DE1817791A1 - 2-Aminomethylindole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-Aminomethylindole und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Hisao Yamamoto
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Description

  • " 2-Aminomethylindole und Verfahren zu ihrer Herstellung " Die Erfindung betrifft neue 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I in,der R einen Halogenalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrogruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Halogenalkyl-oder Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
  • Die 2-Aminomethylindole sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel II Bekanntlich sind die Benzodiazepine der vorstehenden allgemeinen Formel II wertvolle Arzneimittel, die als Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika verwendet werden.
  • Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine bekannt. So erhält man in l-Stellung nicht substituierte Benzodiazepine durch Umsetzung eines 2-4minobenzophenons mit Glycin-hydrochlorid oder Glycinäthylester. Anschliessend wird das in l-Stellung unsubstituierte Benzodiazepin mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid und in Dimethylformamid alkyliert; vgl. L.H. Sternbach et al., J. Med. Chem., Bd. 8 (1965) S. 815 - 821; belgische Patentschrift 692 621 und 668 188, deutsche Patentschrift 1 145 626, britische Patentschrift 1 050 401 und B.H. Sternbach et al., J. Org. Chem., Bd. 26 (1961), S. 4936 - 4941. Nach diesem Verfahren ist es nicht möglich, eine grössere Vielzahl von Benzodiazopinen herzustellen.
  • Die verschiedensten Benzodiazepine lassen sich durch Umsetzung von o-Halogenacetamidobenzophenonen mit Ammoniak herstellen; vgl. T.H. Sternbach et al., J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 - 3796, deutsche Patentschrift 1 136 709 und J. Med.
  • Chem., Bd. 6 (1963), S. 261 - 265. Die Ausbeuten sind jedoch unbefriedigend.
  • Mit den 2-Aminomethylindolen der Erfindung gelingt es, Benzodiazepine der vorstehenden allgemeinen Formel ii in hoher Ausbeute und Reinheit dadurch herzustellen, dass man das 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel 1 - oder dessen Salz mit einem Oxydationsmittel behandelt.
  • Es ist überraschend, dass man, ausgehend von einer Indolverbindung, den 5-gliedrigen Ring zu einem 7-gliedrigen Ring erweitern kann. Eine derartige. Ringerweiterung ist bisher in der Literatur nicht beschrieben.
  • Die 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, die sich ineinfacher Weise, z.B, durch Reduktion der in 1-Stellung substituierten lndol-2-carboxamide, herstellen lassen. Diese Verbindungen wiederum werden aus den entsprechenden Indol-2-carboxamiden durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel erhalten. Die Indol-2-carboxamide werden durch Umsetzung von Indol-2-carbonsäure-Derivaten mit Ammoniak in guter Ausbeute erhalten. Die Indol-2-carbonsäure-Derivate können ihrerseits entweder durch Umsetzung eines Benzoldiazoniumsalzes mit Benzylacetessigsäureäthylester (vgl. Chemical Abstracts, Bd. 33 (1939), Spalte 5871 bis 5881) oder durch Umsetzung eines Phenylhydrazins mit einem Phenylbrenztraubensäureester und Behandlung des erhaltenen Phenylhydrazons mit einer Säure hergestellt werden. Sämtliche vorgenamiten Verbindungen können glatt und in hoher Ausbeute erhalten werden. Die vorstehend genannten Verfahren werden durch das nachstehende Reaktionsschema A erläutert. Reaktionsschema A Benzodiazepin [Ii In den vorstehenden Reaktionsgleichungen haben R, R¹ und R2 die vorstehende Bedeutung, R3 ist ein Alkylrest und X ist ein Halogenatom.
  • Das Reaktionsschema wird nachstehend im einzelnen erläutert.
