KR100660788B1 - 벤조푸란 유도체, 그 제조법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

식
Figure 112001013352379-pct00311
[식중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 탄화수소기 또는 복소환기를 나타내거나, R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 3 내지 8 원 동소 또는 복소환을 형성하고 있어도 좋고, W 는
(ⅰ) 식
Figure 112001013352379-pct00312
[식중, B 환은 5 내지 7 원 환을 나타낸다] 로 표시되는 기 또는
(ⅱ) 식
Figure 112001013352379-pct00313
[식중, R4 는 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족 탄화수소기 또는 (2) 방향족기를 함유하는 아실기를 나타내고, R5 는 수소원자, C1-6 알킬 또는 아실기를 나타낸다] 로 표시되는 기를 나타내고, R3 은 W 가 Wa 일 때, 수소원자, 탄화수소기 또는 복소환기를 나타내고, Wb 일 때, C6-14 아릴기를 나타낸다.] 로 표시되는 화합물, 그 염 또는 그것들의 프로드러그는 우수한 신경변성억제작용 등 및 뇌내 이동성을 가지고, 저독성이어서, 신경변성질환예방ㆍ치료제 등으로써 유용하다.

Description

벤조푸란 유도체, 그 제조법 및 용도{BENZOFURAN DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME AND USES THEREOF}
본 발명은, 신규 벤조푸란 유도체, 그 제조법 및 그것을 함유하는 의약조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 신경영양인자양 (neurotrophic factor-like) 작용, 신경영양인자 활성증강작용, 신경변성억제작용, β아밀로이드 독성억제작용 등의 우수한 의약작용을 가지고, 신경변성질환 등의 예방ㆍ치료용의 의약으로서 유효한 화합물에 관한 것이다.
신경변성질환은, 신경세포사라고 하는 파괴적인 손상을 초래하는 진행성의 질환이다. 주된 신경변성질환으로는, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 헌팅톤병 (huntington's disease) 등의 중추신경질환이나 당뇨병성 신경장애로 대표되는 말초신경장애 등이 알려져 있다. 그 대부분은 노화와 관계되고, 실제 나이를 먹음에 따라서 발증이 증가하나, 특히 중년에서, 그리고 추가로 약년에서도 발병하는 경우가 있다.
뇌의 구조나 기능에 관한 연구 결과, 신경전달물질이나 신경영양인자의 역할 등이 서서히 해명되고 있으나, 신경변성질환의 원인에 대해서는 아직 알려지지 않은 부분이 많다. 유일하게 파킨슨병만은 특정 신경전달물질, 즉 도파민과의 관 련이 밝혀져 있고, 도파민의 전구물질인 L-도파가 신경증상을 경감시켜 기능을 회복시키는 약으로서 사용되고 있다. 그러나, L-도파가 신경변성의 진행을 억제하는 것은 아니고, 병상의 진행, 즉 도파민 신경의 변성ㆍ탈락과 함께 L-도파의 효과는 서서히 상실되어 간다. 또한, 알츠하이머병은 아세틸콜린 신경세포 또는 모노아민계 신경세포 등 다양한 신경세포가 변성ㆍ탈락되는 질환이나, 이에 대한 약으로서 콜린에스테라제의 저해약이 시판 또는 개발중이다. 그러나, 이들도 파킨슨병에 있어서의 L-도파와 같이 신경증상을 일시적으로 개선하는 대증요법의 영역을 벗어나지는 않는다.
이렇게 알츠하이머병 또는 파킨슨병을 포함하여, 세포사를 일으키는 인자의 독성으로부터 신경세포를 보호하고, 신경변성질환의 진행을 억제하는 약물은 현재 보고되어 있지 않다.
또한, 신경변성질환에 있어서의 세포사는 각각의 질환에 특유한 인자의 독성에 의하여 일어나게 되며, 예를 들어, 알츠하이머병에서는 내인성의 β아밀로이드가 세포사를 일으키는 인자인 것으로 생각되고 있다. β 아밀로이드는 알츠하이머병 환자의 뇌내에서 보이는 신경병리학적 특징인 노인 플라크 (plaque)을 구성하는 단백질로서, 40 내지 43 개의 아미노산으로 이루어진다. 이 β아밀로이드를 해마 신경세포의 초대 배양계에 첨가하면 신경세포사가 일어나는 것으로 알려져 있고 [Science, 245 권, 417-420 페이지, 1989 년], 또한 β아밀로이드의 응집이 그 독성발현에 필수인 점 등이 나타나 있다 [Neurobiology of Aging, 13 권, 587-590 페이지, 1992 년 및 Journal of Molecular Biology, 218 권, 149-163 페이지, 1991 년]. β아밀로이드의 독성발현 메카니즘에 대해서는, 1) β아밀로이드가 이온채널을 형성하여 칼슘이온이 유입되게 하고, 2) β아밀로이드가 유리 라디칼의 발생을 촉진하고, 3) β아밀로이드가 타우 단백질 키나제 Ⅰ(TPK-Ⅰ) 을 활성화하여, 타우의 인산화가 항진되고, 4) β아밀로이드가 마이크로글리아를 활성화하여, 마이크로글리아에서 신경독이 분비되는 것 등이 고려되고 있다.
최근 들어 IGF-1 (인슐린 유사 성장인자), NGF (신경성장인자) 등의 신경영양인자가 β아밀로이드 등에 의한 신경세포의 아폽토시스를 억제하고, 그 메카니즘으로서 PI-3 키나제의 활성화에 의한 TPK-I/GSK-3 β(글리코겐 신타제 키나제 3)의 저해가 관여하는 것으로 밝혀졌다 [J. Neurosci., 11 권, 2552-2563 페이지, 1991 년, Science, 267 권, 2003-2006 페이지, 1995 년 및 J. Biol. Chem., 272 권, 154-161 페이지, 1997 년]. β아밀로이드에 의하여 PI-3 키나제가 저해되고, TPK-I/GSK-3 β가 활성화되면, 피루베이트 탈수소효소 (PDH) 의 저해에 의하여 아세틸콜린의 합성반응계에 영향을 주어 아세틸콜린의 함량도 저하된다. 이것은 알츠하이머병 환자의 뇌에서 아세틸콜린의 함량이 저하되어 있는 것과도 일치하는데, 반대로 PI-3 키나제를 활성화함으로써 신경세포사를 방지할 뿐만 아니라, 뇌내의 아세틸콜린 함량의 증가를 초래하여 신경증상을 개선하는 것이 기대된다. 나아가 TPK-I/GSK-3 β의 저해에 의하여, 알츠하이머병에서 저하되는 뇌내 글루코스 이용율의 증가도 기대할 수 있다 [J. Biol. Chem., 269 권, 3568-3573 페이지, 1994 년 및 Endocrinology, 125 권, 314-320 페이지, 1989 년].
또한, 푸란환 또는 디히드푸란환과 축합된 벤젠환에 질소함유 축합 복소환기 를 가지는 화합물로는, 이하의 화합물이 보고되고 있다.
1) 골흡수 및 골대사의 억제작용을 가지는 것으로 하기 식:
Figure 112001013352379-pct00001
[식중, R1 은 수소, 저급알킬, 아실기, 아미노, 아실아미노, 니트로, 할로겐 또는 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 히드록시 저급알킬이고,
R2 는 수소, 저급알킬, 아실기, 저급알콕시, 아실 저급알킬, 아릴, 시아노, 모노(또는 디- 또는 트리-)할로 저급알킬, 저급알킬티오 또는 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 히드록시 저급알킬이고;
R3 은 수소, 저급일킬, 저급알케닐, 시클로 저급알킬-저급알킬, 할로겐, 아실기, 아실 저급알킬, 아실아미노, 아실아미노 저급알킬, 아실 저급알케닐, 아실옥시 저급알킬, 아실 저급알킬티오 저급알킬, 아미노 저급알킬, 모노(또는 디)저급알킬아미노, 저급알킬티오 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 히드록시이미노 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 히드록시 저급알킬, 히드록시 저급알킬티오 저급알킬, 시아노 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 모노(또는 디)저급알콕시 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴로 치환된 저급알킬, 모노(또는 디)저급알킬아미노 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기로 치환된 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기, 복소환티오, 복소환티오 저급알킬, 복소환옥시, 복소환옥시 저급알킬, 복소환아미노이미노 저급알킬, 아릴, 아미노 또는 니트로이고,
R2 와 R3 은 서로 연결되어
(1) 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬렌,
(2) 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알케닐렌, 또는
(3) 식 -(A1)m-W-(A2)n- [여기에서, A1 및 A2 는 각각 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬렌 또는 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알케닐렌이고, W 는 -S-, -S(O)- 또는 -N(R5)- (여기에서, R5 는 수소, 저급알킬 또는 아실기임) 이고, m 및 n 은 각각 정수 0 또는 1 임] 의 기를 형성하고 있어도 좋고,
X 는 O 또는 S 이고, Y 는 비닐렌 또는 식 -NHCO-, -NHSO2-, -OCO-, -OCH2-, -NHCOCO-, -NHCOCH=CH-, -NHCOCH2-, -NHCONH- 또는 -N(R6)CO- (여기에서, R6 은 저급알킬임)의 기이고, Z 는 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기 또는 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴이고, 1 은 정수 0 또는 1 이고, - - - 은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.] 로 표시되는 화합물 및 그 의약으로서 허용될 수 있는 염, 및 구체적으로
Figure 112001013352379-pct00002
(WO 95/29907 및 일본 특허공표공보 평9-512795 호).
2) 과산화지질 생성 억제 작용을 가지는 것으로서 식
Figure 112001013352379-pct00003
[식중, R1 은 수소원자, 니트로기, -N(R4)R5 로 표시되는 기이고, 여기에서, R4 및 R5 는 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아실기, 아로일기, 치환 또는 무치환의 카르바모일기 또는 치환 또는 무치환의 티오카르바모일기이고, 또한 R4 및 R5 는 함께 환상의 아미노기를 형성해도 좋으며, R2 및 R3 은 수소원자 또는 저급알킬임] 로 표시되는 3,5-디히드록시헵탄산 유도체, 및 식
Figure 112001013352379-pct00004
[식중, R1 은 수소원자, 니트로기, -N(R4)R5 로 표시되는 기이고, 여기에서, R4 및 R5 는 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아실기, 아로일기, 치환 또는 무치환의 카르바모일기 또는 치환 또는 무치환의 티오카르바모일기이고, 또한 R4 및 R5 는 함께 환상의 아미노기를 형성해도 좋으며, R2 및 R3 는 수소원자 또는 저급알킬이고, R6 은 수소원자, 저급알킬기, 알칼리금속 또는 알칼리토류금속임] 로 표시되는 3,5-디히드록시헵탄산 유도체 (일본 공개특허공보 평5-194466 호).
3) 제초제인 것으로서 식
Figure 112001013352379-pct00005
[식중, R 은 H, Cl, F, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시; R1 은 H, F, Cl, Br, CH3, OCH3, CN, CF3, OCF3 또는 OCF2H; X1 은 O; R2 는 H, CH3 또는 CH2CH3; R3 은 H, C1-C4 할로알킬, CR2R7CN, CN, CR2R4R 7, COCl, COR4, C(NOR6)R2, CO2R4, CONR 4R2, CHR2OH, CO2(CH2)2Si(CH3)3, CONR2 , SO2CH3, CHR2CO2R4, CONHCH(CH 3)CONHCH(CH3)CO2CH3, CHR2COR4, CHR2OSO2(C1-C4 알킬), CHR 2OC(O)R4, CHR2OC(O)N(R2)2, CHR2OC(O)N(R 2)OCH3, CHR2OC(O)N(R2)Ph, HC=CH2 또는 C≡CH; R4 는 H, C1-C 4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C2-C4 할로알케닐, 페닐, C1-C 4 알킬페닐, C3-C6 알콕시카르보닐알킬 또는 (CH2CH2O)bR2 ;
b 는 1 내지 6; m 은 1; n 은 1 또는 2; J 는
Figure 112001013352379-pct00006
(식중, X 및 Y 는 각각 O 또는 S 를 나타냄) 등을 나타냄] 로 표시되는 화합물 (USP 4,881,967).
4) 항균작용을 가지는 것으로서 식
Figure 112001013352379-pct00007
[식중, m 및 n 은 0 또는 1 이고, m 및 n 의 합계가 1, R 이 수소 또는 저급알킬, R' 은 R,
Figure 112001013352379-pct00008
R 과 R' 이 함께 (CH3)2N-N=,
Figure 112001013352379-pct00074
을 형성하거나, 또는 피롤 또는 피롤리딘을 형성하고, R" 는 R, 저급알킬, CF3- 또는 ClCH2-, R''' 은 저급알킬 또는 CF3- 를 나타냄] 로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염(USP 4,212,865).
5) 합성중간체인 식
Figure 112001013352379-pct00075
로 표시되는 화합물 [Tetrahedron Letters, 37 권, 51 호, 9183-9186 페이지, 1996 년].
6) 과산화 지질 생성억제작용을 가지는 식
Figure 112001013352379-pct00076
[식중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 아실기, 알콕시카르보닐기, 각각 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족기 또는 방향환기, R3 , R4 및 R5 는 동일하거나 상이하고, 아실화되어 있어도 좋은 히드록실기, 각각 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기, 알콕시기 또는 지방족기이거나 또는 R3 , R4 및 R5 중 2 개가 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소 동소환을 형성하고 있어도 좋고, R6 및 R7 은 동일하거나 상이하고, 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족기이며, R6 및 R7 중 하나 이상은 α위치가 메틸렌이고, R8 및 R9 는 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 각각 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족기 또는 방향환기를 나타낸다.] 로 표시되는 화합물 또는 그 염 (EP-A-483772 및 일본 공개특허공보 평5-140142호).
7) 골흡수억제작용을 가지는 것으로서 식
Figure 112001013352379-pct00077
[식중, R1 은 포르밀, 카르바모일 저급알킬, 티오모르폴리노카르보닐 저급알킬, 티오모르폴리노카르보닐 저급알킬 S-옥시드, 피리딜아미노카르보닐 저급알킬, 피라졸릴아미노카르보닐 저급알킬, 트리아졸릴아미노카르보닐 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 퀴놀릴아미노카르보닐 저급알킬, 3-피리딜 저급알킬 아미노카르보닐 저급알킬, 4-피리딜 저급알킬 아미노카르보닐 저급알킬, 피리딜에틸아미노카르보닐 저급알킬, 피리딜 저급알킬 아미노카르보닐 저급알킬 N-옥시드, 벤즈이미다졸릴 저급알킬 아미노카르보닐 저급알킬, N-피리딜 저급알킬-N-아실 저급알킬 아미노카르보닐 저급알킬, N-피리딜-N-저급알킬 아미노카르보닐 저급알킬, 저급알킬 아미노카르보닐 저급알킬, 디저급알킬 아미노카르보닐메틸, 퀴놀릴, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-2-메틸프로필, 시아노 저급알킬, 디저급알킬 아미노 저급알킬, 피리딜 저급알킬, 트리아졸릴 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기 를 가지고 있어도 좋은 피라졸릴 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 피리미디닐 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 디히드로프탈라지닐 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 옥사디아졸릴 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환 저급알케닐, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알콕시 저급알킬아미노 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴 저급알킬 아미노카르보닐 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴 아미노카르보닐 저급알킬, 1 개 이상의 적당한 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴티오 저급알킬, 저급알킬 또는 이미다졸릴 저급알킬이고,
R2 는 저급알킬, 보호된 카르복시 또는 시아노이고, R3 은 할로겐 또는 저급알킬이고, R4 는 수소, 니트로 또는 아미노이고, R5 는 할로겐, 저급알킬 또는 니트로이되, 단 1) R1 이 메틸일 때에는, R2 는 보호된 카르복시 또는 시아노이고, 2) R1 이 이미다졸릴메틸일 때에는, R2 는 보호된 카르복시 또는 시아노인 것으로 한다.) 로 표시되는 화합물 또는 그 염 (일본 공개특허공보 평9-124633호).
8) 나트륨 채널조절작용을 가지는 식
Figure 112001013352379-pct00078
[식중, R1 및 R2 는 각각 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬 또는 아실,
R3, R4 및 R5 는 각각 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알콕시, 또는 R4 및 R5 는 함께 5 또는 6 원 동소환을 형성하고 있어도 좋고,
R6 은 저급알킬,
Ar 은 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기,
A 환은 치환기를 가지고 있어도 좋은 5 내지 8 원 질소함유 복소환,
X 는 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬렌,
Y 는 탄소원자 또는 질소원자,
Za 는 CH2 , COCH(R7), OCH(R7), SCH(R7) 또는 N(R10)CH(R 7)
(식중, R7 은 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기, R10 은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 아실을 나타냄) 로 표시되는 기, Zb 는 결합수 또는 치환기를 가지고 있어도 좋고, 또한 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 사이에 두고 있어도 좋은 2 가의 지방족 탄화수소기, 및 m 은 1 내지 3 의 정수를 나타냄] 로 표시되는 화합물 또는 그 염 (WO 98/08842).
저분자로 뇌내 이동성이 우수하고, 신경영양인자양 작용 또는 신경영양인자 활성증강작용을 가지는 화합물은 알츠하이머병 등의 신경변성질환에서의 신경세포사를 억제하고, 또한 증상을 개선할 수 있는 것으로 생각된다. 그래서, 신경영양인자양 작용이나 신경영양인자 활성증강작용을 가지고, 또한 β아밀로이드의 세포독성을 억제하여 신경세포를 보호하거나, 또는 세포사를 일으키는 인자의 독성으로부터 신경세포를 보호하는 작용 등이 우수한 의약작용을 가지며, 신경변성질환의 예방ㆍ치료제 등의 의약으로서 유용한 화합물의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은, 예의 연구를 거듭한 결과, 푸란환 또는 디히드로푸란환과 축합된 벤젠환이 식
Figure 112001013352379-pct00079
(식중의 기호는 하기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 표시되는 기로 치환되어 있는 점에 화학구조상의 특징을 가지는 식
Figure 112001013352379-pct00080
[식중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내거나, 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소 또는 복소환을 형성하고 있어도 좋고.
R3a 은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고,
- - - 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
A 환은 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내고,
B 환은 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환을 나타내고,
C1 환은 식
Figure 112001013352379-pct00081
(식중, 각 기호는 상기와 동일 의미를 나타낸다) 로 표시되는 기 이외에 추가로 할로겐, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알킬, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알콕시 및 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알킬티오에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타낸다] 로 표시되는 신규 화합물 또는 그 염 (이하, 화합물 (Ⅰa) 로 약기할 때도 있다] 을 처음으로 합성하고, 이 화합물 (Ⅰa) 이 그 특이한 화학구조에 기초하여 예상 외로 우수한 신경영양인자양 작용, 신경영양인자 활성증강작용, β아밀로이드의 세포독성 억제작용 등의 의약작용을 가지는 것, 또한 화합물 (Ⅰa) 을 포함하는 식
Figure 112001013352379-pct00082
[식중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내거나, 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소 또는 복소환을 형성하고 있어도 좋고.
R3a 은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고,
- - - 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
A 환은 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내고,
Ba 환은 치환기를 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환을 나타내고,
Ca 환은 식
Figure 112001013352379-pct00083
(식중, 각 기호는 상기와 동일 의미를 나타낸다) 로 표시되는 기 이외에 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타낸다.] 로 표시되는 화합물 또는 그 염 [이하, 화합물 (Ⅰa') 로 약기할 때도 있다.] 이 Ca 환상의 치환기
Figure 112001013352379-pct00084
의 특이한 화학구조에 기초하여 신경영양인자양 작용, 신경영양인자 활성증강작용, β아밀로이드의 세포독성 억제작용 등을 가지는 것, 추가로 이들 화합물 (Ⅰa) 및 화합물 (Ⅰa') 이 독성도 매우 낮고, 뇌내 이동성도 우수하며 신경변성 억제작용 등을 가지고, 의약으로서 충분히 만족할 수 있는 것이라는 사실을 알아내었다.
