DE1813240B2

DE1813240B2 - Verfahren zur Herstellung von 1,3.-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten

Info

Publication number: DE1813240B2
Application number: DE19681813240
Authority: DE
Inventors: T Hirohashi; S Inaba; K Ishizumi; T Kobayashi; I Maruyama; K Mori; T Okamoto; M Yamamoto; H Yamatoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1967-12-06
Filing date: 1968-12-06
Publication date: 1975-02-06
Also published as: DE1817791C3; DE1813240C3; DE1813240A1; NL138936B; CH526556A; SE353326B; DE1817791B2; DE1817791A1; NL6817314A

Description

Y-CH₂- NH_r

0)

in der R₁ eine Trifluormethyl- oder β,β,β-Τήΰαοτ-äthylgruppe oder einen durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffoder Halogenatom oder eine Nitrogruppe und R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel Il

/V

CH₁-NH₁

(Π)

in der R₁, R₈ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit mindestens stöchiometrischen Mengen Chromsäure oder Ozon zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Chromsäure in Essigsäure bei Raumtemperatur durchführt.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onderivaten der allgemeinen Formel I

R₁

(I)

in der R₁ eine Trifluormethyl- oder /J,/3,/9-Trifluoräthylgruppe oder einen durch einen Alkoxyrest mit bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit in der R₁, R₈ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit mindestens stöchiometrischen Men-

ao gen Chromsäure oder Ozon zur Umsetzung bringt.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1 sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika.
Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung einiger dieser Benzodiazepine bekannt, die jedoch in schlechten Gesamtausbeuten verlaufen. Nach dem Verfahren gemäß den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 668 188 ist es bekannt, Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1, in der R, eine

Methoxy- oder Äthoxyäthyl- oder -propylgruppe, R₂ ein Chloratom oder eine Nitrogruppe und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch herzustellen, daß man das entsprechende, in der i-Steilung unsuöstituierte Ben^odiazepin mit einem Methoxy- oder Äthoxyäthyl- oder -propylchlorid, -bromid oder -jodid alkyliert. Die verfahrensgemäß eingesetzten Benzodiazepine können nach dem in der Zeitschrift »Journal of Organic Chemistry«, Bd. 27 (1.96/ϊ, S. 3788, und der DT-AS 1 136 709 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von Halogenacetamidobenzophenonen mit Ammoniak und Erhitzen des allenfalls entstandenen 2-<Aminoacetamido)-benzophenons hergestellt werden. So erhält man bei der Umsetzung von 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon mit einer Methanollösung von Ammoniak das 7-Chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 33prozentiger Ausbeute. Bei der Umsetzung von 2-Amino-5-chlorbenzophenon mit Glycinäthylesterhydrochlorid wird dieses Benzodiazepin in 52prozentiger Ausbeute erhalten. Die in der 7-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzodiazepine werden nach dem in der DT-AS 1145 629 beschriebenen Verfahren durch Umsetzen von 2-Aminobenzophenon mit überschüssigem Glycinäthylester-hydrochlorid in Pyridin und anschließende Nitrierung hergestellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch seine Einfachheit und Wirtschaftlichkeit aus, und die Benzodiazepine fallen in hoher Gesamtausbtmte und hoher Reinheit an.

Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung einei Indolverbindung mit oxydationsempfindlichen Substi· tuenten in eine Benzodiazepinverbindung durch ein( Ringerweiterungsreaktion ist bisher in der Literatui weder beschrieben noch angeregt worden.

Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indol derivate bei der Behandlung mit Chromsäure ode Ozon an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespaltei werden. Die verwendeten Indolderivate trugen jedocl

: Substituenten, die relativ oxydationsbeständig höheren oder niedrigeren Temperaturen ergibt jedoch sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen (vgL A. W e i s s- bisweilen bessere Ergebnisse. Geeignete Lösungsmittel b e r g e r, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, für die erfindungsgemäße Umsetzung sind ζ. Β. Wasser, Bd. 8 U954J, S. 23, Bull. Soc. Chim. France 1950M, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwe-S. 555 bis 561 und J. Org. Chem., Bd. 27 [1962], 5 feisäure. Bei der Durchführung der Oxidation mit S. 3788). Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure wird die

Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchder Oxidation von Indolverbindungen sollte man er- geführt.

warten, daß 2-Aminomethyl_r3-phenylindole der allge- Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird in

meinen Formel II durch Oxidation in die entsprechen- _lo einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit den Dicarbonylverbindungen, d. h. 2-Glycylaminoben- dem Oxidationsmittel unter Rühren versetzt. Die Umzophenone der allgemeinen Formel III Setzung ist im allgemeinen innerhalb 24 Stunden be

endet. Aus dem Reaktionsgemisch, das gegebenenfalls

R₁ O neutralisiert wird, kann das entstandene Benzodiazepin

15 entweder extrahiert werden, oder das Reaktionsgemisch

II! , g

N Q CH NH ™^T(^ ²^* Trockene eingedampft, und aus dem Rück-

/\/ ² * stand wird das Produkt isoliert. Das Produkt kann

£ j I durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie

* V/\ (ΠΙ) Äthanol oder Isopropanol, weiter gereinigt werden. C = O _ao

/\ B e i s ρ i e1 1

' L ρ

\ / ³ Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml

»5 Wasser wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 3,6 g 1 - (ß - Äthoxyäthyl) - 2 - aminomethyl - 3 - phenyl-

umgewandelt werden. Hierbei wird unterstellt, daß die 5-chlorindol-bydrochlorid (F. 251^c C, Zers.) in 40 ml Glycylaminogruppe oxidationsstabil ist. Es ist aber Eisessig unter Kühlung und Rühren gegeben. Das erbekannt, daß bei der Einwirkung von Oxidations- haltene Gemisch wird danach 15 Stunden bei RaummiUeln auf Amine in den meisten Fällen die Amino- 30 temperatur gerührt, anschließend mit Wasser vergruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit ver- dünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch geändert wird (vgl. Methoden der Organischen Chemie macht und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt IHouben—Weyij, Bd. XI/2 [1558], S. 181 bis 182). wird über wasserfre^:em Natriumsulfat getrocknet, das Von Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert und der sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem 35 Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit oder alkalischem Medium unter intramolekularer einer Mischung von Benzol und η-Hexan umkristalli-Kondensation die entsprechenden 5-?henyl-l,3-dihy- siert. Man erhält das l-(ß-Äthoxyäthyl)-5-phenyldro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one liefern (vgl. J. Org. 7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodia£epin-2-on vom Chem., Bd. 27 [1962], S. 3788 bis 3796 und S. 4675 bis F. 156 bis 158°C; Ausbeute 72% der Theorie.
4677, USA.-Patentschrift 3 202 699 und bekanntge- 40 Die nachstehend genannten Verbindungen werden machte Unterlagen des belgischen Patents 598 014). in ähnlicher Weise hergestellt:

Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn 1 - (β,β,β - Trifluoräthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor-

man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 165 bis

Säure überführt (vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 [1962], 167°C; Ausbeute 74% der Theorie.

S. 4676). Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft 45 1 - ψ - Äthoxyäthyl) - 5 - (o - fluorphenyl) - 7 - chlor-

nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmecha- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 98 bis