  • (I) Herstellung der Indol-2-carbonsäuren der Formel IV Die im Verfahren der Erfindung verwendeten Indol-2-carbonsäuren der Formel In werden durch Verseifung eines Indol-2-carbonsEureesters der Formel III hergestellt. Pie Indol--2-carbonsäureester,der Formel III werden ihrerseits durch Umsetzung eines Phenylhydrazins der allgemeinen Formel IX in der R und R1 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Phenylbrenztraubensäureester der allgemeinen Formel X in der R2 und R4 die vorstehende Bedeutung haben, unter Bildung eines Phenylhydrazons der allgemeinen Formel XI in der R, R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, und anschliessenden Ringschluss durch Behandlung mit einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt.
  • Zur Verseifung werden die Indol-2-carbonsäureester der Formel III in Wasser und/oder Alkoholen, wie Methanol oder äthanol, und vorzugsweise in Gegenwart einer Säure oder Base zur Umsetzung gebracht Es werden z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, Alkali- und Erdalkalimethallhydroxyde, Alkalimetallcarbonate sowie wässriges Ammoniak verwendet. Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde sind bevorzugt. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur, sie wird jedoch vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgefUhrt.
  • Die Indol-2-carbonsäureester der Formel III können auch in einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Propionsäure, in Gegenwart einer Mineralsäure verseift werden. Wenn der Rest R³ ein tert.-Butylrest ist, kann man die Indol-2-carbonsäureester der Formel I I auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure oder Toluolsulfonsäure in die freien Säuren verwandeln. Wenn der Rest R3 ein Benzylrest ist, kann diese Gruppe durch Hydrierung abgespalten werden. Die gewünschten Verbindungen können auch als Metallsalze oder Ammoniumsalze erhalten werden.
  • Beispiele für herstellbare Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel IV sind 1-Chloräthyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Chloräthyl-3-phenyl-, 1-Chloräthyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Chloräthyl-5-chlor-3-(o-nitrophenyl)-, 1-Chlorpropyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Chlorpropyl-3-(p-niethylphenyl)-, i-Chlorpropyl-3-phenyl-1-Chlorpropyl-3-(p-chlorphenyl)-, 1-Methoxyäthyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-3-phenyl, 1-Methoxypropyl-3-(p-chlorphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Methoxypropyl-3-(o-fluorphenyl)-, 1-Trifluoräthyl-3-phenyl-, 1-(Trifluoräthyl)-5-chlor-3-phenyl- und 1-Chloräthyl-5-chlor-3-phenylindol-2-carbonsäure.
  • Die 1-Alkylindol-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel III in der R, R1 R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, können durch Umsetzung eines Indol-2-carbonsäureesters aer allgemeinen in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem durch Halogen oder eine Alkoxygruppe substituierten Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base als Kondensationsmittel oder nach der Bildung des Alkalimetallsalzes hergestellt werden.
  • Beispiele für herstellbare Indol-2-carbonsSureester der Formel III sind 1-Chloräthyl-5-chlor-3-phenylindol-2-carbonsäuremethyl- und -äthylester, 1-Chloräthyl-3-phenyl-, 1-Chloräthyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-, l-Chlorätyl-5-chlor-3-(o-nitrophenyl)-, 1-Chl-orpropyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-5-chlor 3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Chlorpropyl-3-(p-methylphenyl)-, 1-Chlorpropyl-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-3-(p-chlorphenyl)-, 1-Methoxyäthyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-3-(p-chlorphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Methoxypropyl-3-(o-fluorophenyl)-, 1-(Trifluoräthyl)-3-phenyl- und 1-(Trifluoräthyl)-5-chlor-3-phenylindol-2-carbonsäureäthylester.
  • Die 1-Alkylindol2-carbonsäuren der allgemeinen Formel IV können in der R, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben,/durch Um Setzung einer Indol-2-carbonsäure der allgemeinen formel IVa in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem durch Halogen X oder eine Alkoxygruppe substituierten Alkylierungsmittel hergestellt werden, Diese Umsetzung wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie sie vorstehend zur Herstellung der Verbindungen III erläutert wurden.
  • Beispiele für basische Kondensationsmittel sind Alkali- und Erdalkalimetalle, Alkali- und Erdalkalimetallhydride, Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde und -amide.