그리고, 본 발명자들은, 푸란환 또는 디히드로푸란환과 결합한 벤젠환이 식 -NR4(R5) (R4 는 방향족기를 함유하는 기) 로 표시되는 기로 치환되고, 또한 벤조푸란환 또는 디히드로푸란환의 의 3 위치가 아릴기로 치환되어 있는 점에 화학구조상의 특징을 가지는 식
Figure 112001013352379-pct00085
[식중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내거나, 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소 또는 복소환을 형성하고 있어도 좋고.
R3b 는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴기를 나타내고,
R4 는 (1) 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기로 치환되고, 또한 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족 탄화수소기 또는 (2) 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기를 함유하는 아실기를 나타내고,
R5 는 수소원자, C1-6 알킬기 또는 아실기를 나타내고,
- - - 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
C2 환은 식 -NR4(R5) (식중, 각 기호는 상기와 동일 의미를 나타낸다) 로 표시되는 기 이외에 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타낸다.] 로 표시되는 신규 화합물 또는 그 염 [이하, 화합물 (Ⅰb) 로 약기할 때도 있다] 를 처음으로 합성하고, 얻어진 화합물 (Ⅰb) 이 그 특이한 화학구조에 기초하여 예상 외로 우수한 신경영양인자양 작용, 신경영양인자 활성증강작용, β아밀로이드의 세포독성 억제작용 등의 의약작용을 가지는 것, 또한 이들 화합물이 독성도 매우 낮고, 뇌내 이동성도 우수하고, 신경변성 억제작용 등을 가지는 의약으로서 충분히 만족할 수 있다는 것을 알아내었다.
본 발명자들은 이러한 발견에 기초하여 더욱 검토를 거듭한 결과, 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은,
1. 식
Figure 112001013352379-pct00086
[식중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내거나, 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소 또는 복소환을 형성하고 있어도 좋고, - - - 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
W 는
(ⅰ) 식
Figure 112001013352379-pct00087
[식중, A 환은 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내고, B 환은 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환을 나타낸다] 로 표시되는 기 또는
(ⅱ) 식
Figure 112001013352379-pct00088
[식중, R4 는 (1) 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기로 치환되고, 또한 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족 탄화수소기, 또는 (2) 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기를 함유하는 아실기를 나타내고, R5 는 수소원자, C1-6 알킬 또는 아실기를 나타낸다] 로 표시되는 기를 나타내고,
W 가 Wa 일 때, R3 은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, C 환은 Wa 로 표시되는 기 이외에 추가로 할로겐, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알킬, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알콕시 및 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알킬티오에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내고,
W 가 Wb 일 때, R3 은 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴기를 나타내고, C 환은 Wb 로 표시되는 기 이외에 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타낸다. 단 - - - 이 이중결합을 나타낼 때, 부분 구조
Figure 112001013352379-pct00089
는
Figure 112001013352379-pct00090
를 나타낸다.] 로 표시되는 화합물 또는 그 염,
2. 식
Figure 112001013352379-pct00091
[식중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내거나, 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소 또는 복소환을 형성하고 있어도 좋고,
R3a 는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고,
- - - 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
A 환은 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내고,
B 환은 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환을 나타내고,
C1 환은 식
Figure 112001013352379-pct00092
(식중, 각 기호는 상기와 동일 의미를 나타낸다) 로 표시되는 기 이외에 추가로 할로겐, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알킬, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알콕시 및 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알킬티오에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타낸다. 단, - - - 가 이중결합을 나타낼 때, 부분 구조
Figure 112001013352379-pct00093
는
Figure 112001013352379-pct00094
를 나타낸다.] 로 표시되는 화합물 또는 그 염,
3. 식
Figure 112001013352379-pct00095
[식중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내거나, 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소 또는 복소환을 형성하고 있어도 좋고,
R3b 는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴기를 나타내고,
R4 는 (1) 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기로 치환되고, 또한 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족 탄화수소기 또는 (2) 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기를 함유하는 아실기를 나타내고,
R5 는 수소원자, C1-6 알킬기 또는 아실기를 나타내고,
- - - 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
C2 환은 식 -NR4(R5) (식중, 각 기호는 상기와 동일 의미를 나타낸다) 로 표시되는 기 이외에 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내되, 단, - - - 가 이중결합을 나타낼 때, 부분 구조
Figure 112001013352379-pct00096
는
Figure 112001013352379-pct00097
를 나타낸다.] 로 표시되는 화합물 또는 그 염,
4. R1 및 R2 가, 동일하거나 상이하고, (ⅰ) 수소원자, (ⅱ) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복스아미드, C6-14 아릴-카르복스아미드, C1-6 알콕시-카르복스아미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-6 시클로알킬기 또는 C6-14 아릴기; 또는
(ⅲ) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C 3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에 서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 아릴-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 14 원 복소환기를 나타내거나, 또는
(ⅳ) R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께, (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 티오카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C3-8 시클로알칸 또는 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 3 내지 8 원 복소환을 형성하고;
(ⅰ) W 가 Wa 일 때,
R3 이 (ⅰ) 수소원자, (ⅱ) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C 1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원 자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복스아미드, C6-14 아릴-카르복스아미드, C1-6 알콕시-카르복스아미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-6 시클로알킬기 또는 C6-14 아릴기; 또는
(iii) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C 3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미 노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포, 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 가지고 있어도 좋은 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14 원 복소환기를;
A 환이 (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C 3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복스아미드, C6-14 아릴-카르복스아미드, C1-6 알콕시-카르복스아미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 벤젠환을;
B 환이 (i) 할로겐 또는 (ii) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원 자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복스아미드, C6-14 아릴-카르복스아미드, C1-6 알콕시-카르복스아미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C 1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-6 시클로알킬기 또는 C6-14 아릴기로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환을;
C 환이 식
Figure 112001013352379-pct00098
로 표시되는 기 외에, 추가로 할로겐, 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시 및 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내고;
(ii) W 가 Wb 일 때,
R3 이 (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C 3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴을;
R4 가 (i) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴기 또는 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14 원 방향족 복소환기를 1 내지 3 개 가지며,
또한 추가로 치환기로서, (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C 1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C3-6 시클로알킬기, 또는
(ii) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C 3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택 되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴 또는 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14 원 방향족 복소환기를 1 내지 3 개 갖는,
포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르 보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실기를;
R5 가 (i) 수소원자, (ii) C1-6 알킬기 또는 (iii) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실기를;
C 환은 식 -NR4(R5) 로 표시되는 기 외에 추가로, (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 히드록시, (12) 아미노, (13) 모노-C1-6 알킬아미노, (14) 모노-C6-14 아릴아미노, (15) 디-C1-6 알킬아미노, (16) 디-C6-14 아릴아미노, (17) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C 6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (18) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복스아미드, C6-14 아릴-카르복스아미드, C1-6 알콕시-카르복스아미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (19) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (20) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기 및 (21) 술포에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 벤젠환인 제 1 항 기재의 화합물.
5. R1 및 R2 가 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 복소환을 형성하는 제 2 항에 기재의 화합물.
6. R1 및 R2 가 각각 C1-6 알킬기인 제 2 항 기재의 화합물.
7. R3a 가 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴기인 제 2 항 기재의 화합물.
8. R3a 가 C1-6 알킬 또는 할로겐 원자를 가지고 있어도 좋은 페닐기인 제 2 항 기재의 화합물.
9. A 환이 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬렌디옥시에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환인 제 2 항에 기재의 화합물.
10. B 환이 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환인 제 2 항에 기재의 화합물.
11. C1 환이 추가로 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환인 제 2 항에 기재의 화합물.
12. 식
Figure 112001013352379-pct00099
[식중, 각 기호는 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타낸다.] 로 표시되는 기가 식
Figure 112001013352379-pct00100
[식중, R6 및 R7 은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기를, A 환은 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타낸다.] 로 표시되는 기인 제 2 항 기재의 화합물.
13. 식
Figure 112001013352379-pct00101
[식중, 각 기호는 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타낸다.] 로 표시되는 기가 식
Figure 112001013352379-pct00102
[식중, R6 및 R7 은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기를, A 환은 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타낸다.] 로 표시되는 기인 제 2 항 기재의 화합물.
14. R6 및 R7 이 수소원자, A 환이 할로겐, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬렌디옥시에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환인 제 12 항 또는 제 13 항 기재의 화합물.
15. 식
Figure 112001013352379-pct00103
[식중, 각 기호는 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타낸다.] 로 표시되는 기의 C1 환상의 치환위치가 벤조푸란환 또는 디히드로벤조푸란환의 5 위치인 제 2 항 기재의 화합물.
16. R1 및 R2 가 각각 C1-6 알킬기이며, R3a 가 C1-6 알킬 또는 할로겐원자를 가지고 있어도 좋은 페닐기이며, A 환이 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬 렌디옥시에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환이며, B 환이 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환이며, C1 환이 추가로 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환이며, 식
Figure 112001013352379-pct00104
[식중, 각 기호는 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타낸다.] 로 표시되는 기가 식
Figure 112001013352379-pct00105
[식중, A1 환이 할로겐, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬렌디옥시에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타낸다.] 로 표시되는 기인 제 2 항 기재의 화합물.
17. ① 2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, ② 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, ③ 5,6-디메톡시-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, ④ 6-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6,7-디히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌, ⑤ 6-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌, ⑥ 6-(2,2,4,6,7-펜타 메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6,7-디히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌, ⑦ (+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 또는 ⑧ (+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 염산염.
18. A 환이 할로겐, C1-3 알킬렌디옥시, 니트로, 시아노, 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, C6-14 아릴, 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 모노-C6-14 아릴아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 디-C6-14 아릴아미노, 아실, 아실아미노, 치환기를 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, 5 내지 10 원 방향족 복소환기 및 술포에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환인 제 3 항 기재의 화합물.
19. R1 및 R2 가 동일하거나 상이하고, (i) 수소원자, (ii) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티 오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복스아미드, C6-14 아릴-카르복스아미드, C1-6 알콕시-카르복스아미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-6 시클로알킬기 또는 C6-14 아릴기; 또는
(iii) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C 3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14 원 복소환기를 나타내거나 또는
(iv) R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께, (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 티오카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포 닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C3-8 시클로알칸 또는 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 3 내지 8원 복소환을 형성하고;
R3 가 (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C 3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5개 각각 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴;
R4 가 (i) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴기 또는 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14 원 방향족 복소환기를 1 내지 3 개 가지며,
또한 추가로 치환기로서, (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋 은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C 1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬- 카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시, 에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C3-6 시클로알킬기, 또는
(ii) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C 3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르 보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 티오카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시, 에 서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴 또는 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14 원 방향족 복소환기를 1 내지 3 개 갖는,
포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실기인 제 3 항 기재의 화합물.
20. R1 및 R2 가 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, 또는 R1 및 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 복소환을 형성하는 제 1 항 기재의 화합물.
21. R1 및 R2 가 각각 수소원자 또는 C1-6 알킬기인 제 1 항 기재의 화합물.
22. R1 및 R2 가 각각 수소원자 또는 메틸기인 제 1 항 기재의 화합물.
23. R1 및 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께
Figure 112001013352379-pct00106
(식 중, Z 는 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 환을 형성하는 제 1 항 기재의 화합물.
24. R3 가 할로겐 또는 C1-6 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기인 제 1 항 기재의 화합물.
25. R3 가 불소, 메틸 또는 이소프로필로 치환되어 있어도 좋은 페닐기인 제 1 항 기재의 화합물.
26. 식 -NR4(R5) 로 표시되는 기의 C 환상의 치환위치가 벤조푸란환 또는 디히드로벤조푸란환의 5 위치인 제 1 항 기재의 화합물.
27. R4 가 (1) 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-3 알킬렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 방향족기로 치환된 C1-6 알킬기 또는 (2) 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-3 알킬렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 방향족기를 함유하는 아실기인 제 1 항 기재의 화합물.
28. R4 가 불소, 메톡시 또는 메틸렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 벤질기 또는 페네틸기인 제 1 항 기재의 화합물.
29. R5 가 수소원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알킬-카르보닐기인 제 1 항 기재의 화합물.
30. R5 가 수소원자 또는 메틸기인 제 1 항 기재의 화합물.
31. C 환이 추가로 1 내지 3 개의 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환인 제 1 항 기재의 화합물.
32. C 환이 추가로 3 개의 메틸로 치환된 벤젠환인 제 1 항 기재의 화합물.
33. R1 및 R2 가 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기, 또는 R1 및 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 C1-6 알킬로 치환된 피페리딘환을 형성하고,
R3 이 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 페닐기,
R4 가 (1) 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-3 알킬렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 C6-14 아릴, 티에닐 또는 피리딜로 치환된 C1-6 알킬기 또는 (2) 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-3 알킬렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아랄킬-카르보닐기, C6-14 아릴-술포닐기, 니코티노일기 또는 테노일기,
R5 가 수소원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알킬-카르보닐기, 및
C 환이 추가로 1 내지 3 개의 C1-6 알킬로 치환된 벤젠환인 제 1 항 기재의 화합물.
34. R1 및 R2 가 각각 수소원자 또는 C1-3 알킬기,
R3 이 할로겐원자 또는 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 C6-14 아릴기,
R4 가 할로겐원자, C1-6 알콕시 또는 C1-3 알킬렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 C7-15 아랄킬기,
R5 가 수소원자 또는 C1-6 알킬기,
- - - 는 단일결합, 및
C 환이 추가로 3 개의 C1-6 알킬로 치환된 벤젠환인 제 1 항 기재의 화합물.
35. R1 및 R2 가 각각 메틸기,
R3 이 불소, 메틸 또는 이소프로필로 치환되어 있어도 좋은 페닐기,
R4 가 불소, 메톡시 또는 메틸렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 벤질 또는 페네틸기,
R5 가 수소원자 또는 메틸기,
- - - 는 단일결합, 및
C 환이 추가로 3 개의 메틸로 치환된 벤젠환인 제 1 항 기재의 화합물.
36. ① N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ② N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ③ 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N,2,2,4,6,7-헥사메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ④ 3-(4-이소프로필페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ⑤ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ⑥ N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ⑦ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ⑧ N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ⑨ N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ⑩ 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민, ⑪ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민, ⑫ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민, ⑬ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민 또는 ⑭ (+)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 염산염.
37. 제 1 항에 기재된 화합물의 프로드러그.
38.
식
Figure 112001013352379-pct00107
[식 중, 각 기호는 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타낸다] 으로 표시되는 화합물 또는 그 염과 식
Figure 112001013352379-pct00108
[식 중, L1 및 L2 는 이탈기를, A 환은 제 2 항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다] 으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시키거나, 또는 식
Figure 112001013352379-pct00109
[식 중, 각 기호는 제 3 항의 기재와 동일한 의의를 나타낸다] 로 표시되는 화합물 또는 그 염과 식 R4-L [식 중, L 은 이탈기를, R4 는 제 3 항의 기재와 동일 한 의미를 나타낸다] 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 기재된 화합물의 제조법.
39.
식
Figure 112001013352379-pct00110
[식 중, R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내거나, 또는 R1 및 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소 또는 복소환을 형성하고 있어도 좋으며, - - - 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
W 는
(i) 식
Figure 112001013352379-pct00111
[식 중, A 환은 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내고, B 환은 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환을 나타낸다] 으로 표시되는 기, 또는
(ii) 식
Figure 112001013352379-pct00112
[식 중, R4 는 (1) 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기로 치환되고, 또 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족 탄화수소기 또는 (2) 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기를 함유하는 아실기를 나타내고, R5 는 수소원자, C1-6 알킬 또는 아실기를 나타낸다] 로 표시되는 기를 나타내고,
W 가 Wa 일 때, R3 는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, C 환은 Wa 로 표시되는 기 외에 추가로 할로겐, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급 알킬, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급 알콕시 및 할로겐화되어 있어도 좋은 저급 알킬티오에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내고,
W 가 Wb 일 때, R3 는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴기를 나타내고, C 환은 Wb 로 표시되는 기외에 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내되, 단, - - - 가 이중 결합을 나타낼 때, 부분구조
Figure 112001013352379-pct00113
는
Figure 112001013352379-pct00114
를 나타낸다] 로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 그 프로드러그를 함유하여 이루어지는 의약조성물.
40. 신경변성 억제제인 제 39 항 기재의 조성물.
41. β아밀로이드 독성 억제제인 제 39 항 기재의 조성물.
42. 신경영양인자양 (neurotrophic factor-like) 작용제인 제 39 항 기재의 조성물.
43. 신경변성질환 예방·치료제인 제 39 항 기재의 조성물.
44. 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 예방·치료제인 제 39 항 기재의 조성물.
45. 포유동물에 대하여 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 프로드러그를 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치료방법.
46. 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치료제를 제조하기 위한 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 프로드러그의 사용.
47.
Figure 112001013352379-pct00009
[식 중, R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내거나, 또는 R1 및 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소 또는 복소환을 형성하고 있어도 좋으며,
R3a 는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고,
- - - 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고.
A 환은 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내고,
Ba 환은 치환기를 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환을 나타내고,
Ca 환은 식
Figure 112001013352379-pct00010
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 기 외에 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타낸다. 단, - - - 가 이중결합을 나타낼 때, 부분구조
Figure 112001013352379-pct00011
는
Figure 112001013352379-pct00012
을 나타낸다] 로 나타내는 화합물 또는 그 염 또는 그 프로드러그를 함유하여 이루어지는 신경변성 억제제.
48. β아밀로이드 독성 억제제인 제 47 항 기재의 억제제.
49. 신경영양인자양 작용제인 제 47 항 기재의 억제제.
50. 신경변성질환 예방 또는치료제인 제 47 항 기재의 억제제.
51. 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 예방 또는 치료제인 제 47 항 기재의 억제제.
52. 포유동물에 대하여 제 47 항에 기재된 화합물 또는 그 프로드러그를 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치료방법, 및
53. 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치료제를 제조하기 위한 제 47 항에 기재된 화합물 또는 그 프로드러그의 사용을 제공한다.
상기 식 중 - - - 는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
상기 식 중, R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내거나, 또는 R1 및 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소 또는 복소환을 형성하고 있어도 좋다.
또, 상기 식에 있어서 - - -가 이중결합을 나타낼 때 R2 는 존재하지 않는다. 즉, 상기 식에 있어서
(i) - - - 가 단일결합을 나타낼 때, 부분구조
Figure 112001013352379-pct00013
는 을 나타내고,
(ii) - - - 가 이중결합을 나타낼 때, 부분구조
Figure 112001013352379-pct00015
는
Figure 112001013352379-pct00016
을 나타내지만, 본원 명세서에서는 편의상 (i) 및 (ii) 을 요약하면 식
Figure 112001013352379-pct00017
으로 나타내는 경우가 있다.
R1 및 R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」의 「탄화수소기」로는, 예컨대 쇄상 또는 환상 탄화수소기 (예, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 등) 등을 들 수 있다. 이 중, 탄소수 1 ∼ 16 개의 쇄상 또는 환상 탄화수소기 등이 바람직하다.
「알킬」로는, 예컨대 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등이 바람직하다.
「알케닐」로는, 예컨대 C2-6 알케닐 (예컨대, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐 등) 등이 바람직하다.
「알키닐」로는, 예컨대 C2-6 알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 1-헥시닐 등) 등이 바람직하다.
「시클로알킬」로는, 예컨대 C3-6 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 등이 바람직하다.
「아릴」로는, 예컨대 C6-14 아릴 (예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴 등) 등이 바람직하다.
R1 및 R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」의 「치환기」로는, 예컨대 (1) 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), (2) C1-3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴 등), (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (15) 모노-C6-14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (16) 디-C1-6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 아실, (19) 아실아미노, (20) 아실옥시, (21) 치환기를 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 5 내지 10 원 방향족 복소환기 (예, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸라닐 등), (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등) 등을 들 수 있다.
상기 「탄화수소기」는, 예컨대 상기 치환기를 치환가능한 위치에 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋고, 치환기수가 2 개 이상인 경우 각 치환기는 동일 또는 상이하여도 좋다.
상기 「할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬」로는, 예컨대 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬 (예, 메틸,에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등을 들 수 있다. 구체적인 예로는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등을 들 수 있다.
상기 「할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐」로는, 예컨대 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가 지고 있어도 좋은 C2-6 알케닐 (예, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐 등) 등을 들 수 있다. 구체적인 예로는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐, 3,3,3-트리플루오로-1-프로페닐, 4,4,4-트리플루오로-1-부테닐 등을 들 수 있다.