nismus. Die Stufe des 2-Glycylaminobenzophenons 100⁰C; Ausbeute 72% der Theorie,

wird nicht durchlaufen. Das verfahrensgemäß eingesetzte l-(ß-Äthoxyäthyl)-

Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-arn^nomethyl-3-phenyl-5-chlorindol-hydΓOchlorid 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II sind 50 wird folgendermaßen hergestellt:
neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise, Ein Gemisch aus 131 g p-Chloranilin, 255 ml konz. B. durch Hydrierung der entsprechenden Indol- zentrierter Salzsäure und 250 ml Wasser wird erwärmt, 2-carbonitrile, herstellen lassen. Die Indol-2-carbo- bis alles in Lösung gegangen ist. Danach wird die ernitrile lassen sich z. B. durch Amidierung der freien haltene Lösung aut unter 0^cC abgekühlt und tropfen-Indol-2-carbonsäuren und anschließende Dehydrati- 55 weise mit 222 g einer 32,3prozentigen wäßrigen Lösung sierung der Säureamide herstellen. Die Indol-2-carbon- von Natriumnitrit bei einer Temperatur unterhalb säuren können z. B. aus einem Benzoldiazoniumsalz 10⁰C unter Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe und einem «-Benzyl-ß-ketocarbonsäureester hergestellt wird das Gemisch mit 115 g Natriumacetat versetzt werden (vgl. Chemical Abstracts, Bd. 33 [1939], und anteilsweise bei einer Temperatur unter 1O⁰C Spalten 587¹ und 588¹). Die Herstellungskosten für die 60 unter Rühren in ein gekühltes Gemisch von 220 g verfahrensgemäß eingesetzten 2-Aminomethylindole a-Benzylacetessigsäureäthylester, 1000 ml Methanol sind niedriger als für die 2-Halogenacetamidobenzo- und 200 g wasserfreies Kaliumacetat eingetragen. Nach phenone, die im allgemeinen durch Friedel-Crafts- beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stun-Synthese von Anilinen mit Benzoylchlorid in Gegen- den bei einer Temperatur unter 10⁰C gerührt. Die gewart von Zinkchlorid und Umsetzung mit einem 65 bildete Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser Halogenacetylhalogenid hergestellt werden. und sodann mit Methanol gewaschen und getrocknet.

Das Verfahren der Erfindung wird im allgemeinen Ausbeute 343 g «-Benzyl-Ä-ip-chlorphenylazoi-acet-

bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Arbeiten bei essigsäureäthylester; Ausbeute 95,7% der Theorie.

Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Beispiel 2

Verbindung bei 61 bis 62,5⁰C. , m. - u λ ·λ · -,

Eine Suspension von 180 g der erhaltenen Verbin- Eine Lösung von 3 g Chromsaureanhydnd in 3 ml

dung in 500 ml Isopropanol wird tropfenweise mit Wasser wird tropfenweise unter Kühlung und Rühren 50 ml konzentrierter Schwefelsäure veisetzt Das Ge- 5 zu einem Gemisch aus 3,7 g 1 W^-Tnfluorathyl). misch wird 2V« Stunden unter Rückfluß erhitzt und 2 - aminomethyl - 3 - phenyl - 5 - ch onndolhydrochloanschließend abgekühlt. Die gebildete Fällung wird rid (F. 258°C, Zersetzung) in 40 ml Eisessig gegeben, abfiltriert, mit Isopropanol und sodann mit Wasser ge- Danach wird da* Gemisch noch 15 Stunden bei Raumwaschen und getrocknet Ausbeute 114 g 5^Cblor- temperatur gerührt, anschließend mit Wasser ver-3 - phenylindol - 2 - carbonsäureäthylester; Ausbeute io dünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch ge-75,7% der Theorie. Nach Umkristellisation aus Ätha- macht und mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt nol schmilzt die reine Verbindung bei 178 bis 180⁰C. wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und der

Eine Suspension von 3,55 kg der durch Verseifung in Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert. 97%iger Ausbeute erhaltenen S-Chlor-S-phenylindol- Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton 2-carbonsäure in 22,5 kg Toluol wird mit 2,32 kg 15 und Petroläther umkristallisiert. Man erhält l-(ß,ß, Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde £- Trifluoräthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydrobei 88 bis 92° C gerührt, sodann abgekühlt und mit 2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 165 bis 167° C; 22,5 kg Toluol versetzt. In das Gemisch werden bei Ausbeute 78% der Theorie,
einer Temperatur unter 30⁰C 1,1 kg gasförmiges Am- Beispiel 3

moniak eingeleitet, und das Gemisch wird 1 Stunde bei «>

Raumtemperatur gerührt. Sodann wird Stickstoff In ein Gemisch aus 1 g l-(/J-Athoxyäthyl)-2-amino-

