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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Diazepinderivate. Die erfindungsgemäss hergestellten Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel
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in welcher
Ei Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
B2 und Bs Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R2 und Eg unter sich in ss-oder y-Stellung auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe, eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyl- iminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insge- samt höchsten 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35,
Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Koh- lenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können ; ebenfalls hergestellt werden die 5-Oxyde der Verbindungen der allgemeinenFormel (I) und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) ist Ri als Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe ; R2 und Rs sind als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methyl- oder Äthylgruppen, als Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen z. B. 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-l-methylpropyl-, 2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl-und insbesondere 2-Hydroxyäthylgruppen, und als Aralkylgruppen mit höchstens 7 bis 9 Kohlenstoff- atomen z. B. Benzyl-, Phenäthyl-, o'-, o-, m-oderp-Methylbenzyl-, 3-Phenylpropyl-odera ;-Methylphen- äthylgruppen.
Unter sich in ss-oder y-Stellung in der oben definierten Weise verbundene Alkylgruppen R2 und E bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom, d. h. als Gruppierung NR, R. z. B. diel-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-1-yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-oder Hexahydro-1H-1, 4-diazepin-l- - ylgruppe. Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d. h. in der Iminogruppe z.
B. durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypro- pyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe substituiert sein, während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Äthyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen substituiert sein können.
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methylpiperidino-, 2,2, 6,6-Tetramethylpiperidino-, 2, 5-Dimethyl-l-piperazinyl-, 2,4, 5-Trimethyl-l-pi- perazinyl-, 2,4, 6-Trimethyl-1-piperazinyl- und 3,4, 5-Trimethyl-1-piperazinylgruppe genannt.
Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
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methylgruppen und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 5-Oxyde und die entsprechenden Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zen-
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traldämpfend, insbesondere antikonvulsiv, antiaggressiv und narkosepotenzierend. Die antikonvulsive Wirk- samkeit lässt sich z. B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab zirka 0,5 mg/kg per os fest- stellen. Die zentraldämpfenden, insbesondere antikonvulsiven Eigenschaften sowie weitere Wirkungsquali- täten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 5 [1963], S. 122, sowie W.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, [1967], S. 561) erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre 5-Oxyde sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers) und Antikonvulsiva, die z. B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie verwendet werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R Wasserstoff ist,
R und R Wasserstoff und/oder Methyl- oder Äthylgruppen darstellen, der Ring A unsubstituiert oder vor- zugsweise durch ein Halogenatom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und der Ring B entweder unsubstituiert oder durch einen der für den Ring A genannten Substituenten sub- stituiert ist.
Besonders wertvoll sind innerhalb dieserVerbindungsgruppe einerseits Verbindungen mit einem der oben genannten Substituenten, insbesondere einem Chloratom, im Ring A in 8-Stellung und anderseits solche mit unsubstituiertem oder in ortho-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiertem Ring B und vor allem jene Verbindungen, welche die genannten Substitutionsmerkmale für die Ringe A und B auf sich ver-
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Phenyl-8-chlor-4H -s-triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin-1-carboxamid und das N, N -Di-Verbindungen mit der 6- (o-Fluorphenyl)- und 6- (o-Chlorphenyl)-gruppe an Stelle der 6-Phenylgruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 5-Oxyde und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X die Mercaptogruppe, eine niedereAlkoxy-oder Alkylthlogruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, rut die unter der Formel (1) angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel (I) angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R2 und R 3 die unter der Formel (1) angegebene Bedeutung haben,
kondensiert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zu seinem 5-Oxyd oxydiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Als niedereAlkylthio-oderAlkoxygruppe istX vorzugsweise die Methylthio-oder Äthylthiogruppe bzw. die Methoxy- oder Äthoxygruppe. Diese Gruppen können durch einen Substituenten aktiviert sein. Solche aktivierte Gruppen sind z. B. die o-oder p-Nitrobenzylthio-bzw. die 0- oder p-Nitrobenzyloxygruppe. Als monosubstituierte Aminogruppe ist X insbesondere eine niedere Alkylaminogruppe, wie die Methylaminogruppe, oder eine Aralkylaminogruppe, wie die Benzylaminogruppe. Als disubstituierte Aminogruppe ist X insbesondere eine niedere Dialkylaminogruppe, wie die Dimethylaminogruppe.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von zirka 80 bis 1600C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ein niederes
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Alkanol, wie z. B. Äthanol, Isopropanol oder Butanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther oder DioxanundAmide, insbesondere N, N, N', N', N", N"-Hexame- thylphosphorsäuretriamid, oder Sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionszeiten liegen zwischen zirka 1 und 24 h.
Ausgangssubstanzen, die unter die allgemeine Formel (H) fallen, sind in der Literatur beschrieben, siehe u. a. L. H. Sternbach und E. Reeder, J. Org. Chem. 26, [1961], S. 1111, S. C. Bell et al., J. Med. Chem.
5, [1962], S. 63, G. A. Archer und L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 29, [1964], S. 231 und J. Farber et al., J. Med. Chem. 7, [1964], S. 235.
Ferner sind Verbindungen, die unter die allgemeinen Formel (III) fallen, beschrieben, wie das 5-Methylsemioxamazid (N-Methyloxamidsäurehydrazid) von G. Tirie in Rec. trav. chim. 52, [1933], S. 363 und das 5-Äthylsemioxamazid (Zh. Obshch. Khim. 34 (1), [1964], S. 28-32, CA 60,10391 d).
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meinen Formel (I) anschliessende Oxydation zu den entsprechenden 5-Oxyden erfolgt vorzugsweise mittels Wasserstoffperoxyd oder Persäuren bei einer Temperatur von zirka 0 bis 700C. Geeignete Persäuren sind z. B. Peressigsäure oder Perbenzoesäuren, wie Perbenzoesäuren oder insbesondere m-Chlorperbenzoesäure.
Die Oxydationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z. B. Peressigsäure in Essigsäure und Perbenzoesäuren in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. von Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre 5-Oxyde und die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0, 02 und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0, 5 bis 50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), ihres 5-Oxydes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes der ersteren.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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mittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die hiebei ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, mit gesättigter Na- triumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit obigen Kristallen vereinigt und mit Methanol ausgekocht. Nach der Filtration und Umkristallisation aus Dioxan erhält man das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-1-carboxamid, welches bei 285 bis 287 schmilzt.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 8,1 g (-,-62 Mol) N,N-Dimethyloxamidsäure-
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