DE1770010A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolen - Google Patents

Description

Smith Xl ine & French laboratories
Philadelphia, Pa., V".St.A.

"/erfahren zur Hers teilung '/on 2~0arbalkoxyanrino~benzimi(la3olen

Priorität: 22. März und 1. Juni 1967, V.at.A. AriHielda-Ki·.: 625 009 und 642 694

Gegenstand dor Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Ji-Carbalkoxyamino-benaimidazolen der alIrεmeinen Formel I

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NHCOOR

in der 1 eine Alkyl» oder Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoff atomen unö Il eina Alkylgrupps mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be deutet. Das Verfahren lat daa ,, V₁., _o« .-.^.e lohne ty Lf "sa^i öin ο-Phenylendiamin der allgemeinen Formel II

II

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in der £ eine Alkyl- odjr UIc oxy gruppe ml ? bis ϊ> Kohl ene coil'-atomen bedeutet, entweder

a) zunächst mit Bromeyan kondensiert und anuehließend das gebilrteto 2-Äminobenzimidaznl mit einem Halogenameisensäurealkyleetgr unter Erhitzen auf 50 - 10O⁵C. kondensiert oder vorzugsweise

b) mit einom Carbalkoxycyanamin der allgemeinen Formel ROOCNHCN, in liar ft eine Alkylfrruppe mit 1 bia 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, kondensiert.

" Die Herstellung von ^-CarbnlkoicyaroinobenziiTiidassolen durch Kondentjm Lon von o-i*hotiylendiamin nit dom Mothyläther von Thiocarbonyldiurethan oder durch Kondensation von o~Phenylendiamin mit dem Reektionoprodukt von S-Methylthioharnetoff und einem Chloraraeiaensäurealkylester ist bekannt.

Im Vergleich dazu hat das erfindungsgemäße Vorfahren den Vorteil, daß eo wirtechaftlicher und leichter ausführbar ist,und da3 dabei keine übelriechenden Mercaptane entwickelt werden.

Die direkte Reaktion von 2-Aminobenzimidazol mit einem Chloramei3enßäurealkyle3ter hatte bisher den Nachteil, daß dabei ein unerwünschtes am Kernaticketo.ff substituiertes Ieomerea entstand, was im erfindungsgemäßen Verfahren durch Anwendung einer Temperatur von 50 - 100 C vermieden wird. Bei dieser Temperatur wird überwiegend die exocyclieche Aminogruppe substituiert. Bei dieser Kondensation verwendet man Lösungsmittel, die keine Hydroxylgruppen enthalten, vorzugsweise Pyridin und ähnliche Amine, Dimethylformamid und Acetonitril. Zur Herstellung dee ent-

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sprechenden 2-Aminobenziffii<\ö:iole kondensiert man Bromcyan vorzugsweise in wäßriger 7· Ή nun g bei Raumtemperatur mit dem entsprechenden o-Phenylendiarnin, das zv;eokmäßig in der Form Heines Dihydrochloride ocer anderen S&ureadditionasalzea verwendet wird.

Die für das erfindungsgenä"3e Verfahren ?la Ausgangsstoffe verwendeten o-Phenylendiamine sind ertwede?¹ bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt -,verden. Z.B. kann ein ρ-Alky!anilin acetyliert und in Gegenwert νου Essigsäure oder Schwefelsäure nitriert werden. Die NitrogrupT>e wird mit Zinn(II)-chlorid reduziert und die acetylierte /.pino^ruppe verseift. Die Alkcxy~o--phenylendiamine können durch ümnettung von ρ Ilydroxyacetanilid mit dem entsprechenden Alkylbromid in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxida kondensiert werden. Das Kondensationsprodukt wird dann in Eisessig und Eesigsäureanhydrid "bei etwa O⁰C mit roter rauchender Salpetersäure nitriert. Das dabei entstandene o-Nitro-p-alkoxyacetanilid wird abgetrennt und auB Methanol umkristallisiert. Von dieeem disubstituierten Aoetanilid wird dann die Acetylgruppe durch Rückflußkochen mit einem Alkalimetallhydroxid in ithanol abßeepalten, das o-Nitro-p-alkoxyanilin aus der angeaäuerten wäßrigen Lösung abgetrennt und dann bei 3,51 bis 5_f63 at in Benzol hydriert. Das entßtehende Diamin wird durch Destillation vom Lösungsmittel befreit.