20 Minuten durch das Geraisch geleitet Hierauf wird methylO-phenyl-S-chlorindol-hydrochlorid und 20 ml das Gemisch mit 3,99 kg Phosphoroxychlorid versetzt Essigsäure wird 1 Stunde bei 15 bis 20⁰C unter Rühren und 1 Stunde bei 108 bis 111⁰C gerührt. Sodann wird Ozon enthaltender Sauerstoff eingeleitet. Nach beendas Reaktionsgemisch auf unter 10⁰C abgekühlt und as deter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit wäßbei einer Temperatur unter 2O⁰C tropfenweise mit rigef Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit 26 kg Wasser versetzt. Die gebildete kristalline Fällung Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natrium-Ausbeute 2,86 kg 2-Cyan-3-phenyl-5-chlorindol vom sulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel F. 216 bis 217,5°C. Die Toluollösung wird mit Wasser 30 unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter stand wird aus einem Gemisch von Äther und Hexan vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline umkristallisiert. Man erhält das H/?-Athoxyäthyl)-Rückstand wird abfihriert und getrocknet. Es wewlcn 5 - phenyl - 7 chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzoweitere 0,27 kg des Produkts vom F. 216 bis 217°C diazepin-2-on vom F. 156 bis 158°C; Ausbeute 69% erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 95% der 35 der Theorie.
Theorie. . . . .

Eine Lösung von 5 g 2-Cyan-3-phenyl-5-chlorindol Beispiel*

in 30 ml Dimethylformamid wird zu einer Suspension Eine Lösung von 14 g Chromsäureanhydrid ir

von 0,9 g 63prozentigem Natriumhydrid in 20 ml Di- 150 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Lösung von methylformamid gegeben. Das Gemisch wird auf 50 40 14 g 1 - 03 - Äthoxyäthyl) - 2 - aminomethyl - 3 - phenylbis 6O⁰C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Nach dem 5-chlorindol (F. 141 bis 142⁰C) in 200 ml Eisessig ge-Abkühlen wird in das Gemisch eine Lösung von 4,24 g geb^n. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raum-/S-Äthoxyäthylbromid in 20 ml Dimethylformamid temperatur gerührt, sodann mit Eiswasser verdünnt, eingetropft. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raum- mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und temperatur und anschließend 4 Stunden bei 70 bis 45 mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 80⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Na- Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, triumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck Ausbeute 12 g l-03-Äthoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlorzur Trockene eingedampft. Ausbeute 6,5 g (98% der 50 l.S-dihydro^H-lAbenzodiazepin-^-on. Das Analy-Theorie) rohes l-0?-Athoxyäthyl)-2-cyi.n-3-phenyl- senpräparat schmilzt bei 156 bis 158 ° C; Ausbeute 72 % 5-chlorindol. Nach Umkristallisation aus einer Mi- der Theorie.

schung von η-Hexan und Äther schmelzen die färb- In gleicher Weise wird das l-(/S-Methoxyäthyl)-

losen Nadeln bei 115 bis 116°C. 5 - phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2H -1,4 - benzo-

7 g des erhaltenen Rohproduktes werden in eine 55 diaz£pin-2-on hergestellt, F. 109 bis UO⁰C; Ausbeute Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml 78 % der Theorie.
Äther eingetragen und 15 Stunden unter Rückfluß er- .

hitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Lithi- Beispiel 3

umaluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von Eine Lösung von 10 g Chromsäureanhydrid in 20 ml

Wasser zersetzt, die Ätherlösung abgetrennt, über Na- 60 Wasser und 200 ml Eisessig wird anteilsweise mit 10 g triumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck 1 - (ß - Äthoxyäthyl) - 2 - aminomethyl - 3 - (o - fluoreingedampft. Ausbeute 6,2 g (87,5% der Theorie) phenyl)-5-chlorindol (F. 117 bis 118⁰C) versetzt. Das 1 - (ß - Äthoxyäthyl) - 2 - aminomethyl - 3 - phenyl- Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur 5-chlorindol. Nach Umkristallisation aus Äthanol gerührt, sodann mit Wasser verdünnt, mit wäßriger schmelzen die farblosen Plättchen bei 141 bis 142 ⁰C. 65 Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methy-Mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol lenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird wird in quantitativer Ausbeute das Hydrochlorid vom mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet F. 251° C (Zersetzung) erhalten. · und unter vermindertem Druck zur Trockene einge-

7 8

dampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther stoff in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird bei gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Raumtemperatur gerührt, bis das nicht umgesetzte Äther versetzt. Ausbeute 8,4 g l-(jS-Äthoxyäthyl)- Salz zersetzt ist. Sodann wird das Lösungsmittel unter 5 - (o - fluorphenyl) - 7 - chlor - 1,3 - dihydro - 2H- vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand l^-benzodiazepin^-on-hydrochlorid. Nach Umkri- 5 mit 200 ml Wasser versetzt. Es scheidet sich ein gelbes stallisation aus einer Mischung von Isopropanol und öl ab, das mit Diäthyläther extrahiert wird. Der Äther-Äther werden 7,2 g farblose Kristalle vom F. 201 bis extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natrium-203⁰C (Zersetzung) erhalten. sulfat getrocknet und'eingedampft. Der Rückstand

Das Hydrochlorid wird mit wäßriger Ammoniak- wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute

lösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, der io 99,4 g (90,8% der Theorie) o-Fluorbenzylacetessig-

Methylenchloridextrakt unter vermindertem Druck säureäthylester vom Kp. 164 bis 167° C/23 Torr,

zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Iso- Eine Lösung von 99,4 j» o-Fluorbenzylacetessig-

propanol umkristallisiert. Die freie Base schmilzt bei säureäthylester in 420 ml Äthanol wird unter Eis-

98 bis 100° C. kühlung tropfenweise mit 150 ml 50prozentiger KaIi-

In gleicher Weise werden folgende Verbindungen 15 lauge und anschließend mit 80 ml Eiswasser versetzt,

hergestellt: Das Gemisch wird sodann bei einer Temperatur unter-

1 - (ß - Methoxyäthyl) - 5 - (o - fluorphenyl) - 7 - chlor- halb 5° C tropfenweise mit einer Diazoniumsalzlösung

1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on, F. 93 versetzt, die aus 53,3 g p-Chloranilin, 180 ml konzen-

bis 95°C; Ausbeute 76% der Theorie. trierter Salzsäure, 28,8 g Natriumnitrit und 275 ml

1 - (/9 - Äthoxyäthyl) - 5 - (o - chlorphenyl) - 7 - chlor- ao Wasser hergestellt wurde. Nach beendeter Zugabe

1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on, F. 142 wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter-

bis 143°C; Ausbeute 78% der Theorie. 5°C gerührt. Das sich abscheidende öl verfestigt sich

allmählich, und der Feststoff wird abfiltriert, mit

Beispiel 6 Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 128,4 g

as (92,2% der Theorie) <x-(o-F!uorbenzyl)-a-(p-chlorphe-

Ein Gemisch von 4,9 g l-(^,j3,j8-Triftuoräthyl)-2-ami- nylazo)-acetessigsäureäthylester vom F. 55 bis 60 C.

nomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol in 50 ml Eis- Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine

essig wird unter Kühlung und Rühren tropfenweise mit Verbindung bei 79 bis 8O⁰C.

einer Lösung von 4,5 g Chromtrioxid in 4,5 ml Wasser In eine Lösung von 126,4 g der erhaltenen Verbinversctzt. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei 30 dung in 250 ml Äthanol wird wasserfreier Chlorwasser-Raumtemperatur gerührt, sodann mit Wasser ver- stoff bei einer Temperatur unter 70⁰C unter gele^gentdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert lichem Kühlen eingeleitet. Das Gemisch wird 1 Stunde und mit Diäthyläther mehrmals extrahiert. Die Äther- bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Eis abextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über gekühlt. Nach dem Abkühlen auf 0⁰C werden die ge-Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem 35 bildeten Kristalle abfiltriert, mit eiskaltem Äthanol und Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wasser- sodann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausfreiem Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von beute 86.9 g (81,5% der Theorie) 5-Chlor-3-(o-fluor-Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Hierbei phenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester vom F. 188 bis fällt das l-0?,/?,/J-Trifluoräthyl)-5-(o-fluorphenyl)- 189"C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt 7 - chlor - 1,3 - dihydro - 2H - 1,4 - benzodiazepin- 40 die reine Verbindung bei 188 bis 189°C. 2-on-hydrochlorid aus, das abfiltriert und getrocknet Ein Gemisch aus 4,8 g der erhaltenen Verbindung, wird. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 1,8 g Kaliumhydroxid und 60 ml Äthanol wird 2 Stunhellgelbe Prismen vom F. 195 bis 197°C (Zersetzung) den unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Lösungserhalten; Ausbeute 74% der Theorie. mittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der

