AT332416B - Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten und ihren 5-oxiden und salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten und ihren 5-oxiden und salzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Diazepinderivate. Die erfindungsgemäss hergestellten Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkyl- gruppen R2 und R3 unter sich in ss-oder y-Stellung auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Imino- gruppe, eine niedere A1k ;
vlimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu I einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die
Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl-oder Alkoxygruppenmit je 1bis 6 Kohlenstoff- atomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können ; ebenfalls hergestellt werden die 5-Oxyde der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Ist Ri als Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe ; Rz und R3 sind als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Propyl-, Iso- propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methyl- oder Äthyl- gruppen, als Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen z. B. 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxy- propyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-l-methyl-propyl-, 2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxy- hexyl-und insbesondere 2-Hydroxyäthylgruppen, und als Aralkylgruppen mit höchstens 7 bis 9 Kohlenstoff- atomen z. B. Benzyl-, Phenäthyl-, a-, 0-, m- oder p-MethyJbenzyl-, 3-Phenylpropyl- oderO ! -Methylphen- äthylgruppen.
Unter sich in ss-oder y-Stellung in der oben definierten Weise verbundene Alkylgruppen R2 und R3 bil- den zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom, d. h. als Gruppierung NR2R3 z. B. die 1- Pyrrolidinyl-,
Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-1-yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-oder Hexahydro-lH-1, 4-diazepin- - 1-ylgruppe. Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d. h. in der Iminogruppe z. B. durch eine
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxy- propyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe substitueert ses während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Äthyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen substituiert sein können.
Als Beispiele von
C-alkylsubstituierten bzw. C- und N-substituierten Resten NR2R3 seien die 2, 5-Dimethyl-1-pyrrolidinyl-,
EMI1.2
Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor-oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
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sich insbesondere in 8-Stellungund Ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B Ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom, die Trifluormethylgruppeoder die Nitrogruppe in beliebiger Stellung, insbesondere j edoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 5-Oxyde und die entsprechenden Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, insbesondere antikonvulsiv, antiaggressiv und narkosepotenzierend. Die antikonvulsive Wirk-
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zuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie verwendet werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), In denen Ri Wasserstoff ist,
R2 und Rs Wasserstoff und/oder Methyl- oder Äthylgruppen darstellen, der Ring A unsubstituiert oder vor- zugsweise durch ein Halogenatom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethyl-gruppe substituiert Ist und der Ring B entweder unsubstituiert oder durch einen der für den Ring A genannten Substituenten sub- stituiert Ist.
Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Verbindungsgruppe einerseits Verbindungen mit einem der obengenannten Substituenten, insbesondere einem Chloratom, 1m Ring A in 8-Stellung und anderseits solche mit unsubstituiertem oder In ortho-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiertem Ring B und vor allem jene Verbindungen, welche die genannten Substitutionsmerkmale für die Ringe A und B auf sich vereii nigen, wie das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepin-1-oarboxamid und das N, N-Di- methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-trlazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodlazepln-l-carboxamld und die entsprechenden
Verbindungen mit der 6- (o-Fluorphenyl)- und 6- (o-Chlorphenyl)-gruppe an Stelle der 6-Phenylgruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre
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haltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu ihrem 5-Oxyd oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbon- säuren der allgemeinen Formel (tri) eignen sich beispielsweise niedere Alkylester, wie die Methylester oder Äthylester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (tri), die sich bei Raumtemperatur oder nöti- genfalls unter Erhitzen in An-oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B.
Di- oxan oder Tetrahydrofuran, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zu den entsprechenden Ami- den der allgemeinen Formel (1) umsetzen lassen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (m) sind in grösserer Zahl bekannt und weitere analog den bekannten herstellbar. Zur Herstellung von reaktionsfähigenfunktionellen Derivaten der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) setzt man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
X die Mercaptogruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die gegebenenfalls durch einen Substi- tuenten aktiviert sind, oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet,
Ri die unter der allgemeinen Formel (1) angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der
Formel (1) angegeben, substituiert sein können, von welchen einige Vertreter bekannt sind,
mitBen- zyloxyessigsäure-hydrazid zum entsprechenden l- (Benzyloxy-methyl)-4H-s-triazolo [4, 3-a] [1, 4] benzo- diazepin um. Durch Spaltung des letzteren mit Bromwasserstoff in Essigsäure zum entsprechenden 4H- - s-Triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin-1-methanol und Oxydation desselben mittels Mangandioxyd, z. B. in Benzol, oder mittels Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Dicyclohexyloarbodiimid und Phosphorsäure
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gegeben, substituiert sein können und aus diesem Aldehyd die niederen Alkylester der entsprechenden
Carbonsäure der allgemeinen Formel (ll) beispielsweise durch Umsetzung mit einem niederen Alkanol in
Gegenwart von Natriumcyanid und Mangandioxyd in Essigsäure bei Raumtemperatur.
