DE1770874B2

DE1770874B2 - Verfahren zur herstellung von 2-(2,6- dichlorphenylamino)-imidazolin-2

Info

Publication number: DE1770874B2
Application number: DE19681770874
Authority: DE
Inventors: Gottfried Dr Fiedler Werner Dr Popel Werner Dr Lehmann Dieter Dr DDR 8122 Radebeul Faust
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: AWD Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1968-07-12
Filing date: 1968-07-12
Publication date: 1977-09-15
Also published as: DE1770874A1

Description

(H)

mit mindestens 2 Mol eines Monosalzes des Äthylendiamins pro MoI des Cyanamids der Formel II in Anwesenheit von Alkoholen mit mehr als 3 C-A tomen auf 1OO bis 150° C erhitzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 der Forme! I

N-

CH₂

NH-C"

(D

NH-CH,

und seinen Salzen.

Diese Verbindung findet in Form ihrer Salze als Antihypertonikum bei der Therapie verschiedener Formen der Hypertonie Verwendung.

Die Herstellung dieser Verbindung wie auch anderer 2-Arylaminoimidazolin-Derivate ist in zahlreichen Patenten beschrieben, wobei man entweder N-Aryl-thioharnstoffe bzw. entsprechende Isothiuroniumsalze in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln mit Äthylendiamin umsetzt oder N-Aryl-N'-ß-aminoäthyl-harnstoffe bzw. die entsprechenden Thioharnstoffe mit Äthylendiamin pyrolisiert.

Neben diesen Methoden zur Herstellung von 2-Arylaminoimidazolinen, die bereits früher an anderer Stelle erwähnt wurden (J. org. Chemistry 24, 819—820 und 884-886 [1959], US-Patentschrift 28 99 426 vom 11.8.1959, DT-PS 8 42 065 vom 23.6.1952), sind noch Darstellungsmethoden bekanntgeworden, die bei bestimmten Substituenten im Arylrest versagen. So gelingt nach H. Najer und Mitarbeitern (Bull. Soc. chim. France 1961,2114) die Darstellung von 2-Phenylaminoimidazolin-2 durch Reaktion von l,3-Imidazolidinon-(2) mit Phosphorpentachlorid und Anilin, nicht aber die von 2-(2,6-Dimethylphenylamino)-imidazoIin-2 durch Umsetzung mit 2,6-DimethyIanilin. Ebenso verläuft die Synthese von 2-AryIamino-imidazolin-2-Derivaten aus 2-AIkylmercapto-imidazolin-2 und Anilin bzw. substituierten Anilinen, wie sie für andere Amine von A s ρ i η e 11 und Bianco (J. Amer. ehem. Soc. 73,602 [1951]) beschrieben wurden, entweder mit sehr schlechten Ausbeuten oder gelingt mit substituierten Anilinen überhaupt nicht Schließlich ist auch die Darstellung von 2-Arylamino-imidazoIin-2-Derivaten durch Umsetzung von l-AryI-3-nitroguanidinen mit Äthylendiamin gelungen. (J. ehem. Soc. 1965,474). Auch ist bekannt, daß bei der Umsetzung von Phenylcyanamid mit Äthylendiamin in sehr niedriger Ausbeute 2-Phenylamino-imidazolin-2 gebildet wird (J. Chem. Soc. 1961,5120).

Nachteile aller erwähnten Herstellungsmethoden von 2-AryI-amino-imidazolin-2-Derivaten sind die niedrigen bis sehr niedrigen Ausbeuten, die teilweise mühsame Herstellung der Ausgangsprodukte, ungewöhnlich große Schwierigkeiten bei der Isolierung und Reinigung der Endprodukte, die teilweise erforderlichen hohen Reaktionstemperaturen und teilweise Belästigungen durch gebildete Mercaptane.

Die Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, welches diese Nachteile vermeidet und die Herstellung von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 in guten Ausbeuten und großer Reinheit bei leichter Abtrennung der Nebenprodukte ohne Geruchsbelästigungen ermöglicht.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Herstellung des 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 durch Umsetzung von 2,6-Dichlorphenylcyanamid mit den Monosalzen des Äthylendiamins in guten Ausbeuten gelingt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird 2,6-Dichlorphenylcyanamid der Formel II

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NH-C=N

(H)

mit mindestens 2 Mol eines Monosalzes des Äthylendiamins pro Mol des Cyanamids der Formel II in Anwesenheit von Alkoholen mit mehr als 3 C-Atomen auf 100 bis 150° C erhitzt.

Für die Umsetzung eignen sich alle hinreichend stabilen Monosalze des Äthylendiamins wie z. B. Äthylendiaminmonohydrojodid oder Äthylendiaminmono-p-toluolsulfonat. Dabei ist es vorteilhaft, daß man das Monosalz des Äthylendiamins in höheren Alkoholen mit 4 bis 7 C-Atomen oder einem Gemisch derselben unter Erwärmen löst und dazu eine Lösung von .2,6-Dichlorphenylcyanamid im gleichen Lösungsmittel zufügt. Die Umsetzung wird durch mehrstündiges Rühren des Gemisches bei Reaktionstemperaturen von 100 bis 150° C durchgeführt.

Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Gemisch von Di- und Monosalzen des

Äthylendiamins abgesaugt und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Der zurückgebliebene gelblich gefärbte Rückstand wird mit wäßriger Salzsäure, zweckmäßig halbkotteentrierter wäßriger Salzsäure, unter Erwärmen auf Temperaturen bis 100° C behandelt und anschließend die überschüssige wäßrige Salzsäure soweit wie möglich abdestilliert. Der zurückgebliebene Rückstand wird in organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Aceton, aufgenommen, wobei das Hvdrochlorid

von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 als farblose Substanz in großer Reinheit anfällt. Durch anschließendes Waschen mit denselben Lösungsmitteln wird das Hydrochlorid in solcher Reinheit und in 60- bis 80%iger Ausbeute, bezogen auf eingesetztes 2,6-Dichlorphenylcyanamid, erhalten, daß sich eine weitere Reinigungsoperation erübrigt. Das Hydrochlorid kann, falls gewünscht, durch Umkristallisation oder über die freie Base feingereinigt werden. Für die Umkristallisation sind organische Lösungsmittel wie Alkohole, aber auch Wasser geeignet. Nach Freisetzung der Base aus den wäßrigen Lösungen des Hydrochlorids mit Alkali kann diese aus organischen Lösungsmitteln wie z. B. Toluol oder Isopropanol umkristallisiert und anschließend wieder in das Sak überführt v/erden.

Das nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und nach Abtrennung der ausgefallenen Salze des Äthylendiamins erhaltene Reaktionsgemisch kann auch direkt zur Base aufgearbeitet werden, jedoch ist auch hier die Abtrennung des 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazo-Iin-2 als Hydrochlorid empfehlenswert, da auf dieser Stufe eine besonders leichte Abtrennung von Begleitstoffen möglich ist. Die Ausbeuten an 2-(2,6-DichIorphenylamino)-imidazolin-2 lassen sich durch Aufarbeitung der Mutterlaugen um maximal 5 bis 9% der Theorie bezogen auf eingesetztes 2,6-Dichlorphenylcyanamid erhöhen.

Die besonderen Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die einfache Arbeitsweise und die guten Ausbeuten an reinem 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2. Ein weiterer bemerkenswerter Vorteil ist, daß im Gegensatz zu anderen Methoden zur Synthese von 2-substituierten Imidazolin-2-Derivaten die gewünschten Salze, vorzugsweise das Hydrochlorid, in reiner Form isoliert werden können und umständliche Reinigungsoperationen sich erübrigen. Ferner ist vorteilhaft, daß die im Überschuß eingesetzten Monosalze des Äthyiendiamins ohne Schwierigkeiten zurückgewonnen werden können.

Obwohl bekannt ist, daß bei der Reaktion von Phenylcyanamid mit Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat 2-Anilinoimidazolin-2 neben gleichen Mengen 1,2-Diguanidinoäthan gebildet werden (Adcock u. a., J. ehem. Soc. 1961, 5120-5127, insbesondere S. 5124 unten bis 5125 oben) war trotzdem nicht zu erwarten, daß die Herstellung von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in guten Ausbeuten und großer Reinheit bei leichter Isolierung der gewünschten Produkte gelingen würde, weil aus der Literatur bekannt ist, daß einerseits bei Verwendung von substituierten Cyanamiden wie Dimethylcyanamid unter Abspaltung von Dimethylamin sogar 2-Arnino-imidazolin-2 nur als einziges Reaktions produkt erhalten wird (Adcock u.a, J. ehem. Soc. 1961,5120) und daß andererseits aromatisch substituierte Cyanamide sehr labtic Verbindungen darstellen. So dimerisieren 2,4- bzw. 3,4-DichIorbenzylcyanamid bereits bei zweitägigem Stehen zu dem entsprechenden

ι ο 1 -Cyan-13-bis-(dichlorbenzyl)-guanidinen (D. L. G a r - maise und A. Uchiyama, Canad.J.ehem.39,1054 [1961]), die beim Erwärmen in die Isomelamin-Derivate umgewandelt werden.

Auch o-Chlorphenylcyanamid kann zum

l,3,5-Tris-(o-chlorphenyl)-isomelamin und dem isomeren Melamin-Derivat besonders bei erhöhten Temperaturen leicht trimerisieren (F. Kurzer, J. ehem. Soc. 1949, 3033) wobei die Polymerisationsneigung von o-Chiorphenylcyanamid mit steigender Temperatur im Vergleich zu den nicht substituierten und in p-Stellung substituierten Phenylcyanamid-Derivaten sehr stark zunimmt (F. K. u r ζ e r, J. ehem. Soc. 1949,3034 - 3035).

Beispiel

91,5 g Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat werden unter Erwärmen in 600 ml eines technischen Alkoholgemisches (C-Zahl 5—7) gelöst und mit einer Lösung von 29,5 g 2,6-Dichlorphenylcyanamid in 600 ml des gleichen

Lösungsmittels versetzt Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das auskristallisierte Gemisch, bestehend aus überschüssigem Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonatü!iü"Ä'tfij!iendiamin-bis-p-to-

luolsulfonat, wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 59 ml 1 :1 verdünnter Salzsäure versetzt und etwa 5 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Die überschüssige Salzsäure wird im Vakuum abdestilliert und der

Rückstand mit 180 ml Acton aufgekocht. Nach Abkühlen wird das 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2-hydrochlorid abgesaugt mit Aceton gewaschen und getrocknet Ausbeute: 29,8 g; entsprechend 71% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 2,6-Dichlorphenyl cyanamid.

Schmelzpunkt: 305—310⁰C(Zersetzung). Zur Freisetzung der Base wird das Hydrochlorid in 150 ml Wasser gelöst und die filtrierte Lösung mit Natronlauge alkalisiert, wobei die Base ausfällt, Fp. 14t bis 143°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 der Formel I

(D

NH-CH₂

und seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,6-Dichlorphenylcyanamid der ,₅ Formel !I