Das verfahrensgemäß eingesetzte l-(/S,/},/?-Trifluor- 45 Rückstand in 50 ml Wasser gelöst. Nach dem Abküh-

äthyl) - 2 - aminomethyl) - 3 - (o - fluorphenyl) - 5 - chlo len wird die Lösung mit 2 ml konzentrierter Salzsäure

äthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol unter Kühlung angesäuert Die gebildeten Kristalle

wird folgendermaßen hergestellt: werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrock-

61,8 g o-Fluortoluol werden auf 100⁰C erhitzt und net. Ausbeute 4,35 g (99,4% der Theorie) 5-Chlor

innerhalb 7 Stunden tropfenweise mit 107 g wasser- 5° 3^(o-fiuorphenyI)-indol-2-carbonsäure vom F. 250 bi:

freiem Brom versetzt. Sodann wird das Reaktions- 252°C (Zersetzung). Nach Umkristallisation aus Ben'

gemisch unter vermindertem Druck destilliert. Es wer- zol schmilzt die reine Verbindung bei 254 bis 255⁰C

den 93,3 g o-Fluorbenzylbromid vom Kp. 90 bis 105⁰C/ (Zersetzung).

30 Torr erhalten; Ausbeute 88% der Theorie. Ein Gemisch aus 14,5 g der erhaltenen Verbindunj

Eine Lösung von 150 ml Acetessigsäureäthylester 55 und 24 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rück

in 400 ml wasserfreiem Benzol wird in kleinen Anteilen fluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird über

mit 33 g Calciumoxid versetzt. Das Gemisch wird schüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druci

mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem abdestiHiert, der Röckstand mit 200 ml wasserfreien

Abkühlen wird die gebildete Fällung abfiltriert, mit Toluol versetzt und in das Gemisch unter Eiskühiunj Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält in 60 und Rühren gasförmiges Ammoniak eingeleitet. Di

quantitativer Ausbeute das Calciumsalz des Acet- gebildete Fällung wird abfiltriert, mit WassCT gründlicl

essigsäureäthylesters vom F. 220 bis 221⁰C. gewaschen und getrocknet. Ausbeute 14 g (97,2% de

Ein Gemisch von 87 g o-Fiuorbenzylbromid, 137 g Theorie) 5-CMor-3-(o-fluorplienyD-indol-2-carboj

des Caläumsalzes des Acetessigsäureäthylesters und amid vom F. 213 bis 216"C.

300 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden auf 75°C 65 Ein Gemisch aus 20,7 g der erhaltenen Verbindun

erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungs- und 107 g Phosphoroxychlond wird 20 Minuten unt«

mittel unter vermindertem Druck abdestiHiert und der Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Real

Rückstand mit 150 ml einer Lösung von Chlorwasser- tionsgemisch in 800 ml Eiswasser eingegossen und m

wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 18,7 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonitril vom F. 185 bis 186°C. Ausbeute 98,7 % der Theorie. Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt die reine Verbindung bei 187 bis 188⁰C.

Eine Lösung von 13,6 g der erhaltenen Verbindung in 80 ml Dimethylformamid wird mit einer Suspension von 2,3 g 63prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 60° C erwärmt, sodann abgekühlt und mit einer Lösung von 20 g jS^/S-Trifluoräthyltrichlormethylsulfonat in 50 ml Dimethylformamid tropfenweise bei 10 bis 15⁰C versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 7 Stunden bei 60° C gerührt, sodann abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wer-

den vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält in 88prozentiger Ausbeute das H/S^^-TrifluoräthyO-l-cyan-S-io-fluorphenyl)-5-chlorindol vom F. 153 bis 155⁰C.

Eine Lösung von 7 g der erhaltenen Verbindung in 200 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit 5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch

ίο abgekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt. Die Ätherlösung wird dekantiert und der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das l-0?,/?,/S-Trifluoräthyl)-2-armnomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol als hellgelbes viskoses öl; Ausbeute 96% der Theorie.

Claims

Patentansprüche:

L Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-l_f4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I

1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrogruppe und R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifiuonnethyl- oder Nitrogruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel II

R₁