  • Beispiele für herstellbare lndol-2-carbonsäurea der allgemeinen Formel IV sind 1-Choräthyl-5-chlor-3-phenyl--, I-Choräthyl-3-phenyl-, 1-Chloräthyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Chloräthyl-5-chlor-3-(onitrophenyl)-, 1-Chlorpropyl-5-chlor-3-phenyl-, Chlorpropyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Chlorpropyl-3-(p-methylphenyl)-, 1-Chlorpropyl-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-3-(p-chlorphenyl)-, 1-Methoxyäthyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-3-(p-chlorphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Methoxypropyl-3-(o-fluorphenyl)-, 1-(Trifluoräthyl)-3-phenyl-, 1-(Trifluoräthyl)-5-chlor-3-phenyl- und 1-Chloräthyl-5-chlor-3-phenylindol-2-carbonsäure.
  • (II) Herstellung der Indol-2-carboxamide der Formel VI.
  • Die Indol-2-carboxamide der Formel VI werden aus den Indol-2-carbonsäuren der Formel IV oder ihren reaktionsfähigen De-Pivaten, d.h. den Indol-2-carbonsäurehalogeniden derFormel V oder ihren Estern oder Säureanhydriden, durch Umsetzung mit Ammoniak hergestellt. Als Säurehalogenide können z.B. die Säurechloride und Säurebromide verwendet werden. Als Ester können z.B. die tert.-Butylester, Benzylester oder p-Nitrophenylester verwendet werden.
  • Als Säureanhydride können z.B. die gemischten Anhydride verwendet werden, wie sie in Organic Reactions, Bd. 12, S. 157 (1962) beschrieben sind, z.B. die niederen aliphatischer. Anhydride, insbesondere die der Essigsäure, oder Anhydride von Carbonsäurehalbestern, die durch Umsetzung einer Indol-2-carbonsäure der Formel IV mit Chlorameisensäureestern, :ie Chlorameisensuremethyl-, -äthyl-, -isobutyl-, -benzyl- oder -p-nitrophenylester, erhalten werden.
  • Die Indol-2-carbonsäurehalogenide werden durch Umsetzung der Carbonsäuren der Formel IV mit einem Halogenierungsmittel in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetraclrkohlenstoff hergestellt. Beispiele für Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Phosgen. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Zusatz einer Base, wie Pyridin oder Dimethylformamid beschleunigt werden. Weiterhin kann die Indol-2-carbon--säure der Formel IV entweder in Form der freien Säure oder als Metallsalz, z.B. als Natriumsalz, verwendet werden.
  • Zur Isolierung des Säurehalogenids kann das Lösungsmittel und überschüssiges Halogenierungsmittel abgetrennt und das Produkt mit einem inerten Lösungsmittel extrahiert werden. Zur Herstellung der Indol-2-carbons2=ureamide aus den entsprechenden Carbonsäurehalogeniden ist jedoch die Isolierung oder Reinigung nicht immer notwendig, und es können auch Rohprodukte oder Reaktionsgemische verwendet werden.
  • Beispiele für die herstellbaren Indol-2-carbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel V sind 3-(o-Chlorphenyl)- und 3-(o-Fluorphenyl)-indol-2-carbonsäurechlorid, '-(o-Chlorphenyl)- und 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäurechlorid, 3-(p-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäurechlorid, 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsSurebromid, 3-(o-Fluorphenyl)-5-brom- und -5-fluorindol-2-carbonsäurechlorid, 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäurebromid, 3- (o-Fluorphenyl )-indol-2-carbonsäurebromid, 3-(o-Fluorphenyl)-6-(oder 4)-chlor-, 1-Chlorpropyl-3-(p-chlorphenyl )-, 1-Methoxyäthyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-3-(p-chlorphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Methoxypropyl-3-(o-fluorphenyl)-, I-(Trifluoräthyl)-3-phenyl-, 1-(Trifluoräthyl)-5-chlor-3-phenyl-, 1-Chloräthyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Chloräthyl-3-phenyl-, 1-Chloräthyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Chloräthyl-5-chlor-3-(o-nitrophenyl)-, 1-Chlorpropyl-5-chlor-3-phenyl, 1-Chlorpropyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Chlorpropyl-3-(p-methylphenyl)- und 1-Chlorpropyl-3-phenylindol-2-carbonsSurechlorid.