4-Propyl-o-phenylendiamin kann man folgendermaßen herstellen: 4-Propylnitrobenzol wird mit Zinn(II)-Chlorid in alkoholischer Lösung zu 4-Propylanilin reduziert, mit tert.-Butanol und Amylnitrat zu 2-Kitro-4-propylaniliii nitriert und schliei3l2Ch

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die 2~Nitrogrupr- rait Zinn(II)-chlori(3 '.··:. du κ, i ^ rt.

4-Propoxy-o-phenylendif5iiiin kann man folgendermaßen herstellen: Man behandelt 4-H.ydrcxyacetnnilid mit Propylbromid in äthanolischer Kalilauge, nitriert daa entstandene 4-Propoxyacetariilid mit Salpetersäure in JSseigaäureanhydriöi uiiü Eisessig, hydrolysiert das entstandene 4-Propoxy--2-nxtroaoetanilid mit Claisen's Alkali zu 4->^Jropoxy-2-n:itrGanili.n und reduziert die Nitrogruppe mit Zinn(II)-chlorid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise durch direkte Kondensation des entsprechenden σ-Phenylendiamica mit einem Carbalfcoxycyanamid hergestellt.

Das hierfür notwendige Carbalkoxycyanamid kann wie folgt hergestellt werden:

Man bringt Cyanamid und einen Halogenameiseneäurealkylester in etwa äquimolaren Mengen in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. Pyridin oder ein Trialkylamin, zur Reaktion. Als SäureakzeptoreL* sind auch alkylierte Pyridine, Chinolin und anorganieche Basen, tie Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid, verwendbar. Bas enttehende Carbalkoxycyanamid kann in üblicher Weise isoliert ηά gereinigt werden, ee kann aber auch direkt ohne Abtrennung iux Herstellung der 2-Carbalkoxyaminobenzimidazole verwendet werden. Zweckmäßig verwendet man für die Reaktion ein inertes lösungsmittel, z.B. Wasser, Aceton oder Äther, doch kann Pyridin oder Triäthylamin bei Verwendung als Säureakzeptor auch als

dienen. Man führt die Reaktion am beaten unter

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Kühlen üU3 und zwar bei oder unter Raumtemperatur. Ss eignet sich ein Temperaturbereich von -5 bis +3O⁰C, bevorzugt ist ein i-eroLch von 0 bis 5 G

AIn rialogenameiseiisäurealkylester kann ein Chlor- oder ein BromameiKsnaäurealkyleoter verwendet werden, wcbei der Chloraneisenenurealkyleeter bavoreugt ist, weil er leichter zugänglich iat. Die Alkylgruppe im HalogenameiEeneäureester kann 1 bis 12 Kohlen3toffatome enthalten, $e nach dem gewünschten 2-Carbalkoxyaminobenzimidazol*

Pur die Kondensation des Carbalkoxycyanamids mit dem o-Phenylendiamin spielen die genauen Reaktionsbedingungen keine besondere Rolle. 2.B, versetzt man die Lösung des Oarbalkoxycyanamids mit 1 bis 2 Ifoläquivalenten eines o-Phenylendiamins oder eines SaIzea davon, z.B. des Hydrochloride, und erhitzt das Reaktionsgemisch 1 bis 4 Stunden auf Dampfbadtemperatur oder läßt es bei Raumtemperatur längere Zeit, z.B. bis su 24 Stunden, stehen. Als Alternative kann man die Lösung des Carbalkoxyoyanamids, insbesondere wenn es eine wäßrige Lösung ist, vor der Zugabe des o-Phenylendiamins oder eines Salzes davon ansäuern.

Kau isoliert das Produkt, indem man zuerst abkühlt und dann den entstandenen niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag ist das gewünschte 2-CarballcoxyaminobenzimIdazol, außer er iat das wasserlösliche Nebenprodukt Ammoniumohlorid. Amaoniumchlorid liegt gewöhnlich gelöst vor, wenn das Lösungsmittel Wasser ist. Ist der Niedererhing Ammoniumchlorid, so erhält man das 2-Carb-

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alkoxyaminobenzimidazol durch Abfiltrieren von Ammoniumchlorid und anschließendem Abdampfen deo Lösungemil-tele. bildet Lieh kein Niederschlag oder verwendst man Ltfaurißsinittel wie Aceton oder Äther, so kann es arforderlich sein, df»Q Lösungsmittel sonüchst bis auf ein kleines Volumen abzudampfen und dann den Rückstand durch UiDkri3tsllisation zu reinigen. Zur ürakristnllisation lost man den Rückstand in wäßrigem oder wäßrigalkoholischem Alkali und fällt mit Eisessig wiodor aus. Eine weitere Reinigung, die Jedoch im allgemeinen nicht nötig ist» erzielt man durch Umkriatallisation aus Lösunpondtteln, wie Essigsäure, Ψ Methanol, Äthanol, Iaopropanol odsr Mischungen davon* Dis 2-Carbfilkoxyaminobenzimidazole sind im allgemeinen wasäerunlöslich.

