Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten.
Die neuen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I,
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in welcher Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Diarylmethoxygruppe, eine N,N-Dialkylamino-, N-Alkyl-N-arakylamino- oder N,N-Diaralkylamino- gruppe, worin Alkylgruppen 1 bis 6 und Aralkylgruppen 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, einen Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern oder einen Morpholinorest, welche letzteren beiden Reste durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können und einschliesslich diesen höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweisen, oder
R2-A zusammen eine Dialkoxymethylgruppe, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen,
oder eine Alkylendioxymethylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R1 als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe.
Unter einer Alkylengruppe A wird ein beliebiger zweiwertiger, gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Äthylen-, I-Me- thyläthylen-, Äthylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe verstanden; von besonderer Bedeutung ist unter diesen Grup pen die Methylengruppe.
R2 ist als Alkoxygruppe z.B. die Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Hexyloxyoder Isohexyloxygruppe, vorzugsweise jedoch die Methoxyoder Äthoxygruppe, als Monoarylmethoxygruppe z.B. die Benzyloxy-, o- m- oder p-Chlor-benzyloxy-, o- m- oder p-Methyl-benzyloxy-, o-, m- oder p- Methoxybenzyloxy- oder 3,4,5-Trimethoxy-benzyloxygruppe, und als Diarylmethoxygruppe insbesondere die Diphenylmethoxygruppe.
Die Alkylgruppen der Dialkylamino- und N-Alkyl-aralkylaminogruppen R2 sind beispielsweise Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methyl- oder Äthylgruppen, und Aralkylgrup pen in Diaralkylamino- oder N-Allryl-aralkylaminogruppen R2 z.B. Phenäthyl-, a- o-, m- oder pMethylbenlyl-, 3-Phe nyl-propyl-, a-Methylphenyläthyl- und insbesondere Benzylgruppen.
Als Polymethyleniminorest ist R2 ein l-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Hexahydro- 1 H-azepin- 1 -yl-rest. Diese Reste können ebenso wie der Morpholinorest durch Äthyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein, sofern die maximale Zahl von 10 Kohlenstoffatomen nicht überschritten wird.
Als Dialkoxymethylgruppe ist R2-A z.B. die Dimethoxymethyl- oder Diäthoxymethylgruppe.
Halogenatome als Substituenten der Ringe B und C sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B.
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.
butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes B befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring C ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zetraldämpfend, z.B. antikonvulsiv und antiaggressiv, ferner hemmen sie somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z.B. im Elektroschock-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 2,0 mg/kg per os, im psychomotorischen Elektroschock-Test an der Maus mit Dosen ab ca.
0,4 mg/kg per os, im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 1,5 mg/kg per os und im Pentetrazol-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,05 mg/kg per os feststellen.
Die antiaggressive Wirksamkeit ist aus der Hemmung der Kampfreaktion der Maus nach oraler Verabreichung von Dosen ab ca. 0,3 mg/kg ersichtlich, während die allgemeine Dämpfung des Zentralnervensystems z.B. aus der Narkosepotenzierenden Wirkung und aus dem < test de la traction nach oraler Verabreichung an der Maus sowie aus Beobachtungstests hervorgeht. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967)1 erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers) und Antikonvulsiva, die z.B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Mono- oder Diarylmethoxygruppe R2. Sie besitzen neben eigener pharmakologischer Wirksamkeit insbesondere deshalb Bedeutung weil sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von entsprechenden pharmakologisch wirksamen Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe R2 Verwendung finden. Bevorzugt sind unter diesen Verbindungstypen solche mit Wasserstoff als RX und der Methylengruppe als A, worunter besonders solche, in denen zugleich Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert ist, während der Ring C entweder keine Substituenten trägt oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist und der Rest R2 vorzugsweise eine leicht spaltbare Gruppe, wie die Benzyloxy-, p-Methoxybenzyloxy- oder Diphenylmethoxygruppe, ist.
