CH623314A5

CH623314A5 -

Info

Publication number: CH623314A5
Application number: CH1318676A
Authority: CH
Inventors: Martin Gall
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1975-10-20
Filing date: 1976-10-18
Publication date: 1981-05-29
Also published as: CA1055023A; US4001262A; FR2328708B3; NL7610072A; JPS6019311B2; BE847466A; JPS5251398A; MX3719E; DE2647177A1; PL105275B1; GB1491667A; FR2328708A1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues chemisches Verfahren zur Herstellung von antidepressiv und angstlösend wirkenden 1 - [(Dimethylamino)methy 1 ] -6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3 -a] -[ l,4]benzodiazepinen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf

5

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2G

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ch3

CH>N-CHa tion zur Addition eines Aminoalkylrests an einen Triazolring beschrieben. Wenn man die aus der Patentanmeldung 387 761 B bekannten Bedingungen auf die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel I zur Anwendung bringt, erhält man nicht die gewünschten Produkte der Formel II, sondern Verbindungen der folgenden Formel:

Ri

(II) 10

worin bedeuten:

Y ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel ^C-R1 in welchem R, für ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom steht und

R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom den Trifluormethyl- oder Nitrorest.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

15

20

25

^3 —

ch2n:

R1

'R"

III

Lediglich bei Verwendung der Reaktionsteilnehmer der Formel IV und der im erfindungsgemässen Verfahren einzu-30 haltenden Bedingungen ist sichergestellt, dass als Reaktionsprodukt die Verbindungen der Formel II anfallen.

Die als Reaktionsteilnehmer der Formel IV verwendbaren Verbindungen besitzen folgende Formel:

35

ch3 + v- n=CH2X"

CH3"

IV

(I)

worin R2 und Y die angegebene Bedeutung besitzen, in Lösung bei einer Temperatur von 50° bis 100°C mit einer Verbindung der Formel ch2=n

+ xCH3

ch3

(IV)

worin X- das Anion einer einwertigen anorganischen oder organischen Säure bedeutet, zu einer Verbindung der Formel II umsetzt.

X" ist vorzugsweise das Anion der Wasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff- oder Trifluoressigsäure.

Die Eigenart des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Wahl spezieller Bedingungen und eines speziellen Reaktionsteilnehmers im Rahmen einer Art Mannich-Reaktion, wobei als Hauptprodukt eine Verbindung der Formel II anfällt. Die Anwendung der Mannich-Reaktion ist im vorliegenden Falle nicht neu. Aus der am 28. Januar 1975 veröffentlichten Patentanmeldung 387 761 vom 13. August 1973 (nunmehr B 387,761) ist die Anwendung der Mannich-Reak-

In der Formel steht X" für irgendein geeignetes Anion einer einwertigen anorganischen oder organischen Säure, z.B. 40 Chlorwasserstoff-, Brom Wasserstoff-, Jodwasserstoff-, Tri-fluoressig-, Tetrafluorbor-, Benzoes-, Perchlor- oder Chlorsäure oder von Säuren der Formeln HPF,; oder HSbCl0 und dergleichen. Derartige Verbindungen sind beispielsweise aus H. Böhme und Mitarbeitern «Chemische Berichte», 105, 2233 45 (1972), H. Böhme und Mitarbeitern «Chemische Berichte», 93, 1305 (1960), H. Böhme «Tetrahedron Letters», 2785 (1972), H. Volz und H. Kiltz in «Tetrahedron Letters», 1917 (1970) und in «Am. Chem.», 752, 86 (1971), R. Huisgen und W. Kolbeck in «Tetrahedron Letters». 783 (1965), A. Ahond so und Mitarbeitern in «J. Amer. Chem. Soc.», 90, 5622 (1968), Y. Jaser in «Chem. Comra.», 253 (1974) und A. Eschenmoser und Mitarbeitern in «Angew. Chem.», Int. Ed. (Englisch), 10, 330 (1971) bekannt.

Um bei der Reaktion I -» II eine hohe Ausbeute sicher-55 zustellen, muss man spezielle Reaktionsbedingungen einhalten. Unter anderen als den beschriebenen Reaktionsbedingungen kann es entweder nur in 4-Stellung oder gleichzeitig in 1- und 4-Stellungen der Verbindung I zu einer Addition des anderen Reaktionsteilnehmers kommen, wobei man we-60 niger interessante Verbindungen als diejenigen der Formel II erhält.