상기 「할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐」로는, 예컨대 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가지고 있어도 좋은 C2-6 알키닐 (예, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 1-헥시닐 등) 등을 들 수 있다. 구체적인 예로는 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 1-헥시닐, 3,3,3-트리플루오로-1-프로피닐, 4,4,4-트리플루오로-1-부티닐 등을 들 수 있다.
상기 「할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬」로는, 예컨대 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가지고 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 등을 들 수 있다. 구체적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4,4-디클로로시클로헥실, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로펜틸, 4-클로로시클로헥실 등을 들 수 있다.
상기 「할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시」로는, 예컨대 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡 시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 등을 들 수 있다. 구체적인 예로는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
상기 「할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오」로는, 예컨대 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등) 등을 들 수 있다. 구체적인 예로는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 들 수 있다.
상기 「아실」로는, 예컨대 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), C3-6 시클로알킬-카르보닐 (예, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등), C1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6-14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C7-16 아랄킬-카르보닐 (예, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등), C6-14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), C7-16 아랄킬옥시-카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등), 5 또는 6 원 복소환 카르보닐 (예, 니코티노일, 이소니코티노일, 2-테노일, 3-테노일, 2-푸로일, 3-푸로일, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐 등), 모노-C1-6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), 디-C1-6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), C6-14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), 티오카르바모일, 5 또는 6 원 복소환 카르바모일 (예, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일 등), C1-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), C6-14 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), C1-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), C6-14 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등) 등을 들 수 있다.
상기 「아실아미노」로는, 예컨대 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), C6-14 아릴-카르보닐아미노 (예, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노 등), C1-6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), C1-6 알킬술 포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), C6-14 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등) 등을 들 수 있다.
상기 「아실옥시」로는, 예컨대 C1-6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), C6-14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), C1-6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), C6-14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), 니코티노일옥시 등을 들 수 있다.
상기 「치환기를 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노」의 「5 내지 7 원 포화 환상아미노」 로는, 예컨대 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리디노, 피롤리딘-1-일 등을 들 수 있다. 상기 「치환기를 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화 환상아미노」의 「치환기」로는, 예컨대 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C6-14 아릴 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴 등), 5 내지 10 원 방향족 복소환기 (예, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피 리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸라닐 등) 등으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 들 수 있다.
R1 또는 R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기」의 「복소환기」로는, 탄소원자 외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14 원 복소환기 (방향족 복소환기, 포화 또는 불포화의 비방향족 복소환기) 등을 들 수 있다.
상기 「방향족 복소환기」 로는, 예컨대 탄소원자 외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 개 이상 (예컨대 1 내지 4 개) 을 포함하는 5 내지 14 원, 바람직하게는 5 내지 10 원의 방향족 복소환기 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 이소인돌리진, 크산토렌, 페녹사티인, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 푸린, 4H-퀴놀리딘, 이소퀴놀리딘, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진 등의 방향족 복소환, 또는 이들의 환 (바람직하게는 단환) 이 1 내지 복수개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 방향환 (예, 벤젠환 등) 과 축합하여 형성된 환에서 임의의 수소원자를 제거하여 만들어지는 1 가 기 등을 들 수 있다.
「방향족 복소환기」의 바람직한 예로는, 1 개의 벤젠환과 축합하고 있어도 좋은 5 내지 10 원 방향족 복소환기 등을 들 수 있다. 구체적인 예로는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸라닐, 2- 또는 3-티에닐 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 1- 또는 2-인돌릴, 2-벤조티아졸릴 등이다.
「비방향족 복소환기」로는, 예컨대 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티오라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등의 3 내지 8 원 (바람직하게는 5 또는 6 원) 의 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 의 비방향족 복소환기 (지방족 복소환기) 등을 들 수 있다.
R1 또는 R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기」의 「치환기」는, 상기 R1 또는 R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」의 「치환기」와 동일한 것이 동일 갯수 사용된다.
R1 및 R2 로 형성되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소환」의 「3 내지 8 원 동소환」으로, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등의 C3-8 시클로알칸 등을 들 수 있다.
R1 및 R2 로 형성되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 복소환」의 「3 내지 8 원 복소환」으로, 예컨대 아질리딘, 아제티딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 헥사메틸렌이민, 헵타메틸렌이민, 헥사히드로피리미딘 등의 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 3 내지 8 원 복소환을 들 수 있다.
R1 및 R2 로 형성되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소 또는 복소환」의 「치환기」로는, 상기 R1 또는 R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」의 「치환기」와 동일한 것이 동일 갯수 사용된다.
상기 식 중, W 는
(i) 식
Figure 112001013352379-pct00018
[식 중, A 환은 치환을 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내고, B 환은 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환을 나타낸다] 으로 나타내는 기 또는
(ii) 식
Figure 112001013352379-pct00019
[식 중, R4 는 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기로 치환되고, 또 추가 로 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족 탄화수소기 (1) 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기를 함유하는 아실기 (2) 를 나타내고, R5 는 수소원자, C1-6 알킬 또는 아실기를 나타낸다] 로 나타내는 기를 나타낸다.
W 가 Wa 일 때, 상기 식 중 R3 는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타낸다 (이하, R3a 로 표기하는 경우가 있다).
R3a 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」및「치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기」로는, 상기 R1 또는 R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」및 「치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기」와 동일한 것이 사용된다.
상기 식 중, A 환은 치환을 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타낸다.
A 환으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환」의 「치환기」로는, 상기 R1 또는 R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」의 「치환기」와 동일한 것을 치환 가능한 위치에 1 내지 4 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 가지고 있어도 좋고, 치환기수가 2 개 이상인 경우 각 치환기는 동일 또는 상이하여도 좋다.
상기 식 중, B 환은 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환을 나타낸다.
B 환으로 나타내는 「5 내지 7 원 질소함유 복소환」으로는, 예컨대 피롤 (예, 1H-피롤 등), 디히드로피롤 (예, 2,5-디히드로-1H-피롤 등), 디히드로피리딘 (예, 1,2-디히드로피리딘 등), 테트라히드로리피딘 (예, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘 등), 아제핀 (예, 1,H-아제핀 등), 디히드로아제핀 (예, 2,3-디히드로-1H-아제핀, 2,5-디히드로-1H-아제핀, 2,7-디히드로-1H-아제핀 등), 테트라히드로아제핀 (예, 2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 등) 등의 5 내지 7 원 질소함유 복소환 등을 들 수 있다.
B 환이 가지고 있어도 좋은 「치환기」로서의 「할로겐」으로는, 예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있다.
B 환이 가지고 있어도 좋은 「치환기」로서의 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」로는, 상기 R1 또는 R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」와 동일한 것이 사용된다.
B 환은 이들 치환기를 치환 가능한 위치에 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋고, 치환기수가 2 개 이상인 경우 각 치환기는 동일 또는 상이하여도 좋다.
식
Figure 112001013352379-pct00020
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의를 나타낸다.] 로 나타내는 기로는 보다 구체적으로는
식
Figure 112001013352379-pct00021
[식 중, R6 및 R7 은 동일 또는 상이하고, 수소원자, 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기를, A 환은 상기와 동일한 의의를 나타낸다.] 로 나타내는 기 등을 들 수 있고, 바람직하게는
Figure 112001013352379-pct00022
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의를 나타낸다.] 로 나타내는 기 등, 보 다 바람직하게는
Figure 112001013352379-pct00023
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의를 나타낸다.] 로 나타내는 기 등이고, 그중에서도 식
Figure 112001013352379-pct00024
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의를 나타낸다.] 로 나타내는 기 등이 특히 바람직하다.
R6 및 R7 로 나타내는 「할로겐」또는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」로는, 상기 B 환의 「치환기」로서의 「할로겐」또는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」와 동일한 것이 사용된다.
상기 식 중, Ba 환은 치환기를 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환을 나타낸다.
Ba 환으로 나타내는 「5 내지 7 원 질소함유 복소환」으로는 상기 B 환으로 나타내는 「5 내지 7 원 질소함유 복소환」과 동일한 것이 사용된다.
Ba 환으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환」의 「치환기」로는, B 환이 가지고 있어도 좋은 「할로겐」및 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」외에, 상기 R1 또는 R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」의 「치환기」 와 동일한 것을 동일 갯수 사용할 수도 있다.
또, Ba 환의 치환기로는 옥소기 등도 사용된다.
W 가 Wa 일 때, 상기 식 중, C 환은 식
Figure 112001013352379-pct00025
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의를 나타낸다.] 로 나타내는 기외에 추가로 할로겐, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급 알킬, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급 알콕시 및 할로겐화되어 있어도 좋은 저급 알킬티오에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환 (이하, C1 환으로 표기하는 경우가 있다) 을 나타낸다.
C1 환은 식
Figure 112001013352379-pct00026
으로 나타내는 기를 치환 가능한 위치에 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 가지고 있어도 좋고, 치환기수가 2 개 이상인 경우 각 치환기는 동일 또는 상이하여도 좋다.
C1 환이 추가로 가지고 있어도 좋은 「치환기」로서의 「할로겐」으로는, 예 컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있다. 「할로겐화되어 있어도 좋은 저급 알킬」로는, 예컨대 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬 (예, 메틸,에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등을 들 수 있고, 구체적인 예로는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등을 들 수 있다. 「할로겐화되어 있어도 좋은 저급 알콕시」로는, 예컨대 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 등을 들 수 있다. 구체적인 예로는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다. 「할로겐화되어 있어도 좋은 저급 알킬티오」로는, 예컨대 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등) 등을 들 수 있다. 구체적인 예로는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 들 수 있다.
C1 환은 이들 치환기를 치환 가능한 위치에 1 내지 3 개 (바람직하게는 3 개) 가지고 있어도 좋고, 치환기수가 2 개 이상인 경우 각 치환기는 동일 또는 상이하여도 좋다.
상기 식 중, Ca 환은 식
Figure 112001013352379-pct00027
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의를 나타낸다.] 로 나타내는 기외에 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타낸다.
Ca 환은 식
Figure 112001013352379-pct00028
으로 나타내는 기를 치환 가능한 위치에 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 가지고 있어도 좋고, 치환기수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이하여도 좋다.
Ca 환이 가지고 있어도 좋은 「치환기」로는, 상기 R1 또는 R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」의 「치환기」와 동일한 것을 들 수 있다. 또, Ca 환의「치환기」로서의 「C1-6 알킬」은, 「히드록시 등으로 치환되어 있어도 좋은 4 내지 8 원 락톤 (예컨대 3-히드록시-δ-발레롤락톤 등)」등으로 선택되어 있어도 좋다. Ca 환은 이들의 치환기를 치환 가능한 위치에 1 내지 3 개 (바람직하게는 3 개) 가지고 있어도 좋으며, 치환기수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이해 있어도 좋다.
W 가 Wb 를 나타낼 때, 상기 식 중 R3 은 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴기를 나타낸다 (이하, R3b 라고 표기하는 경우가 있음).
R3b 로 표시되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴」의 「C6-14 아릴」로서는 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 안트릴 등의 C6-14 아릴기 등을 들 수 있다.
상기 「치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴」의 「치환기」로서는 상기 R1 또는 R2 로 표시되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」의 「치환기」와 동일한 것을 동개수 사용할 수 있다.
상기 식 중, R4 는 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기로 치환되며, 또한 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족탄화수소기 (1) 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기를 함유하는 아실기 (2) 를 나타낸다.
R4 로 표시되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기를 가지며, 또한 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족탄화수소기」 의 치환기로서의 「치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기」 의 「방향족기」로서는 방향족탄화수소기, 방향족복소환기 등을 들 수 있다.
상기 「방향족탄화수소기」 로서는 예를 들어 탄소수 6 내지 14 개의 단환식 또는 축합다환식 (2 또는 3 환식) 방향족탄화수소기 등을 들 수 있다, 그 구체예로서, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 안트릴 등의 C6-14 아릴 등, 바람직하게는 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등의 C6-10 아릴 등을 들 수 있다.
상기 「방향족복소환기」로서는 예를 들어 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 개 이상 (예를 들어 1 내지 4 개) 을 함유하는 5 내지 14 원, 바람직하게는 5 내지 10 원의 방향족복소환기 등을 들 수 있다. 구체적으로는 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 이소인돌리진, 크산트렌, 페녹사티인, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌 1H-인다졸, 푸린, 4H-퀴놀리딘, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진 등의 방향족복소환, 또는 이들의 환 (바람직하게는 단환) 이 1 내지 복수개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 방향환 (예, 벤젠환 등) 과 축합하여 형성된 환에서 임의의 수소원자를 제거하고 생기는 1 가기 등을 들 수 있다.
「방향족복소환기」의 바람직한 예로서는 1 개의 벤젠환과 축합하고 있어도 좋은 5 또는 6 원 방향족복소환기를 들 수 있다. 구체예로서는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸라닐, 2- 또는 3-티에닐 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 1- 또는 2-인돌릴, 2-벤조티아졸릴 등이다.
상기 「치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기」의 「치환기」로서는 상기 R1 또는 R2 로 표시되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」의 「치환기」와 동일한 것을 동개수 사용할 수 있다.
R4 로 표시되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기를 가지며, 또한 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족탄화수소기」 의 「지방족탄화수소기」 로서는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 등을 들 수 있다. 그 중에서도 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 시클로알킬 등이 바람직하다.
「알킬」로서는 예를 들어 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등이 바람직하다.
「알케닐」로서는 예를 들어 C2-6 알케닐 (예, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부 테닐, 이소부테닐, sec-부테닐 등) 등이 바람직하다.
「알키닐」로서는 예를 들어 C2-6 알키닐 (예, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 1-헥시닐 등) 등이 바람직하다.
「시클로알킬」로서는 예를 들어 C3-6 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 등이 바람직하다.
그 중에서도 C1-6 알킬이 바람직하다.
상기 「지방족탄화수소기」는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기」를 치환 가능한 위치에 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋으며, 치환기수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이해 있어도 좋다.
상기 「지방족탄화수소기」가 추가로 가지고 있어도 좋은 「치환기」로서는 상기 R1 또는 R2 로 표시되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」의 「치환기」와 동일한 것을 동개수 사용할 수 있다.
R4 로 표시되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기를 함유하는 아실기」 의 「아실기」 로서는 상기 R1 또는 R2 로 표시되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」의 「치환기」 로서의 「아실기」 와 동일한 것을 사용할 수 있다.
R4 로 표시되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기를 함유하는 아실기」 의 「치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기」로서는 상기 R4 로 표시되는 「치 환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기를 가지며, 또한 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족탄화수소기」 의 「치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기」 와 동일한 것을 사용할 수 있다.
R4 로 표시되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기를 함유하는 아실기」 의 구체예로서는 C6-14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C7-16 아랄킬-카르보닐 (예, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등), C6-14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), C7-16 아랄킬옥시-카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등), 5 또는 6 원 복소환 카르보닐 (예, 니코티노일, 이소니코티노일, 2-테노일, 3-테노일, 2-푸로일, 3-푸로일, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐 등), C6-14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), 5 또는 6 원 복소환 카르바모일 (예, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일 등), C6-14 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), C6-14 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐) 등이 바람직하다.
상기 식 중, R5 는 수소원자, C1-6 알킬기 또는 아실기를 나타낸다.
R5 로 표시되는 C1-6 알킬기로서는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
R5 로 표시되는 「아실기」로서는 상기 R1 또는 R2 로 표시되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」의 「치환기」 로서의 「아실기」 와 동일한 것을 사용할 수 있다.
W 가 Wb 일 때 상기 식 중, C 환은 식 -NR4 (R5) 로 표시되는 기 이외에 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타낸다 (이하, C2 환이라고 표기하는 경우가 있음).
C2 환은 식 -NR4 (R5) 로 표시되는 기를 치환 가능한 위치에 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋으며, 치환기수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이해 있어도 좋다.
C2 환은 식 -NR4 (R5) 로 표시되는 기 이외에 추가로 가지고 있어도 좋은 「치환기」로서는 예를 들어 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 니트로, 시아노, 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, C6-14 아릴 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴 등), 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 모노-C6-14 알릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), 디-C1-6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 디-C6-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), 아실, 아실아미노, 치환기를 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환형 아미노, 5 내지 10 원 방향족복소환기 (예, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸라닐 등), 술포 등을 들 수 있다.
상기 「할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬」, 「할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐」, 「할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐」, 「할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬」, 「할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시」, 「아실」, 「아실아미노」 및 「치환기를 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환형 아미노」는 상기 R1 또는 R2 로 표시되는 「치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기」의 「치환기」 로서 상술한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
C2 환은 이들 상기 치환기를 치환 가능한 위치에 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋으며, 치환기수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이해 있어도 좋 다.
이 같이 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 에는, 식
Figure 112001013352379-pct00029
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 로 표시되는 화합물 (Ⅰa) 및 식
Figure 112001013352379-pct00030
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 로 표시되는 화합물 (Ⅰb) 이 함유된다.
상기의 화합물 (Ⅰa) 중, R1 및 R2 로서는 예를 들어 동일 또는 상이하며 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬기 등), 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 복소환을 형성하는 경우 등이 바람직하며, 그 중에서도 R1 및 R2 가 각각 C1-6 알킬기인 경우 등이 더욱 바람직하다. 또, - - - 이 이중 결합을 나타내는 경우, R2 는 존재하지 않으며 R1 로서는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기 등이 바람직하며, 특히 메틸 등의 C1-3 알킬기가 바람직하다.
R3a 로서는 예를 들어 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴기 등이 바람직하다.
A 환으로서는 예를 들어 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬렌디옥시에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환 등이 바람직하다.
B 환으로서는 예를 들어 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유복소환 등이 바람직하다.
C1 환으로서는 추가로 1 내지 3 개의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환 등이 바람직하다.
식
Figure 112001013352379-pct00031
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 표시되는 기로서는 식,
Figure 112001013352379-pct00032
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 표시되는 기 등이 바람직하다. 특히 R6 및 R7 로서는 수소원자가 바람직하며, A 환으로서는 할로겐, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬렌디옥시에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환이 바람직하다.
식
Figure 112001013352379-pct00033
(식 중, 각 기호는 청구항 1 에 기재와 동일한 의미를 나타낸다) 로 표시되는 기의 C1 환 상의 치환 위치는 벤조푸란환 또는 디히드로벤조푸란환의 5 위인 경우 등이 바람직하다.
또, 화합물 (Ⅰa') 로서는 화합물 (Ⅰa) 등이 바람직하다. Ba 환으로서는 예를 들어 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유복소환 등이 바람직하며, Ca 환은 추가로 1 내지 3 개의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환 등이 바람직하다.
특히, 화합물 (Ⅰa) 로서는 R1 및 R2 가 각각 C1-6 알킬기 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬기) 이며, R3a 가 C1-6 알킬 (특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 C1-3 알킬) 또는 할로겐원자 (특히, 불소) 를 가지고 있어도 좋은 페닐기이며, A 환이 할로겐, C1-6 알킬 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬) , C1-6 알콕시 (특히, 메톡시 등의 C1-3 알콕시) 및 C1-6 알킬렌디옥시 (특히, 메틸렌디옥시 등의 C1-3 알킬렌디옥시) 에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환이며, B 환이 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유복소환이며, C1 환이 추가로 1 내지 3 개의 C1-6 알킬 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬) 또는 C1-6 알콕시 (특히, 메톡시 등의 C1-3 알콕시) 로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환인 화합물이 바람직하며, 특히 식
Figure 112001013352379-pct00034
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 로 표시되는 기가 식,
Figure 112001013352379-pct00035
[식 중, A1 환은 할로겐, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬렌디옥시로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타낸다] 로 표시되는 기인 화합물이 바람직하다.
또, - - - 이 이중결합을 나타내는 경우, R2 는 존재하지 않으며 R1 로서는 C1-6 알킬기 등이 바람직하며, 특히 메틸 등의 C1-3 알킬기가 바람직하다. 다른 기호로서는 상기와 동일한 것이 바람직하지만, 그 중에서도 R3a 가 C1-6 알킬 (특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 C1-3 알킬) 을 가지고 있어도 좋은 페닐기이 며, A 환이 벤젠환이며, B 환이 5 내지 7 원 질소함유복소환이며, C1 환이 추가로 1 내지 3 개의 C1-6 알킬 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬) 로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환인 화합물이 바람직하며, 특히 식
Figure 112001013352379-pct00036
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 로 표시되는 기가 식,
Figure 112001013352379-pct00037
으로 표시되는 기인 화합물이 바람직하다.
