DE1935671B2

DE1935671B2 - 2-Aminomethylindole und ihre Salze

Info

Publication number: DE1935671B2
Application number: DE1935671*A
Authority: DE
Inventors: Mitsuhiro Akatsu; Toshiyuki Hirohashi; Shigeho Inaba; Takahiro Izumi; Isamu Maruyama; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1968-04-26
Filing date: 1969-04-21
Publication date: 1974-05-30
Also published as: DE1935671C3; DE1935671A1

Description

R₁ O

15

in der R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Phenyl- oder o-Fluorphenylgruppe bedeutet, und ihre Salze.

N-C

CH,

(II)

überfuhrt werden, in der R₁, R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben. Die 1,4-Benzodiazepine der

allgemeinen Formel II sind wertvolle Tranquilizer,

Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika.

Unter diesen Verbindungen sind N-substituierte 1.4-Benzodiazepin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel H-a

Die Erfindung betrifft neue 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I

CH, — NH,

(D

40

in der R, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Phenyl- oder o-Fluorphenylgruppe bedeutet, und ihre Salze.

In den 2-Amincrnethylindolen der allgemeinen Formel I können die Alkylreste geradkettig oder verzweigt sein und z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, 2-Äthylbutyl- oder n-Hexylgruppen darstellen.

Die 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise durch Reduktion der entsprechenden Indol-2-carboxamide hergestellt werden. Die Indol-2-carboxamide werden durch Umsetzung der en isprechenden Indol-2-carbonsäuren mit Ammoniak hergestellt. Die Indol-2-carbonsäuren können ihrerseits durch Umsetzung eines Benzoldiazoniumsalzes mit einem «-R₂-CH₂-substiluierten Acetessigsäureester (vgl. Chem. Abstr. Bd. 33 [1939], Spalte 587¹ bis 588') und anschließendes Verseifen des erhaltenen Indol-2-carbonsäureesters hergestellt werden. Zur Herstellung der in der 1-Stellung durch einen Alkylrest substituierten 2-Aminoin der R₁ und R₂ die genannte Bedeutung haben und R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, bisher nicht beschrieben worden. Ebenfalls neu ist das 1 - Cyclopropylmethyl - 5 - benzyl - 7 - chlor-1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on. Diese Verbindungen haben die gleiche Indikation.

1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel II, in der R₁ ein Halogenatom, R₂ einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, sind aus der französischen Patentschrift 1391752 bekannt. Sie werden beispielsweise dadurch hergestellt, daß man ein halogensubstituiertes o-Jodanilin in das entsprechende Nitril überfuhrt, das erhaltene o-Aminobenzonitril mit einer Organomagnesiumverbindung umsetzt, die erhaltene magnesiumhaltige Verbindung mit verdünnter Salzsäure zersetzt, das erhaltene o-Aminoarylketon mit einem Halogenacetylhalogenid umsetzt, die erhaltene Halogenacetamidoaryiketonverbindung mit Ammoniak behandelt und gegebenenfalls die erhaltene unsubstituierte Benzodiazepinverbindung N-alkyliert. Dieses Verfahren ist aufwendig und die Gesamtausbeule sehr niedrig.

Es ist überraschend, daß man 2-Aminomethylindolverbindungen durch Behandlung mit Chromsäure oder Ozon in saurem Medium in Benzodiazepine überführen kann. Eine derartige Rinaerweiterungireaktion ist bisher in der Literatur weder beschrieben noch angeregt worden. Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Oxydationsmitteln an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate tragen jedoch immer Substituenten, die relativ oxydationsbeständig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen; vgl. A. Weiss berger. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (1954), S. 23. und Bull. Soc. Chim. France 1950, S. 555 bis 561.

Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse ι s der Oxidation von Indolverbindungen sollte man erwarten, daß 2-Aminomethy!indole der -illgemeinen Formel 1 durch Oxidation in die entsprechenden 2-ülycylamino-phenyl-alkyl- bzw. -benzyl-ketone der aligemeinen Formel JII -20

25 (HD

30

umgewandelt werden. Es ist aber bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxydationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird; vgl. Methoden der Organischen Chemie (Houben—Weyl), Bd.XI/2 (1958), S. 181 und 182. Von Giycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem oder alkalischem Medium unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5 - Phenyl - 3 H -1,4 - benzodiazepin-2-( 1 H)-on-Verbindungen liefern; vgl. J. Org. Chem.. Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796, USA.-Patentschrift 3 202 699 und Unterlagen des belgischen Patents 598 014. Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überführt; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 4676. Die oxydative Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Indolderivateverfahren verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus.