Der Subatituent X am o-Phenylendiamin bzw. am daraus gebildeten 2-Carbalkoxyaminobenzimidaeol kann B.B. eine Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Propoxy-, Iaopropoxy-, Butoxy- oder Pentoxygruppe sein«

Die erfindungegemäß herstellbaren 2-Carbalkoxyaminobenzimidazole sind Wurmmittelj sie haben eine hohe Wirksamkeit gegen Würmer in Mäusen und Schafen bei Doaen von 10 bis 250 rag/kg. Unter anderem sind die 2-Carbalkoxyaminobenziraidazole gegen folgende Würmer wirksam: Syphacia obvelata, Nematospiroidea dubiu^., Trichurie ovia, Haemonchua contortüb, Nematodirue spp., Trichostrongylus app. und Oesophagoatomum epp. Sie 2-Carb~ alkoxyaminobenzimidazole verarbeitet aan vorzugsweise zu flüssigen Arzneien für Schafe zur enteralen Verabreichung, wobei die Arzneien noch weitere Inhaltaetoffe, wie Kaolin,

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Traganth, Hatriumlanryloulfst, Meth; leellulose, Polyäthylenglykol, Siaik-onenxschSumer und Wasser enthalten. Mit Vorzug bereite ι nan aus 2~CarbalkoxyaminobGnziaiidszolen und weiteren Inhalti _;-Loffan, wie Calciumphosphat, Maisstärke, Talcum, Gummi jiraMcum und Magnesiumsulfat, große Pillen für Rinder. Vor· don ^-Oar^alkoxyarainotenziinidaEoTen ist 2~Carbomethoxy~ aminu-^■ ö)-butylbensimiclazol, 2-Carbometho:iyamino-5(^)-propylbenzinuidazol und 2-Carbon'ethrxyaniino-5(6)-propo^ybenfcimid9säol bevorzugt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 2~Carbomethoxyamino-5(6)--butylbengimläagoI durch Kondensation von 4-Butyl~o-phenylendiamln-dihydrochloria mit^Broacyan und anschließend nalt Chloraaeisensäureraethyleater

Man versetzt eine Lösung von 60,0 g (0,254 Mol) 4-Butyl-o~ phenylendiamin-dihydrochlorid in 170 ml Wasser unter Rühren mit konzentriertem Ammoniak, bis ein p_R-Wert von 7,5 erreicht ist. Man fügt innerhalb einer halben Stunde 26,9 g (0,254 Mol/ Bromcyan hinzu, rührt dae Realctionageniisch noch 3 Stund^r₅ bringt es mit 40 ?6iger Natronlauge auf einen p^-Wert von 12 und extrahiert dann zweimal mit 300 ml »ines Gemisches ve, 50 Jt Benzol und 50 i» Äther. Die organischen Auszüge werden l' Waeaer gewaschen, dann getrocknet und zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in Cyclohexen digeriert und anschließend filtriert. Der abfiltrierte Rücketand iat 2-benzimidazol, das nach dem Trocknen bei 187 - 188 G und nach ümkristallißäl ion aus Ircprcpancl-^vi ■ '-ei 1 . · -f

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schmilzt.

Eine gekühlte Lösung von 3 g 2~Amino-5(6)-butylbenzimidazol in 18 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren langsam mit 1,49 g Chlorameisensäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemische wird etwa 10 Minuten unter Kühlen gerührt, dann etwa 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und schließlich sofort wieder abgekühlt. Hach Zugabe eines Volumenteiles Wasser (18 ml) fällt ein weißer Festkörper aus, der abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen and im Trockenofen getrocknst wird.

