AT330787B - Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten und deren salzen - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten. 



  Die neuen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel 
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 stellen. Die   antiaggressive Wirksamkeit   ist aus der Hemmung der Kampfreaktion der Maus nach oraler Verabreichung von Dosen ab zirka 0,3 mg/kg ersichtlich, während die allgemeine Dämpfung des Zentralnervensystems z. B. aus der narkosepotenzierenden Wirkung und aus dem "test de la   traction"nach oraler Verab-   reichung an der Maus sowie aus Beobachtungstests hervorgeht. Die genannten und weitere Wirkungsqualitä- 
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 salze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers) und Anti-   convulsiva,   die z. B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epi- lepsie anwendbar sind. 



   Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   mit Wasserstoff als   EI, der  
Hydroxylgruppe als R2 und einer Alkylengruppe, insbesondere der Methylengruppe als A, und unter diesen
Verbindungen vor allem diejenigen mit einem Chloratom in 8-Stellung, insbesondere das 6-Phenyl-8-chlor-   -4H-s-triazolo [4, 3-a1 [1, 4) benzodiazepin-l-methanolsowiedas6- (o-Fluorphenyl)-unddas   6-   (0-Chlorphenyl) -     - 8-chlor-4H-s-triazolo[4, 3-a) [1, 4]benzodiazepin-1-methanol.   Verbindungen mit einer Mono- oder Diarylmethoxygruppe R2 besitzen neben eigener pharmakologischer Wirksamkeit insbesondere Bedeutung als   Zwi-   schenprodukte zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe   R.

   Bevorzugt   sind deshalb unter diesen Verbindungstypen ebenfalls solche mit Wasserstoff als Ri und der Methylengruppe als A, worunter besonders solche, in denen zugleich Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert ist, während der Ring C entweder keine Substituenten trägt oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist und der Rest R2 vorzugsweise eine leicht spaltbare Gruppe, wie die Benzyloxy-,   p-Methoxybenzyloxy-     oder Diphenylmethoxygruppe,   ist. Durch eigene wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeichnen sich auch Verbindungen mit einer Benzyloxygruppe R2 und einer Äthylengruppe A, wie das   1- (2-Benzyloxyäthyl) -6-phe-     nyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4, 3-a) [1, 4]benzodiazepin,   aus.

   Von den Verbindungen mit einer disubstituierten Aminogruppe R2 sind diejenigen von besonderer pharmakologischer Bedeutung, welche als solche Gruppe die   Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe   zusammen mit einer Methylengruppe A, einem Wasserstoffatom als Ri und den vorstehend   genannten Substitutionsmerkmalen   für die Ringe B und C aufweisen, während entsprechende Verbindungen mit einer N-Methylbenzylaminogruppe, N-Äthylbenzylaminogruppe oder Dibenzylaminogruppe R2 vor allem als Zwischenprodukte für die in der Erfindung nicht   inbegriffene   Herstellung von Verbindungen mit einer Methylamin-,   Äthylamino- oder   Aminogruppe R2 von Interesse sind. 



   Nach dem   erfindungsgemässen Verfahren   stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R1   die unter der Formel   (I)   angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel 
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 A die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt, und gewünschtenfalls ein erhaltenes Reaktionsprodukt, in welchem Reine gegebenen- 
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 unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) spaltet, deren Rest   R,

     die Hydroxylgruppe ist, 

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 Verbindungen durch Umsetzung von Verbindungen, die an Stelle der Hydrazinogruppe eine Amino- oder substituierte Aminogruppe, eine Mercapto-,   Methylthio-oder MethoxygruppeFträgen   und im übrigen der allgemeinen Formel (II) entsprechen, mit Hydrazinhydrat,   z. B.   in Methanol oder Äthanol, dem gegebenenfalls zirka 1 bis 3% Eisessig-zugefügt sind, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Lösungsmittels erhältlich. Von den für diese Umsetzung benötigten Benzodiazepinderivaten sind zahlreiche Vertreter bekannt, vgl. 
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 Chem.   Bd. 5 [1962], S. 63, G. A. Archer   und L. H. Sternbach, J. Org. Chem.   Bd. 29 [1964], S. 231, die brit.   