Die gewünschtenfalls an das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) anschliessende Oxydation zu den entsprechenden 5-Oxyden erfolgt vorzugsweise mittels Wasserstoffperoxyd oder Persäuren bei einer Temperatur von zirka 00 bis 700C. Geeignete Persäuren sind z. B. Peressigsäure oder Perbenzoesäuren, wie Perbenzoesäureoder insbesondere m-Chlorperbenzoesäure.
Die Oxydationsmittel werden vorzugsweise in einem Losungsmittel eingesetzt, z. B. Peressigsäure in Essigsäure und Perbenzoesäuren in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. von Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sowie ihre 5-Oxyde und die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,02 und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5 bis 50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), ihres 5-Oxydes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes der ersteren.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (t) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind In Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Eine Lösung von 0, 705 g (0,002 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiapepin-1-carbonsäuremethylester In 10 ml Methanol wird bei 250 mit 10 ml einer 20%-igen Lösung von Dimethylamin In Dioxan versetzt. Nach 24 h dampft man das Reaktionsgemisch ein, kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat-Petroläther und erhält das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]- - benzodiazepin-1-carboxamid vom Schmp. 180 bis 181 C.
Analog erhält man unter Verwendung von 20ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak In Methanol - an Stelle der Dimethylamino-Lösung - das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamid vom Schmp. 285 bis 2890 (aus Methanol-Äthylacetat-Petroläther).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) Ein Gemisch von 1, 62 g (0, 005 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1- - carboxaldehyd (siehe unten), 20 ml Methanol, 1, 225 g (0, 025 Mol) Natriumcyanid, 8, 70 g (0, 10 Mol) Mangandioxyd und 0, 40 g Eisessig wird 16 h bei 250 gerührt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Methanol, filtriert durch eine Schicht Kieselgur und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird In Methylenchlorid gelöst, diese Lösung mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den öligen Rückstand chromatographiert man an Kieselgel Merck (0,063 bis 0, 2 mm Korngrösse) mit Äthylacetat-Methanol (9 : 1) als Eluiermittel.
Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten CRf= 0, 7 im Fliessmittel-System Äthylacetat-Isopropanol (7 : 1) ], werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonsäuremethylester vom Schmp. 216 bis 2170.
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Claims (1)
- :PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der allgemeinen Formel EMI5.1 in welcher R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 und Rg Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkyl- EMI5.2 gruppe, eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl-oder Alkoxygruppenmit je Ibis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können,ihren 5-Oxyden und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI5.3 in welcher R1 die unter der Formel (1) angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel (I) an- gegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.4 in welcher R2 und Rg die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Reaktionspro- dukt zu seinem 5-Oxyd oxydiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktio- nelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (EL) einen ihrer niederen Alkylester verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) den Methyl- oder Äthylester verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktio- nelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (ll) verwendet, in der Ri Wasserstoff ist, der Ring Aunsubstituiertoderin8-StellungdurchHalogenbisAtomnummer35, dieTrifluormethyl-oderNitrogruppe substituiert und der Ring B unsubstituiertoder durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist. <Desc/Clms Page number 6>5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funk- tionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) verwendet, in der R1 Wasserstoff ist, der Ring Aunsubstituiertoder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stel- lung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge- meinen Formel (in) verwendet, in der R2 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl- oder Äthyl- gruppen bedeuten.7. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass manein reaktionsfähiges funktio- nelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (II), In der Ri Wasserstoff ist, der Ring A un- @ substituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring B unsubstituiert oder In o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist und zugleich eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der R2 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten, verwendet. EMI6.1 allgemeinen Formel (1), In welcher R1, R2 und Rs die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels Wasserstoffperoxyd oder einer Per- säure zu ihrem 5-Oxyd oxydiert.9. VerfahrennachdenAnsprüchen1und8,dadurchgekennzeichnet,dassmandieerhalteneVer- bindung der allgemeinen Formel (1), in welcher Ri, ruz und Rg die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung ha- ben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels m-Chlorperbenzoesäure zu ihrem 5-Oxyd oxydiert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT520675A AT332416B (de) | 1972-11-28 | 1975-07-07 | Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten und ihren 5-oxiden und salzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1730072A CH572056A5 (de) | 1972-11-28 | 1972-11-28 | |
| AT992873A AT332409B (de) | 1972-11-28 | 1973-11-27 | Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten und ihren 5-oxiden und salzen |
| AT520675A AT332416B (de) | 1972-11-28 | 1975-07-07 | Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten und ihren 5-oxiden und salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA520675A ATA520675A (de) | 1976-01-15 |
| AT332416B true AT332416B (de) | 1976-09-27 |
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ID=27150287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT520675A AT332416B (de) | 1972-11-28 | 1975-07-07 | Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten und ihren 5-oxiden und salzen |
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-
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|---|---|
| ATA520675A (de) | 1976-01-15 |
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