화합물 (Ⅰa) 의 구체예로서는 후술하는 실시예 1a ∼ 실시예 22a 에서 제조된 화합물 또는 그 염 등이 바람직하며, 그 중에서도
① 2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (실시예 4a) 또는 그 염,
② 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (실시예 6a) 또는 그 염,
③ 5,6-디메톡시-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (실시예 11a) 또는 그 염,
④ 6-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6,7-디히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌 (실시예 12a) 또는 그 염,
⑤ 6-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]- 6H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌 (실시예 14a) 또는 그 염,
⑥ 6-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6,7-디히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌 (실시예 16a) 또는 그 염,
⑦ (+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (실시예 17a),
⑧ (+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린염산염 (실시예 19a) 또는 그 외의 염 등이 바람직하며, 특히
① 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (실시예 6a),
② 6-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6,7-디히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌 (실시예 12a) ,
③ (+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (실시예 17a),
④ (+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린염산염 (실시예 19a) 등이 바람직하다.
상기의 화합물 (Ⅰb) 중, R1 및 R2 로서는 동일 또는 상기하며, 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬기), 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 복 소환 (특히, 피페리딘 등의 5 또는 6 원의 질소함유복소환) 을 형성하는 경우 등이 바람직하며, 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 C1-6 알킬기 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬기), 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 C1-6 알킬로 치환된 피페리딘환을 형성하는 경우 등이 더욱 바람직하다. 그 중에서도 R1 및 R2 가 각각 C1-6 알킬기인 경우 등이 더욱 바람직하며, 각각 메틸기인 경우 등이 특히 바람직하다.
R3b 로서는 할로겐 (특히, 불소) 또는 C1-6 알킬 (특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 C1-3 알킬) 로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 등이 바람직하며, 불소, 메틸 또는 이소프로필로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 등이 더욱 바람직하다.
R4 로서는 예를 들어 (1) 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-3 알킬렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 방향족기 (특히, 페닐 등의 C6-14 아릴기나 티에닐, 피리딜 등의 탄소원자 이외에 질소원자, 산소원자, 황원자 등에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원의 방향족복소환) 로 치환된 C1-6 알킬기 또는,
(2) 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-3 알킬렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 방향족기 (특히, 페닐 등의 C6-14 아릴기) 를 함유하는 아실기 등이 바람직하며,
(1) 할로겐 (특히, 불소, 염소), C1-6 알콕시 (특히, 메톡시 등의 C1-3 알콕 시) 또는 C1-3 알킬렌디옥시 (특히 메틸렌디옥시) 로 치환되어 있어도 좋은 C6-14 아릴 (특히, 페닐), 티에닐, 피리딜로 치환된 C1-6 알킬기 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬기) 또는 (2) 할로겐 (특히, 불소, 염소), C1-6 알콕시 (특히, 메톡시 등의 C1-3 알콕시) 또는 C1-3 알킬렌디옥시 (특히 메틸렌디옥시) 로 치환되어 있어도 좋은 C6-14 아릴-카르보닐기 (특히, 페닐카르보닐기), C7-16 아랄킬-카르보닐기 (특히, 벤질카르보닐기), C6-14 아릴-술포닐기 (특히, 페닐술포닐기), 니코티노일기 또는 테노일기 등이 더욱 바람직하다. 그 중에서도 불소, 메톡시 또는 메틸렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 벤질기 또는 페네틸기 등이 특히 바람직하다.
R5 로서는 예를 들어 수소원자, C1-6 알킬기 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬기) 또는 C1-6 알킬-카르보닐기 (특히, 아세틸 등의 C1-3 알킬-카르보닐기) 등이 바람직하며, 수소원자 또는 메틸기 등이 더욱 바람직하다.
C2 환으로서는 추가로 1 내지 3 개의 C1-6 알킬 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬) 로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환 등이 바람직하며, 추가로 3 개의 메틸로 치환된 벤젠환 등이 특히 바람직하다.
특히, 화합물 (Ⅰb) 로서는 R1 및 R2 가 동일 또는 상기하며, 수소원자 또는 C1-6 알킬기 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬기), 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 C1-6 알킬 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬) 로 치환된 피페리딘환을 형성하고 ;
R3b 가 할로겐 (특히, 불소) 또는 C1-6 알킬 (특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 C1-3 알킬) 로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 ;
R4 가 (1) 할로겐 (특히, 불소, 염소), C1-6 알콕시 (특히, 메톡시 등의 C1-3 알콕시기) 또는 C1-3 알킬렌디옥시 (특히, 메틸렌디옥시) 로 치환되어 있어도 좋은 C6-14 아릴 (특히, 페닐), 티에닐 또는 피리딜로 치환된 C1-6 알킬기 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬기) 또는 (2) 할로겐 (특히, 불소, 염소), C1-6 알콕시 (특히, 메톡시 등의 C1-3 알콕시기) 또는 C1-3 알킬렌디옥시 (특히, 메틸렌디옥시) 로 치환되어 있어도 좋은 C6-14 아릴-카르보닐기 (특히, 페닐카르보닐기), C7-16 아랄킬-카르보닐기 (특히, 벤질카르보닐기), C6-14 아릴-술포닐기 (특히, 페닐술포닐기), 니코티노일기 또는 테노일기 ;
R5 가 수소원자, C1-6 알킬기 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬기) 또는 C1-6 알킬-카르보닐기 (특히, 아세틸 등의 C1-3 알킬-카르보닐기) ; 및
C2 환이 추가로 1 내지 3 개의 C1-6 알킬 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬) 로 치환된 벤젠환인 화합물 등이 바람직하며,
R1 및 R2 가 각각 메틸기 ;
R3b 가 불소, 메틸 또는 이소프로필로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 ;
R4 가 불소, 메톡시 또는 메틸렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 벤질기 또는 페네틸기 ;
R5 가 수소원자 또는 메틸기 ;
- - - 이 단일결합 ; 및
C2 환이 추가로 3 개의 메틸로 치환된 벤젠환인 화합물 등이 특히 바람직하다.
또, - - - 이 이중결합을 나타내는 경우, R2 는 존재하지 않으며 R1 로서는 C1-6 알킬기 등이 바람직하며, 특히 메틸 등의 C1-3 알킬기가 바람직하다. 다른 기호로서는 상기와 동일한 것이 바람직하지만, 그 중에서도 R3b 가 할로겐 (특히, 불소) 또는 C1-6 알킬 (특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 C1-3 알킬) 로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 ; R4 가 (1) 할로겐 (특히, 불소) 또는 C1-6 알콕시 (특히, 메톡시 등의 C1-3 알콕시기) 로 치환되어 있어도 좋은 C6-14 아릴 (특히, 페닐) 로 치환된 C1-6 알킬기 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬기) 또는 (2) 할로겐 (특히, 불소) 또는 C1-6 알콕시 (특히, 메톡시 등의 C1-3 알콕시기) 로 치환되어 있어도 좋은 C6-14 아릴-카르보닐기 (특히, 페닐카르보닐기) 또는 C7-16 아랄킬-카르보닐기 (특히, 벤질카르보닐기) ; R5 가 수소원자 ; 및 C2 환이 추가로 1 내지 3 개의 C1-6 알킬 (특히, 메틸 등의 C1-3 알킬) 로 치환된 벤젠환인 화합물이 바람직하다.
화합물 (Ⅰb) 의 구체예로서는 후술하는 실시예 1b ∼ 실시예 67b 에서 제조된 화합물 등이 바람직하며, 그 중에서도
① N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (실시예 4b) 또는 그 염,
② N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (실시예 6b) 또는 그 염,
③ 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N,2,2,4,6,7-헥사메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (실시예 9b) 또는 그 염,
④ 3-(4-이소프로필페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (실시예 11b) 또는 그 염,
⑤ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (실시예 19b) 또는 그 염,
⑥ N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (실시예 23b) 또는 그 염,
⑦ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (실시예 31b) 또는 그 염,
⑧ N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (실시예 33b) 또는 그 염,
⑨ N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (실시예 35b) 또는 그 염,
⑩ 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민 (실시예 45b) 또는 그 염,
⑪ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민 (실시예 47b) 또는 그 염,
⑫ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민 (실시예 51b) 또는 그 염,
⑬ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스필로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민 (실시예 55b) 또는 그 염,
⑭ (+)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, 그 염산염 (실시예 61b) 또는 그 외의 염 등이 바람직하며, 특히
① N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (실시예 19b),
② N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스필로[벤 조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민 (실시예 55b),
③ (+)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민염산염 (실시예 61b) 등이 바람직하다.
상기 화합물의 염으로서는 -COOH 등의 산성기를 갖는 경우에는 예를 들어 금속염, 암모늄염, 유기염기 등과의 염, -NH2 등의 염기성기를 갖는 경우에는 예를 들어 무기산, 유기산, 염기성 또는 산성 아미노산 등과의 염 등 이외 분자내염이라도 좋다. 금속염의 적합한 예로서는 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등의 알칼리토금속염 ; 알루미늄염 등을 들 수 있다. 유기염기와의 염의 적합한 예로서는 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 들 수 있다. 무기산과의 염의 적합한 예로서는 예를 들어 염산, 브롬화수소산산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기산과의 염의 적합한 예로서는 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸말산, 수산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 적합한 염으로서는 예를 들어 아르기닌, 리신, 으르니틴 등과의 염을 들 수 있으며, 산성 아미노산과의 염의 적합한 예로서는 예를 들어 아스파라긴산, 글루타민산 등과의 염을 들 수 있다.
이 중, 약학적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물 내에 산성 관능기를 갖는 경우에는 알칼리금속염 (예, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속염 (예, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 과의 염 등의 무기염, 암모늄염 등, 또 화합물내에 염기성 관능기를 갖는 경우에는 염산염, 황산염, 인산염, 브롬화수소산산염 등의 무기염 또는 아세트산염, 말레인산염, 푸말산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 시트르산염, 타르타르산염 등의 유기염을 들 수 있다.
이어서, 본 발명의 화합물 (Ⅰa) 및 화합물 (Ⅰa') 의 제조법에 관하여 설명한다.
여기에서 화합물 (Ⅰa') 은 화합물 (Ⅰa) 을 얻는 방법 이외에 자체 공지의 방법, 예를 들어 WO 95/29907, 일본 공개특허공보 평5-194466 호, USP 4,881,967, USP 4,212,865 및 테트라헤드론 레터즈 (Tetrahedron Letters), 37 권, 51 호, 9183-9186 면, 1996 년 등에 기재된 방법, 또는 이들에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰa) 은 이하에 나타내는 방법 또는 이들에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
이하의 반응식의 약도 (略圖) 중의 화합물의 각 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 반응식 중의 화합물은 염을 형성하고 있는 경우도 포함하며, 상기 염으로서는 예를 들어 (Ⅰa) 의 염과 동일한 것 등을 들 수 있다.
Figure 112001013352379-pct00038
화합물 (Ⅰa) 은 화합물 (Ⅱa) 과 식,
Figure 112001013352379-pct00039
(식 중, L1 및 L2 는 이탈기를 A 환은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 (Ⅲa) 과의 반응을, 필요에 따라 염기의 존재 하, 반응시킴으로써 제조된다.
화합물 (Ⅱa) 에서의 C1 환이 「-NH2 이외에 추가로 가지고 있어도 좋은 치환기」로서는 화합물 (Ⅰa) 에서의 C1 환이 「추가로 가지고 있어도 좋은 치환기」와 동일한 것을 동개수 사용할 수 있다.
L1 및 L2 로 표시되는 「이탈기」로서는 예를 들어 히드록시, 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-5 알킬술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시 등), 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시 등을 들 수 있다. 「치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시」로서는 예를 들어 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프 로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 니트로에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시 (예, 페닐술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시 등) 등을 들 수 있으며, 구체예로서는 벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등을 들 수 있다.
화합물 (Ⅲa) 은 화합물 (Ⅱa) 의 C1 환에 치환하는 아미노기와 함께 식,
Figure 112001013352379-pct00040
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 로 표시되는 기를 형성할 수 있는 화합물이며, 예를 들어 식,
Figure 112001013352379-pct00041
(식 중, D1 은 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기로 치환되어 있어도 좋은 식 -(CH2)d1- (d1 은 0 내지 3 의 정수를 나타낸다) 로 표시되는 기를, E1 은 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기로 치환되어 있어도 좋은 식 -(CH2)e1- (e1 은 0 내지 3 의 정수를 나타낸다) 로 표시되는 기를, d1 과 e1 의 합은 2 내지 4 의 정수를, L1 및 L2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 등을 사용할 수 있다.
상기 할로겐 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기로서는 B 환으로 표시되는 5 내지 7 원 질소함유복소환의 치환기로서 상술한 할로겐 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기와 동일한 것을 사용할 수 있다.
화합물 (Ⅲa) 의 사용량은 화합물 (Ⅱa) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
상기 「염기」로서는 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등의 염기성염류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등의 제 3 급아민류, 수소화나트류륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속수소화물류, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등의 금속아미드류, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨제 3 부톡시드 등의 금속알콕시드류 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은 화합물 (Ⅱa) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰이다. 또, 필요에 따라 염기와 함께 제 4 급 암모늄염을 공존시켜 반응시킴으로써도 제조될 수 있다.
상기 「제 4 급 암모늄염」으로서는 예를 들어 테트라부틸암모늄요오드화물 등을 들 수 있다.
제 4 급 암모늄염의 사용량은 화합물 (Ⅱa) 1 몰에 대하여 약 0.1 내지 약 2.0 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.0 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시하는 것이 유리하다. 이 같은 용매로서는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드 등의 아미드류, 디시클로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등의 용매 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 30 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 24 시간이다. 반응온도는 통상 약 -20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 150 ℃ 이다.
상기 반응 대신에 광연반응 (Synthesis), 1981 년, 제 1 내지 27 면) 을 사용할 수도 있다.
상기 반응은 화합물 (Ⅱa) 과 L1 및 L2 가 OH 인 화합물 (Ⅲa) 을 아조디카르복실레이트류 (예, 디에틸아조디카르복실레이트 등) 및 포스핀류 (예, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등) 의 존재 하 반응시킨다.
L1 및 L2 가 OH 인 화합물 (Ⅲa) 의 사용량은 화합물 (Ⅱa) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
상기 「아조디카르복실레이트류」 및 「포스핀류」의 사용량은 각각 화합물 (Ⅱa) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시하는 것이 유리하다. 이 같은 용매로서는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등의 용매 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다. 반응온도는 통상 약 -20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100 ℃ 이다.
화합물 (Ⅱa) 은 자체 공지의 방법, 예를 들어 일본 공개특허공보 평5-140142 호에 기재된 방법 또는 이들에 준한 방법 등에 의해 제조된다.
화합물 (Ⅱa) 이 디히드로벤조푸란인 경우는 이하의 반응식에 기재된 방법에 따라서도 제조된다.
Figure 112001013352379-pct00042
상기 식 중, L' 는 이탈기, R8 은 수소원자 또는 R1 에서 메틸렌을 1 개 제거한 기를 나타낸다.
L' 로 표시되는 「이탈기」로서는 예를 들어 히드록시, 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알킬술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시 등), 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시 등을 들 수 있다.
「치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시」로서는 예를 들어 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 니트로에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시 (예, 페닐술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시 등) 등을 들 수 있으며, 구체예로서는 벤젠술포닐옥시, m-니 트로벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등을 들 수 있다.
화합물 (Ⅳa) 및 화합물 (Ⅴa) 은 용이하게 시판품을 입수할 수 있으며, 또 자체 공지의 방법에 의해서도 제조된다.
화합물 (Ⅵa) 은 화합물 (Ⅳa) 을 염기 처리하여 생성하는 페놀라이트 음이온과 식 R8-CHL'-CR2=CHR3a 로 표시되는 화합물 (Ⅴa) 을 반응시킴으로써 제조된다.
화합물 (Ⅴa) 의 사용량은 화합물 (Ⅳa) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
상기 「염기」로서는 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속수산화물 등의 무기염기류, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨제 3 부톡시드 등의 알칼리금속알콜라이트류, 수소화나트류륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속의 수소화물류, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등의 금속아미드류, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨 등의 염기성염류 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (Ⅳa) 1 몰에 대하여 약 0.5 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시하는 것이 유리하다. 이 같은 용매로서는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 시클로헥산, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, 헥사메틸포스포르트리아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 10 분 내지 약 8 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 3 시간이다. 반응온도는 통상 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 ℃ 이다.
생성물은 공지의 단리 수단을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수도 있으며, 통상의 분리 수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화합물 (Ⅶa) 은 화합물 (Ⅵa) 을 크라이젠 전위함으로써 제조된다.
본 반응은 무용매로 실시하거나 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시하는 것이 유리하다. 이 같은 용매로서는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 시클로헥산, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 등의 탄화수소류, 포름산, 아세트산 등의 유기산류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등의 아닐린류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다.
또, 필요에 따라 산촉매를 사용하여 본 반응을 실시해도 좋다. 산촉매로서는 염화알루미늄, 삼불소화붕소 등의 루이스산류 등을 사용할 수 있다.
산촉매의 사용량은 예를 들어 루이스산인 경우, 화합물 (Ⅵa) 1 몰에 대하여 약 0.1 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.0 몰이다. 반응시간은 통상 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 6 시간이다. 반응온도는 통상 약 -70 내지 약 300 ℃, 바람직하게는 약 150 내지 약 250 ℃ 이다.
생성물은 반응액인 채로 또는 조제물 (粗製物) 로서 다음 반응에 사용할 수도 있지만, 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리할 수도 있으며, 통상의 분리 수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화합물 (Ⅱa) 은 화합물 (Ⅶa) 을 산촉매로 폐환시킴으로써 제조된다.
산촉매로서는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 광산류, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산 등의 술폰산류, 염화알루미늄, 삼불소화붕소 등의 루이스산류 등을 사용할 수 있다.
사용하는 산촉매의 양은 예를 들어 광산류인 경우, 통상 화합물 (Ⅶa) 1 몰에 대하여 약 1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 10 내지 약 50 몰이며, 예를 들어 술폰산인 경우 통상 화합물 (Ⅶa) 1 몰에 대하여 약 0.1 내지 20 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 5 몰이다.
본 반응은 무용매로 실시하거나 반응에 불활성인 용매를 사용하는 것이 유리하다.
이러한 용매로는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않는다. 예컨대 광산류를 이용하는 경우, 용매로는 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 시클로헥산, 헥산 등의 포화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세토아미드, 헥사메틸포스포르트리아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 등의 유기용매와 물의 혼합용매 또는 물이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 6 시간이다. 반응온도는 통상 약 -78 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 150 ℃ 이다.
생성물은 반응액 그대로, 또는 조제물(粗製物)로서 다음 반응에 이용할 수도 있으나, 상법에 따라 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
또, 화합물 (Ⅱa) 이 벤조푸란인 경우에는 이하의 반응식에 기재한 방법에 의해 제조된다.
Figure 112001013352379-pct00043
상기 식 중 hal 은 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요드 등) 를 나타낸다. 화합물 (Ⅸa) 은 화합물 (Ⅶa) 과 동일하게 하여 합성되는 화합물 (Ⅷa) 과 할로겐화 시약을 반응시킴으로써 제조된다.
「할로겐화 시약」으로는, 예컨대 브롬, 염소, 요드 등의 할로겐류, N-브로모숙신산 이미드 등의 이미드류, 벤질트리메틸암모늄요드디클로리드, 벤질트리메틸암모늄트리브로미드 등의 할로겐 부가물류 등이 이용된다.
할로겐화 시약의 사용량은 화합물 (Ⅷa) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세토아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 아세트산, 프로 피온산 등의 유기산류, 니트로메탄 등의 니트로알칸류, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등의 방향족 아민류, 또는 이들의 혼합용매 등이 이용된다.
본 반응은 소망에 의해 염기 또는 라디칼 개시제의 존재하, 또는 광조사하에서 행해진다.
상기 「염기」로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등의 염기성 염류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르포린 등의 3 급 아민류 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (Ⅷa) 1 몰에 대하여 약 0.8 내지 약 10 몰이다.