Das Rohprodukt wird dann mit 50 ^igem wäßrigem Äthanol behandelt, mit 3n Salzsäure angesäuert und einige Minuten gerührt. Man filtriert das Unlösliche ab und bringt das Piltrat mit 10 #i£«r wäßriger Natronlauge auf einen py-Wert von 7,5» wobei ein we 13er festkörper ausfällt. Dieser wird abgetrennt, mit 50 #Lgem wäSri gem Xthanol gewaschen, zunächst über ?2°5 "¹^ ^ann *^m Trockenofen getrocknet und hat dann einen Schmelzpunkt von 218 - 222⁰C (Zers.).

Das für die Kondensation erforderliche 4-Butyl-o-phenylendlamla lihydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden: arch Acetylierung von p-Butylanilin mit Easigeäureanhydrid n Hexan erhält man 4-Butylacetanilid, das mit rauchender Salpetersäure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Eiseeeig sum 4-Butyl-2-nitroacetanilid nitriert wird. Dieses kocht man in 12n Salzsäure unter Rückfluß und spaltet dabei die Acetylgruppe von der Aminogruppe ab. Das gebildete 2-Nitroanilin

man mit Zinn(II)-Chlorid in 6n Salzsäure zum 4-Butyl-

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ο-phenylendiamin, aus dem man in "bekannter Weise das Dihydrochlorid erhält.

Beispiel 2 Herateilung von 2-Oayboniethoxyamino-5(6)-butylbenzimidazol

durch Kondensation von Carbomethosycyanamid mit 4-Butyl-o~ phenylendiamin

a) Eine 5-1O⁰C kalte Lösung von 42 g Cyanamid in 375 ml Wasser wird wechselweise mit 94,5 g Chlorameiaensäuremethyleeter und mit einer Lösung von 80 g Natriumhydroxid in 375 ml Wasser derartig versetzt, daß während der Zugabe der Pg-Wert der Lösung im Bereich von 5 bis 6 gehalten wird. Säen einstündigem Rühren behandelt men die Reaktionslösung mit 100 ml konzentrierter Salzsäure und gibt dann auf einmal 84 g 4-Butyl-ophenylendiamin hinzu. Man erhitzt die Reaktionsmischung langsam innerhalb von 30 bis 45 Minuten auf Rückflußtemperatur und kocht sie dann 30 Minuten unter Rückfluß. Das Ungelöste wird durch Filtration des heißen Reaktionsgemischeβ abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann in Isopropanol digeriert und man erhält 2-Carbomethoxyamino~5(6)-butylbenzimidazol, Pp. 224 - 226⁰C (Zers.)·

b) Eine gekühlte Lösung von 3,98 g Cyanamid in 80 ml Pyridin wird langsam mit 8,93 g Chlorameisensäuremethylester versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 10 Minuten unter Kühlen und läßt es dann bei Raumtemperatur 20 Minuten stehen. Man fügt 31,1 g 4-Butyl-o-phenylendiamin hinzu, rührt das Reaktionegemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden und erhitzt es dann 3 Stunden auf den Dampfbad. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und

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der gebildete Festkörper abgetrennt und mit kaltem Pyridin gewaschen. Der Festkörper wird dann in 10 #iges Äthanol eingetragen und mit 10 ^iger wäßriger Natronlauge versetzt. Die LtJsung wird abfiltriert und durch Zugabe von Eisessig auf einen Pg-Wert von 7 gebracht, wobei 2-Carbomethoxyamino-5(6)-butylbenzimidaeol ausfällt.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von 2~Car"ballcoxyarainoben8imiäazo!tan der allgemeinen Formel I₁

   in der X eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 5 bis 5 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Phenylaadiamiü der allgemeinen Formel n,

   II

   in der X eine Alkyl- oder Alkoxy^uppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, entweder

   a) zunächst mit Bromcyan kondensiert und anschließend das gebildete 2-Aminoberizimidazol mit einem HalogenameiBenaäurealkylester unter Erhitzen auf 50 - 100⁰C kondensiert oder insbesondere

   b) mit einem Carbalkoxycyanamin der allgemeinen Formel BOOCKBf^ in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert.

   2* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m&r ein o-Phenylendiaain der allgemeinen Formel II',

   -NH₂

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   in der X' eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Carbomethoxy- oder Carboäthoxycyanamin kondensiert.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß aan 4-Butyl-o~phenylendlamln alt Carbomethoxyoyanamln kondensiert.

   4* Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 4~Butyl-o~phenylendianln in Form eines Sfiureadditlonssalzes, insbesondere in der Form des Hydrochloride, einsetzt, wobei ψ die Kondensation vorzugsweise in saurer Lösung durchgeführt wird _Λ

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