CH411910A - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von 1,   4-Benzodiazepin-Derivaten   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur   Herstel-    lung von 1, 4-Benzodiazepinen der Formel
EMI1.1     
 worin   Rt    Wasserstoff oder Alkyl, R. Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeuten oder von im Kern I durch Trifluormethyl monosubstituierten oder durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxyalkylthio, Halogen, Nitro, Amino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy oder Acylamino mono-oder disubstituierten Derivaten davon.



   Die Alkylgruppen im Molekül sind vorzugsweise niedere Alkylgruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, wie zum Beispiel das Methyl-, Athyl-,   Propyl-,      Isopropyl-,    Butyl-,   Isobutyl-,    Amyl-oder Hexylradikal. Unter den Halogensubstituenten sind Chlor und Brom bevorzugt.



   Das Verfahren   gemäss    der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   Chinazolin    der Formel
EMI1.2     
 worin X Halogen bedeutet, oder im Kern I entsprechend substituierte Derivate davon, mit einer anorganischen Base oder einer quartären Ammoniumbase behandelt, wobei das erhaltene Reaktionsprodukt anschliessend nitriert werden kann.



   Vorzugsweise behandelt man das   Ausgangs. mate-    rial mit einem   Alkalihydroxyd,    wie Natronlauge oder einem   Erdalkalihydroxyd,    vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, Aceton oder Dioxan. Es ist auch möglich,   quartäro    Ammoniumbasen zu verwenden, vorzugsweise in Form   eines Anionenaustauschharzes. Durch diese    alkalische Behandlung tritt eine Ringerweiterung des    Chinazolinderivates ein, wobei 3H-1, 4-benzodiaze-    pin-2   (1H)-on-De. rivate    erhalten werden.

   Die allfälligo Nitrierung des erhaltenen Reaktionsproduktes kann mittels Salpetersäure erfolgen, wobei eine oder zwei Nitrogruppen eingeführt werden können
Die Chinazoline, die als Ausgangsmaterial im er  findungsge, mässen Verfahren verwendet    werden,   kön-    nen ausgehend von   2-AminoWbenzophenon,    welches in geeigneter Weise substituiert ist, erhalten werden.



  Diese Verbindung liefert durch Behandlung mit Hy  droxylamin    das entsprechende Oxim. Dieses. Oxim wird mit einem   a-Halogenacylhalogenid, wio      Chlor-    acetylchlorid, in Essigsäure zum entsprechenden a Halogenacetamidoderivat umgesetzt, welches in An  wesenheit    eines Dehydratationsmittels, wie   Chlor-    wasserstoffsäure', unter Bildung eines   Chinazolin-N-    oxydes cyclisiert. Einige der   verwendeten 2-Amino-    benzophenono sind neu. Die Herstellung derartiger Verbindungen ergibt sich anhand der   Ausführungs.-    beispiele.



   Die   Endprodukte des erfindungsgemässen    Verfahrens besitzen sedative, muskelrelaxierende oder   antikonvulsive Eigenschaften. Sie können    auch zur Behandlung von Spannungszuständen verwendet werden.



   In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in        C angegeben.



   Beispiel 1
Zu einer Suspension von 10, 2 g   6-Chlor-2-chlor-      methyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd-hydrochlorid    in 150 ml Dioxan werden 60 ml In Natronlauge zugesetzt. Die Mischung wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, hierauf im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, mit eiskalter 3n Natronlauge verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die   Methylenchloridlösung    wird verworfen. Die das Reaktionsprodukt enthaltendo alkalische Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus   Alkohol-kristallisiert.    Man erhält   7-Chlor-5-phenyl-3H-1,      4-benzodiazepin-2    (l H)  on-4-oxyd.   



   Beispiel 2
10 ml In Natronlauge werden bei   Raumtempera-    tur zu einer Lösung von 2, 84 g   6-Methyl-2-chlor-      methyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd    in 75 ml Dioxan zugesetzt. Nach 15 Stunden wird die Mischung mit Eiswasser verdünnt und mit   Ather    extrahiert. Der Atherextrakt, welcher nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthält, wird verworfen. Die wässerige e Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther kristallisiert. Man erhält 7 Methyl-5-phenyl-3 H-1, 4-benzodiazepin-2 (1 H)-on-4oxyd in Form von rhombischen Plättchen, die bei   226-227  schmelzen.   



