatom durch die Wahl geeigneter Reaktionsbedingungen unterdrücken lässt.
Die Verbindungen der obigen Formel (VII) können leicht in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die tricyclischen Benzodiazepinderivate der Formel (I) können als Heilmittel verwendet werden ; sie zeichnen sich durch sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften aus.
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Die Ergebnisse dieser Versuche sind nachfolgend zusammengefasst.
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Kampf-Test <SEP> : <SEP> 1000/0 <SEP> blockierende <SEP> Dosis <SEP> = <SEP> 4 <SEP> mg/kg
<tb> Geneigte <SEP> Ebene <SEP> : <SEP> PDso <SEP> = <SEP> 15 <SEP> mg/kg
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Die Verbindungen der Formel (I) können zu üblichen pharmazeutischen Präparate verarbeitet werden, beispielsweise durch Vermischen mit gebräuchlichen inerten, für parenterale oder enterale Verabreichung ge- eigreten Trägermaterialien, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylengylcol, Vaseline u. dgl. Ihre Verabreichung kann in Form gebräuchlicher pharmazeutischer Präparate erfolgen, beispielsweise in fester Form, (z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen).
Ausserdem können die pharmazeutischen Präparate, welche die Verbindungen der obigen Formel (I) enthalten, ge-
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bräuchlichen pharmazeutischen Verfahren (wie z. B. Sterilisierung) unterzogen werden und können gebräuchliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Ausserdem können die Präparate noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1 bis 500 mg einer Verbindung der obigen Formel (I) enthalten, wobei Dosen von etwa 1 bis 100 mg für orale und Dosen von etwa 1 bis 50 mg für parenterale Verabreichung bevorzugt sind. Die spezifische Dosierung soll jedoch in jedem einzelnen Fall nach dem fachlichen Urteil der Person, welche die Verabreichung der besagten Verbindung durchführt oder überwacht, den individuellen Bedürfnissen angepasst werden. Es ist zu beachten, dass die oben angegebenen Dosen lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen sind.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung illustrieren sollen, sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 5g (0, 015Mol) 10-Chlor-llb- (2-fluorphenyl)-2, 3, 5, llb-tetrahydro- oxazolo[3, 2-d] [1, 4]benzodiazepin-6 (7H) -on in 50 ml wasserfreiem N, N-Dimethylformamid wird unter Stickstoff, mit 1, 3 g (0,030 Mol) einer Steigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl behandelt. Nach 30 min werden 4,0 g (0,030 Mol) 2-Bromäthanol zugefügt. Das Gemisch wird während 18 h auf eine Temperatur von 600 gehalten, worauf 450 ml Wasser zugefügt werden, gefolgt durch genügend 3n-Salzsäure, um den PH-Wert auf weniger als 5 herabzusetzen. Das Gemisch wird mit Dichlormethan (dreimal 125 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden zusammengegeben, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 50 ml Äther gelöst und durch 75 g neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Elution mit Äthylacetat und Methanol ergibt 10-Chlor-llb- - (2-fluorphenyl)-7- (2-hydroxyäthyl)-2, 3, 5. 11b-tetrahydrooxazolo[3, 2-d] [1, 4]benzodiazepin-6 (7H) -on, das aus Äther kristallisiert wird und das Produkt in Form weisser Prismen vom Schmelzpunkt 142 bis 1470, liefert.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Zu 15 g (51, 9mMol) 7-Chlor-5- (2-fluorphenyl)-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 150 ml trockenem Benzol gibt man 9 g (67,7 mMol) Aluminiumchlorid, rührt das Gemisch während 15 min, kühlt dann im Eisbad ab und gibt tropfenweise 2, 8 cl (0, 2 Mol) Äthylenoxyd zu. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch 1 h auf erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5 g (37,6 mMol) Aluminiumchlorid und anschliessend mit 4, 4 g (0, 1 Mol) Äthylenoxyd versetzt. Das Gemisch wird während 4 h auf 45 bis 500 erhitzt und dann zur Trockne eingedampft.
Man gibt Methylenchlorid, Eis und Ammoniumhydroxyd zu, entfernt den Festkörper durch Filtration und dampft die organische Phase des Filtrats im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und stellt den PH-Wert der Lösung mittels Ammoniumhydroxyd auf 5. Diese saure Lösung wird mit Äther gewaschen, alkalisch gestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 10-Chlor-llb- (2-fluorphenyl)-2, 3,5, llb-tetrahydrooxazolo- [3, 2-d] [l, 4] benzodiazepin-6 (7H)-on in Form farbloser Stäbchen vom Schmelzpunkt 183 bis 1840.