Am Beispiel der Herstellung von l-Methyl-5-benzyl-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on soll das aus der französischen Patentschrift bekannte Verfahren mit dem Verfahren verglichen werden, bei dem das entsprechende 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel I eingesetzt wird.

A. Verfahren der französischen Patentschrift 1 391 752, Beispiel 9

60

Cl

NH,

CN

la) Grignard-Reaktion

28%

NH,

90%

86%

Cl

33%

NH-CO-CH₂J

C=O

Die Gesamtausbeute (a) bis <f) betraut 13%.

B- Verfahren unter Verwendung von l-Methyl-I-aminomethylO-benzyl-.S-chlorindol als Zwischenprodukt

(1) HNO,

(2) CH₃COCHcOOC₂H₅

CH₂CH₂ — C₆H₅

NH,

52,2%

(g)

98%

CH,

COOH

CH,NH, — HCl

js

40

so

Die Gesamtausbeute von (g) bis (m) beträgt 12% <äer Theorie. Sie liegt somit um etwa 260% höher als beim bekannten Verfahren. Hierbei ist zu berücksichtigen, daß p-Chloranilin ein technisches Produkt ist, während 2-Cyan-4-chloranilin (a) kein Handelsprodukt darstellt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 8,41 g p-Chloranilin, 16 rail konzentrierter Salzsäure und 16 ml Wasser wird unter Erwärmen zur Lösung gebracht und anschließend auf O⁰C abgekühlt. Das Gemisch wird innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser unter Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 20 Minuten bei 0⁰C gerührt. Hierauf werden 7,38 g Natriumacetat zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird innerhalb 30 Minuten tropfenweise zu einem gekühlten Gemisch aus 15 g «-Phenyläthylacetessigsäureäthylester, 12,8 g wasserfreiem Kaliumacetat und 64 ml Methanol unter Rühren gegeben, während das Reaktionsgemisch durch Außenkühlung unter 5 C Behalten wird. Das Rühren wird weitere 3 Stunden bei 3° C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der ölige Rückstand (22,5 g) mit 100 ml Äthanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure auf einem Wasserbad erwärmt. Das Gemisch wird 3^l/₂ Stunden unter Rücknuß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 10,8 g S-

(>o

<>s

57%

CONH,

(k)

CH₃ Ο

47%

indol-2-carbonsäureäthylester vom F. 192,5 bis 194" C erhalten. Ausbeute 52,2% der Theorie.

Eine Lösung von 1,3 g Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser wird zu einer Lösung von 5 g 3-Benzyl-S-chlorindol-2-carbonsäureäthylester in 70 ml Aceton gegeben. Das erhaltene Gemisch wird tropfenweise mit 3 g Dimethylsulfat unter Rühren versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 5,1 g (98% der Theorie) 1 -Methyl-3 - benzyl - 5 - chlorindol - 2 - carbonsäurearylester als farbloses öl erhalten. Das Produkt zeigt Absorptionsmaxima im Infrarotspektrum bei 2980, 1710, 1608, 1530 und 1500 cm"¹.

Der erhaltene 1 - Methyl - 3 - benzyl - 5 - chlorindol-2-carbonsäureäthylester wird mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch eingeengt und der größte Teil des Methanols abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlen angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,68 g (100% der Theorie) 1 -Methyl-S-benzyl-S-chlorindol-i-carbonsäure vom F. 223 bis 224° C (Zersetzung) erhalten.

Ein Gemisch aus 7,0 g l-Methyl-S-benzyl-S-chlorindol-2-carbonsäure und 8,35 g Thionylchlorid wird 2V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml wasserfreiem

Äther gelöst und filtriert. In das Filtrat wird unter Eiskühlung Ammoniakgas einperlen gelassen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird durch Außenkühlung unter 10° C gehalten. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,0 g l-Methyl-3-benzyl-5-chlorindol-2-carboxamid vom F. 210 bis 213⁰C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol werden farblose Kristalle vom F. 215 bis 217°C erhalten.

Eine Suspension von 2,04 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren portionsweise mit 4,0 g l-Methyl-3-benzyl-5-chlorindol-2-carboxamid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen *v?rd das Gemisch tropfenweise mit Wasser unter Rühren und Kühlen versetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, getrocknet, auf ein Volumen von ml eingeengt und mit einer äthanolischen Chlorwasserst ofllösun£ unter Kühlen und Rühren versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wird der gebildete Niederschlag, abfiltriert, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 3,8 g l-Methyl-2-aminomethyl-S-benzyl-S-chlorindol-hydrochlorid vom F. 249 bis 251°C (Zers.) erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äthanol F. 255" C (Zers.).