   Beispiel 3    20 ml ln Natronlauge werden    zu einer   Suspen-    sion von 7 g   6-Brom-2-chlormethyl-4-phenyl-china-      zolin-3-oxyd    in 75 ml Dioxan zugesetzt. Die Mischung wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, hierauf auf ein kleines Volumen eingedampft, mit eiskalter 3n Natronlauge verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylen  chloridlösung    wird verworfen. Die alkalische Lösung, welche das Reaktionsprodukt enthalt, wird mit   Salz-    säure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.



  Die   Methylenchloridlösung    wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methylenchlorid und   Petroläther    kristallisiert. Man erhält   7-Brom-5-phenyl-3H-1,    4-benzo  diazepin-2      (lH)-on-4-oxyd    vom Schmelzpunkt 230  231 .   



   Beispiel 4
538   mg 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-      chinazolin-3-oxyd    werden in   20 ml Athanol gelöst.   



  Nach dem Zusatz von 5 ml 3n Natronlauge hält man die Lösung während 4 Stunden bei   25 .    Man säuert mit 6   ml    3n Salzsäure an und extrahiert das Reak  tionsprodukt    mit Äther. Die Atherlösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man reines   7-Trifluormethyl-5-       phenyl-3 H-1, 4-benzodiazegin-2 (1 H)-an-4-axyd vam    Schmelzpunkt   211-212     erhält.



   Durch Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 2   Chlormethyl-4-phenyl-7-trifluormethyl-chinazolin-3-    oxyd, kann   8-Trifluormethyl-5-phenyl-3H-1,      4-benzo-    diazepin-2   (lH)-on-4-oxyd    erhalten werden.



   Das als Ausgangsmaterial   verwendete 2-Chlor-    methyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-chinazolin-3-oxyd kann wie folgt hergestellt werden :
80 g Natriumnitrit werden unter Rühren langsam zu 460 ml   konz.    Schwefelsäure zugesetzt. Nach Er  hitzen    auf 70  erhält man eine klare Lösung. Diese Lösung wird gekühlt und bei einer Temperatur zwischen   10    und   20  langsam    mit 200 g   2-Chlor-5-tri-      fluormethyl-anilin    versetzt. Die Reaktionsmischung wird während einer Stunde bei 20  gerührt und hierauf in   einc    Mischung von 200 g Natriumchlorid und 1,   6 kg    Eis gegossen.

   Man filtriert das überschüssige Natriumchlorid ab und versetzt das Filtrat mit einer Lösung von 280 g Zinkchlorid in 300 ml Wasser, wobei sich ein   Zinkchlorid-Doppelsalz    der entspre chenden Diazoniumverbindung abscheidet. Nach dem Stehen über Nacht bei   0  filtriert    man das Doppelsalz ab und wäscht mit einer kalten gesättigten Salzl¯sung.



   Zu einer Lösung von 120 g Natriumcyanid und 72 g   Cuprocyanid    in 300   ml    Wasser setzt man unter Rühren und Kühlen mit Eis 291 g des nassen Zink  chlorid-Doppelsalzes    zu. Nach dem Zusatz von 24 g Natriumcarbonat wird die Reaktionsmischung zuerst während einer Stunde bei 20  und hierauf während einer weiteren halben Stunde bei   70  gerührt.    Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit Ather extrahiert, wobei man rohes   2-Chlor-5-trifluormethyl-    benzonitril erhält. Dieses wird durch   Dampfdestilla-    tion und Kristallisation des organischen Teiles des Destillates aus Hexan gereinigt. Die reine Verbindung schmiltzt bei   39-40 .   



   Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid, welcho man aus 9, 5 g Magnesium,   58,    5 g Brombenzol und 500 ml wasserfreiem Äther herstellt, setzt man unter Rühren eine Lösung von 39 g   2-Chlor-5-tri-      fluormethyl-benzonitril    in 200 ml Benzol zu. Man destilliert 400 ml des Lösungsmittels ab und erhitzt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden am R ckfluss. Man zersetzt den Grignard-Komplex mit 40 g Ammoniumchlorid und 200 g Eis und extrahiert die Mischung mit Benzol. Aus der Benzollösung wird durch Zusatz von 40 ml konz. Salzsäure das 2-Chlor  5-trifluormethyl-benzophenoniminhydrochlorid    aus  gefallt.    Es wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet ; Schmelzpunkt   248-251  .   



   60 g   2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenonimin-    hydrochlorid werden über Nacht mit einer Mischung von   300ml Toluol    und   300 ml 25 O/oiger    Schwefelsäure unter Rühren am Rückfluss erhitzt.   Die Toluol-    schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Hexan, wobei man reines   2-Chlor-5-trifluormethylbenzophenon vom    Schmelzpunkt 39-40  erhält.



   50 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenon und 500 ml konz. wässriger Ammoniak werden in einem geschlossenen   Gefäss    während 10 Stunden bei   140     in Anwesenheit von 10 g   Cuprochlorid    als Katalysator umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Ather extrahiert, der Atherextrakt im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Hexan gelöst. Die erhaltene Lösung wird durch Chromatographie an der 10-fachen Menge neutralen   Aluminiumoxyds    (Brockmannaktivität II) gereinigt.

   Durch Eluierung mit einer Hexan/Äther-Mischung (1 : 1) und Verdampfen des   Lö-      sungsmittels    erhält man   2-Amino-5-trifluormethyl-    benzophenon, das aus Hexan umkristallisiert gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt   81-82  bildet.   



   13, 3 g   2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon    in 60 ml   Athanol    werden während 24 Stunden mit 6 g   Hydroxylaminhydrochlorid    am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch Zusatz einer Lösung von 12 g Natriumacetat in 100 ml Wasser auf etwa pH 6 eingestellt. Die Mischung wird mit Ather extra  hiert,    wobei man ein   bl    erhält, das durch   wiederholto    Kristallisation aus einer Mischung von   Ather    und Hexan   2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenonoxim    vom Schmelzpunkt 175-177¯ liefert.



   2, 8 g   2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenonoxim    werden in 15 ml Essigsäure gelöst und nach Zusatz von   1,    5   ml    Chloracetylchlorid während einer Stunde bei 20  und hierauf während zwei Stunden bei   70     gehalten. Die Mischung wird mit   Ather    verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Atherlösung wird im Vakuum eingedampft und liefert einen   festen Rück-    stand, der aus   Methylenchlorid/Ather    umkristallisiert und reines gelbes 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-trifluor  methyl-chinazolin-3-oxyd    vom Schmelzpunkt 149  150     liefert.



   Beispiel S
Zu einer Suspension von 3, 2g6-Methylmercapto  2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd    in   20 ml      Athanol    werden tropfenweise 12 ml 1 n Natronlauge zugesetzt. Die Mischung wird auf   45  erwärmt    und hierauf auf   25  abgekühlt. Man    setzt 10 ml Aceton zu und rührt die Reaktionsmischung während 3 Stunden und   lässt    sie hierauf während 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wird in Eis gekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit einer   gerin-    gen Menge kalten Methanols gewaschen und   getrock-    net.

   Man erhält   7-Methylmercapto-5-phenyl-3H-1,    4  benzodiazepin-2      (1H)-on-4-oxyd,    das aus Wasser, welches einige Tropfen Alkohol enthält, in Nadeln vom Schmelzpunkt   191-193  kristallisiert.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :    137g Anthranilsäure werden in 250ml Dime      thylformamid gelöst.    Die Lösung wird auf 0  abge kühlt und mit 85   ml    (155 g = 1, 3 Mol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 40  hält. Nach dem Abkuhlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 750ml Aceton und kühlt auf   0 .    Es scheidet sich weisses 2-Dimethylformamidino-anthranilsÏurehydrochlorid ab, das auf einem Glasfiltertrichter abfiltriert, mit 300ml kaltem Aceton gewaschen und trocken gesaugt wird ; Schmelzpunkt   215-217 .   