  • Zur Herstellung der Indol-2-carboxamide der Formel VI wird die Indol-2-carbonsäure der Formel. IV oder ihr reaktionsfähiges Derivat, z.B. das Säurehalogenid, der Ester oder das Säureanhydrid, mit Ammoniak zur Umsetzung gebracht Die Amidierung wird sorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, oder eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton Benzol, Toluol, Xylol; Chlorbenzol oder Chloroform, durchgeführt. Die Amidierung kann dadurch Einleiten von Ammoniakgas in das Reaktionsgemisch oder durch Zugabe einer Alkohollösung von Ammoniak, z. B. einer Lösung von Ammoniak in Methanol oder Äthanol, oder einer wässrigen Ammoniaklösung erfolgen. Da die Umsetzung bei Raumtemperatur verläuft, ist ein Erhitzen oder Kühlen nicht immer erforderlich. Gegebenenfalls kann Jedoch die'Reaktion unter E Erwärmen oder, Kühlung durchgefUhrt werden.
  • Beispiele für Indol-2-carboxamide der Formel VI sind 1-Chloräthyl-5-chlor- und 1-Chloräthyl-3-phenylindol-2-carboxamid 1-Chloräthyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Chloräthyl-5-chlor-3-(o-nitrophenyl)-, 1-Chlorpropyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-5-nitro-3-phenyl-,1-Chlorpropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Chlorpropyl-3-(p-methylphenyl)-, 1-Chlorpropyl-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-3-(p-chlorphenyl)-, 1-Methoxyäthyl-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Methoxyäthyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Methoxyäthyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-3-(o-trifluorphenyl)-, 1-Methoxyäthyl-3-(o-nitrophenyl)-, 1-Methoxypropyl-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-3-(p-chlorphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Methoxypropyl-3-(o-fluorphenyl)-, 1-(Trifluoräthyl)-3-phenyl- und 1-(Trifluoräthyl)-5-chlor-3-phenylindol-2-carboxamid.
  • Die 1-Alkylindol-2-carboxamiae der allgemeinen Forme VI in der R, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, können durch Alkylierung eines Indolcarboxamids der allgemeinen Formel VIa in der R¹ und R² die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Alkylierung wird auf die gleiche Weise durchgeführt, wie sie vorstehend zur Herstellung der Verbindungen IV erläutert wurde.
  • Beispiele für Indel-2-carboxamide der Formel VI sind 1-Chloräthyl-5-chlor- 3-phenyl- und 1-Ghloräthyl-3-phenylindol-2-carboxamid, 1-Chloräthyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Chloräthyl-5-chlor-3-(o-nitrophenyl)-, 1-Chlorpropyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Chiorpropyl-5-nitro-3-phenyl)-, 1-Chlorpropyl-5-chlor-3- (p-methoxyphenyl)-, 1-Chlorpropyl-3-(p-methylphenyl)-, 1-Chlorpropyl-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-3-(p-chlorphenyl)-, 1-Methoxyäthyl-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Methoxyäthyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-3-(o-trifluorophenyl)-, 1-Methoxyäthyl-3-(o-nitrophenyl)-, 1-Methoxypropyl-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-3-(p-chlorphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Methoxypropyl-3-(o-fluorphenyl)-, 1-(Trifluoräthyl)-3-phenyl- und 1-(Trifluoräthyl)-5-chlor-3-phenylindol-2-ourboxamid o (III) Herstellung der 2-Aminomethylindole der Formel I Die 2-Aminomethylindole der Formel I können entweder aus den Indol-2-carbonsäure-(thio)-amiden der allgemeinen Formel XII in der R, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben und W eip Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, durch Reduktion oder durch Dehydratisierung eines Indol-2-carboxamids der Formel VI zum Indol-2-carbonitril der Formel VII und anschliessende Reduktion hergestellt werden.