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Stickstoff mit 0, 11 g (0, 00262 Mol) einer 57%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl behandelt. Nach 30-minütigem Rühren im Eisbad, wird 0, 37 g (0,00374 Mol) 2-Bromäthanol zugefügt, und das Reaktionsgemisch wird während 3 h auf 115 bis 1200 und während 1 h auf 125 bis 1300, erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt ; der Rückstand wird in 25 ml Dichlormethan gelöst, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird während 15 min in einer Lösung von 10 ml Triäthylamin, die 0,5 g (0,005 Mol) Bernsteinsäureanhydrid enthält, am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird in 25 ml Dichlormethan gelöst. Der Halbester wird mit 20 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd extrahiert, worauf der Extrakt während 1 h mit 5 ml 3n-Natronlauge behandelt wird. Die Lösung wird mit 25 ml Dichlormethan extrahiert, welches über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Das anfallende Öl wird aus Äther umkristallisiert und ergibt llb- (2-Fluorphenyl)-7- (2-hydroxyäthyl)-10-jod-2, 3,5, llb-tetra- hydrooxazolo [3, 2-d] [l, 4] benzodiazepin-6 (7H)-on in Form weisser Plättchen vom Schmelzpunkt 160 bis 1650.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0, 2 Mol) 2-Amino-21 -fluorbenzophenon in 11 Chloroform werden bei Raumtemperatur 65 g (0,4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform zugefügt. Dieses Gemisch wird während 1 h bei Raumtemperatur gerührt, und der Überschuss an Jodmonochlorid wird durch Zugabe von 11 gesättigter Natriumbisulfitlösung zersetzt, worauf man mit konz. Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert und ergibt 2-Amino-21-fluor-5-jodbenzophenon vom Schmelzpunkt 93 bis 960. Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser ergibt orangefarbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.
Ein Gemisch von 32, 1 g (94, 3 mMol) 2-Amino-21-fluor-5-jodbenzophenon, 40, 2 g (0, 2 Mol) Brom-
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acetylbromid und 500 ml Benzol wird während 2 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, und mit verdünntem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Nach Zugabe von Methylenchlorid wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 200 bis 300 ml konzentriert. Zugabe
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Ein Gemisch von 27 g (58,5 mMol) 2-Brom-21 - (2-fluorbenzoyl) -4I-jodacetanilid und 750 ml flüssigem Ammoniak wird während 5 h unter Rückfluss (Trockeneiskühlung) gerührt. Man lässt das Ammoniak über Nacht verdampfen. Der Rückstand wird unter Rückfluss mit 1, 2 1 Pyridin erhitzt und während 2 h gerührt. Das Pyridin wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen Methylenchlorid mit Wasser verteilt. Der Rückstand
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;2'- (2-fluorbenzoyl)-4'-jodacetanilid als Zwischenprodukt, ohne isoliert zu werden.
Zu einer Mischung von 5, 34 g (40 mMol) Aluminiumchlorid und 250 ml Benzol werden 7, 6 g (20 mMol) 5- (2-Fluorphenyl)-l, 3-dihydro-7-jod-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on zugegeben. Anschliessend wird dieses Gemisch im Eisbad gekühlt und nach Zugabe von 10 ml (0, 2 Mol) Äthylenoxyd während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Der unlösbare Stoff wird abfiltriert und verworfen. Die Methylen-
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liefert farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 193 bis 1960.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 1, 5 g (0, 0041Mol) llb- (2-Chlorphenyl)-10-nitro-2, 3,5, llb-tetrahydro- oxazolo[3, 2-d] [l, 4]benzodiazepin-6 (7H) -on in 30ml wasserfreiem N, N-Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 0, 34 g (0, 008 Mol) einer 57%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl gerührt. Nach 30 min werden 1, 5 g (0, 012 Mol) 2-Bromäthanol zugegeben und das Reaktionsgemisch wird während 3 h auf 900 erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst, anschliessend mit 50 ml Wasser gewaschen, mit 50 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und aus Dichlormethan/Methanol umkristallisiert und ergibt llb- (2-Chlorphenyl)-2- (2-hydroxy- äthyl)-10-nitro-2, 3, 5, llb-tetrahydrooxazolo [3, 2-d] [l, 4] benzodiazepin-6 (7H)-on in Form von hellgelben Prismen vom Schmelzpunkt 185 bis 190 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 5,2 g (0,02 Mol) Zinnchlorid in 60 ml wasserfreiem Äthylendichlorid wird unter Stick-
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chlorid werden während 8 min unter Rühren zugegeben. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Lösung durch konz. Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und filtriert. Die Filtrate werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Dichlormethan, Methanol und Petroläther kristallisiert und ergibt llb- (2-Chlorphenyl)-10-nitro-2, 3, 5, llb-tetrahydrooxazolo [3, 2-d] [l, 4] benzodiazepin-6 (7H)-on in Form weisser Stäbchen vom Schmelzpunkt 201 bis 2030.
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