   115 g dieser Verbindung werden in 1500 ml   thiol      phenfreiem    Benzol suspendiert. Sodann versetzt man mit 119 g Phosphorpentachlorid und erhitzt während 21/2 Stunden auf dem   Dampfbad    am   Rückfluss,    bis die Beendigung der Reaktion durch eine Änderung der Farbe in ein gelbliches Braun ersichtlich ist.



   Die Reaktionsmischung wird hierauf auf   20-25     gekühlt und mit 290 g wasserfreiem   AluminiumchloW    rid in 4 Anteilen versetzt, wobei man die Temperatur unterhalb 40  hält. Die Mischung wird hierauf auf dem   Dampfbad    während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 800 g zerkleinertem Eis in 100 g-Anteilen, wobei man die Temperatur unterhalb   50     hält. Sodann erhitzt man auf   60     und kühlt neuerlich auf Raumtemperatur ab. Sodann setzt man etwa 1100 ml 40%ige Natronlauge tropfenweise und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unterhalb 50  zu, bis ein pH von 11 erreicht ist.

   Nach   beendig-    ter Zugabe des Alkalis wird die Mischung am   Dampf-    bad während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Benzolphase wird abgetrennt und die wässrige Phase 3 mal mit je 250 ml Benzol extrahiert. Die   vereinig-    ten Benzollösungen werden im Vakuum eingedampft.



  Der ölige Rückstand wird während 20 Stunden mit einer Mischung von   150ml 40 /Oiger Natronlauge,      150ml Wasser    und 300 ml Alkohol am Rückfluss erhitzt. Man   destilliert den Alkohol unter Atmosphä-    rendruck ab und kühlt den wässrigen Rückstand auf Raumtemperatur ab. Sodann versetzt man   tropfen-    weise mit 1000 ml Wasser, wobei sich   2-Amino-ben-      zophenon ausscheidet.    Das gelbliche Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und trocken gesaugt ; Schmelzpunkt   103-105 .   



   30 g deser Verbindung und 40 g   Natriumthio-    cyanat werden in 100 ml Methanol suspendiert. Nach dem Abkühlen auf 0  versetzt man tropfenweise mit einer kalten Lösung von 9, 5 ml Brom (28, 5 g = 0, 36 Mol) in 35 ml kaltem Methanol, welche mit Natriumbromid gesättigt ist. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmischung in der Kälte   wäh-    rend einer weiteren halben Stunde gerührt und hierauf in einen Liter kaltes Wasser gegossen. Nach Neu  tralisation    mit   110 ml 20 /oiger Natriumcarbonatlö-    sung wird das ausgeschiedene   2-Amino-5-thiocyano-    benzophenon abfiltriert. Durch Umkristallisation aus verdünntem ¯thanol erhält man gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 83-84 . 



   39 g dieser Verbindung werden in 200 ml Äthanol suspendiert. Die Mischung wird auf dem Dampfbad auf   50  erhitzt    und abwechslungsweise mit insgesamt 55 g Natriumdithionit und   250 ml 10 /oiger    Natronlauge versetzt. Die, Temperatur wird auf 80¯ erhöht, wobei die Reaktionsmischung eine   Blaufär-    bung mit Indanthrengelb-Papier liefert, was die Anwesenheit eines Überschusses von Natriumdithionit zeigt.



   Nach dem Abkühlen auf 40  versetzt man tropfenweise mit 20 ml (27 g   =    0, 22 Mol) Dimethylsulfat Sodann zeigt eine negative Reaktion mit   Blei-    acetat die Abwesenheit von freiem Mercaptan an. Man rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur und destilliert hierauf das Athanol ab. Die wÏssrige Phase wird mit 700 ml Wasser verdünnt und der ölige   Thio-    äther 4 mal mit je   300 ml    Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuum-Destillation entfernt. Man erhält   ra-    hes   2-Amino-5-methylmercapto-benzophenon    als schweres   01.   