Durch eigene wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeichnen sich besonders Verbindungen mit einer Benzyloxygruppe R2 und einer Äthylengruppe A, wie das 1-(2-Benzyloxyäthyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazol[4,3-a] [1,4]benzodiazepin, aus. Von den Verbindungen mit einer disubstituierten Aminogruppe R2 sind diejenigen von besonderer pharmakologischer Bedeutung, welche als solche Gruppe die Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe zusammen mit einer Methylengruppe A, einem Wasserstoffatom als R und den vorstehend genannten Substitutionsmerkmalen für die Ringe B und C aufweisen, während entsprechende Verbindungen mit einer N-Methyl-benzylaminogruppe, N-Äthylamino-benzylaminogruppe oder Dibenzylaminogruppe R2 vor allem als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit einer Methylamino-,
Äthylamino- oder Aminogruppe R2 von Interesse sind. Schliesslich sind Verbindungen der allgemeinen Formel I von besonderer Bedeutung, in denen R2-A zusammen die Dimethoxymethylgruppe und insbesondere die Diäthoxymethylgruppe darstellen, während R1 Wasserstoff bedeutet und die Ringe B und C die weiter oben genannten, bevorzugten Substitutionsmerkmale aufweisen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,
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in welcher
R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung und A die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt.
Geeignete reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III sind insbesondere deren niedere Ortho-alkylester, wie z.B. Ortho-äthylester und Ortho-methylester, weiter deren niedere Imido-alkylester, wie die Imido-äthylester und Imido-methylester bzw. ihre Hydrochloride; Ester und aktivierte Ester, wie die niederen Alkylester, z.B. Methyl- und Äthylester, bzw. die p-Nitrophenylester; Halogenide, insbesondere Chloride und Bromide; Amide; Amidine bzw. ihre Hydrochloride sowie Anhydride.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III und ihre reak- tionsfähigen funktionellen Derivate werden in zu den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II äquimolaren Mengen oder in kleinerem oder grösserem Überschuss, d.h. in der einfach bis ca. 15-fach molaren Menge eingesetzt, wobei kleinere Überschüsse vorzugsweise von niederen Orthoalkylestern und grössere Überschüsse von den freien Carbonsäuren, ihren Anhydriden und niederen Alkylestern zur Anwendung gelangen.
Die Umsetzungen werden im allgemeinen bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 250"C in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und Kondensationsmitteln durchgeführt.
Mit niederen Ortho-alkylestern wird die verfahrensgemässe Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen durchgeführt, doch richtet sich die Reaktionstemperatur auch nach dem eingesetzten Lösungsmittel und dem eventuellen Kondensationsmittel. Als Lösungsmittel kommen z.B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, Halogenkohlenwasserstoffe. wie Chloroform, Dichlormethan oder Chlorbenzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther oder Dioxan, und Amide, insbesondere N,N,N',N',N,',N"-Hexamethyl-phos- phorsäuretriamid, und als Kondensationsmittel z.B.
anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff und Polyphosphorsäure, die zugleich als Reaktionsmedium dienen kann, und Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, ferner auch ein grösserer Überschuss an der umzusetzenden Carbonsäure der allgemeinen Formel III oder ihrem Anhydrid in Betracht. Beispielsweise verwendet man für Umsetzungen mit niederen Ortho-alkylestern Methanol oder Äthanol unter Zusatz von ca. 1-3 Volumprozent konz. Schwefelsäure oder ca. 2-10% Chlorwasserstoff, oder Chloroform unter Zusatz von ca. 5-20% p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen zwischen ca. 30 Minuten und 24 Stunden, bei Anwendung hoher Temperaturen in Abwesenheit von Lösungsmitteln kann sie aber auch kürzer sein.
Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II sind einzelne in der niederländischen Patentanmeldung Nr. 69 16543 und in der belgischen Patentschrift Nr. 741 317 beschrieben und weitere analog den bekannten Verbindungen durch Umsetzung von Verbindungen, die anstelle der Hydrazinogruppe eine Amino- oder substituierte Aminogruppe, eine Mercapto-, Methylthio- oder Methoxygruppe tragen und im übrigen der allgemeinen Formel II entsprechen, mit Hydrazinhydrat, z.B. in Methanol oder Äthanol, dem gegebenenfalls ca. 1-3% Eisessig zugefügt sind, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Lösungsmittels erhältlich. Von den für diese Umsetzung benötigten Benzodiazepinderivaten sind zahlreiche Vertreter bekannt, vgl. u.a. L.H. Sternbach und E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 1111 (1961), S.C. Bell et al., J. Med. Chem. 5, 63 (1962), G.A. Archer und L.H. Sternbach, J. Org.