「라디칼 개시제」로는, 예컨대 과산화벤조일, 아조비스이소부틸로니트릴 등을 들 수 있다.
라디칼 개시제의 사용량은 화합물 (Ⅷa) 1 몰에 대하여 약 O.O1 내지 약 1 몰이다.
광조사의 경우 할로겐램프 등을 이용할 수 있다.
반응온도는 통상 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100 ℃ 이다. 반응시간은 통상 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 12 시간이다.
생성물은 반응액 그대로, 또는 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있으나, 상법에 따라 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화합물 (Ⅱa) 은 화합물 (Ⅸa) 을 염기처리함으로써 제조된다.
상기 「염기」로는, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물 등의 무기염기류, 트리에틸아민, 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]-7-운데센, 피리딘 등의 유기염기류, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 제 3 부톡시드 등의 알칼리금속 알콜레이트류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속 수소화물류, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등의 금속아미드류, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨 등의 염기성 염류 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은 화합물 (Ⅸa) 1 몰에 대하여 약 0.5 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 시클로헥산, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세토아미드, 헥사메틸포스포릭아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 물 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 10 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 12 시간이다. 반응온도는 통상 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 ℃ 이다.
생성물은 반응액 그대로, 또는 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있으나, 상법에 따라 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화합물 (Ⅲa) 은 용이하게 시판품을 입수할 수 있고, 또 자체공지된 방법에 의해서도 제조된다.
또한, 화합물 (Ⅰa) 은 이하의 반응식 4 에 기재된 방법에 의해서도 제조된다.
Figure 112001013352379-pct00044
상기 식 중 L3 및 L4 는 이탈기를 나타낸다.
L3 및 L4 로 나타내는 「이탈기」로는, 예컨대 히드록시, 할로겐원자 (예, 불 소, 염소, 브롬, 요드 등), C1-6 알킬술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시 등), 치환기를 갖고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시 등을 들 수 있다.
「치환기를 갖고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시」로는, 예컨대 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 니트로에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시 (예, 페닐술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시 등) 등을 들 수 있고, 구체예로는 벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등을 들 수 있다.
화합물 (Ⅹa) 은 화합물 (Ⅱa) 의 C1 환으로 치환하는 아미노기와 함께, 식
Figure 112001013352379-pct00045
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의를 나타낸다] 으로 표시되는 기를 형성할 수 있는 화합물이고, 예컨대, 식
Figure 112001013352379-pct00046
(식 중, D2 는 할로겐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기로 치환되 어 있어도 좋은 식 -(CH2)d2- (d2 는 O 내지 2 의 정수를 나타낸다) 으로 표시되는 기를, E2 는 할로겐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기로 치환되어 있어도 좋은 식 -(CH2)e2- (e2 는 O 내지 2 의 정수를 나타낸다) 으로 표시되는 기를, d2 와 e2 의 합은 0 내지 2 의 정수를, L3 및 L4 는 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물 등이 이용된다.
상기 할로겐 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기로는, B 환으로 나타내는 5 내지 7 원 질소함유복소환의 치환기로서 상술한 할로겐 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기와 동일한 것이 이용된다.
화합물 (Ⅹa) 및 화합물 (ⅩⅠa) 은 용이하게 시판품을 입수할 수 있고, 또 자체공지된 방법에 의해서도 제조된다.
화합물 (ⅩⅡa) 은 화합물 (Ⅹa) 과 화합물 (Ⅱa) 을 소망에 의해 염기존재하에서 반응시킴으로써 얻어진다.
화합물 (Ⅹa) 의 사용량은 화합물 (Ⅱa) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
상기 「염기」로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등의 염기성염류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸몰포린 등의 제 3 급 아민류, 수 소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속 수소화물류, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등의 금속아미드류, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 제 3 부톡시드 등의 금속알콕시드류 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (Ⅱa) 1 몰에 대하여 약 2.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 2.0 내지 약 3.0 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 시클로헥산, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세토아미드, 헥사메틸포스포릭아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 10 분 내지 약 8 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 3 시간이다. 반응온도는 통상 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 ℃ 이다.
생성물은 반응액 그대로, 또는 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있으나, 상법에 따라 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
상기 반응 대신에 화합물 (Ⅱa) 과 화합물 (Ⅹa) 을 적당한 축합제의 존재하에서 반응시켜도 좋다.
화합물 (Ⅹa) 의 사용량은 화합물 (Ⅱa) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
상기 「축합제」로는, 예컨대 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3- (3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 염산염 등의 N, N'-디카르보이미드류, N, N'-카르보디이미다졸 등의 아조라이트류, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1, 2-디히드로퀴놀린, 옥시염화인, 무수아세트산 등의 탈수제, 2-클로로메틸피리디늄요지드, 2-플루오로-1-클로로메틸피리디늄요지드 등의 2-할로게노피리디늄염 등이 이용된다.
축합제의 사용량은 각각 화합물 (Ⅱa) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 2.0 내지 약 3.0 몰이다.
또, 소망에 의해 축합제와 함께 염기를 공존시켜 반응시켜도 좋다. 상기 「염기」로는, 예컨대 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 등의 염기성염류, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBt) 일수화물 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (Ⅱa) 에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 2.0 내지 약 3.0 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 시클로헥산, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세토아미드, 헥사메틸포스포릭아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 무수아세트산 등의 산무수물류 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 30 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다. 반응온도는 통상 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 ℃ 이다.
생성물은 반응액 그대로, 또는 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있으나, 상법에 따라 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화합물 (ⅩⅡa) 은 화합물 (ⅩⅠa) 과 화합물 (Ⅱa) 을 반응시킨 후, 소망에 의해 염기의 존재하에서어 폐환하는 방법에 의해서도 합성된다.
화합물 (ⅩⅠa) 의 사용량은 화합물 (Ⅱa) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
상기 「축합제」 로는, 예컨대 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 염산염 등의 N, N'-디카르보이미드류, N, N'-카르보닐이미다졸 등의 아조라이트류, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1, 2-디히드로퀴놀린, 옥시염화인, 무수아세트산 등의 탈수제, 2-클로로메틸피리디늄요지드, 2-플루오로-1-클로로메틸피리디늄요지드 등의 2-할로게노피리디늄염 등이 이용된다.
축합제의 사용량은 각각 화합물 (Ⅱa) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰이다.
또, 소망에 의해 축합제와 함께 염기를 공존시켜 반응시켜도 좋다. 상기 「염기」로는, 예컨대 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 등의 염기성염류, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBt) 일수화물 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (Ⅱa) 에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 시클로헥산, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세토아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 무수아세트산 등의 산무수물류 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 30 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다. 반응온도는 통상 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 ℃ 이다.
생성물은 반응액 그대로, 또는 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있으나, 상법에 따라 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화합물 (Ⅰa) 은 화합물 (ⅩⅡa) 을 환원제로 환원함으로써 제조된다. 상기 「환원제」로는, 예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄 등의 금속 수소화물류, 보란테트라히드로푸란 착체 등의 보란류 등이 이용된다.
환원제의 사용량은 각각 화합물 (ⅩⅡa) 1 몰에 대하여 약 0.5 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0 몰이다.
또, 소망에 의해 환원제와 함께 산촉매를 가해도 좋다. 상기 「산촉매」로는, 삼플루오르화붕소, 염화알루미늄 등의 루이스산류 등이 이용된다. 상기 「산촉매」의 사용량은 각각 화합물 (ⅩⅡa) 1 몰에 대하여 약 0.5 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0 몰이다.
본 반응은 무용매로 행하거나 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 시클로헥산, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 등의 탄화수소류, 포름산, 아세트산 등의 유기산류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N, N-디메틸아닐린, N, N-디에틸아닐린 등의 아닐린류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 또는 이들의 혼합용매 등이 이용된다.
반응시간은 통상 약 10 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 12 시간이다. 반응온도는 통상 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 ℃ 이다.
생성물은 반응액 그대로, 또는 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있으나, 상법에 따라 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
또, 화합물 (Ⅱa) 이 디히드로벤조푸란인 경우에는 이하의 반응식 5 에 기재된 방법에 의해서도 제조된다.
Figure 112001013352379-pct00047
화합물 (ⅩⅢa) 은 화합물 (Ⅳa) 에 펩티드화학 등에서 일반적으로 이용되는 보호기 부가반응을 행함으로써 제조된다.
아미노기의 보호기 (P) 로는, 예컨대 포르밀 또는 각각 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7-10 아랄킬-옥시카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일 등이 이용된다. 이들의 치환기로는, 할로겐원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요드 등), C1-6 일킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 발레릴 등), 니트로 등이 이용되고, 치환기의 수는 1 내지 3 개이다.
히드록실기의 보호기 (P') 로는, 예컨대 각각 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, C7-11 아랄킬 (예컨대, 벤질 등), 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7-11 아랄킬-옥시카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐 등), 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 실릴 등이 이용된다. 이들의 치환기로는, 할로겐원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요드 등), C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸 등), C7-11 아랄킬 (예컨대, 벤질 등), C6-10 아릴 (예컨대, 페닐, 나프틸 등), 니트로 등이 이용되고, 치환기의 수는 1 내지 4 개이다.
화합물 (ⅩⅣa) 은 화합물 (ⅩⅢa) 과 브롬화 시약을 반응시킴으로써 제조된다.
「브롬화 시약」으로는 브롬, N-브로모 숙신산 이미드 등의 이미드류, 벤질트리메틸암모늄트리브로미드 등의 할로겐 부가물류 등이 이용된다. 할로겐화 시약 의 사용량은 화합물 (ⅩⅢa) 1 몰에 대하여 약 1.O 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세토아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 아세트산, 프로피온산 등의 유기산류, 니트로메탄 등의 니트로알칸류, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등의 방향족 아민류, 또는 이들의 혼합용매 등이 이용된다.
본 반응은 소망에 의해 염기 또는 루이스산 또는 철의 존재하에서 행해진다.
「염기」로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등의 염기성 염류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸몰포린 등의 3 급 아민류 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (ⅩⅢa) 1 몰에 대하여 약 0.8 내지 약 10 몰이다.
「루이스산」으로는, 예컨대 염화철, 염화알루미늄, 3 플루오르화 붕소 등을 들 수 있다. 루이스산의 사용량은 화합물 (ⅩⅢa) 1 몰에 대하여 약 0.01 내지 약 1 몰이다.
「철」로는, 철의 사용량은 화합물 (ⅩⅢa) 1 몰에 대하여 약 0.01 내지 약 1 몰이다.
반응온도는 통상 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100 ℃ 이다. 반응시간은 통상 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 12 시간이다.
생성물은 반응액 그대로, 또는 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있으나, 상법에 따라 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화합물 (ⅩⅥa) 은, 화합물 (ⅩⅣa) 을 리티오화한 후 케톤 (ⅩⅤa) 과 반응시킴으로써 제조된다.
「리티오화 시약」으로는, n-부틸리튬 등의 알킬리튬류 등이 이용된다. 리티오화 시약의 사용량은 화합물 (ⅩⅣa) 1 몰에 대하여 약 1.O 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 또는 이들의 혼합용매 등이 이용된다.
반응온도는 통상 약 -78 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 -78 내지 약 50 ℃ 이다. 반응시간은 통상 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 3 시간이다.
생성물은 반응액 그대로, 또는 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있으나, 상법에 따라 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화합물 (Ⅱa) 은 화합물 (ⅩⅥa) 을 산촉매를 이용해 탈보호와 폐환함으로써 제조된다. 산촉매로는, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 광산류, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산 등의 술폰산류, 염화알루미늄, 3 플루오르화 붕소 등의 루이스산류 등이 이용된다. 이용하는 산촉매의 양은, 예컨대 광산류의 경우 통상 화합물 (ⅩⅥa) 1 몰에 대하여 약 1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 10 내지 약 50 몰이고, 예컨대 술폰산류의 경우 통상 화합물 (ⅩⅥa) 1 몰에 대하여 약 0.1 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 몰이다.
본 반응은, 무용매로 행하거나 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않는다. 예컨대 광산류를 이용하는 경우, 용매로는 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 시클로헥산, 헥산 등의 포화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세토아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 등의 유기용매와 물과의 혼합용매 또는 물이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 6 시간이다. 반응온도는 통상 약 -78 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 150 ℃이다.
생성물은 반응액 그대로, 또는 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있으나, 상법에 따라 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
상기 화합물 (Ⅰa) 의 원료화합물은 염을 형성하고 있어도 좋으며, 반응이 달성되는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 상기 화합물 (Ⅰa) 이 형성하고 있어도 좋은 염과 마찬가지인 염 등이 이용된다.
화합물 (Ⅰa) 의 배치 이성체 (E, Z 체) 에 관해서는 이성화가 발생한 시점에서, 예컨대 추출, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등의 통상의 분리수단에 의해 단리, 정제할 수 있어, 순수한 화합물을 제조할 수 있다. 또, 신실험화학 강좌 14 (일본화학회편), 제 251 내지 253 페이지, 제 4 판 실험화학 강좌 19 (일본화학회편), 제 273 내지 274 페이지에 기재된 방법 및 그것에 준하는 방법에 따라 가열, 산촉매, 천이금속 착체, 금속촉매, 라디칼종 촉매, 광조사 또는 강염기촉매 등에 의해 2 중 결합의 이성화를 진행시켜, 대응하는 순수한 이성체를 얻을 수도 있다.
또, 화합물 (Ⅰa) 은 치환기의 종류 여하에 따라서는 입체이성체가 발생하지만, 이 이성체가 단독인 경우도 그 혼합물인 경우도 본 발명에 포함된다.
화합물 (Ⅰa) 및 화합물 (Ⅰa') 은 수화물이어도 좋고, 비수화물이어도 좋다.
어떤 경우에도 또한 소망에 의해 탈보호 반응, 아실화 반응, 알킬화 반응, 수소첨가 반응, 산화 반응, 환원 반응, 탄소고리 연장반응, 치환기 교환반응을 각각 단독 또는 그 두 개 이상을 조합하여 행함으로써 화합물 (Ⅰa) 을 합성할 수 있다.
상기 반응에 의해 목적물이 유리된 상태로 얻어지는 경우에는, 상법에 따라 염으로 변환해도 좋고, 또한 염으로써 얻어지는 경우에는 상법에 따라 유리체 또는 다른 염으로 변환할 수도 있다. 이렇게 해서 얻어지는 화합물 (Ⅰa) 은 공지된 수단, 예컨대 전용(轉溶), 농축, 용매추출, 분류(分溜), 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 반응용액으로부터 단리, 정제할 수 있다.
또, 화합물 (Ⅰa) 이 Configurational Isomer (배치 이성체), 디아스테레오머, 컨포머 등으로서 존재하는 경우에는, 소망에 의해 상기 분리, 정제수단에 의해 각각을 단리할 수 있다. 또, 화합물 (Ⅰa) 이 라세미체인 경우에는 통상의 광학분할수단에 의해 d 체, l 체로 분리할 수 있다.
또, 상기 각 반응에 있어서, 아미노기, 히드록시기, 카르복시기 등의 관능기가 존재하고 있는 경우에는 펩티드화학 등에서 일반적으로 이용되는 보호기가 도입된 후에 반응에 제공해도 좋고, 반응후에 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다.
보호기로는, 예컨대 포르밀 또는 각각 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7-10 아랄킬옥시-카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일 등이 이용된다. 이들의 치환기로는, 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요드 등), C1-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 발레릴 등), 니트로 등이 이용되고, 치환기의 수는 1 내지 3 개 정도이다.
또, 보호기의 제거방법으로는 자체 공지 또는 그것에 준하는 방법이 이용되지만, 예컨대 산, 염기, 자외광, 히드라진, 페닐히드라진, N-메틸디티오카르바민산 나트륨, 테트라부틸암모늄플루오리드, 아세트산 팔라듐 등으로 처리하는 방법 또는 환원반응이 이용된다.
다음으로, 본 발명의 화합물 (Ⅰb) 의 제조법에 관해 이하에 서술한다.
본 발명의 화합물 (Ⅰb) 은 이하에 나타내는 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112001013352379-pct00048
화합물 (Ⅰb) 은 화합물 (Ⅱb) 과 식 R4-L (식 중, L 은 이탈기 및 R4 는 상기 와 동일한 의의를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 (Ⅲb) 을 반응시킴으로써 제조된다.
L 로 나타내는 「이탈기」로는, 예컨대 히드록시, 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요드 등), 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-5 알킬술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시 등), 치환기를 갖고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시 등을 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시」로는, 예컨대 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 니트로에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시 (예, 페닐술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시 등) 등을 들 수 있고, 구체예로는, 벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등을 들 수 있다.
(1) R4 가 「치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족기를 함유하는 아실기」인 경우의 반응조건을 이하에 서술한다.
화합물 (Ⅱb) 과 화합물 (Ⅲb) 의 반응은 소망에 의해 염기 또는 산의 존재하에서 행해진다.
화합물 (Ⅲb) 의 사용량은 화합물 (Ⅱb) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
상기 「염기」로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트 륨 등의 염기성 염류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸몰포린 등의 제 3 급 아민류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속 수소화물류, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드의 금속아미드류, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 제 3 부톡시드 등의 금속알콕시드류 등을 들 수 있다.
상기 「산」으로는, 예컨대 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산류, 염화아연, 염화알루미늄 등의 루이스산류 등을 들 수 있다.
상기 「염기」의 사용량은 화합물 (Ⅱb) 1 몰에 대하여 약 0.1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 2 몰이다.
상기 「산」의 사용량은 화합물 (Ⅱb) 1 몰에 대하여 약 0.1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 3 몰이다.
본 반응은 무용매 또는 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세토아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 프로피오닐 등의 니트릴류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등의 질소함유 방향족 탄화수소류 등의 용매 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다. 반응온도는 약 -20 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100 ℃ 이다. 반응시간은 통상 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5 시간이다.
상기 반응 대신에 화합물 (Ⅱb) 과 화합물 (Ⅲb) 을 적당한 축합제의 존재하에서 반응시켜도 좋다.
화합물 (Ⅲb) 의 사용량은 화합물 (Ⅱb) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
축합제로는, 예컨대 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 염산염 등의 N, N'-디카르보디이미드류, N, N'-카르보닐디이미다졸 등의 아조라이드류, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1, 2-디히드로퀴놀린, 옥시염화인 등의 탈수제, 2-클로로메틸피리디늄요지드, 2-플루오로-1-클로로메틸피리디늄요지드 등의 2-할로게노피리디늄염 등이 이용된다.
축합제의 사용량은 각각 화합물 (Ⅱb) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세토아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등의 용매 또는 그들의 혼합용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다. 반응온도는 통상 약 -20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100 ℃ 이다.
(2) R4 가 「치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족기를 가지며, 또 치환기를 더 가지고 있어도 좋은 지방족 탄화수소기」인 경우의 반응조건을 이하에 서술한다.
화합물 (Ⅱb) 과 식 R4-L 로 나타내는 화합물 (Ⅲb) 을 소망에 의해 염기의 존재하에서 반응시킨다.
화합물 (Ⅲb) 의 사용량은 화합물 (Ⅱb) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
상기 「염기」로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등의 염기성 염류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸몰포린 등의 제 3 급 아민류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속 수소화물류, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등의 금속아미드류, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 제 3 부톡시드 등의 금속알콕시드류 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은 화합물 (Ⅱb) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이 러한 용매로서는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세토아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등의 용매 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 30 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 24 시간이다. 반응온도는 통상 약 -20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 150 ℃ 이다.
상기 반응 대신에 환원적 아미노화 반응에 의해 화합물 (Ⅰb) 을 합성할 수도 있다.
Figure 112004046014126-pct00314
화합물 (Ⅰb) 은 화합물 (Ⅱb) 과 식 R9-CHO (R9 는 R4 에서 메틸렌을 1 개 제거한 기를 나타낸다.) 로 나타내는 화합물 (Ⅳb) 을 축합시켜 환원제로 환원함으로써 제조된다.
화합물 (Ⅳb) 의 사용량은 화합물 (Ⅱb) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
상기 「환원제」로는, 예컨대 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄 등의 금속수소화물류, 보란테트라히드로푸란 착체 등의 보란류, 트리에틸실란 등의 히트로실란류, 또는 포름산 등이 이용된다. 또 소망에 의해 환원제와 함께 산촉매를 가해도 좋다. 산촉매로는, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 광산류, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산류, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산류, 염화아연, 염화알루미늄 등의 루이스산류 등이 이용된다.