Gemäß Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe werden folgende Verbindungen erhalten:

30

S-Benzyl-S-chlorindol^-carbonsäure, F. 245 bis 250⁰C, Ausbeute 95% der Theorie;
l,3-Dimethyl-5-chlorindol-2-carbonsäure, F. 227 bis 230' C (Zers.). Ausbeute 83% der Theorie;
1 - Methyl - 3 - äthyl ■ 5 -chlorindol - 2 - ja; honsäure. F 215 bis 7.18 C (Zers.), Ausbeute 88% der Theorie;

1 - Methyl - 3 - isopropyl - 5 - chlorindol - 2 - carbonsäure, F. 210 bis 213 C (Zers.). Ausbeute 85% der Theorie; 1 - Methyl - 3 - butyl - 5 - chlorindol - 2 - carbonsäure, F. 190⁰C (Zers.). Ausbeute 84% der Theorie:
1 - (o - Flnorphenyl) - 3 - methyl - 5 - chlorindol-2-carbonsäur >\ F. 220 bis 224 C (Zers.). Ausbeute 62% der Theor.e Die Ausbeuten He/iehen sich auf eingesetztes p-Chloranilin.

■S-Benzyl-S-chlorindol^-carboxamid. F. 230 bis 235' C.Ausbeute 90% der Theorie;
1.3-Dimethyl-5-chlonndol-2-carbo\amid. F. 200 bis 222 C (Zers.). Ausbeute 8X% der Theorie;
1 - Methyl - 3 - äthyl - 5 - chlorindol - 2 - carboxamid. F. 161 bis 163 C (Zers.). Ausbeute 88% der Theorie;

1 - Methyl - 3 - isopropyl - 5 - chlorindol - 2 - carboxamid, F. 140 bis 142 C (Zers.). Ausbeute 85% der Theorie;

1 - Methyl - 3 - butyl - 5 - chlorindol - 2 - carboxamid. F. 121 bis 124 C. Ausbeute 86% der Theorie:

1 - (o - Fluorphenyl) - 3 - methyl - 5 - chlorindol-2-carboxamid. F. 204 bis 207^c C (Zers.), Ausbeute 92% der Theorie:

2 - Aminomethy 1 - 3 - benzyl - 5 - chlorindol - hydrochlorid. F. 255C (Zers.). Ausbeute 85% der Theorie; *5 lJ-Dimethyl^-iiminomethyl-S-chlorindol-HCl.

F. 260 bis 262'C (Zers.). Ausbeute 90% der Theorie;

1 - Methyl - 2 - aminomethyl - 3 - äthyl - 5 - chlorindol-HCl, F, 255 bis 257° C (Zers.), Ausbeute 85% der Theorie;

1 - Methyl - 2 - aminom ethyl - 3 - isopropyl - 5 - chlorindol-HCl, F. 253 bis 255= C (Zers.), Ausbeute 87% der Theorie;

1 - Methyl - 2 - aminomethyl - 3 - butyl - 5 - chlorindol-HCl, F. 240 bis 242° C (Zers.), Ausbeute 87% der Theorie;

1 - (o - Fluorphenyl) - 2 - aminomethyl - 3 - methyl-5-chlorindol-h) droch lorid, F. 210 bis 213° C (Zers.), Ausbeute 87% der Theorie.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 31 g p-Chloranilin, 60 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Wasser wird bis zur Bildung einer Lösung erhitzt und anschließend auf 0⁰C abgekühlt. Das Gemisch wird tropfenweise mit einer Lösung von 18,2 g Natriurnnitrit in 45 ml Wasser bei 3 bis 5° C unter Rühren versetzt. Das erhaltene Gemisch wird zu einem kalten Gemisch aus 31,6 g (i-Äthylacetessigsäureäthylester, 82 g Natriumacetat und 70%igem wäßrigem Äthanol unter Rühren und Kühlen gegeben. Nach der Zugabe wird das erhaltene Gemisch 4 Stunden bei 0 bis 5⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 20%iger äthanolischer Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Es werden 15.^g 3-Methyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Benzol farblose Nadeln vom F. 162 bis 163' C bildet.