Chem. 29, 231 (1964), die britische Patentschrift Nr. 1 023 793 sowie die deutschen Offenlegungsschriften Nr. 1 933986 und Nr. 2 114 441.
Carbonsäuren der allgemeinen Formel III sowie deren niedere Alkylester, Amide und Anhydride sind in grösserer Zahl bekannt. Ebenfalls wurden bereits einige niedere Orthoalkylester sowie niedere Imidoalkylester-hydrochloride und Amidin-hydrochloride solcher Säuren beschrieben und weitere sind nach üblichen Methoden, z.B. aus den bekannten oder in an sichbekannter Weise herstellbaren Nitrilen erhältlich.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. von Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht, doch können wässrige Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen auch parenteral angewendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,01 und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5-25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. Die genannten Doseneinheitsformen wie auch Ampullen mit wässrigen Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen können in üblicher Weise hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Als Petroläther wird stets solcher vom Siedebereich 40 bis 650C verwendet.
Beispiel I
2,84 g 2-Hydrazino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiaze- pin [vgl. Kanji Meguro und Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039 (1970) sowie beigische Patentschrift Nr. 741 317] und 5,8 g Methoxy-orthoessigsäure-triäthylester (vgl. amerikanische Patentschrift Nr. 2 422 598) werden in 100 ml abs. Äthanol suspendiert bzw. gelöst. Zu diesem Go misch wird unter Rühren 1 ml konz. Schwefelsäure zugetropft. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch noch 45 Minuten bei Raumtemperatur. Dann neutralisiert man es mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und engt es unter vermindertem Druck ein. Da Konzentrat wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt.
Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat- Petroläther kristallisiert, wobei man das l-(Methoxymethyl)- -6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3 -a][ 1 ,4]benzodiazepin vom Smp. 185-191 erhält.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 6,2 g Äthoxy-orthoessigsäure-triäthylester [vgl. S.M. McEI- vain und Ph. M. Walters, J. Amer. Chem. Soc. 64,1963-1965 (1942)] das 1-( thoxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo- [4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 161-165 (aus Athyl- acetat-Petroläther); unter Verwendung von 4,9 g (Dimethylamino)-orthoes- sigsäuretrimethylester [vgl. R. Nicoletti, L. Baiocchi, Ann.
Chim. (Roma) 50, 1502-1509 (1960)1 das 1-[(Dimethylamino > methyl]-6-phenyl- 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepin vom Smp. 165-1660 (aus Äthylacetat-Petroläther); unter Verwendung von 7,5 g Diäthoxy-orthoessigsäure- triäthylester [vgL S.M. McElvain und R.L. Clarke, J. Amer.
Chem. Soc. 69, 2661-2663 (1947)] das 6-Phenyl-8-chlor-4H- -s-triazolo[4,3-al[l ,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diäthyl- acetal vom Smp. 133-135" (aus thylacetat- ther-Petrol- äther), und unter Verwendung von 6,7 g Dimethoxy-orthoessigsäure triäthylester [vgl. L.W. Hoffmann, J. Schneider, H. Haeuser, Chem. Ber. 99, 1892-1898 (1966)1 und von Methanol anstelle des Äthanols als Lösungsmittel das GPhenyl-8-chlor-4H-s- -triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin- 1 -carboxaldehyd-dimethyl- acetal vom Smp. 166-1720 (aus thylacetat-Petroläther).
The present invention relates to a process for the preparation of new diazepine derivatives.