  • Wenn in der Verbindung der Formel XII der Rest W ein Schwefelatom bedeutet, d.h. im Falle der Indol-2-carbonsäure-(thio)-amide der Formel VIII, wird die Verbindung XII z.B. durch Umsetzung eines Indol-2-carboxamids der Formel VI mit Phosphor(V)-sulfid hergestellt.
  • Die Reduktion der Verbindungen der Formel XII zu den 2-Aminomethylindolen der Formel I wird nach üblichen Verfahren durchgeführt, z.B. durch elektrolytische Reduktion, Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholen, katalytische Reduktion in Gegenwart von Katalysatoren, wie Platin, Palladium oder Nickel, oder durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden. Die besonders bevorzugten Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid.
  • Die l-Alkylindol-2-carbonsäure-(thio)-amide der allgemeinen Formel XII in der R, R1, R2 und W die vorstehende Bedeutung haben, können durch Umsetzung der Indol-2-carbonsäure-(thio)-amide der allgemeinen Formel XIIa - 17 -in der R¹, R² und W die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel hergestelltwerden. Die Alkylierung wird auf die gleiche Weise durchgeführt, wie sie vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV beschrieben ist.
  • Die 2-Aminomethylindole der Formel I können erfindungsgemäß auch durch Wasserabspaltung aus den entsprechenden Indol-2-carboxamiden der Formel VI und Reduktion der erhaltenen Indol-2-carbonirile der Formel VII hergestellt werden. Die Wasserabspaltung wird durch Erhitzen der Verbindung der Formel VI, vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, durchgeführt. Beispiele für verwendbare Dehydratisierungsmittel sind Phosphorhalogenide, wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid, oder Säurechloride, wie p-Toluolsulfonylchlorid, Methylsulfonylchlorid, Acetylchlorid, Thionylchlorid, Benzoylchlorid oder Carbobenzoxychlorid. Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
  • Beispiele für herstellbare Indol-2-carbonitrile der Formel VII sind 3-(o-Chlorphenyl)-, 3-(o-Fluorphenyl)-, 3-(o-Chlorphenyl)-5-chlor-, 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlor-, 3-(o-Bromphenyl)-5-chlor-, 3-(p-Chlorphenyl)-5-chlor-, 3-(o-Fluorphenyl)-5-brom-, 3-(o-Fluorphenyl)-5-fluor-, 3-(o-Fluorphenyl)-6-(oder 4)-chlor-, 3-(o-Fluorphenyi)-7-: chlor-, 1-Methoxyäthyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Methoxyäthyl-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-3-(o-trifluorophenyl)-, 1-Methoxyäthyl-3-(o-nitrophenyl)-, 1-Methoxypropyl-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-3-(p-chlorophenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-5-nitro-3-phenyl -, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Methoxypropyl-3 (o-fluorphenyl)-, 1-(Trifluoräthyl)-3-phenyl-, 1-(Trifluoräthyl)-5-chlor-3-phenyl-, 1-Chloräthyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-ChlorSthyl-3-phenyl-, 1-Chloräthyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Chloräthyl-5-chlor-3-(o-nitrophenyl)-, 1-Chloräthyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-5-notro-phenyl-, 1-Chlorpropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Chlorpropyl-3-(pmethylphenyl)-, 1-Chlorpropyl-3-(p-chlorphenyl)- und 1-Chlorpropyl-3-phenylindol-2-( ar 1 nitril.
  • Die Indol-2-carbonitrile der Formel VII in der R, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, können durch Alkylierung von Indol-2-carbonitrilen der allgemeinen Formel VIIa in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, auf die vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel IVa geschilderte Weise hergestellt werden.