상기 「환원제」의 사용량은 각각 화합물 (Ⅱb) 1 몰에 대하여 약 0.25 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.0 몰이다.
이용하는 산촉매의 양은, 예컨대 광산류의 경우 통상 화합물 (Ⅱb) 1 몰에 대하여 약 1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세토아미드 등의 아미드류 등의 용매 또는 그들의 혼합용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다. 반응온도는 통상 약 -20 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내 지 약 100 ℃ 이다.
상기 반응은 화합물 (Ⅱb) 과 화합물 (Ⅳb) 을 축합한 후 환원제로 환원하는 대신에, 수소분위기하에서 여러 가지 촉매를 공존시킨 접촉수소화 반응에 의해서도 제조된다. 사용되는 촉매로는 산화백금, 백금첨부 활성탄, 팔라듐첨부 활성탄, 니켈, 구리-크롬 산화물, 로듐, 코발트, 루테늄 등이 이용된다. 촉매의 사용량은, 화합물 (Ⅱb) 에 대하여 약 5 내지 약 1000 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 1000 중량% 이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, N. N-디메틸포름아미드, N. N-디메틸아세토아미드 등의 아미드류, 물 등의 용매 또는 그들의 혼합용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 30 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다. 반응온도는 통상 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 80 ℃ 이다.
상기 반응 대신에 상기 (1) 로 합성한 아실아미드체를 환원제로 환원하는 방법을 이용할 수도 있다.
환원제로는 예컨대 수소화 붕소나트륨, 수소화 리튬알루미늄 등의 금속수소 화물류, 보란테트라히드로푸란 착체 등의 보란류 등이 이용된다.
또, 소망에 의해 환원제와 동시에 산촉매를 가해도 좋다. 산촉매로는, 예컨대 트리플루오로보란디에틸에테르 착체, 염화알루미늄 등의 루이스산류 등이 이용된다.
상기 환원제의 사용량은 각각 아실아미드체 1 몰에 대하여 약 0.25 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 몰이다.
상기 루이스산류의 사용량은 각각 아실아미드체 1 몰에 대하여 약 0.25 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 몰이다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이러한 용매로는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, 물 등의 용매 또는 그들의 혼합용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 16 시간이다. 반응온도는 통상 약 0 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 100 ℃ 이다.
이상과 같은 방법으로 얻어진 생성물 (Ⅰb) 은 공지의 단리수단을 이용하여 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등의 분리수단에 의해 용이하게 정제할 수 있다.
화합물 (Ⅱb) 은, 예컨대 일본 공개특허공보 평5-140142호에 기재된 방법, 또는 이들에 준한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
또, 화합물 (IIb) 이 디히드로벤조푸란의 경우 (화합물 (IIb')) 는, 이하의 반응식에 기재된 방법에 의해서도 제조된다.
Figure 112001013352379-pct00050
상기 식중, L' 는 이탈기, R9 는 수소원자 또는 R1 으로부터 메틸렌을 1 개 제거한 기를 나타낸다.
L' 로 표시되는 「이탈기」로는, 예컨대, 히드록시, 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알킬술포닐옥시 (예, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시 등), 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시 등을 들 수 있다.
「치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시」로는, 예컨대, C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C1-6알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 니트로에서 선택된 치환 기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 C6-10 아릴술포닐옥시 (예, 페닐술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시 등) 등을 들 수 있고, 구체예로는, 벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등을 들 수 있다.
화합물 (Vb) 및 화합물 (VIb) 는 용이하게 시판품을 입수할 수 있고, 또 자체 공지의 방법에 의해서도 제조된다.
화합물 (VIIb) 는, 화합물 (Vb) 를 염기처리하여 생성한 페놀라아트 음이온과 식 R9-CHL'-CR2=CHR3b 로 표시되는 화합물 (VIb) 를 반응시킴으로써 제조된다.
화합물 (VIIb) 의 사용량은, 화합물 (Vb) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
「염기」로는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물 등의 무기염기류, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨제3부톡시드 등의 알칼리금속 알코올라아트류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속의 수소화물류, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등의 금속아미드류, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨 등의 염기성 염류 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 화합물 (Vb) 1 몰에 대하여 약 0.5 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로는, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 시클로헥산, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메 톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류, 물 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 10 분 내지 약 8 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 3 시간이다. 반응온도는 통상 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 ℃ 이다.
생성물은 반응액 그대로, 혹은 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 단리할 수 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화합물 (VIIIb) 는, 화합물 (VIIb) 를 클라이젠 전위함으로써 제조된다.
본 반응은, 무용매에서 행하거나, 반응에 불활성 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다.
이와 같은 용매로는, 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않는다. 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 시클로헥산, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 등의 탄산수소류, 포름산, 아세트산 등의 유기산류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸어닐린, N,N-디에틸어닐린 등의 어닐린류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류 또는 이들의 혼합용매가 이용된다.
또, 원하는 대로, 산촉매를 이용하여 본 반응을 행해도 된다. 산촉매로는, 예컨대 염화알루미늄, 삼브롬화붕소 등의 루이스산류 등이 이용된다. 산촉매의 사용량은, 예컨대 루이스산의 경우, 통상 화합물 (VIIb) 1 몰에 대하여 약 0.1 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.0 몰이다. 반응시간은 통상 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 6 시간이다. 반응온도는 통상 약 -70 내지 약 300 ℃, 바람직하게는 약 150 내지 약 250 ℃ 이다.
생성물은 반응액 그대로, 혹은 조제물로서 다음 반응에 이용할 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 단리할 수 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화합물 (IIb') 는 화합물 (VIIIb) 를 산촉매로 개환시킴으로써 제조된다. 산촉매로는, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 광산류, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산 등의 술폰산류, 염화알루미늄, 삼불소화붕소 등의 루이스산류 등을 들 수 있다. 이용되는 산촉매의 양은, 예컨대 광산류의 경우, 통상 화합물 (VIIIb) 1 몰에 대하여 약 1 내지 100 몰, 바람직하게는 약 10 내지 약 50 몰이며, 예컨대 술폰산류의 경우, 통상 화합물 (VIIIb) 1 몰에 대하여 약 0.1 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 몰이다.
본 반응은, 무용매에서 행하거나, 반응에 불활성 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다.
이와 같은 용매로는, 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않는다. 예컨대 광산류를 이용하는 경우, 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알 콜류, 시클로헥산, 헥산 등의 포화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 등의 유기용매와 물과의 혼합용매 또는 물이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 6 시간이다. 반응온도는 통상 약 -78 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 150 ℃ 이다.
생성물은 반응액 그대로, 혹은 조제물로서 다음 반응에 이용할 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
또, 화합물 (IIb) 가 벤조푸란의 경우 (화합물 (IIb”)) 는, 이하의 반응식에 기재된 방법에 의해서도 제조된다.
Figure 112001013352379-pct00051
상기 식중, hal 은 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 를 나타낸다.
화합물 (Xb) 는, 화합물 (VIIIb) 와 동일하게 하여 합성되는 화합물 (IXb) 과 할로겐화 시약을 반응시킴으로써 제조된다.
「할로겐화 시약」으로는, 예컨대 브롬, 염소, 요오드 등의 할로겐류, N-브로모숙신산이미드 등의 이미드류, 벤질트리메틸암모늄요오드디클로이드, 벤질트리메틸암모늄트리브로미드 등의 할로겐 부가물 등을 들 수 있다. 할로겐화 시약의 사용량은, 화합물 (IXb) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로는, 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세트니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 아세트산, 프로피온산 등의 유기산류, 니트로메탄 등의 니트로알칸류, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등의 방향족아민류, 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다.
본 반응은, 원하는 대로, 염기 혹은 래디컬 개시제의 존재하, 또는 광조사하에서 행해진다.
「염기」로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아 세트산나트륨, 아세트산칼륨 등의 염기성 염류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸어닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등의 3급아민류 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 화합물 (IXb) 1 몰에 대하여 약 0.8 내지 약 10 몰이다.
「래디컬 개시제」로는, 예컨대 과산화벤조일, 아조비스이소부티롤니트릴 등을 들 수 있다. 래디컬 개시제의 사용량은, 화합물 (IXb) 1 몰에 대하여 약 0.01 내지 약 1 몰이다.
광조사의 경우, 할로겐램프 등을 이용할 수 있다.
반응온도는, 통상 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 100 ℃ 이다. 반응시간은 통상 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 12 시간이다.
생성물은 반응액 그대로, 혹은 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있지만, 통상적인 방법에 따라서 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화합물 (IIb”) 는, 화합물 (Xb) 를 염기처리함으로써 제조된다.
「염기」로는, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물 등의 무기염기류, 예컨대 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센, 피리딘 등의 유기염기류, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨제3부톡시드 등의 알칼리금속 알코올라아트류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속 수소화물류, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등의 금속아미드류, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨 등의 염기성 염류 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (Xb) 1 몰에 대하여 약 0.5 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성 용매를 사용하여 행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 시클로헥산, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 물 또는 이들의 혼합물 용매 등이 바람직하다.
반응시간은 통상 약 10 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 약 12 시간이다. 반응온도는 통상 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 ℃ 이다.
생성물은 반응액 그대로, 혹은 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있지만, 통상적인 방법에 따라서 반응혼합물로부터 단리할 수도 있다. 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
또, 화합물 (IIb) 이 디히드로벤조푸란의 경우 (화합물 (IIb')) 는, 이하의 반응식에 기재된 방법에 의해서도 제조된다.
Figure 112001013352379-pct00052
화합물 (XIb) 는, 화합물 (Vb) 에 펩티드화학 등에서 일반적으로 이용할 수 있는 보호기 부가반응을 행함으로써 제조된다.
아미노기의 보호기 (P) 로는, 예컨대 포르밀 또는 각각 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-6알킬-카르보닐 (예컨대 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 (예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7-10아랄킬-옥시카르보닐 (예컨대 벤질옥시카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일 등이 사용된다. 이들의 치환기로는, 할로겐원자 (예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알킬-카르보닐 (예컨대 아세틸, 프로피오닐, 발레릴 등), 니트로 등이 사용되며, 치환기의 수는 1 내지 3 개이다.
히드록실기의 보호기 (P') 로는, 예컨대 각각 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-6알킬 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, C7-11아랄킬 (예컨대 벤질 등), 포르밀, C1-6알킬-카르보닐 (예컨대 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7-11아랄킬-옥시카르보닐 (예컨대 벤질옥시카르보닐 등), 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 실릴 등이 이용된다. 이들의 치환기로는, 할로겐원자 (예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알킬 (예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸 등), C7-11 아랄킬 (예컨대 벤질 등), C6-10아릴 (예컨대 페닐, 나프틸 등), 니트로 등이 이용되고, 치환기의 수는 1 내지 4 개이다.
화합물 (XIIb) 는, 화합물 (XIb) 와 브롬화 시약을 반응시킴으로써 제조된다.
「브롬화 시약」으로는, 브롬, N-브로모숙신산이미드 등의 이미드류, 벤질트리메틸암모늄트리브로미드 등의 할로겐 부가물류 등이 이용된다. 할로겐화 시약의 사용량은, 화합물 (XIb) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로는, 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄, 클로로 포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세트니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 아세트산, 프로피온산 등의 유기산류, 니트로메탄 등의 니트로알칸류, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등의 방향족아민류, 또는 이들의 혼합용매 등이 이용된다.
본 반응은, 소망에 따라, 염기 혹은 루이스산 혹은 철의 존재하에서 행해진다.
「염기」로는, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등의 염기성 염류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸어닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸몰포린 등의 3급아민류 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 화합물 (XIb) 1 몰에 대하여 약 0.8 내지 약 10 몰이다.
「루이스산」으로는, 예컨대 염화철, 염화알루미늄, 삼플루오르화붕소 등을 들 수 있다. 루이스산의 사용량은, 화합물 (XIb) 1 몰에 대하여 약 0.01 내지 약 1 몰이다.
「철」로는, 철의 사용량은 화합물 (XIb) 1 몰에 대하여 약 0.01 내지 약 1 몰이다.
반응온도는 통상 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 100 ℃ 이다. 반응시간은 통상 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 12 시간이다.
생성물은 반응액 그대로 혹은 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있지만, 통상적인 방법에 따라서 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화합물 (XIVb) 는, 화합물 (XIIb) 를 리티오화한 후, 케톤 (XIIIb) 와 반응시킴으로써 제조된다.
「리티오화 시약」으로는, n-부틸리튬 등의 알킬리튬류 등이 이용된다. 리티오화 시약의 사용량은, 화합물 (XIIb) 1 몰에 대하여 약 1.0 내지 약 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰이다.
본 반응은, 반응에 불활성 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로는, 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 또는 이들의 혼합용매 등이 이용된다.
반응온도는 통상 약 -78 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 -78 내지 약 50 ℃ 이다. 반응시간은 통상 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 3 시간이다.
생성물은 반응액 그대로, 혹은 조제물로서 다음 반응에 이용될 수도 있지만, 통상적인 방법에 따라서 반응혼합물로부터 단리할 수도 있다. 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화합물 (IIb') 는 화합물 (XIVb) 를 산촉매로 탈보호와 폐환을 행함으로써 제조된다. 산촉매로는, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 광산류, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산 등의 술폰산류, 염화알루미늄, 삼플루오르화붕소 등의 루이스산류 등이 이용된다. 이용되는 산촉매의 양은, 예컨대 광산류의 경우, 통상 화합물 (XIVb) 1 몰에 대하여 약 1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 10 내지 약 50 몰이며, 예컨대 술폰산류의 경우, 통상 화합물 (XIVb) 1 몰에 대하여 약 0.1 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 몰이다.
본 반응은, 무용매로 행하거나, 반응에 불활성 용매를 이용하여 행하는 것이 유리하다.
이와 같은 용매로는, 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않는다. 예컨대 광산류를 이용하는 경우, 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 시클로헥산, 헥산 등의 포화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥산메틸포스포릭트리아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 등의 유기용매와 물과의 혼합용매 또는 물이 바람직하다.
반응시간은 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 6 시간이다. 반응온도는 통상 약 -78 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 150 ℃ 이다.
생성물은 반응액 그대로, 혹은 조제물로서 다음 반응에 이용할 수도 있지만, 통상적인 방법에 따라서 반응혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리수단 (예, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
또, 상기 각 반응에서, 아미노기, 히드록시기, 카르복시기 등의 관능기가 존재하고 있는 경우에는 펩티드화학 등에서 일반적으로 이용되는 보호기를 도입한 후에 반응에 제공해도 되고, 반응후에 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다.
보호기로는, 예컨대 포르밀 또는 각각 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-6알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7-10아랄킬옥시-카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등), 트리에틸, 프탈로일 등을 이용할 수 있다.
이들의 치환기로는, 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알킬-카로보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 발레릴 등), 니트로 등을 이용할 수 있고, 치환기의 수는 1 내지 3 개 정도이다.
또, 보호기의 제거방법으로는, 자체 공지 또는 그것에 준한 방법을 이용할 수 있지만, 예컨대 산, 염기, 자외광, 히드라진, 페닐히드라진, N-메틸디티오카르바민산나트륨, 테트라부틸암모늄플루오리드, 아세트산팔라듐 등으로 처리하는 방법 또는 환원반응을 이용할 수 있다.
상기 화합물 (Ib) 의 원료화합물은, 염을 형성하고 있어도 좋고, 반응이 달 성되는 한 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 상기 화합물 (Ib) 이 형성되어 있어도 좋은 염과 동일한 염 등을 사용할 수 있다.
화합물 (Ib) 의 배치이성체 (E, Z 체) 에 대해서는 이성화가 발생한 시점에서, 예컨대 추출, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등의 통상의 분리수단에 의해 단리, 정제할 수 있고, 순수한 화합물을 제조할 수가 있다. 또, 신실험화학강좌 14 (일본화학회 편찬), 제 251 내지 253 페이지, 제 4 판 실험화학강좌 19 (일본화학회 편찬), 제 273 내지 274 페이지에 개재된 방법 및 그것에 준한 방법에 따라서, 가열, 산촉매, 전이금속착체, 금속촉매, 래디컬종촉매, 광조사 혹은 강염기촉매 등에 의해 2 중결합의 이성화를 진행시켜, 대응하는 순수한 이성체를 얻을 수도 있다.
또, 화합물 (Ib) 는 치환기의 종류여하에 따라서는 입체이성체가 생기지만, 이 이성체가 단독의 경우도, 그것의 혼합물의 경우도 본 발명에 포함된다.
화합물 (Ib) 는 수화물이라도 비수화물이라도 된다.
어느 경우에도, 또한 원하는 대로 탈보호반응, 아실화반응, 알킬화반응, 수소첨가반응, 산화반응, 환원반응, 탄소쇄연장반응, 치환기교환반응을 각각 단독 혹은 그 2 개이상을 조합하여 행함으로써 화합물 (Ib) 를 합성할 수 있다.
상기 방응에 의해, 목적물이 유리(遊離)의 상태에서 얻어지는 경우에는, 통상적인 방법에 따라서 염으로 변환해도 되고, 또 염으로서 얻어진 경우에는, 통상적인 방법에 따라 유리체 또는 다른 염으로 변환할 수도 있다. 이렇게 하여 얻어진 화합물 (Ib) 는, 공지의 수단 예컨대 전용, 농축, 용매추출, 분류, 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 반응용액으로부터 단리, 정제할 수가 있다.
또, 화합물 (Ib) 는, 컨피귤레이셔널 아이소머 (배치이성체), 디아스테레오머, 컨포머 등으로서 존재하는 경우에는, 원하는 대로, 상기 분리, 정제수단에 의해 각각을 단리할 수 있다. 또, 화합물 (Ib) 가 라세미체인 경우에는, 통상의 광학분할수단에 의해 d 체, l 체로 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ia), (Ia') 또는 (Ib) 의 프로드러그는, 생체내에서의 생리조건하에서 산소나 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (Ia) 등으로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜서 화합물 (Ia) 등으로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 화합물 (Ia) 등으로 변화하는 화합물이라도 된다.
화합물 (Ia) 등의 프로드러그로는, 화합물 (I) 등의 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물 (예, 화합물 (I) 등의 아미노기가 에이코사노일화, 아라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등); 화합물 (Ia) 등의 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물 (예 화합물(Ia) 등의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피바로일화, 셕서닐화, 푸마릴화, 아라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등); 화합물 (Ia) 등의 카르복실기가 에스테르화, 아미노화된 화합물의 카르복실기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피바로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 푸타리딜에스테 르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일) 메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 이들의 화합물은 자체 공지의 방법에 의해 화합물 (Ia) 등으로부터 제조될 수 있다.
또, 본 발명의 화합물 (Ia) 등의 프로드러그는, 히로카와서점 1990 년 간행 「의약품의 개발」제 7 권 분자설계 163 페이지 내지 198 페이지에 기재되어 있는 생리적 조건에서 화합물 (Ia) 등으로 변화하는 것이라도 된다.
화합물 (Ia), (Ia'), 화합물 (Ib) 혹은 그 염 또는 그 프로드러그 (이하, 본 발명의 화합물로 약기한다) 는, 예컨대 신경영양인자양작용, 신경영양인자활성증강작용, 신경변성억제작용, 신경재생촉진작용, 항산화작용 또는 β아밀로이드에 의한 신경세포사억제작용 등이 우수한 의약작용을 가지며, 또 독성이 낮고 부작용도 적다는 등의 우수한 성질도 가지고, 의약품으로서 유용하다.
본 발명의 화합물은, 포유동물 (예 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에 대하여 신경영양인자양물질, 신경영양인자활성증강물질, 신경변성억제물질로서, 또는 β 아밀로이드 독성억제물질 등으로 작용하며, 신경세포사를 억제하고, 신경재생을 촉진한다. 또, 본 발명의 화합물은, 콜린계의 부활작용 (예 콜린아세틸트랜스퍼라아제의 활성증강작용 등) 을 가지고 있으며, 아세틸콜린의 함량을 높여 신경기능을 부활한다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 예컨대 신경변성질환 (예 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측색경화증 (ALS), 헌팅턴병, 척수소뇌변성증 등), 정신신경질환 (예, 정신분열증 등), 두부외상, 척수손상, 뇌혈관장해, 뇌혈관성치매, 말초신경장 애 (예, 당뇨병성신경장애 등) 등에 대하여 유효하며, 이들의 질환의 예방,치료제로서 이용된다.