The new diazepine derivatives correspond to the general formula I,
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in which Rl is hydrogen or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms,
A is an alkylene group with 1 to 3 carbon atoms,
R2 is an alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms, a mono- or diarylmethoxy group, an N, N-dialkylamino, N-alkyl-N-arakylamino or N, N-diaralkylamino group, in which alkyl groups 1 to 6 and aralkyl groups 7 to 9 Contain carbon atoms, a polymethyleneimino radical with 5 to 7 ring members or a morpholino radical, which latter two radicals can be substituted by lower alkyl groups and including these have a maximum of 10 carbon atoms, or
R2-A together represent a dialkoxymethyl group whose alkoxy radicals have 1 to 4 carbon atoms,
or an alkylenedioxymethyl group with a total of 3 to 6 carbon atoms and rings B and C can be substituted by halogen up to atomic number 35, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms.
The invention also relates to the addition salts of the compounds of the general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of general formula I, R1 as an alkyl group is e.g. the methyl, ethyl or propyl group.
An alkylene group A is understood to mean any divalent, saturated aliphatic hydrocarbon radical having 1 to 3 carbon atoms, such as the methylene, ethylene, I-methylethylene, ethylene, propylene or trimethylene group; Of particular importance among these groups is the methylene group.
As an alkoxy group, R2 is e.g. the propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy or isohexyloxy group, but preferably the methoxy or ethoxy group, as monoarylmethoxy group e.g. the benzyloxy, o- m- or p-chloro-benzyloxy-, o- m- or p-methylbenzyloxy, o-, m- or p-methoxybenzyloxy or 3,4,5-trimethoxy-benzyloxy group, and as a diarylmethoxy group, in particular the diphenylmethoxy group.
The alkyl groups of the dialkylamino and N-alkyl-aralkylamino groups R2 are, for example, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl or hexyl groups and preferably methyl or ethyl groups, and aralkyl groups in diaralkylamino or N-allryl -aralkylamino groups R2, for example Phenethyl, a- o-, m- or p-methylbenlyl, 3-phenyl-propyl, a-methylphenylethyl and especially benzyl groups.
As a polymethyleneimino radical, R2 is a l-pyrrolidinyl, piperidino or hexahydro-1 H-azepin-1 -yl radical. These radicals, like the morpholino radical, can be substituted one or more times by ethyl, propyl or, in particular, methyl groups, provided the maximum number of 10 carbon atoms is not exceeded.
As the dialkoxymethyl group, R2-A is e.g. the dimethoxymethyl or diethoxymethyl group.
Halogen atoms as substituents of rings B and C are fluorine, chlorine or bromine atoms, while alkyl groups or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms are e.g.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.
butyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl or isohexyl groups or methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2, 2-Dimethylpropoxy, hexyloxy or isohexyloxy groups come into consideration. A substituent of the ring B is in particular in the 8-position and is preferably fluorine, bromine, the trifluoromethyl group and especially chlorine. The ring C is preferably unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine in any position, but in particular by fluorine or chlorine in the o-position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. They have a central dampening effect, e.g. anti-convulsive and anti-aggressive, they also inhibit somatic reflexes. The anticonvulsant effectiveness can e.g. in the electric shock test on mice with doses from approx.2.0 mg / kg per os, in the psychomotor electric shock test on mice with doses from approx.
0.4 mg / kg per os, in the strychnine convulsion test on the mouse with doses from approx. 1.5 mg / kg per os and in the pentetrazole test on the mouse with doses from approx. 0.05 mg / kg per os determine.
The anti-aggressive effectiveness is evident from the inhibition of the combat reaction of the mouse after oral administration of doses from about 0.3 mg / kg, while the general attenuation of the central nervous system e.g. from the anesthesia-potentiating effect and from the <test de la traction after oral administration to the mouse and from observation tests. The above and other effective qualities, which are determined by selected standard experiments [cf. W. Theobald and H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) and W.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) 1, characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable addition salts with inorganic and organic acids as active ingredients for psychosedativa (tranquilizers) and anticonvulsants, e.g. for the treatment of states of tension and excitement as well as for the treatment of epilepsy are applicable.