  • Beispiele- für herstellbare Indol-2-carbonitrile der Formel'VII sind 1-Methoxyäthyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1-Methoxyäthyl-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Methoxyäthyl-3-(o-trifluorphenyl)-, 1-Methoxyäthyl-3-(o-nitrophenyl)-, 1-Methoxypropyl-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-3-(p-chlorphenyl)-, i-Methoxypropyl-5-chlor-3-phenyl-, i-Methoxypropyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Methoxypropyl-5-chlor-3-(p-methoxyprhenyl)-, 1-Methoxypropyl-3-(o-fluorphenyl)-, 1-(Trifluoräthyl)-3-phenyl-, 1-(Trifluoräthyl)-5-chlor-3-phenyl-, 1-Chloräthyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Chloräthyl-3-phenyl-, 1-Chloräthyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-, 1-Chloräthyl-5-chlor-3-(o-nitrophenyl)-, 1-Chloräthyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-5-chlor-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-5-nitro-3-phenyl-, 1-Chlorpropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-, 1--Chlorpropyl-3-(p-methylphenyl)-, 1-Chlorpropyl-3-(p-chlorphenyl)- und l-Chlorpropyl-3-phenylndol-2-carbonitri Die Indol-2-carbonitrile der Formel VII können erfindungsgemäß durch Reduktion glatt in die entsprechenden 2-Aminomethylindoie der Formel I verwandelt werden. Die Reduktion wird in üblicher Weise durchgefihrt, z.B. durch elektrblytische Reduktion, Reduktion mit Alkalimetallen in Alkohol, katalytische Reduktion mit Palladium, Nickel oder Platin, Reduktion mit Chromacetat und Alkali der Reduktion mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhywird, Lithiumborhydrid oder ihren Gemischen mit Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid oder Bortrlfluorid. Besonders geeignete Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid oder Gemische von z.B. Lithiumaluminiumhydrld und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid, und Natriumborhydrid und Bortrifluorid.
  • Die 2-Aminomethylindole der Formel I können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäurep in die Sålze ilberführt werden.
  • Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare 2-Aminomethylindole der Formel 1 sind 2-Aminomethyl-1-chloräthyl-5-chlor-3-phenylindol, 2-Aminomethyl-1-chloräthyl-3-phenylindol, 2-Aminomethylw hlorEthyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-indol, 2-Aminomethyl-1-chloräthyl-5-chlor-3-(o-nitrophenyl)-indol, 2-Aminomethyl-1-chloräthyl-5-nitro-3-phenylindol, 2-Aminomethyl-1-chlorpropyl-5-chlor-3-phenylindol, 2-Aminomethyl-1-chlorpropyl-5-nitro-3-phenylindol, 2-Aminomethyl-1-chlorpropyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-indol, 2-Aminomethyl-1-chlorpropyl-3-(p-methyphenyl)-indol, 2-Aminomethyl-1-chlorpropyl-3-(p-chlorphenyl)-indol, 2-Aminomethyl-1-chlorpropyl-3-phpenylindol, 2-Aminomethyl-1-methoxyäthyl-5-chlor-3-phenylindol, 2-Aminomethyl-1-methoxyäthyl-5-phenylindol, 2¢Aminomethyl-1 methoxyäthyl5Zchlorw methoxyphenyl)-indol 2-Aminomethyl-1-methoxyäthyl-5-nitro-3-phenylindol, 2-Aminomethyl-1-methoxyäthyl-3-(o-trifluorphenyl)-indol, 2-Aminomethyl 1°methoxyäthyl-3- nitrophenyl)*indol, 2-Aminomethyl-1-methoxyäthyl-3-phenylindol, 2-Aminomethyl-1-methoxyäthyl-3-(p-chlorphenyl)-indol, 2-Aminomethyl-1-methoxyäthyl-5-chlor-3-phenylindol, 2-Aminomethyl-1-methoxyäthyl-5-chlor-3-(o-trifluormethylphenyl)-indol, 2-Aminomethyl-1-methoxyäthyl-5-chlor-3-(p-methoxyphenyl)-indol, 2-Aminomethyl-1- (trifluoräthyl )-3-phenylindol, 2-Aminomethyl-1-(trifluoräthyl)-5-chlor-3-phenylindol und ihre Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate.