본 발명 화합물은, 독성이 낮고, 그대로 혹은 자체 공지의 수단에 따라서 약리학적으로 허용되는 담체를 혼합한 의약조성물, 예컨대 정제 (당의정, 필름코팅정, 구강내붕괴정 등을 포함한다), 산제, 과립제, 캡슐제 (소프트캡슐을 포함한다), 액제, 주사제, 좌제, 서방제, 점포제 등을 제조하고, 경구적 또는 비경구적 (예, 국소, 직장, 정맥투여 등) 으로 안전하게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 본 발명 제제중의 함유량은 제제전체의 약 0.01 내지 약 100 중량% 이다.
이 투여량은, 투여대상, 투여루트, 질환 등에 따라 다르지만, 예컨대 알츠하이머병치료제로서, 성인에 대하여 경구제로서 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을 유효성분으로서 약 0.1 내지 약 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 10 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 mg/kg 체중이며, 1 일 1 내지 수회로 나눠서 투여할 수 있다.
또한, 다른 활성성분 [예, 콜린에스테라아제 저해제 (예, 아리셉트(도네페딜) 등), 뇌기능부활약 (예, 이데베논, 빈포세틴 등), 파킨슨병치료약 (예, L-도파, 데프레닐 등) , 근위축성측색경화증치료약(릴리졸 등), 신경영양인자 등] 과 병용해도 된다. 이 그 외의 활성성분과 본 발명의 화합물 또는 그 염을 자체 공지의 방법에 따라 혼합하고, 하나의 의약조성물 (예, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제 (소프트캡슐을 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방제 등) 중에 제제화하여 병용해도 되고, 각각을 별도로 제제화하여 동일 대상에 대하여 동시 또는 시간차를 두고 투여해도 된다.
본 발명 제제의 제조에 이용되어도 좋은 약리학적으로 허용되는 담체로는, 제제소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기담체물질을 들 수 있고, 예컨대 고형제제에서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제; 액상제제에서의 용제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또 필요에 따라서 통상의 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등의 첨가물을 이용할 수도 있다.
부형제로는, 예컨대 젖당, 백당, D-만니톨, 전분, 콘스타치, 결정셀룰로오스, 경질무수규산 등을 들 수 있다.
활택제로는, 예컨대 스테아린산마그네슘, 스테이린산칼슘, 탤크, 콜로이드실리카 등을 들 수 있다.
결합제로는, 예컨대 결정셀룰오스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐필로리돈, 전분, 자당, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등을 들 수 있다.
붕괴제로는, 예컨대 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스컬메로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.
용제로는, 예컨대 주사용수, 알코올, 프로필렌글리콜, 매크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등을 들 수 있다.
용해보조제로는, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 안식향산벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 구연산나트륨 등을 들 수 있다.
현탁화제로는, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 모노스테아린산글리세린 등의 계면활성제; 예컨대 폴리비닐알코올, 폴리비닐피로리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자 등을 들 수 있다.
등장화제로는, 예컨대 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 들 수 있다.
완충제로는, 예컨대 인산염, 아세트산염, 탄산염, 구연산염 등의 완충액 등을 들 수 있다.
무병화제로는, 예컨대 벤질알코올 등을 들 수 있다.
방부제로는, 예컨대 파라옥시 안식향산 에스테르류, 클로로부탄올벤질알코올, 페네틸알코올, 디히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다.
항산화제로는, 예컨대 아황산염, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.
본 발명은, 이하의 참고예, 실시예, 제제예 및 실험예에 의해 상세하게 설명되지만, 이들의 예는 간단한 실시예이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니고, 또 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변형시켜도 된다.
이하의 참고예, 실시예 중의 「실온」은 통상 약 10 내지 약 35 ℃ 를 나타낸다. % 는 특별히 기재하지 않는 한 중량퍼센트를 나타낸다.
그 외의 본 문중에서 이용되고 있는 약호는 하기의 의미를 나타낸다.
s: 싱글릿 (singlet)
d: 더블릿 (doublet)
dd: 더블릿 오브 더블릿츠 (doublet of doublets)
dt: 더블릿 오브 트리플렛츠 (doublet of triplets)
t:트리플렛 (triplet)
q: 콰르테트 (quartet)
septet: 셉텟
m: 멀티플레이트 (multiplet)
br: 브로드 (broad)
J: 커플링정수 (coupling constant)
Hz: 헤르츠(Hertz)
CDCl3: 중클로로포름
DMSO-d5: 중디메틸술폭시드
'H-NMR: 프로톤핵자기공명
[화합물 (Ia)]
참고예 1a
3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로펜산에틸
수소화나트륨(60 % 유동 파라핀 분산물, 5.92 g, 148 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(150mL) 현탁액에 0 ℃ 에서 2-포스포노프로피온산트리에틸 (35.0 g, 148 mmol)을 첨가하고, 동온에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 4-이소프로필벤즈알데히드(20.0 g, 135 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸에서 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하여 유상의 목적물 30.1 g (수율 96 %) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00053
참고예 2a
2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로펜산에틸
수소화나트륨(60 % 유동 파라핀 분산물, 15.0 g, 375 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(160mL) 현탁액에 0 ℃ 에서 2-포스포노프로피온산트리에틸 (87.7 g, 368 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액을 첨가하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 4-메틸벤즈알데히드(43.3 g, 361 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸에서 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하여 유상의 목적물 66.7 g (수율 91 %) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00054
참고예 3a
3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로펜산에틸
4-플루오로벤즈알데히드를 이용하여 참고예 1a 를 따라서 목적물을 합성하였다. 수율 97 %. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00055
참고예 4a
(E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로펜산에틸
수소화나트륨(60 % 유동 파라핀 분산물, 10.4 g, 260 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(200mL) 현탁액에 0 ℃ 에서 포스포노아세트산트리에틸 (58.2 g, 236 mmol) 을 첨가하고, 동온에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 4-이소프로필벤즈알데히드(35.0 g, 260 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸에서 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하여 유상의 목적물 47.5 g (수율 92 %) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00056
참고예 5a
(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜산에틸
4-플루오로벤즈알데히드를 이용하여 참고예 4a 에 따라서 목적물을 합성하였다. 수율 88 %. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00057
참고예 6a
3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올
3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로펜산에틸(9.00g, 38.7 mmol)과 염화세륨(1.00 g, 4.06 mmol)의 테트라히드로푸란(50 mL) 현탁액에 -40 ℃ 에서 수소화알루미늄리튬(1.47 g, 38.7 mmol)을 4 회에 걸쳐서 30 분에 첨가하고, 동온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸에서 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 8:1) 를 사용하고 유상의 목적물 6.30 g (수율 86 %) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00058
참고예 7a
2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로펜-1-올
2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로펜산에틸 (26.31 g, 128.8 mmol) 과 염화세륨 (10.32 g, 41.89 mmol)의 테트라히드로푸란(120 mL) 현탁액에 -40 ℃ 에서 수소화알루미늄리튬(4.89 g, 129 mmol)을 4 회에 걸쳐서 30 분에 첨가하고, 동온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸에서 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하여 유상의 목적물 8.87 g (수율 42 %) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00059
참고예 8a
3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올
3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로펜산에틸을 이용하고, 참고예 6a 에 따라서 목적물을 합성하였다. 수율 95 %. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00060
참고예 9a
(E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로펜-1-올
(E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로펜산에틸을 이용하고, 참고예 6a 에 따라서 목적물을 합성하였다. 수율 65 %. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00061
참고예 10a
(E)-3-(4-이소플루오로페닐)-2-프로펜-1-올
(E)-3-(4-이소플루오로페닐)-2-프로펜산에틸을 이용하고, 참고예 6a 에 따라서 목적물을 합성하였다. 수율 84 %. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00062
참고예 11a
1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-이소프로필벤젠
3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올(6.30 g, 33.1 mmol)의 이소프로필에테르(50mL) 용액중에, 삼브롬화인 (5.98g, 22.1 mmol) 을 냉각하에서 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화탄화수소나트륨 수용액에서 세정, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하고, 유상의 목적물 7.63 g (수율 91 %) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00063
참고예 12a
1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)벤젠
2-메틸-3-페닐-2-프로펜-1-올을 이용하고, 참고예 11a 에 따라서 목적물을 합성하였다. 수율 89 %. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00064
참고예 13a
1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-메틸벤젠
2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로펜-1-올(11.40 g, 70.27 mmol)의 이소프로필에테르(100mL) 용액중에, 삼브롬화인 (12.83 g, 47.38 mmol) 을 냉각하에서 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화탄화수소나트륨 수용액에서 세정, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하고, 유상의 목적물 12.71 g (수율 80 %) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00065
참고예 14a
1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-플루오로벤젠
3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올을 이용하고, 참고예 11a 에 따라서 목적물을 합성하였다. 수율 79 %. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00066
참고예 15a
1-[(E)-3-브로모-1-프로페닐)-4-이소프로필벤젠
(E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로펜-1-올을 이용하고, 참고예 11a 에 따라서 목적물을 합성하였다. 수율 72 %. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00067
참고예 16a
1-[(E)-3-브로모-1-프로페닐)-4-플루오로벤젠
(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-올을 이용하고, 참고예 11a 에 따라서 목적물을 합성하였다. 수율 61 %. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00068
참고예 17a
N-[4-[[3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드(3.00 g, 16.7 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30mL) 용액에 질소분위기하 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (60 % 유동 파라핀 분산물, 0.74 g, 18.4 mmol) 을 첨가하여 동온에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-이소프로필벤젠 (4.66 g, 18.4 mmol) 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산으로부터 결정화시켜 목적물 3.70 g (수율 63 %) 을 얻었다. 융점 153-155 ℃.
Figure 112001013352379-pct00069
참고예 18a
N-[2,3,6-트리메틸-4-[(2-메틸-3-페닐-2-프로페닐)옥시]페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드와 1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)벤젠을 사용하여 참고예 17a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 41 %. 융점 152-154 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00070
참고예 19a
N-[2,3,6-트리메틸-4-[[2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로페닐]옥시]페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드 (9.31 g, 52.0 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (120 mL) 용액에 질소분위기하 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (60 % 유동 파라핀 분산물, 2.11 g, 52.8 mmol) 을 첨가하여 동온에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-메틸벤젠 (12.48 g, 55.44 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 용액을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸-이소프로필에테르로부터 결정화시켜 목적물 7.34 g (수율 44 %) 을 얻었다. 융점 167-169 ℃.
Figure 112001013352379-pct00071
참고예 20a
N-[4-[[3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드와 1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-플루오로벤젠을 사용하여 참고예 17a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 52 %. 융점 164-165 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00072
참고예 21a
N-[4-[[(E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드와 1-[(E)-3-브로모-1-프로페닐]-4-이소프로필벤젠을 사용하여 참고예 17a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 59 %. 융점 165-167 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00073
참고예 22a
N-[2,3,6-트리메틸-4-[[(E)-3-페닐-2-프로페닐]옥시]페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드와 신나밀클로리드를 사용하여 참고예 17a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 44 %. 융점 197 - 199 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00115
참고예 23a
N-[4-[[(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드와 1-[(E)-3-브로모-1-프로페닐]-4-플루오로벤젠을 사용하여 참고예 17a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 52 %. 융점 196 - 198 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00116
참고예 24a
N-[4-히드록시-3-[1-(4-이소프로필페닐)-2-프로페닐]-2,5,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-[4-[[(E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드 (5.80 g, 17.2 mmol) 의 N,N-디메틸아닐린 (50 mL) 용액을 아르곤 분위기하 215 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각후, 아세트산에틸로 희석하고, 2 규정 염산, 물로 세정, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로 결정화시켜 목적물 3.50 g (수율 60 %) 을 얻었다. 융점 170 - 171 ℃.
Figure 112001013352379-pct00117
참고예 25a
N-[4-히드록시-3-(1-페닐-2-프로페닐)-2,5,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-[2,3,6-트리메틸-4-[[(E)-3-페닐-2-프로페닐]옥시]페닐]포름아미드를 사용하여 참고예 24a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 78 %. 융점 144-145 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00118
참고예 26a
N-[4-히드록시-3-[1-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]-2,5,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-[4-[[(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드를 사용하여 참고예 24a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 66 %. 융점 168-170 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00119
참고예 27a
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
N-[4-[[3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드 (3.70 g, 10.5 mmol) 의 N,N-디메틸아닐린 (20 mL) 용액을 아르곤 분위기하 215 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각후, 아세트산에틸로 희석하고, 2 규정 염산, 물로 세정, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하여 N-[4-히드록시-3-[1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로페닐]-2,5,6-트리메틸페닐]포름아미드의 조생성물을 얻었다. 이 화합물 (2.98 g, 8.47 mmol) 의 농염산 (20 mL)-메탄올 (60 mL) 혼합물을 질소분위기하에서 2 시간 가열환류하였다. 용매를 감압농축하고, 얻어진 잔사를 8 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 이소프로필에테르-헥산으로부터 결정화시켜 목적물 2.23 g (수율 66 %) 을 얻었다. 융점 130-132 ℃.
Figure 112001013352379-pct00120
참고예 28a
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
N-[2,3,6-트리메틸-4-[(2-메틸-3-페닐-2-프로페닐)옥시]페닐]포름아미드를 사용하여 참고예 27a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 67 %. 융점 129-131 ℃.
Figure 112001013352379-pct00121
참고예 29a
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
N-[2,3,6-트리메틸-4-[[2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로페닐]옥시]페닐]포름아미드 (5.43 g, 16.8 mmol) 의 N,N-디메틸아닐린 (60 mL) 용액을 아르곤 분위기하 210 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각후, 아세트산에틸로 희석하고, 2 규정 염산, 물로 세정, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 염산-메탄올 시약 (40 mL) 을 질소분위기하에서 2 시간 가열환류하였다. 용매를 감압농축하고, 얻어진 잔사를 8 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로부터 결정화시켜 목적물 2.81 g (수율 57 %) 을 얻었다. 융점 114-115 ℃. (석유 에테르)
Figure 112001013352379-pct00122
참고예 30a
3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
N-[4-[[3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드를 사용하여 참고예 27a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 78 %. 융점 125-127 ℃. (석유 에테르)
Figure 112001013352379-pct00123
참고예 31a
3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민 염산염
N-[4-히드록시-3-[1-(4-이소프로필페닐)-2-프로페닐]-2,5,6-트리메틸페닐]포름아미드 (3.50 g, 10.4 mmol) 와 탄산칼슘 (1.35 g, 13.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 mL)-메탄올 (15 mL) 의 현탁액에 벤질트리메틸암모늄 요오드디클로리드 (3.90 g, 11.4 mmol) 를 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 불용물을 여과분리후, 용매를 감압농축하고, 잔사에 아세트산에틸과 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 합친 유기층을 10 % 하이드로술파이트나트륨 수용액, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하여 4.08 g 의 N-[2-요오드메틸-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]포름아미드를 얻었다. 이 화합물 (4.08 g, 8.81 mmol) 과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (6.58 m, 44.0 mmol) 의 톨루엔 (30 mL) 용액을 아르곤 분위기하에서 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 2 규정 염산, 물로 세정, 황산 마그네슘상에서 건조후, 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 20:1) 를 사용하여 2.40 g 의 N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]포름아미드를 얻었다. 이 화합물 (2.40 g, 7.18 mmol) 의 농염산 (20 mL)-메탄올 (60 mL) 혼합물을 질소분위기하에서 2 시간 가열환류하였다. 용매를 감압농축하고, 얻어진 잔사를 8 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조후, 감압농축하고, 유상(油狀)의 유리염기 1.80 g 을 얻었다. 이 유리염기 (0.50 g, 1.63 mmol) 를 염산-메탄올 용액에 용해시키고, 용매를 감압농축하고, 얻어진 잔사를 메탄올에 의해 결정화시켜 목적물 0.41 g (수율 41 %) 을 얻었다. 융점 194-197 ℃.
Figure 112001013352379-pct00124
참고예 32a
2,4,6,7-테트라메틸-3-페닐-1-벤조푸란-5-아민염산염
N-[4-히드록시-3-(1-페닐-2-프로페닐)-2,5,6-트리메틸페닐]포름아미드를 사용하여 참고예 31a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 26 %. 융점 189-192 ℃. (에탄올-헥산)
Figure 112001013352379-pct00125
참고예 33a
3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민염산염
N-[4-히드록시-3-[1-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]-2,5,6-트리메틸페닐]포름아미드를 사용하여 참고예 31a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 87 %. 융점 208-210 ℃. (에탄올)
Figure 112001013352379-pct00126
참고예 34a
5,6-디클로로-2-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
아르곤 분위기하에서 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (1.00 g, 3.56 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액에 4,5-디클로로프탈산 무수물 (850.6 ㎎, 3.92 mmol) 을 첨가하여 13 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 염산염 (760.0 ㎎, 3.96 mmol) 과 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBt) 1 수화물 (602.6 ㎎, 3.93 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 가열환류한 후, 실온까지 냉각하였다. 반응혼합물에 물, 8 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로부터 결정화시킴으로써 목적물 1.16 g (수율 68 %) 을 얻었다. 융점 178-181 ℃.
Figure 112001013352379-pct00127
참고예 35a
2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
무수프탈산 (566.4 ㎎, 3.82 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액에 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (987.3 ㎎, 3.38 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 11 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압농축하였다. 잔사에 아세트산나트륨 (314.6 ㎎, 3.84 mmol) 과 무수아세트산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 8 규정 수산화나트륨 수용액을 염기성이 될때까지 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로부터 결정화시킴으로써 목적물 1.16 g (수율 81 %) 을 얻었다. 융점 222-224 ℃.
Figure 112001013352379-pct00128
참고예 36a
5,6-디클로로-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸 란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민을 사용하여 참고예 34a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 62 %. 융점 157-159 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00129
참고예 37a
2-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민을 사용하여 참고예 35a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 72 %. 융점 209-211 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00130
참고예 38a
5,6-디클로로-2-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민을 사용하여 참고예 34a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 62 %. 융점 232- 233 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00131
참고예 39a
2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민을 사용하여 참고예 35a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 97 %. 융점 180-181 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00132
참고예 40a
5,6-디클로로-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민을 사용하여 참고예 34a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 31 %. 융점 237-239 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00133
참고예 41a
2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민을 사용하여 참고예 35a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 71 %. 융점 232-234 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00134
참고예 42a
2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H) -디온
2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민을 사용하여 참고예 34a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 77 %. 융점 166-168 ℃. (메탄올)
Figure 112001013352379-pct00135
참고예 43a
4-메톡시-2,3,6-트리메틸아닐린
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드 (30.0 g, 167 mmol) 를 4 규정 수산화칼륨 수용액 (100 mL) 과 메탄올 (300 mL) 의 혼합용매중에 용해시키고, 그 용액에 실온에서 황산디메틸 (42.0 g, 334 mmol) 을 첨가하여 14 시간 가열환류 하였다. 냉각후 석출한 결정을 여과하여 취함으로써 N-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드의 조생성물을 얻었다. 이 화합물의 메탄올 (200 mL) 현탁액에 농염산 (50 mL) 을 첨가하여 3 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 8 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합친 추출액을 10 % 하이드로술파이트나트륨 수용액, 물로 세정후, 황산마그네슘상에서 건조, 감압농축하였다. 잔사를 이소프로필에테르로부터 결정화시켜 목적물 21.0 g (수율 76 %) 을 얻었다. 융점 70-72 ℃.
Figure 112001013352379-pct00136
참고예 44a
tert-부틸 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐카르바메이트
4-메톡시-2,3,6-트리메틸아닐린 (21.0 g, 127 mmol) 과 트리에틸아민 (21.0 mL, 152 mmol) 의 테트라히드로푸란 (150 mL) 용액에 실온에서 2탄산 디tert-부틸 (32 mL, 140 mmol) 을 첨가하여 14 시간 가열환류하였다. 용매를 감압농축하고, 잔사에 물을 붓고, 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합친 유기층을 1 규정 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 아세트산에틸-헥산으로부터 결정화시켜 목적물 25.2 g (수율 75 %) 을 얻었다. 융점 104-106 ℃.