Of particular importance are compounds of general formula I with a mono- or diarylmethoxy group R2. In addition to their own pharmacological activity, they are particularly important because they are used as intermediates for the preparation of corresponding pharmacologically active compounds with a hydroxyl group R2. Of these types of compounds, preference is given to those with hydrogen as RX and the methylene group as A, including particularly those in which ring B is also substituted in the 8-position by chlorine, while ring C either bears no substituents or in the o-position by fluorine or Chlorine is substituted and the radical R2 is preferably an easily cleavable group, such as the benzyloxy, p-methoxybenzyloxy or diphenylmethoxy group.
Compounds with a benzyloxy group R2 and an ethylene group A, such as 1- (2-benzyloxyethyl) -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole [4,3-a] [1], are particularly distinguished by their own valuable pharmacological properties , 4] benzodiazepine. Of the compounds with a disubstituted amino group R2, those of particular pharmacological importance are those which, as such a group, have the dimethylamino or diethylamino group together with a methylene group A, a hydrogen atom as R and the above-mentioned substitution features for rings B and C, while corresponding compounds with an N-methyl-benzylamino group, N-ethylamino-benzylamino group or dibenzylamino group R2, especially as intermediates for the preparation of compounds with a methylamino,
Ethylamino or amino group R2 are of interest. Finally, compounds of the general formula I are of particular importance in which R2-A together represent the dimethoxymethyl group and in particular the diethoxymethyl group, while R1 denotes hydrogen and the rings B and C have the preferred substitution features mentioned above.
According to the process according to the invention, the compounds of the general formula I are prepared by adding a compound of the general formula II,
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in which R1 has the meaning given under the formula I and the rings B and C, as stated there, can be substituted with a carboxylic acid of the general formula III,
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in which
R2 has the meaning given under formula I and A has the meaning given under formula I, or converts a reactive functional derivative thereof.
Suitable reactive functional derivatives of carboxylic acids of the general formula III are in particular their lower ortho-alkyl esters, such as e.g. Ortho-ethyl esters and ortho-methyl esters, further their lower imido-alkyl esters, such as the imido-ethyl esters and imido-methyl esters or their hydrochlorides; Esters and activated esters such as the lower alkyl esters, e.g. Methyl and ethyl esters, or the p-nitrophenyl esters; Halides, especially chlorides and bromides; Amides; Amidines or their hydrochlorides and anhydrides.
The carboxylic acids of the general formula III and their reactive functional derivatives are used in equimolar amounts to the starting materials of the general formula II or in a smaller or larger excess, i.e. used in a simple to about 15-fold molar amount, smaller excesses preferably of lower orthoalkyl esters and larger excesses of the free carboxylic acids, their anhydrides and lower alkyl esters being used.
The reactions are generally carried out at temperatures between about 0 and 250 ° C. in the presence or absence of solvents and condensing agents.
With lower ortho-alkyl esters, the reaction according to the process is preferably carried out at room temperature or at moderately elevated temperatures, but the reaction temperature also depends on the solvent used and the condensation agent, if any. The solvents used are e.g. lower alkanols, such as methanol, ethanol or butanol, halogenated hydrocarbons. such as chloroform, dichloromethane or chlorobenzene, ethereal liquids such as diethylene glycol dimethyl ether or dioxane, and amides, in particular N, N, N ', N', N, ', N "-hexamethyl-phosphoric acid triamide, and as a condensing agent e.g.
inorganic acids, such as sulfuric acid, hydrogen chloride and polyphosphoric acid, which can also serve as the reaction medium, and sulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acid, and also a larger excess of the carboxylic acid of the general formula III to be converted or its anhydride. For example, one uses for reactions with lower ortho-alkyl esters, methanol or ethanol with the addition of about 1-3 percent by volume of conc. Sulfuric acid or approx. 2-10% hydrogen chloride, or chloroform with the addition of approx. 5-20% p-toluenesulfonic acid. The reaction time is generally between about 30 minutes and 24 hours, but it can also be shorter when using high temperatures in the absence of solvents.