  • Aus den 2-Aminomethylindolen der Formel I oder deren Salzen können unmittelbar Benzodiazepine der allgemeinen Formel II hergestellt werden. Zu diesem Zweck werden die 2-Aminomethylindole oder ihre Salze mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie Ozon, '.¢asserstoffperoxyd, einer Persäure, wie'Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chromsäure oder Raliumpermanganat, zur Umsetzung gebracht. Das im Verfahren der Erfindung verwendete Oxydationsmittel ist jedoch nicht auf die vorstehend beschriebenen-Verbindungen beschränkt. Die Reaktion verläuft im allgemeinen leicht bei Raumtemperatur. Bisweilen ist es jedoch günstiger, bei höhe= ren oder niedrigeren Temperaturen zu arbeiten.
  • Chromtrioxyd und Ozon sind die bevorzugten Oxydationsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Beispiele fUr Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wlrd in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet.
  • Das 2-Aminomethylindol der Formel I oder dessen Salz, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobroinid, Sulfat, Nitrat oder Acetat, wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und unter Rühren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet. Das rohe Benzodiazepin kann nach der Isolierung, z.B. durch UmkristalliSation aus Alkoholen, wie ethanol oder Isopropanol, gereinigt werden.
  • Die.erhaltenen Benzodiazepine können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, in ihre Salze berführt werden.
  • Beispiele für die aus den 2-Aminomethylindolen der Erfindung herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen Formel II sind 7-Chlor-5-phenyl-1-(trifluormethyl)-, 5-Phenyl-1-(trifluormethyl)-, 7-Chlor-5-phenyl-1-(2',2',2'-trifluoräthyl)-, 5-Phenyl-1-(2',2', 2'-trifluoräthyl)-, 7-Nitro-5-phenyl-1-(2' 2' ,2'-trifluoräthyl)-, 7-Chlor-5-(o-chlorpheny -(2',2',2'-trifluorathyl)-, 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-1-(2',2',2'-trifluoräthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-5-(p-nitrophenyl)-1-(2',-2',2'-trifluorathyl)-, 7-Chlor-5-(o-tolyl)-1-(2',2',2'-trifluorSthyl)-, 7-Nitro-5-(o-nitrophenyl)-1-(2',2',Z'-trifluorEthyl)-,~ 7-Chlor-5-(o-trifluormethylphenyl)-1-(2',2',2'-trifluorSthyl)-, 7-Chlor-5-(p-methoxyphenyl)-1-(2',2's2'-trifluoråthyl)-, 7-Chlor-5-phenyl-1-(2'-chloräthyl)-, 7-Chlor-5-phenyl-1-(3'-chlorpropyl)-, 7-Chlor-5-phenyl-1-(methoxyäthyl)-, 7-Chlor-5-phenyl-1-(äthoxyäthyl)-, 5-Phenyl-1-(methoxymethyl)-, 5-Phenyl-1-(äthoxymethyl)-, 7-Chlor-5-phenyl-1-(methoxypropyl)-und 5-Phenyl-1-(methoxypropyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-.
  • Das Beispiel erläutert die Erfindung.
  • Eine Lösung von 5 g 2-Cyan-3-phenyi-5-chlorindol in 30 ml Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 0,9 g 63prozentigem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird auf 50 bis 600C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wird in das Gemisch eine Lösung von 4,24 g ß-Äthoxyäthylbromid in 20 ml Dimethylformamid eingetropft, Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschliessend 4 Stunden bei 70 bis 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute 6,5 g (98 der Theorie) rohes l-(ß-Athoxyäthyl)-2-cyan-3-phenyl-5-chlorindol. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von n-Hexan und Äther schmelzen die farblosen Nadeln bei 115 bis 116 0.