Eine Lösung von 1 g 3-Methyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester in ! 5 ml Brombenzol wird mit 1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0.1 g Kupfer(I)-bromid versetzt. Das Gemisch wird 3¹ ₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach gekühlt und filtrieri und der erhaltene Rückstand mit Benzol gewaschen. Das Filtral und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 10%iger äthanolischer Kaliumhydroxidlösung gelöst und bei Raumtemperatur 16 bis 18 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Fs werden 0.8 g l-Pheml-3-mclh\l-5-chlorindol-2-carbonsäure erhalten. Die Verbindung bildet nach dem Umkristallisieren aus Äther, Benzo! farblose, kubische Kristalle vom F. 241 bis 242 C.

Ein Gemisch aus 1 g l-PhenyM-methyl-S-chlorindol-2-carbonsäure und 14 g Thionylchlorid wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 20 ml wasserfreiem Benzol behandelt und das Lösungsmittel untei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wire in 70 ml wasserfreiem Äther gelöst und auf etwa 0"C gekühlt. In die gekühlte Lösung wird unter Rührer und Eiskühlung über 30 Minuter· Am.viouk.k::;.:.-; c>rs perlen gelassen. Das Gemisch wird 1 bis 2 Stundet bei Raumtemperatur gerührt und auf ein Volumei von etwa 30 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen win der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasse

4)9 522.44

4Π87

gewaschen und getrocknet. Es werden 0,9 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carboxamid als weiße Substanz erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aceton werden farblose Nadeln vom F. 245 bis 247⁰C erhalten.

Eine Suspension von 1 g l-Phenyl-S-methyl-S-chlorindol-2-carboxamid in 50 ml wasserfreiem Äther wird mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit wasserhaltigem Äther versetzt. Die Ätherlösung wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (0,9 g) wird mit Salzsäure behandelt. Es wird l-Phenyl^-aminomethyl-S-methyl-S-chlortndol-hydrochlorid erhalten. Nach dem Umkristalli- »ieren aus Accton/Methanol werden 0,6 g farblose Nadeln vom F. 227 bis 229° C erhalten.

Beispiel 3

5,0 ggemäß Beispiel 1 hergestellter 3-Benzyl-S-chlorindol-2-carbonsäureäthylester werden in 50 g Dimethylformamid gelöst und mit 0,79 g einer 63%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt. Nach 30minutigem Erwärmen auf 50° C und Rühren werden 2,79 g Cyclopropylmethylbromid eingetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 110⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Die Toluollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibcn 4,85 g 1 - Cyclopropylmethyl - 3 - benzyl - 5 - chlorindol-2-carbonsäureäthylester als öl. Ausbeute 83% der Theorie; ]Rr™ 1700cm"¹ (Estercarbonyl-Gruppe). Die Weiterverarbeitung dieser Verbindung erfolgt gemäß Beispiel 1. Man erhält

1 - Cyclopropylmethyl - 3 - benzyl - 5 - chlorindol-2-carbonsäure, F. 203 C (Zers.), Ausbeute 98% der Theorie;

1 - Cyclopropylmethyl - 3 - benzyl - 5 - chlorindol-2-carboxamid, F. 205 bis 208 C, Ausbeute 97% der Theorie;

1 - Cyclopropylmethyl - 2 - aminomelhyl - 3 - benzy 1-5-chlorindol-hydrochlorid, F. 245 bis 247 C (Zers.), Ausbeute 91% der Theorie.

Die nachstehenden Versuche erläutern die Weiterverarbeitung der 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I zu den enisprechenden 1,4-Bcnzodiazepin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel II.

Versuch A

In eine Lösung von 2.0 g l-Mcthyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlorindol in 30 ml Eisessig wird 2 Stunden bei 15 bis 20" C ozonisierter Sauerstoff einperlen gelassen. Die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzcs Ivird mit kalter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird an Kiesclgel chromatographiert. Äthylaceiat-Chloroform wird als Elutionsmittel verwendet. Es werden 1.3 g l-Methyi-5-hcnzyl-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1.4-benzodiazepin-2-on als öl erhalten. Das ölige Produkt wird in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdcstillicrt und der Rückstand aus Äther umkristallisicrt. Es werden 1,1 g i-Methyl-S-benzyl^-chlor-l^-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid erhalten. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol/ Benzol werden blaßgelbe Prismen vom F. 214 bis 216°C (Zers.) erhalten; Ausbeute 47% der Theorie.

In analoger Weise, aber unter Verwendung von 1 - Cyclopropylmethyl - 2 - aminomethyl - 3 - benzyl-5 - chlorindol an Stelle von 1 - Methyl - 2 - aminomethyl-3-benzyl-5-chlorindol, wird 1-Cyclopropylmethyl-S-benzyl^-chlor-l^-dihydro-^H-l^-benzo- diazepin-2-on erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Methanol einen F. von 195°C (Zers.) besitzt; Ausbeute 76% der Theorie.