  Patentschrift   Ne. 1,   023,793 sowie die deutschen Offenlegungsschriften 1933986 und 2114441. 



   Carbonsäuren der allgemeinen Formel   (ill)   sowie deren niedere Alkylester, Amide und Anhydride sind in grösserer Zahl bekannt. Ebenfalls wurden bereits einige niedere Ortho-alkylester sowie niedere Imidoalkylester-hydrochloride und Amidin-hydrochloride solcher Säuren beschrieben und weitere sind nach üblichen Methoden, z. B. aus den bekannten oder in an sich bekannter Weise herstellbaren Nitrilen erhältlich. 



   Die nach dem   erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen   der allgemeinen Formel (I) werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. von Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre 5-Oxyde und ihre pharmazeutisch annehmbaren 

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Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht, doch können wässerige Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen auch parenteral angewendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,01 und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dra-   gées,   Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5 bis 25 mg eines erfindungsgemäss erhältli- chen Wirkstoffes,   d. h.   einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

   Die genannten Doseneinheitsformen wie auch Ampullen mit wässerigen Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen können in üblicher Weise hergestellt werden. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Als Petroläther wird stets solcher vom Siedebereich 40 bis 650 verwendet. 



   Beispiel 1 : 2,84 g   2-Hydrazino-5-phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin   (vgl. Kanji Meguro und Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters   Bd. 1970 [1970], S. 4039   sowie belgische Patentschrift Nr.   741317) und   5,8 g Methoxy-orthoessigsäure-triäthylester (vgl. USA-Patentschrift Nr. 2,422, 598) werden in 100 ml abs. 



  Äthanol suspendiert bzw. gelöst. Zu diesem Gemisch wird   unter Rühren l   ml konz. Schwefelsäure zugetropft. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch noch 45 min bei Raumtemperatur. Dann neutralisiert man es mit gesättigter   wässeriger Natriumbicarbonatlösung   und engt es unter vermindertem Druck ein. Das Konzentrat wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat-Petroläther kristallisiert, wobei man das   1- (Methoxymethyl) -6-phenyl-8-chlor-     - 4H-s-triazolo[4, 3-a][1, 4Jbenzodiazepin   vom Smp. 185 bis 1910 erhält. 



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 6,2 g   Äthoxy-orthoessigsäure-triäthylester   (vgl. 



    S. M. McElvainundPh. M.   Walters,   J. Amer. Chem. Soc. Bd. 64 [1942], S. 1963 bis   1965) das   l- (Äthoxyme-   
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 Benzyloxyessigsäure-äthylester in 50 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 5 h auf 1400 erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat-Petroläther um. Das erhaltene   1- (Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [4, 3-a][1, 4] benzodiazepin   schmilzt bei 162 bis 164 . 



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 6,3 g 3-Benzyloxypropionsäure-methylester (vgl. 



  J. J. Bloomfield, J. Org. Chem. Bd. 27 [1962], S. 2742) das 1-(2-Benzyloxyäthyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-tri-   azolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin   vom Smp. 115 bis 1170 (aus Äthylacetat-Petroläther), und unter Verwendung von 4,0 g (Dimethylamino)-essigsäure-äthylester das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-   - triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin   vom Smp. 165 bis 1660 (aus Äthylacetat-Petroläther). 



     Beispiel 3 : Analog   Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 3,20 g (0,01 Mol)   2-Hydrazino-5-(o-   - chlorphenyl)-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin mit 6,7 g (p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-äthylester das   l- [ (p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6- (o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [l, 5-a] [l, 4] benzodlazepin- acetal    vom Smp. 200 bis 2030 (aus Äthylacetat) ; und durch Umsetzung von 3,03 g (0,01 Mol)   2-Hydrazino-5- (o-   -fluorphenyl)-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin mit 6,7 g (p-Methoxybenzyloxy) - essigsäure- äthylester das   1-     [ (p- Methoxybenzyloxy) - methyl]-6- (0-fluorphenyl) -8 - chlor- 4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin   vom Smp. 163,5 bis 1650 (aus Äthylacetat-Petroläther). 



   Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt : a) Zu einer Lösung von 12,85 g (0,04 Mol) 1, 3-Dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2H-1, 4-benzodiaze- pin-2-thion in 120 ml Dimethylformamid werden portionenweise 2, 18 g (0,044 Mol) 50%ige Dispersion von Natriumhydrid inMineralöl gegeben. Nach 10 min wird zum Reaktionsgemisch bei 25 bis 300 eine Lösung von 7,3 ml (0,044 Mol) Dimethylsulfat in 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 00 abgekühlt und mit 37   mal 1   n Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat versetzt, die erhaltene Lösung mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird aus Äthyl-   acetat-Petroläther   kristallisiert, wobei man das 2- (Methylthio)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin vom Smp. 121 bis 1230 erhält. 



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 12, 19 g (0,04 Mol) 1,   3-Dihydro-5- (o-fluorphenyl)-     -7-chlor-2H-1, 4-benzodiazepin-2-thion   das 2- (Methylthio)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin, 

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Claims (1)

1. EMI5.2 <Desc/Clms Page number 6> in welcher R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls in Ring- stellung durch Halogen, Niederalkyl oderNiederalkoxy substituierte Mono- oder Diarylmethoxygrup- pe, eine Mono- oder Diarylmethoxygruppe, eine Dialkylamin, N-Alkyl-aralkylamino- oder Diar- alkylaminogruppe, worin Alkylgruppen 1 bis 6 und Aralkylgruppen 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, einen Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern oder einen Morpholinorest, welche cyclischen Reste durchniedereAlkylgruppen substituiert seinkönnen undeinschliesslich dieserhöchstens 10 Koh- lenstoffatome aufweisen, bedeutet,

   und die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.1 in welcher Ri die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI6.2 in welcher R'die unter der Formel (I) für Ri angegebene Bedeutung mit Ausnahme der Hydroxylgruppe, und A die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat der- selben umsetzt, und gewünschtenfalls ein erhaltenes Reaktionsprodukt,

   in welchem R'eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Monoarylmethoxy-oder Diarylmethoxygruppe ist, während Ri und A die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) spaltet, deren Rest R2 die Hydroxylgruppe ist, und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (ill) einen niederen Ortho-alkylester verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) einen niederen Alkylester verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (H) mit einem niederen Ortho-alkylester einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) in Methanol oder Äthanol unter Zusatz von 1 bis 3 Vol.-% Schwefelsäure bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur umsetzt.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (H) mit einem niederen Alkylester einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (ill) in N, N, NI, N', N", N"-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid bei Temperaturen zwischen 130 und 180 C umsetzt.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassmanalsAusgangsstoffderallge- meinen Formel (II) das 2-Hydrazino-5-phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin verwendet. EMI6.3

   8. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) das 2-Hydrazino-5- (0-fluorphenyl) -7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin verwendet.

   9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Benzyloxyessigsäure als <Desc/Clms Page number 7> Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben verwendet.

   10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Benzyloxypropion- säure als Carbonsäure der allgemeinen Formel (ill) oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben verwendet.

   11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methoxyessigsäure als Carbonsäure der allgemeinen Formel (IH) oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben verwendet.

   12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Äthoxyessigsäure als Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben verwendet.

   13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die (Dimethylamino)-essig- säure als Carbonsäure der allgemeinen Formel (EI) oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben verwendet.

   14. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dassmandie (p-Methoxybenzyloxy)- - essigsäure als Carbonsäure der allgemeinen Formel (lei) oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben verwendet.

   15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Spaltung eines Reaktionsproduktes, in welchem R eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe ist, während Ri und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben unddie Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels einer Halogenwasserstoffsäure in Essigsäure überführt.

   16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Spaltung EMI7.1