  • 7 g des erhaltenen Rohproduktes werden in einer Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther eingetragen und 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von Wasser zersetzt, die Ätherlösung abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 6,2 g (87,5 der Theorie) 1-(ß-Äthoxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die farblosen Plättchen bei 141 bis 142°C. Mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird in quantitativer Ausbeute das Hydrochlorid erhalten.
  • Die Beispiele A bis E erläutern die Verwendung von 2-Aminomethylindolen der Erfindung zur Herstellung von Benzodiazepinen.
  • Beispiel A Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 3,6 g l-(ß-Äthoxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid in 40 ml Eisessig unter Kühlung und Rühren gegeben. Das erhaltene Gemisch wird danach 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Benzol und n-Hexan umkristallisiert. Man erhält das l-(ß-Äthoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 156 bis 158°C; Ausbeute 72 % der Theorie.
  • Die nachstehend genannten Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt: 2',2'-Trifluoräthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H 1,4-benzodiazepin-2-on, P. 165 bis 1670c; Ausbeute 74 % der Theorie.
  • l Chlorpropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, B. 87 bis 880C; Ausbeute 68 % der Theorie.
  • l-(ß-athoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,5-dShydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; F. 98 bis 10000; Ausbeute 72 % der Theorie.
  • B e i s p i e 1 B Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird tropfenweise unter Kühlung und Rühren zu einem Gemisch aus 3,7 g 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-2-aminomethyl-5-phehyl-5-chlorindol-hydrochlorid (F. 25800, Zers.) in 40 ml Eisessig gegeben.
  • Danach wird das Gemisch noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert, Man erhält 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 165 bis 167°C; Ausbeute 78 c/o der Theorie.
  • B e i s p i e 1 C In ein Gemisch aus 4 g 1-(γ-Chlorpropyl)-1-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlord (F. 243 bis 245°C, Zers.) und 50 ml Essigsäure wird eine Stunde bei 15 bis 20°C unter Rühren Ozon eingeleitet. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgewisch mit wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und Uber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert. Man erhält das 1-( t-Chlorpropyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 86 bis 89°C; Ausbeute 66 % der Theorie.
  • Die nachstehend genannte Verbindung wird in ähnlicher Weise hergestellt: 1-(ß-Äthoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; F. 156 bis 158°C; Ausbeute 69 % der Theorie.
  • Beispiel D Eine Lösung von 14 g Chromsäureanhydrid in 150 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Lösung von 14 g 1-(ß-Athoxyäthy1)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol (F. 141 bis 1420C) in 200 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Eiswasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
  • Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 12 g 1-tß-Athoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Das Analysenpräparat schmilzt bei 156 bis 158°C.
  • In gleicher Weise- wird 1-(ß-Methoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on hergestellt; F. 109 - 110°C; Ausbeute 78 Vo der Theorie.
  • B e i s »-i e 1 E Eine Lösung von 10 g Chromsäureanhydrid in 20 ml Wasser und 200 ml Eisessig-wird anteilsweise mit 10 g 1-(ß-Äthoxyäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol (F. 117 bis 118°C) versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Rauntemperatur gerührt, sodann mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
  • Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Ausbeute 8,4 g 1-(ß-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Äther werden 7,2 g farblose Nadeln vom F. 201 bis 20300 (Zers.) erhalten.
  • Das Hydrochlorid wird mit wässriger Ammoniaklösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Die freie Base schmilzt bei 98 bis 100°C. In gleicher Weise.werden folgende Verbindungen hergestellt: 1-(ß-Methoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodaiazepin-2-on, F. 93 bis 95°C; Ausbeute 76 % der Theorie.
  • l-(ß-Xthoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 142 bis 143°C; Ausbeute 78 d10 der Theorie.

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel 1 in der R einen Halogenalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest mit l bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrogruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Halogenalkyl- oder Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der 2-Aminomethylindole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise entweder ein Indol-2-carbonitril der allgemeinen Formel VII oder ein Indol-2-carbonsäureamid der allgemeinen Formel VI oder ein Indol-2-carbonsäurethioamid der allgemeinen Formel VIII in der R, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ihr Salz überführt.
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