Versuch B

In eine Lösung von 2,0 j? 2-Aminomelhyl-3-benzyl-5-chlorindol in 30 ml Eisessig wird 2 Stunden bei 15 bis 20¹¹C ozonhaltiger Sauerstoff einperlen gelassen. Die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes wird mit

kalter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Benzol extrahiert. Die Benzolcxtrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand (1,9 g) wird an Silicagel unter Verwendung von Chloroform/ Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographierl. Es werden 1,4 g 5 - Benzyl - 7 - chlor - 1.3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten. Naci dem Umkristallisieren aus Isopropy lather/Mcthylenchlorid

werden Kristalle vom F. 155 bis 159" C erhalten.

Versuch C

Eine Lösung von 3 g Chromtrioxid in 3 ml Wasser wird tropfenweise zu einem Gemisch von 3 μ 1.3-Di-

methyl^-aminomethyl-S-chlorindol-hydrochioncl und 40 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes wird mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung unter lisküh-

lung basisch gemacht und mit Methylenchlond extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden \eivinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird 7-Chlor-1,5-dimethyl- 1.3-di-

hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten; Ausbeute 78% der Theorie; F. 142' C aus Cyclohexan.

Versuch D

Gemäß Versuch C, jedoch unter Verwendung von 1 - Methyl - 2 - aminomethyl - 3 - äthyl - 5 - chlonndol· hydrochlorid an Stelle von 1,3-Dimethyl-2-aminomethyl-5-chlorindol-hydrochlorid, wird 1 -Mcthyl-5-äthyl-7-ch!or-l,3-dihydro-2H-1.4-benzodia/cpin· 2-on erhalten. F. 97°C aus Cyclohexan; AusbcuU 74% der Theorie.

Versuch E

Gemäß Versuche, jedoch ur.tcr Verwendung vor

1 - Methyl - 3 - isopropyl - 5 - chlorindol - hydrochloric

an Stelle von l,3-Dimethyl-2-aminomethyl-5-chlor

• indol - hydrochlorid, wird 1 - Methyl - 5 - isopropyl

7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - or

erhalten. F. 108°C aus Hexan; Ausbeute 76% dci

Theorie.

Versuch F

Gemäß Versuch C. jedoch unter Verwendung vor 1 - Methyl - 2 ■ aminomelhyl - ?- - η - butyl - 5 - chlorindol

4087

hydrochlorid an Stelle von 1,3-Dimethyl-2-aminomethyl-5-chlorindol-hydrochlorid, wird 1 - Methyls' η - butyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepm - 2 - on erhalten, öl, Kp. 160°C/0,l Torr, Ausbeute 72% der Theorie.

Versuch G

Eine Lösung von 1 g l-Phenyl-2-aminomethyl-S-methyl-S-chlorindol-hydrochlorid in 15 ml Eisessig wird bei 15 bis 20⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 0,98 g Chromtrioxid in I ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 25 bis 30" C gerührt. Die Lösung des entstandenen rohen Benzodiazepin-•alzes wird mit 30%iger Natronlauge neutralisiert, tiit 100 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Di-■thyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über

Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch gleicher Volumteile Äthylacetat und Benzol verwendet. Es werden 0,56 g (60,3% der Theorie) l-Phenyl-5-methyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als öl erhalten, das mit einem Ubercichuß Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überfuhrt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aceton werden farblose Nadeln vom F. 202 bis 204⁰C (Zers.) erhalten.

Gemäß Versuch G, jedoch unter Verwendung von l-(o-F^;'luorphenyl)-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlorindol - hydrochlorid, wird das 1 - (o - Fluorphenyl)-5 - methyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H - 1,4 - benzodiazepin-2-on vom F. 199 bis 200° C (Zers.) in einer Ausbeute von 55% der Theorie erhalten.

Claims

1 S35 67!

Patentanspruch:
2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel!

CH₂ — NH₂

(D

methylindole werden die entsprechenden, in der 1 -Stellung unsubstituierten Indol-2-carbonsäureester alkyliert *und dann auf die vorstehend beschriebene Weise weiter umgesetzt.

Oit 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I oder deren Salze können durch Umsetzung in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit mindestens stöchioroetrischen Mengen Chromsäure oder in die entsprechenden l,4-Benzodiazepin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel II