DE2141442A1

DE2141442A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzo azepinen und ihren Salzen mit Sauren

Info

Publication number: DE2141442A1
Application number: DE19712141442
Authority: DE
Inventors: Kikuo Ikeda Mon Kazuo Kobe Inaba Shigeho Takarazuka Yamamoto Hisao Nishinomiya Ishizumi, (Japan) P
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-08-25
Filing date: 1971-08-18
Publication date: 1972-03-02
Also published as: CH556348A; GB1312168A; NL7111642A; FR2103491A1; HU163046B; US3812102A; CA937933A; FR2103491B1

Description

SUHIi¹OMO CKEMICAL COMPANY, LIMIiED,
Osaka, Japan

" Verfaliren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen mit Säuren ⁿ

Priorität: 25. August 1970, Japan, Nr. 74 702/70

Die Erfindung "betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I

CH-R,

(D

in der R-, ein Wasserstoffatora, einen niederen Alkylrest oder eine Cycloalkylmethylgruppe, R₂ ein V/asserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und X und. Y -,Wasserstoff- oder Halogenatomeoder niedere Alkylrestebedeuten, oder ihren,Salzen. Die Alkylreste enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die.bevorzugten Halogenatome sind Fluor- und Chloratome. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diphthalirnidobenzophenon der allgemeinen Formel II

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er- ^(II)

in der R^, R^, X und I die vorstehende Bedeutung haben, mit Hydrazin oder einer Hydrazinverbindung zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls das erhaltene Benzodiazepin durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.

fc Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneimittel auf Grund ihrer sedativen, muskelrelaxierenden, krampflösenden und hypnotischen Eigenschaften. Diese Verbindungen sind ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Benzodiazepine.

Im erfindungsgemässen Verfahren wird 9,1s Hydrazin oder Hydrazinverbindung vorzugsweise Hydrazinhydrat oder Phenylhydrazin in einem Lösungsmittel verwendet. Vorzugsweise werden das Hydrazin oder die Hydrazinverbindung im überschuss verwendet. Geeig- | nete Lösungsmittel sind z.B. Chloroform, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Dirnethylsulfoxid, V/asser oder deren Gemische. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Raumtemperatur, sie kann jedoch auch unter Erwärmen oder Kühlung durchgeführt v/erden.

Die im erfinäungsgemässen Verfahren eingesetzten Diphthalimidobenzophenone der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die z.B. folgenderraassen hergestellt werden können. In der ersten Stufe wird ein Z-Aminomethyl^-phenylnitroindol der allgemeinen Por«l T _209810/1973

2H1U2

(ν)

in der R-, , Rp, X und Y die vorstehende Bedeutung haben, zum entsprechenden 2-Aminomethyl-3-pheiiylaminoindol der allgemeinen Formel IV '

CH - NIL

(IV)

in der R-, ,

-, , Rp, X und Y die vorstehende Bedeutung haben, reduziert. Zur Reduktion der Nitrogrupxoe zur entsprechenden Aminogruppe können die verschiedensten Reduktionsmittel verv/endet werden. Vorzugsweise wird die Reduktion dux'ch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Nickel oder Palladium, durchgeführt.

In der zweiten Stufe wird das erhaltene 2-Aniinomethyl~3-phenyl-

amiiioindol der allgemeinen Formel IV mit Phthalsäureanhydrid

umgesetzt. Man erhält das Diphthaliraidoindol der allgemeinen Formel III

(HI)

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in der R₁, R₂, X und Ϊ die vorstehende Bedeutung haben. Die Umsetzung wird z.B. durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Äthers, Alkohols oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, durchgeführt.

In der dritten Stufe wird das Mphthalimidoindol der allgemeinen Formel III mit einem Oxydationsmittel behandelt. Man erhält das Diphthalimidobenzoplienon der allgemeinen Formel II. Beispiele für geeignete Oxydationsmittel sind Ozon, Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure und Perbenzoesäure, Chromsäure, Natri.umperjodat, Kaliumpermanganat und Mangandioxid. Die bevorzugten Oxydationsmittel sind Chromsäure und Ozon. Im allgemeinen verläuft.die Umsetzung glatt bei Raumtemperatur. Die Umsetzung kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden, um die Reaktion zu steuern. Die Reaktionstemperatur hängt auch vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird vorzugsweise in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder mit einer organischen Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure j Ameisensäure oder Essigsäure, in die entsprechenden

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Salze überführt werden.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Benzodiazepine sind:

' l-Methyl~5-phenyl-7-amino-l,3-dihydro-2H-l,4-"benzodiazepin-2-on l-Äthyl-5-phenyl-8-araino-l,3-dihydro-.2H-l,4~'benzodiazepin-2-on, 1-Cyclopropylmethyl~5-(o~chlorphenyl)-7-amino-l,3-dihydro-2H- ·

l,4-'benzodiazepin-2-on_>
l-Methyl~5-(p-fluorphenyl)-7-amino-l,3~dihydro-2H-l,4-"benzodia-

zepin-2-on,
l-Methyl-5-phenyl-6 ciilor-7-amino-l,3-dihydro-2H-l,4-"benzodiazepin-2-on,

5-Phenyl-6-chlor-7-amino-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin~2~on, 5-Phenyl~7-chlor~8-araino~l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-Gyclobutyl-5-phenyl-7-amino-l,3~dihydro-2H-l,4~"benzodiazepin-

2-on und
3-Methyl~5-phenyl-7-amino-i_i3-dihydro-2H-l,4-'benzodiazepin-2-on.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

l-Methyl-2-aminoniethyl-3~phenyl-5-arainoindol

14 g Raney-Uiekel v/erden in 500 ml Äthanol suspendiert. In die Suspension wird Wasserstoff eingeleitet. Danach werden in die
Suspension 15 g l-Methyl~2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol
eingetragen. Nach Aufnahme von 3,8 Liter Wasserstoff wird das . Gemisch vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man
erhält das l-Hethyl-2~aiainomethyl-3-phenyl-5~aminoindol vom

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F. 105,5 bis 108,5°C

CHN C₁₆H₁₇N₅; ber.: 76,46; 6,82; 16,72

gef.: 76,55; 6,62; 16,57

Beispiel2

l-Iiethyl-2-phthalimidomethyl-3-phenyl-5-phthaliniidoindol Ein Gemisch aus 1,1 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-aminoindol und 1,3 g Phthalsäureanhydrid wird 5 Hinuten in einem Ölbad erhitzt und geschmolzen, bis die Innentemperatur 180 C

erreicht hat. Nach dem Abkühlen wird die ve:~f-i?tigte Hasse aufgebrochen und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Es werden 1,7 g l-Methyl-2-phthalimidomethyl-3-phenyl-5-phthalimidoindol vom F. 270 bis 275°C erhalten. Nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran schmelzen die Nadeln bei 277 bis

ber.:	75	C ,13;	H 4,14;	8	N ,22
gef.:	74	,92;	3,95;	8	,04

Beispiel 3

1-Me thyl-2-phthalimid ome thyl-3-pheny1-4-chlor-5-phthalimidο- indol

Gemäss Beispiel 2 werden 4 g l-Hethyl-2-aminomethyl-3-pher_lyl-4-chlor-5-aminoindol mit 4,15 g Phthalsäureanhydrid umgesetzt.

Han erhält in quantitativer Ausbeute das angegebene Produlrt,

das oberhalb 300°C schmilzt. Nach Umlcristallisation aus Diniethylformamid werden hellgelbe Prismen erhalten.

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2UH42

C H N ^ Cl

ber.: 70,4-0; 3,69; 7,70; 6,49

gef.: 70,77; 3,79; 7,89i 6,08.

Beispiel 4

2~(IT-Phthalimidoaeetyl—H-methyl )~amino-5--phthalimidobenzophenon

Eine Suspension von 2,0 g l-Methyl-2-phthalimidoinethyl-3-phenyl-5-phthalimid oindol in 20 ml Essigsäure wird tropfenv/eise mit einer Lösung von 1,3 g Chromsäureanhydrid in 1,3 ml Wasser versetzt und 16 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemische mit 30 ml V/asser verdünnt und mit 35 ml 28prozentiger Awooniaklösung alkalisch gemacht. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert« Es werden 1,86 g 2-(ϊί-Ph thai imidoacetyl—IT—methyl)—aiaino—5—phthalimidobenzophenon erhalten. Hach Umkristallisation aus Dimethylformamid schmelzen die farblosen Nadeln bei 243 bis 244°C.

CHF C₅₂II₂₁O₆Ir₃; ber.: 70,71; 3,89; 7,73

gef.: 70,79; 3,75; 7,74

Beispiel 5

2-(K'-Phthalimidoacetyl—M-methyl)-amino-4-chlor-5-phthalimidobenzophenon

Gemäfss Beispiel 4 werden 4,0 g l-Methyl^-phthaliinidomethyl·^- phenyl-4-chlor-5-phtnaliiaidoindol oxydiert. Es werden 3,40 g des angegebenen Produkts erhalten, das oberhalb 300⁰C schmilzt. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid werden Prismen erhalten.

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■ -β - 2UH42

C H N Cl

₆N₃C1; ber.: 66,50; 3,49; 7,27; 6,13; gef.: 66,65; 3,67; 7,68; 5,86

Beispiel 6

l-Methyl-5"phenyl-7-amino-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin- 2-on

Eine Lösung von 1,0 g 2-(E-Phthalimidoaeetyl-lT—methyl)—amino— 5-phthalimidobenzophenon in 10 ml Äthanol und 10 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 0,5 g Hydrazin-hydrat in 0,5 ml V/as-

) ser versetzt und 19 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem ,Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 10 ml lOprozentiger Ammoniaklösung und 70 ml Chloroform verteilt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt und mit 70 ml 5prozentiger Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und erneut mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit V/asser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinter-

^ bleiben 0,49 g des angegebenen Produkts, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Die hellgelben !Tadeln schmelzen bei 226,5 his 227,5°C.

	72	C	5	H	15	Ή
ber.:	72	,43;	5	,70;	15	,84;
gef.:	,58;	,72;	,48

In ähnlicher V/eise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

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2UH42

5-Phenyl-7-amino-l, 3~dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on,

P. 228° bis 25O⁰C;

5-(o-Fluorplienyl)-7-amino-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P. 265° bis 266,5°C;

5-( o-Clilorplienyl)-7-aniino-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, F. 229° bis 231⁰C.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I

^-fr-*

CH-B₂

(D

in der R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Cycloalkylmethylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und X und Y V/asser st off- oder Halogenatome oder niedere Alkylrestß bedeuten, und ihre Salze mit Säurea, dadurch gekennzeichnet, dass man ein I?iphthalimidobenzophenon der allgemeinen Formel II

C=O

H-C-CH-H

I II f

R-, O Ro

(II)

in der R-^, R₂, X und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit Hydrazin oder einer Hydrazinverbindung in einem lösungsmittel zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls das erhaltene Benzodiasepin durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz verv/andelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrazin oder Hydrazinverbindung Hydrazin-hydrat oder Phenylhydrazin verwendet.

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- li -
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
4. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diphthalimidoindol der allgemeinen Formel III

(III)

in der R-. , R^, X ^un& ^ &i-^e i-ⁿ -Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt und das erhaltene Diphthalimidobenzophenon der allgemeinen Formel II

It

C = O

J-C-CH- Nv ι ti ι C R₁ O H₂ ■

(II)

in der R-, , R£, X und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin oder einer Hydrazinverbindung umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Benzophenon durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz verwandelt.
5. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Forjflel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoindol der allgemeinen Formel IV

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(IV)

in der R₁, R₂,.X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Phthalsäureanhydrid umsetzt, das erhaltene Diphthaliiiiidoindol der allgemeinen Formel III

(III)

in der R-^, ^K2' ^{x 1}^ ^ ^{die in} A¹¹⁸P¹"¹¹⁰¹¹ I angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt und das erhaltene Diphthalimidobenzophenon der allgemeinen Formel II

N-C-CH-N

(II)

in der R·^, Rg, X und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin oder einer Hydrazinverbindung umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Benzodiazepin durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz verv/andelt.
6. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitroindol der allgemeinen Formel V

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2U1U2

in der

(ν)

in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt, das erhaltene Aminoindol der allgemeinen Formel IV

in der R₁, R₂> X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Phthalsäureanhydrid umsetzt, das erhaltene Diphthalimidoindol der allgemeinen Formel III

(III)

in der R₁, R₂, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel "behandelt, das erhaltene Diphthalimidobenzophenon der allgemeinen Formel II

Il

G.

■N

C - CH η s

0
ti

ι;

(II)

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2HU42

in der R-^, R₂, X v^-ü Y ä^{ie in} -Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin oder einer Hydrazinverbindung zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls das erhaltene Benzodiazepin durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 4 Ms 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Ozon, Mass er stoffi)er oxid, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Chromsäure, Hatriumperjodat, Kaliumpermanganat oder Mangandioxid verwendet.
8. Diphthalimidabenzophenone der allgemeinen Formel II

O R,

(H)

in der R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Cyeloalkylmethylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und X und Y V/asserstoff- oder Halogenatome oder niedere Älkylreste bedeuten«

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