Bevorzugte Verbindungen der Formel II besitzen ihren Substituenten R2 in 8-Stellung. Diese Verbindungen der Formel II besitzen eine sedierende und beruhigende u. ferner eine 65 antidepressive Aktivität (vgl. US-PS 3 842 090). Sie eignen sich insbesondere zur Verabreichung an Säugetiere und Menschen zur Beseitigung oder Linderung von Angst- und/oder Depressionszuständen bei oraler Gabe oder durch Injektion

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in einer Dosis von 0,02 bis 1 mg/kg, vorzugsweise von 0,05 bis 1 mg/kg.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel IV unter speziellen und sehr eng begrenzten Bedingungen umgesetzt, wie weiter oben beschrieben ist.

(1) Als Lösungsmittel können Dimethylformamid, Dime-thylacetamid, und N-Methylpyrrolidon, vorzugsweise Dimethylformamid, verwendet werden. Ätherische Lösungsmittel liefern überhaupt keine Verbindung.

(2) Die Ausbeute hängt von der Temperatur und Reaktionsdauer ab. Die besten Ergebnisse an dem gewünschten Endprodukt erhält man durch dreitägiges Rühren des Reak-tionsgemischs bei einer Temperatur von 50° bis 60°C.

In der Regel muss bei anderen Reaktionsbedingungen als beim Arbeiten in dem speziellen Lösungsmittel Dimethylformamid eine halbe bis 100 h auf eine Temperatur von 50° bis 100°C erhitzt werden.

Weiterhin hat es sich gezeigt, dass man bei einer Verlängerung der Reaktionsdauer unter Erniedrigung der Reaktionstemperatur höhere Ausbeuten erhält.

Wie bereits erwähnt, kommt dem mit der Verbindung der Formel I umzusetzenden Reaktionsteilnehmer die Formel:

ch3 +

^:N=CH2 X iv ch3

zu. In dieser Formel steht X" für ein Anion einer einwertigen organischen oder anorganischen Säure, wie Chlor-, Bromoder Jod Wasserstoff säure, Perchlorsäure, Perjodsäure, To-luolsulfonsäure, Benzoesäure, Tetrafluorborsäure, Hexachlor-antimonsäure (HSbCl0), Hexafluorphosphorsäure (HPF0), Trifluoressigsäure, Essigsäure und dergleichen. Bevorzugt sind die Anionen der Trifluoressigsäure oder von Halogenwasser-stoffsäuren, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure.

Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen können entsprechend den Lehren der GB-PS 1 291 631 und insbesondere 1 298 366 sowie der US-PS 3 734 922 hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele sollen das neue Verfahren näher veranschaulichen.

Beispiel 1

l-(Dimethylamino)methyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-aJ[ l,4Jbenzodiazepirt:

(1) Herstellung der Verbindung Dimethylmethylenammo-niumchlorid:

Eine Lösung von 4,08 g (40,0 mMole) Bis(dimethylami-no)methan in 50 ml Dimethylformamid wird bei einer Temperatur von 0°C mit 2,824 ml (40,0 mMole) Acetylchlorid umgesetzt, wobei man eine Lösung von Dimethylmethylen-ammoniumchlorid erhält.

(2) Die erhaltene Lösung wird mit 5,86 g (20 mMol) 8--ChIor-6-phenyl-4H-s-triazoIo[4,3-a]fl,4]benzodiazepin versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einem Ölbad 72 h lang auf eine Temperatur zwischen 55° und 60°C erhitzt, hierauf auf Eis abgeschreckt, mit einer 10%igen wässrigen Na-triumhydroxidlösung neutralisiert und schliesslich über 500 g Silikagel unter Verwendung von 11 eines 3% Methanol/97% Chloroform-Gemisches als Eluiermittel chromatographiert. Hierbei wird in einer Ausbeute von 68,7% l-(Dimethyl-amino)methyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazoIo [4,3-a] [1,4]-benzodiazepin mit einem Fp. von 171° bis 172,5°C erhalten.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C10H18C1N- ergibt folgende Werte:

berechnet: C 64,86 H 5,16 Cl 10,08 N 19,90

gefunden: C 64,91 H 5,35 Cl 10,03 N 19,53

Beispiel 2

l-[ (Dimethylamino)methyl]-8-chlor-6-( o-chlorphenyl)--4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-6--(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in eine Lösung von Dimethylmethylenammoniumchlorid eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch 100 h lang auf eine Temperatur von 55° bis 60°C erhitzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Eis abgeschreckt, mit einer 10% igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und über 50,0 g Silikagel unter Verwendung von 11 eines 3 % Methanol/97 % Chloroform-Gemischs chromatographiert. Hierbei wird l-[(Dimethylamino)methyl]-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)--4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin erhalten. Dieses wird als Dihydrobromidsalz eines Fp. von 199° bis 201°C kristallisiert.

Beispiel 3

l-(Dimethylamino)methyl-8-brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][ l,4]benzodiazepiti:

Eine Lösung von 0,51 g (5,0 mMole) [(CH3)2N]2CH2 in 10 ml Dimethylformamid wird auf eine Temperatur von 0°C gekühlt und dann 10 min lang gerührt. In die Lösung wird 0,355 ml (0,39 g, 5,0 mMole) Acetylchlorid innerhalb von 15 min unter Stickstoffatmosphäre eintropfen gelassen, wobei Dimethylmethylenammoniumchlorid erhalten wird.

Eine Suspension dieser Verbindung in 10 ml Dimethylformamid wird mit 3,00 mMole 8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s--triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch insgesamt 24 h lang auf eine Temperatur von 80°C erhitzt. Nach dem Abschrecken in kaltem Wasser und Neutralisieren mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Dieses wird über 100 g Silikagel unter Verwendung eines 3% Methanol/97% Chloroform-Gemischs als Eluiermittel chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei l-(DimethyIamino)methyl-8-brom-6-(2-pyri-dyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit einem Fp. von 163,5°C bis 165°C erhalten wird.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C18H17BrN6 ergibt folgende Werte:

berechnet: C 54,42 H 4,31 N 20,11 Br 21,15

gefunden: C 54,38 H 4,29 N 20,03 Br 20,73

Beispiel 4

8-Fluor-l-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s--triazolo[4,3-a][1.4]benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Fluor-6--(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin mit Dimethylmethylenammoniumbromid zu 8-Fluor-l-[(dimethyl-amino)methyl] -6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]-benzodiazepin umgesetzt.

Beispiel 5

8-Fluor-l-[(dimethylamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s--triazolo[4,3-a ][ 1,4 ]benzodiazepin:

In der im Beispiel 4 geschilderten Weise wird 8-FIuor-6--(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit Dime-thylmethylenammoniumjodid zu 8-Fluor-l-[(dimethylamino)-methyI]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ l,4]benzodiazepin umgesetzt.

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IS

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Beispiel 6

8-Chlor-l-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4--methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4 Jbenzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-6--(o-chlorphenyl)-4-methyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzo-diazepin mit Dimethylmethylenammoniumtrifluoracetat zu 8-Chlor-l-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4-me-thyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin umgesetzt.

Beispiel 7

8-Chlor-l -[ ( dimethylaminoimethyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s--triazolo[4,3-a ][ 1,4 Jbenzodiazepin:

In der im Beispiel 5 geschilderten Weise wird 8-Chlor-6--(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit Di-methylmethylenammoniumhexachlorantimonsäure (HSbCl.,) zu 8-ChIor-l-[(dimethylamino)methyl]-6-(2-pyridyI)-4H-s--triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin umgesetzt.

Beispiel 8

8-Fluor-l-[ (dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a ] [1,4 Jbenzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Fluor-6--phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit Dime-thylmethylenammoniumchlorid zu 8-Fluor-l-[(d;methy'-amino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] [ 1,4] benzo-diazepin umgesetzt.

Beispiel 9

8-T rifluormethyl-l-[( dimethylamino)methyl]-6-(2-pyridyl)--4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4] benzodiazepin:

In der im Beispiel 3 geschilderten Weise wird 8-Trifluor-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin mit Dimethylmethylenammoniumjodid zu 8-Trifluormethyl--1 - [(dimethylamino)methyl] -6-(2-pyridy l)-4H-s-triazolo [4,3-a] -11,4] benzodiazepin umgesetzt.

Beispiel 10

8-Brom-l-[(dimelhylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s--triazolo[4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Brom-6--(o-chIorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin mit Dimethylmethylenammoniumjodid zu 8-Brom-1-| (dimethy I-amino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin umgesetzt.

Beispiel 11

8-Nitro-l-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s--triazolol 4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Nitro-6--(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin mit Dimethylmethylenammoniumbromid zu 8-Nitro-l-[(dimethyl-amino)methyl ] -6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] -benzodiazepin umgesetzt.

Beispiel 12

8-Chlor-l -[(dimethylaminojmethyl]-6-(o-fluorphenyl)-4H-s--triazolo[4,3-a ][ 1,4 Jbenzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-6--(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit

Dimethylmethylenammoniumchlorid zu 8-Chlor-l -[(dimethylaminojmethyl ] -6-(o-f luorphenyl)-4H-s-triazoIo [4,3-a] -[ 1,4] benzodiazepin umgesetzt.

Beispiel 13

!-[(Dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[ 1,4] benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 6-Phenyl--4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin mit Dimethylmethy-lenammoniumchlorid zu l-[(Dimethylamino)methyl]-6-phe-nyl-4H-s-triazolo [4,3-aJ [ 1,4] benzodiazepin umgesetzt.

Beispiel 14

l-[(Dimethylaminojmethyl ]-6-( 2-pyridyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a] [ 1,4) benzodiazepin:

In der im Beispiel 5 geschilderten Weise wird 6-(2-Pyri-dyI)-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4] benzodiazepin mit Dimethyl-methylenammoniumchlorid zu l-[(Dimethylamino)methyl]-6--(2-pyridyl)-4H-s-triazolo| 4,3-a] [1,4] benzodiazepin umgesetzt.

Beispiel 15

8-T rifluormethyl-1 -[( dimethylaminojmethyl]-6-(o-chlor-phenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Trifluor-methyl-6-(o-chlorphenyl )-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin mit Dimethylmethylenammoniumchlorid zu 8-Tri-fluormethyl-l-[(dimethyIamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)--4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin umgesetzt.

Beispiel 16

7-Chlor-I-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][ 1,4] benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 7-Chlor-6--phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4] benzodiazepin mit Dime-thylmethylenammoniumchlorid zu 7-Ghlor-l-[(dimethylami-no)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin umgesetzt.

Nach dem in den vorhergehenden Beispielen geschilderten Verfahren lassen sich auch andere in 6-Stellung substituierte 1 - [(Dimethylamino)methy 1 ]-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzo-diazepine herstellen. Beispiele hierfür sind:

9-TrifIuormethyl-l-[(dimethylamino)methyI]-6-phenyl-4H-s--triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin;

10-Brom-l-[(dimethylamino)methyll-6-(o-fluorphenyl)-4H-s--triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin;

10-N itro-1 - [(dimethylamino)methy 1 ] -6-pheny l-4H-s-triazoIo-[4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin;

7-Nitro-l-[(dimethylamino)methylj-6-phenyl-4H-s-triazoIo-14,3-a] [ 1,4] benzodiazepin;

l-[(Dimethylamino)methylJ-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin;

10-Trif luormethy 1-1 - [ (dimethy lamino)methy 1] -6-(2-py ridy 1)--4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin;

9-Brom-l-[(dimethylamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-tri-azolo[4,3-a] [ l,4]benzodiazepin;

10-Brom-1 - [ dimethy 1 amino)methy 1 ] -6-(2-pyridyI)-4H-s-tri-azolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin;

9-Nitro-l-[(dimethylamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-tri-azolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin und dergleichen.

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Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel IV eine solche verwendet, worin X" für ein Chlorid-, Bromid-, Jodid- oder Trifluor-acetat-Anion steht.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten l-[(Dimethylamino)methyI]4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]--benzodiazepinen der Formel:

worin bedeuten:

Y ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel ^jC-R,, in welchem R, für ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom steht und

R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, den Trifluormethyl- oder Nitrorest,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

worin R2 und Y die angegebene Bedeutung besitzen, in Lösung bei einer Temperatur von 50° bis 100°C mit einer Verbindung der Formel

+ /-Ha .

CH2=Nv X (IV)

r. ha worin X- das Anion einer einwertigen anorganischen oder organischen Säure bedeutet, zu einer Verbindung der Formel II umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionsteilnehmer der Formel I eine Verbindung der angegebenen Formel verwendet, bei der sich der

Substituent R2 in 8-Stellung befindet und Ri für ein Wasserstoffatom steht.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionsteilnehmer der Formel I eine Verbindung der angegebenen Formel verwendet, bei der sich der Substituent R2 in 8-Stellung befindet und Rj für ein Wasserstoffatom steht.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)--4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin oder 8-Brom-6-(2--pyridyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 8--Chlor-l-[(dimethylamino)-methyI]-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

in Dimethylformamid bei einer Temperatur von 50° bis 100°C mit einer Verbindung der Formel:

+ .ch3

x"

"ch3

worin X" für ein Chlorid-, Bromid-, Jodid- oder Trifluor-acetat-Anion steht, umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Reaktionstemperatur von 50° bis 60°C arbeitet.