Of the starting materials of the general formula II, some are described in Dutch patent application No. 69 16543 and in Belgian patent specification No. 741 317 and others analogous to the known compounds by reacting compounds which contain an amino or substituted amino group instead of the hydrazino group Carry mercapto, methylthio or methoxy group and otherwise correspond to the general formula II, with hydrazine hydrate, for example in methanol or ethanol, to which approx. 1-3% glacial acetic acid has been added, at room temperature to the boiling point of the solvent. Numerous representatives of the benzodiazepine derivatives required for this reaction are known, cf. i.a. L.H. Sternbach and E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 1111 (1961), S.C. Bell et al., J. Med. Chem. 5, 63 (1962), G.A. Archer and L.H. Sternbach, J. Org.
Chem. 29, 231 (1964), British Patent No. 1 023 793 and German Offenlegungsschrift No. 1 933986 and No. 2 114 441.
Carboxylic acids of the general formula III and their lower alkyl esters, amides and anhydrides are known in large numbers. Some lower orthoalkyl esters and lower imido alkyl ester hydrochlorides and amidine hydrochlorides of such acids have also already been described and others can be obtained by customary methods, e.g. obtainable from the known nitriles or those which can be prepared in a manner known per se.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or citric acid are used for salt formation, preferably in the presence of a solvent such as e.g. of acetone, methanol, ethanol, ether or their mixtures.
The compounds of the general formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are preferably administered orally or rectally, but aqueous solutions of pharmaceutically acceptable acid addition salts can also be used parenterally. The daily doses range between 0.01 and 2 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets or suppositories, preferably contain 0.5-25 mg of an active ingredient according to the invention, i.e. a compound of the general formula I or one of its pharmaceutically acceptable acid addition salts. The unit dosage forms mentioned, as well as ampoules with aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts, can be produced in the customary manner.
The following examples explain the implementation of the process according to the invention for the preparation of the new compounds of general formula I and of previously unknown starting materials, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way.
The temperatures are given in degrees Celsius. Petroleum ether with a boiling range of 40 to 650C is always used.
Example I.
2.84 g of 2-hydrazino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine [cf. Kanji Meguro and Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039 (1970) and accompanying patent specification No. 741 317] and 5.8 g of methoxy-orthoacetic acid triethyl ester (cf. American patent specification No. 2,422,598) are in 100 ml abs. Ethanol suspended or dissolved. To this go mix is 1 ml of conc. Sulfuric acid was added dropwise. The reaction mixture is then stirred for a further 45 minutes at room temperature. It is then neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and concentrated under reduced pressure. The concentrate is distributed between methylene chloride and water.
The organic phase is evaporated and the residue is crystallized from ethyl acetate-petroleum ether, l- (methoxymethyl) - -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 185-191.
In an analogous manner, using 6.2 g of ethoxy-orthoacetic acid triethyl ester [cf. S.M. McEivain and Ph. M. Walters, J. Amer. Chem. Soc. 64, 1963-1965 (1942)] 1- (thoxymethyl) -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 161-165 ( from ethyl acetate-petroleum ether); using 4.9 g of (dimethylamino) ortho-sigsäuretrimethylester [cf. R. Nicoletti, L. Baiocchi, Ann.
Chim. (Roma) 50, 1502-1509 (1960) 1 the 1 - [(dimethylamino> methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 165-1660 (from ethyl acetate-petroleum ether), using 7.5 g of diethoxy-orthoacetic acid triethyl ester [see L SM McElvain and RL Clarke, J. Amer.
Chem. Soc. 69, 2661-2663 (1947)] 6-phenyl-8-chloro-4H- -s-triazolo [4,3-al [1,4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde diethyl acetal of m.p. 133-135 "(from thylacetate-ether-petroleum ether), and using 6.7 g of dimethoxy-orthoacetic acid triethyl ester [see LW Hoffmann, J. Schneider, H. Haeuser, Chem. Ber. 99, 1892-1898 (1966) 1 and from methanol instead of ethanol as solvent the GPhenyl-8-chloro-4H-s- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde-dimethyl-acetal of mp. 166-1720 ( from thylacetate petroleum ether).