   78 g   2-Amino-5-methylmercapto-benzophenon    werden über Nacht mit 37 g   Hydroxylaminhydro ;    chlorid in 400ml Alkohol am Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen zur Trockene im Vakuum wird der Rückstand in 125 ml Wasser aufgenommen. Man setzt sorgfältig 40 ml 40%ige Natronlauge und 25   ml      20 /Oige Natriumcarbonatlösung    zu und stellt hierauf die Lösung durch Zusatz von 20 ml Eisessig leicht alkalisch gegen   Lackmus.    Hierauf setzt man 125 ml Äther und 125   ml      Petroläther      (60-70 )    zu und   lässt    die Mischung über Nacht im Kühlschrank stehen.



  Die überstehende Flüssigkeit wird   abdekantiert    und der gummiartige Niederschlag in 500 ml Äther gelöst.



  Nach dem Waschen mit Wasser wird die   Ätherlösung    über Natriumsulfat getrocknet. Sie wird hierauf im Vakuum zu einem   0l    eingeengt, das nach   Behand-    lung mit 200 ml Äther und 100 ml   Petroläther      (60-      70 )    kristallisiertes   2-AminoW5-methylmercapto-ben-    zophenonoxim liefert. Das reine Oxim kristallisiert in gelben Nadeln aus verdünntem Äthanol und schmilzt bei   149-150 .   



   15, 5 g   2-Amino-5-methylmercapto-benzophenon-    oxim werden in 150   ml    Eisessig bei   40  gelöst.    Man versetzt mit 9, 5 ml (14 g = 0, 125 Mol) Chloracetylchlorid bei   55-60 .    Die Reaktionsmischung wird bei 50-60  während einer halben Stunde und hierauf bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene ölige Rückstand in 150 ml siedendem   Methylenchlo-    rid gelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit etwa 150 ml verkleinertem Eis verdünnt. Man versetzt mit   1    n Natronlauge unter Rühren bis die Mischung gegen   Phenolphthalein    alkalisch ist. Die   Methylenchlo-    ridphase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet.

   Konzentration der   Methylenchloridlösung    bis zur beginnenden Kristallisation liefert 6-Methyl   mercapto-7-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd.   



  Die reine Verbindung kristallisiert aus   Methylenchlo-    rid in gelben Nadeln vom Schmelzpunkt   155-156 .   



   Beispiel 6
6, 3 g (0, 02 Mol)   2-Chlormethyl-4-phenyl-6-nitro-      chinazolin-3-oxyd    werden in einer Mischung von 50 ml Äthanol und   20    ml   Aceton suspendiert. Hier-    auf setzt man tropfenweise 24 ml 1   n    Natronlauge zu, wobei sich die Reaktionsmischung dunkelbraun färbt   (pH =    9-10). Die Mischung wird auf 40  erwärmt und hierauf über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.



  Sodann stellt man mit verdünnter Salzsäure ein pH von 5 ein und verdampft im Vakuum zur Trockne.



  Der Rückstand wird in einer Mischung von 125 ml   Athanol    und 30ml Aceton am Rückfluss erhitzt.



  Nach Filtration und Einengen auf 50 ml wird eine kleine Menge Ausgangsmaterial abfiltriert und das Reaktionsprodukt durch Fällung mit   Petroläther    erhalten ; Schmelzpunkt 205-208    (Zers.).    Das reine   7-Nitro-5-phenyl-3      H-1,      4-benzodiazepin-2    (1 H)-on-4oxyd kristallisiert in gelben Prismen aus ¯thanol Petroläther ;   218-220       (Zers.).   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
72 g (0, 30 Mol)   2-Amino-5-nitro-benzophenon    werden in einer Mischung von   500    ml Alkohol, 25 ml Wasser, 34 g   Hydroxylaminhydrochlorid    und 90 g   gepulvertes Natriumhydroxyd suspendiert. Die Reak-    tionsmischung wird auf einem Dampfbad unter R hren während 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Lösung von   160 ml konzentíerte Salzsäure    in 1000 ml Wasser gegossen. Die Suspension des ausgefällten rohen Reaktionsproduktes wird in Eis gekühlt und hierauf abfiltriert. Man wäscht mit Eiswasser säurefrei und saugt ab.

   Das Reaktionsprodukt schmilzt bei   195-200 .    Das reine   2-Amino-5-nitro-      benzophenonoxim    kristallisiert aus Athanol in Nadeln ;   Schmelzpunkt 203-205 .   



   Zu einer Suspension von 10 g (0, 039 Mol) 2  Amino-5-nitro-benzophenon-oxim    in 100 ml EssigsÏure, welche auf   50-60     erwärmt ist, setzt man unter Rühren in kleinen Mengen 6 ml (0, 08 Mol) Chloracetylchlorid zu. Die sich ergebende braune Lösung wird bei 50-60  während 3 Stunden gerührt und hierauf bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit   Chlor-    wasserstoff gesättigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml warmem Methylenchlorid gelöst und hierauf auf 0  abgekühlt. Man setzt zur Reaktionsmischung 50 g zerkleinertes Eis zu und versetzt hierauf mit 30 ml   1 n Natronlauge tropfen-    weise, bis ein pH-Wert von 8-9 erreicht ist.

   Man versetzt die Reaktionsmischung in einem Scheider trichter mit 150 ml Wasser, trennt die organische Phase ab und trocknet diese über Natriumsulfat. Die   Methylenchloridlösung wird    mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen gelben, kristallisierten Rückstand erhält. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Erhitzen am Rückfluss in einer Mischung von   200    ml Aceton und 100   ml    Methylenchlorid mit 50 g Aktivkohle gereinigt. Das reine   2-Chlormethyl-4-phe-      nyl-6-nitro-chinazolin-3-oxyd kristallisiert in gelben    Prismen nach Kühlen der filtrierten   Reaktionsmi-    schung ; Schmelzpunkt   205-207 .   



   In analoger Weise wie vorstehend beschrieben können die folgenden   Verbindungen hergestellt wer-    den :
7, 8-Dimethyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin
2 (1H)-on-4-oxyd ; farblose Plättchen ; Schmelzpunkt   234-235 .   



      7-Brom-5-(p-tolyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-   
2 (1H)-on-4-oxyd ; farblose Plättchen ; Schmelzpunkt   237-238 .   



     7-Chlor-5- (4'-chlor-phenyl)-3H-1,    4    benzodiazepin-2    (1H)-on-4-oxyd ; farblose Plättchen ; Schmelzpunkt   250-252 .   



     7-Chlor-5- (2'-chlor-phenyl)-3H-1,    4    benzodiazepin-2 (lH)-on-4-oxyd    ; Schmelzpunkt   248-249 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiaze- pinen der Formel EMI5.1 worin R, Wasserstoff oder Alkyl und R2 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeu- ten, oder von im Kern I durch Trifluormethyl mono'- substituierten oder durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxyalkylthio, Halogen, Nitro, Amino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy oder Acylamino monooder disubstituierten Derivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolin der Formel EMI5.2 worin X Halogen bedeutet, oder im Kern I entspre- chend substituierte Derivate davon, mit einer anorga- nischen Base oder einer quartären Ammoniumbase behandelt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren von Pa tentanspruch I erhaltenen Verbindungen, welche im Kern I unsubstituiert sind, zur Herstellung von ni trierten Derivaten durch Umsetzung mit einem Nitrierungsmittel.

   UNTBRANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolin verwendet, dessen Kern I in 6-Stellung monosubstituiert ist.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Chinazolin verwendet, dessen Kern I in 6-Stellung durch Alkylthio, Alkyl- sulfinyl, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Halogen oder Nitro monosubstituiert ist.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolin verwendet, welches in 2'-Stellung substituiert ist.

   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolin der Formel EMI5.3 worin R3, R4 und Rs Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl, Rss Wasserstoff oder niederes Alkyl und X Halogen bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch geW kennzeichnet, dass man ein Chinazolin der Formel EMI5.4 worin R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl, und der eine der mit R7 bezeichneten Substituenten die Trifluormethylgruppe und der andere Wasserstoff ist, und X Halogen bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolin der Formel EMI5.5 wonn R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl, Ra niederes Alkylthio, Hydroxyniederalkylthio, niederes Al kylsulfinyl oder niederes Alkylsulfomyl, Rg Wassef- stoff oder Halogen und X Halogen bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

   7. Verfahren nach Patentanspruch I oder nach einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als anorganische Base ein Alkalioder Erdalkalihydroxyd verwendet.

   8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumhydroxyd verwendet.