Figure 112001013352379-pct00137
참고예 45a
tert-부틸 3-브로모-4-메톡시-2,5,6-트리메틸페닐카르바메이트
tert-부틸 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐카르바메이트 (12.7 g, 47.9 mmol), 아세트산나트륨 (4.72 g, 57.5 mmol) 의 아세트산 (50 mL) 용액에 실온에서 브롬 (8.42 g, 52.7 mmol) 을 첨가하여 동온에서 1 시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 (80 mL) 을 붓고, 석출한 결정을 여과하고 취하여 아세트산에틸에 용해시켰다. 이 용액을 포화탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 메탄올로부터 결정화시켜 목적물 15.0 g (수율 91 %) 을 얻었다. 융점 159-161 ℃.
Figure 112001013352379-pct00138
참고예 46a
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
tert-부틸 3-브로모-4-메톡시-2,5,6-트리메틸페닐카르바메이트 (27.8 g, 80.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (150 mL) 용액에 -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.6 M, 110 mL, 176 mmol) 을 첨가하여 동온에서 20 분간 교반하였다. 반응액에 2-메틸-1-(4-메틸페닐)프로판-1-온 (13.1 g, 80.7 mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 (150 mL) 을 붓고, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 합친 유기층을 물로 세정, 황산마그네슘상에서 건조후, 여과, 감압농축하고, tert-부틸 3-[1-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸페닐)프로필]-4-메톡시-2,5,6-트리메틸 페닐카르바메이트의 조생성물 26.0 g 을 얻었다. 이 화합물과 47 % 브롬화 수소산 (100 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 4 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 8 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합친 추출액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정후, 황산마그네슘상에서 건조, 감압농축하였다. 잔사를 이소프로필에테르-헥산으로부터 결정화시켜 목적물 14.8 g (수율 62 %) 을 얻었다. 융점 114-115 ℃.
Figure 112001013352379-pct00139
참고예 47a
(+)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민을 고속액체 크로마토그래피 (기기 : Waters 세미분취시스템, 칼럼 : CHIRALCEL OD (20(i,d) ×250mm) 다이셀가가꾸고오교가부시키가이샤 제조), 이동층 : 헥산:이소프로필알콜 = 95:5, 유속 : 5 mL/min, 칼럼온도 : 30 ℃, 주입량 : 40 ㎎) 를 사용하여 유지시간이 작은 쪽을 분취하였다. 융점 87-89 ℃. [α]D = +4.7 °(c = 0.495, 메탄올)
참고예 48a
(-)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민을 고속액체 크로마토그래피 (기기 : Waters 세미분취시스템, 칼럼 : CHIRALCEL OD (20(i,d) ×250mm) 다이셀가가꾸고오교가부시키가이샤 제조), 이동층 : 헥산:이소프로필알콜 = 95:5, 유속 : 5 mL/min, 칼럼온도 : 30 ℃, 주입량 : 40 ㎎) 를 사용하여 유지시간이 큰 쪽을 분취하였다. 융점 88-90 ℃. [α]D = -4.3 °(c = 0.499, 메탄올)
실시예 1a
2-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)이소인돌린
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (1.00 g, 3.55 mmol) 과 1,2-비스(브로모메틸)벤젠 (1.03 g, 3.91 mmol) 과 탄산칼륨 (540 ㎎, 3.91 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (30 mL) 을 붓고, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합친 유기층을 물로 세정후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 10:1) 를 사용하여 목적물 208 ㎎ (수율 15 %) 을 얻었다. 융점 164-166 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00140
실시예 2a
5,6-디클로로-2-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)이소인돌린
염화알루미늄 (1.01 g, 7.59 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액에 수소화알루미늄리튬 (276.5 ㎎, 7.29 mmol) 을 첨가하여 10 분간 교반하였다. 5,6-디클로로-2-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (907.4 ㎎, 1.89 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 첨가하여 혼합물을 2 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 아세트산에틸-헥산으로부터 결정화시킴으로써 목적물 153 ㎎ (수율 18 %) 을 얻었다. 융점 194-196 ℃.
Figure 112001013352379-pct00141
실시예 3a
5,6-디메톡시-2-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)이소인돌린
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (1.00 g, 3.56 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액에 1,2-비스(클로로메틸)-4,5-디메톡시벤젠 (889.1 ㎎, 3.78 mmol), 탄산나트륨 (1.15 g, 10.85 mmol) 및 테트라부틸암모늄요지드 (701.4 ㎎, 1.90 mmol) 를 첨가하여 혼합물을 21 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 빙수중에 붓고, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정후, 황산마그네슘상에 서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 10:1) 를 사용하여 목적물 403.0 ㎎ (수율 26 %) 을 얻었다. 융점 154-157 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00142
실시예 4a
2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 2a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 46 %. 융점 141-143 ℃. (헥산)
Figure 112001013352379-pct00143
실시예 5a
5,6-디클로로-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
5,6-디클로로-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 2a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 25 %. 융점 201-203 ℃.
Figure 112001013352379-pct00144
실시예 6a
5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (806.1 ㎎, 2.76 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액에 1,2-비스(클로로메틸)-4,5-디메톡시벤젠 (686.6 ㎎, 2.92 mmol), 탄산나트륨 (878.5 ㎎, 8.29 mmol) 및 테트라부틸암모늄요지드 (543.6 ㎎, 1.47 mmol) 를 첨가하여 혼합물을 11 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 빙수중에 붓고, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 아세트산에틸-헥산으로부터 결정화시킴으로써 목적물 199.6 ㎎ (수율 16 %) 을 얻었다. 융점 156-159 ℃.
Figure 112001013352379-pct00145
실시예 7a
2-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
2-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 2a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 55 %. 융점 204-205 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00146
실시예 8a
5,6-디클로로-2-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
5,6-디클로로-2-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 2a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 25 %. 융점 233-238 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00147
실시예 9a
2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 2a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 57 %. 융점 113-114 ℃. (헥산)
Figure 112001013352379-pct00148
실시예 10a
5,6-디클로로-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
5,6-디클로로-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 2a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 16 %. 융점 148-150 ℃. (헥산)
Figure 112001013352379-pct00149
실시예 11a
5,6-디메톡시-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민을 사용하여 실시예 3a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 68 %. 융점 153-155 ℃. (이소프로필에테르-헥산)
Figure 112001013352379-pct00150
실시예 12a
6-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6,7-디히드로-5H-[1,3]디옥소로[4,5-f]이소인돌
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (835.5 ㎎, 2.58 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액에 5,6-비스(클로로메틸) -1,3-벤조디옥사졸 (574.5 ㎎, 2.62 mmol), 탄산나트륨 (832.8 ㎎, 7.88 mmol) 및 테트라부틸암모늄요지드 (481.6 ㎎, 1.30 mmol) 를 첨가하여 혼합물을 23 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 빙수중에 붓고, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 이소프로필에테르로부터 결정화시킴으로써 목적물 395.0 ㎎ (수율 33 %) 을 얻었다. 융점 175-177 ℃.
Figure 112001013352379-pct00151
실시예 13a
2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 2a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 70 %. 융점 126-129 ℃. (에탄올)
Figure 112001013352379-pct00152
실시예 14a
6-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6H-[1,3]디옥소로[4,5-f]이소인돌
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (799.8 ㎎, 2.73 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액에 5,6-비스(클로로메틸)-1,3-벤조디옥사졸 (603.8 ㎎, 2.76 mmol), 탄산나트륨 (877.8 ㎎, 8.28 mmol) 및 테트라부틸암모늄요지드 (506.8 ㎎, 1.37 mmol) 를 첨가하여 혼합물을 23 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 빙수중에 붓고, 생성물을 이소프로필에테르로 2 회 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 10:1) 를 사용하여 목적물 136.8 ㎎ (수율 11 %) 을 얻었다. 융점 236-242 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00153
실시예 15a
2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H) -디온을 사용하여 실시예 2a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 84 %. 융점 161-163 ℃. (에탄올)
Figure 112001013352379-pct00154
실시예 16a
6-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6,7-디히드로-5H-[1,3]디옥소로[4,5-f]이소인돌
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (1.00 g, 3.56 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액에 5,6-비스(클로로메틸)-1,3-벤조디옥사졸 (604 ㎎, 2.76 mmol), 탄산나트륨 (1.17 g, 11.0 mmol) 및 테트라부틸암모늄요지드 (700 ㎎, 1.90 mmol) 를 첨가하여 혼합물을 15 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 빙수중에 붓고, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 8:1) 를 사용하여 목적물 853 ㎎ (수율 56 %) 을 얻었다. 융점 245-248 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00155
실시예 17a
(+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
아르곤 분위기하에서 (+)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (6.00 g, 20.3 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 용액에 4,5-디메톡시프탈산 무수물 (4.43 g, 21.3 mmol) 을 첨가하여 3 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 염산염 (4.67 g, 24.4 mmol) 과 1-히드록시-1H-벤조트리아졸(HOBt)-수화물 (3.74 g, 24.4 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 14시간 가열 환류한 후 실온까지 냉각시켰다. 반응혼합물에 물, 8규정 수산화나트륨수용액을 첨가하고 생성물을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 추출액을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정한 후 황산마그네슘 상에서 건조, 여과, 감압 농축시켜 (+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 조생성물 8.40 g 을 얻었다. 염화알루미늄 (13.6 g, 102 mmol) 의 테트라히드로푸란 (60 mL) 에 수소화알루미늄리튬 (3.87 g, 102 mmol) 을 첨가하고 10 분간 교반하였다. 여기에 상술한 조생성물의 테트라히드로푸란 (30 mL) 용액을 첨가하고 혼합물을 3시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 물을 첨가하고 생성물을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 추출액을 1규정 수산화나트륨수용액으로 세정한 후 황산마그네슘 상에서 건조, 여과, 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 8:1) 를 사용하여 목적물 6.23 g (수율 68 %) 을 얻었다. 융점 157-159 ℃. [α]D = +62.3°(c = 0.488, 메탄올)
Figure 112001013352379-pct00156
실시예 18a
(-)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
(-)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민을 사용하여 실시예 17a 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 34 %. 융점 157 - 159℃. (에탄올) [α]D = -61.5°(c = 0.501, 메탄올)
Figure 112001013352379-pct00157
실시예 19a
(+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린염산염
(+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (296 ㎎, 0.65 mmol) 을 아세트산에틸 (5.0 mL) 에 용해시키고 4규정 염화수소-아세트산에틸용액 (0.38 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압하 증류제거한 후 아세트산에틸-디에틸에테르 (1:5) 로 희석하여 결정화시켰다. 결정을 여과하고 냉아세트산에틸-디에틸에테르 (1:5) 용액으로 세정하여 표제화합물을 결정으로 291 ㎎ (수율 87 %) 얻었다. 융점 170-171℃. [α]D = +44.9°(c = 0.495, 클로로포름)
Figure 112001013352379-pct00158
실시예 20a
(-)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린염산염
(-)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린을 사용하여 실시예 19a 에 따라 목적물을 얻었다. 수율 61 %. 융점 173-175 ℃, [α]D = -44.4°(c = 0.501, 클로로포름)
Figure 112001013352379-pct00159
실시예 21a
(+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린브롬화수소산염
(+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (150 ㎎, 0.327 mmol) 을 25 % 브롬화수소아세트산용액 (10 mL) 에 용해시키고 감압 농축시켰다. 잔사를 메탄올에서 결정화시킴으로써 목적물 92 ㎎ (수율 52 %) 을 얻었다. 융점 174-177 ℃. [α]D = +40.2°(c = 0.495, 메탄올)
Figure 112001013352379-pct00160
실시예 22a
(-)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤 조푸란-5-일]이소인돌린브롬화수소산염
(-)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린을 사용하여 실시예 21a 에 따라 목적물을 얻었다. 수율 46 %. 융점 171-174 ℃. [α]D = -40.1°(c = 0.498, 메탄올)
Figure 112001013352379-pct00161
상기 실시예에서 얻은 화합물의 화학구조식을 아래에 나타낸다.
Figure 112001013352379-pct00162
Figure 112001013352379-pct00163
제제예 1a
(1) 실시예 14a 에서 얻은 화합물 50㎎
(2) 락토오스 34㎎
(3) 옥수수전분 10.6㎎
(4) 옥수수전분 (풀형) 5㎎
(5) 스테아르산마그네슘 0.4㎎
(6) 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 20㎎
계 120㎎
통상적인 방법에 따라 상기 (1) 내지 (6) 을 혼합하며 타정(打錠)기로 타정하여 정제를 제조하였다.
실험예 1a
인체 ·뉴로브래스토머SK-N-SH 세포에서의 PI-3 키나아제 저해제 LY-294002 에 대한 세포보호작용
(실험재료 및 실험방법)
a) 실험재료
인체 ·뉴로브래스토머SK-N-SH 세포는 아메리칸 타입 셀컬쳐 (ATCC) 에서 구입하였다. DMEM/F-12 배지 및 칼륨 ·마그네슘을 함유하지 않은 인산생리식염수 (PBS(-)) 는 닛껭세이브쓰이가꾸겡꾸쇼(주) 에서, N2첨가물 및 EDTA 용액은 기브코BRL사에서, 소 태아 혈청 (FCS) 및 페니실린 (5000U/mL) 스트렙토마이신 (5㎎/mL) 혼합액은 바이오화이터카사에서, 아라마블루TM 시약은 와꼬쥰야꾸고오교 (주) 에서 배양 플라스크는 팔콘사에서, 96 홀 콜라겐코트 ·멀티플레이트는 이와끼가라스사에서, LY-294002 는 알키시스사에서 각각 구입하였다. 다른 시약은 시판되는 특급품을 사용하였다.
b) 실험방법
(1) SK-N-SH 세포 배양
SK-N-SH 세포는 5% FCS, 0.5%N2, 10mM HEPES 및 1% 페니실린(5000U/mL) 스트렙토마이신 (5㎎/mL) 혼합액을 함유한 DMEM/F-12 배지를 사용하며 10% 이산화탄소/90% 공기혼합가스하에 탄산가스항온기에서 계대 (繼代) 배양을 하였다. 서브컨플루언트 상태까지 배양한 후, 2.5mM EDTA 를 함유한 PBS(-) 용액으로 박리된 세포를 1.0 ×104개/100μL/웰의 비율로 96 홀 콜라겐코트 ·멀티플레이트에 파종, 그 후 24 시간 배양한 것을 세포 독성 시험에 사용하였다.
(2) LY-294002 유발 신경 세포 독성에 대한 보호작용
상술한 바와 같이 96 홀 콜라겐코트 ·멀티플레이트에서 배양된 SK-N-SH 세포의 배양액 80μL 을 제거하고 종(終)농도 30 μM 의 LY-294002 와 종농도 1.0 μM 가 되도록 조제한 화합물을 40 μL 씩 동시 첨가하여 세포 독성 시험을 개시하였다. 또, 화합물은 디메틸술폭시드로 10 mM 농도로 조제한 것을 사용하며 LY-294002 는 디메틸술폭시드로 100 mM 농도로 조제한 것을 희석하여 사용하였다.
(3) 세포 생존 활성의 평가
세포 독성 시험을 개시한 1일 후에 생존하고 있는 신경세포의 생존활성은 아라마블루TM 시약의 세포에 의한 환원 활성을 지표로 측정하였다. 세포 배양액의 20μL 을 제거하며 20μL 의 아라마블루TM 시약을 첨가하고 4 시간에 환원되는 아라마블루TM 시약을 플레이트리더 (WAKO SPECTRAMAX 250 마이크로플레이트리더) 로 비색 (比色) 정량 (측정파장 570㎚, 참조 파장 600㎚) 하였다. 세포보호작용은 다음 식으로 산출하였다.
화합물의 세포보호 활성 = (A-B)/(C-B) ×100(%)
A : 화합물 + LY-294002 첨가군의 생존활성
B : LY-294002 첨가군의 생존활성
C : 컨트롤의 생존활성
(결과)
화합물 1 용량당 최저 4 웰을 사용하여 화합물의 세포보호활성을 구하였다. 결과를 아래 표에 나타낸다.
실시예 화합물 세포보호활성(%)
6a 14a 28.2 26.6
이상과 같은 결과에서 화합물(Ⅰa) 및 화합물(Ⅰa') 은 신경영양인자와 마찬가지로 PI-3 키나아제의 저해제로 신경 변성을 야기하는 LY-294002 에 의한 세포 독성에 대해서 보호작용을 가져 신경변성을 억제함을 알 수 있다.
[화합물(Ⅰb)]
참고예 1b
3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로펜산에틸
수소화나트륨 (60% 유동 파라핀 분산물, 5.92g, 148mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드(150mL) 현탁액에 0℃ 에서 2-포스포노프로피온산트리에틸 (35.0g, 148mmol) 을 첨가하고 동온(同溫)에서 10분간 교반하였다. 반응액에 4-이소프로필벤즈알데히드 (20.0g, 135mmol) 를 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 생성물을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합친 추출액을 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켜 유상의 목적물 30.1g (수율 96%) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00164
참고예 2b
2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로펜산에틸
4-메틸벤즈알데히드를 사용하여 참고예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 94%. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00165
참고예 3b
3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로펜산에틸
4-플루오로벤즈알데히드를 사용하여 참고예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 97%. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00166
참고예 4b
(E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로펜산에틸
수소화나트륨 (60% 유동 파라핀 분산물, 10.4g, 260mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (200mL) 현탁액에 0℃ 에서 포스포노아세트산트리에틸 (58.2g, 236mmol) 을 첨가하고 동온에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 4-이소프로필벤즈알데히드 (35.0g, 260mmol) 를 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 생성물을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켜 유상의 목적물 47.5g (수율 92%) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00167
참고예 5b
(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜산에틸
4-플루오로벤즈알데히드를 사용하여 참고예 4b 에 따라 목적물을 합성하였 다. 수율 88%. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00168
참고예 6b
3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올
3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로펜산에틸 (9.00g, 38.7mmol) 과 염화세륨 (1.00g, 4.06mmol) 의 테트라히드로푸란 (50mL) 현탁액에 -40℃ 에서 수소화알루미늄리튬 (1.47g, 38.7mmol) 을 4회로 나눠 30분간 첨가하고 동온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 생성물을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 8:1) 를 사용하여 유상의 목적물 6.30g (수율 86%) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00169
참고예 7b
2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로펜-1-올
2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로펜산에틸을 사용하여 참고예 6b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 98%, 유상물.
Figure 112001013352379-pct00170
참고예 8b
3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올
3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로펜산에틸을 사용하여 참고예 6b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 95%, 유상물.
Figure 112001013352379-pct00171
참고예 9b
(E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로펜-1-올
(E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로펜산에틸 (20.0g, 91.6mmol) 의 테트라히드로푸란 (200mL) 현탁액에 -40℃ 에서 수소화알루미늄리튬 (2.61g, 68.7mmol) 을 4회로 나눠 30분간 첨가하고 동온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 생성물을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 8:1) 를 사용하여 유상의 목적물 10.5g (수율 65%) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00172
참고예 10b
(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-올
(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜산에틸을 사용하여 참고예 6b 에 따라 목적 물을 합성하였다. 수율 84%. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00173
참고예 11b
1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-이소프로필벤젠
3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올 (6.30g, 33.1mmol) 의 이소프로필에테르 (50mL) 용액 중에 3브롬화인 (5.98g, 22.1mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정, 황산마그네슘 상에서 건조, 여과, 감압 농축시켜 유상의 목적물 7.63g (수율 91%) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00174
참고예 12b
1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)벤젠
2-메틸-3-페닐-2-프로펜-1-올을 사용하여 참고예 11b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 89%, 유상물.
Figure 112001013352379-pct00175
참고예 13b
1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-메틸벤젠
2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로펜-1-올을 사용하여 참고예 11b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 77%. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00176
참고예 14b
1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-플루오로벤젠
3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로펜-1-올을 사용하여 참고예 11b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 79%. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00177
참고예 15b
1-[(E)-3-브로모-1-프로페닐]-4-이소프로필벤젠
(E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로펜-1-올 (10.5g, 59.6mmol) 의 이소프로필에테르 (100mL) 용액 중에 3브롬화인 (10.7g, 39.7mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정, 황산마그네슘 상에서 건조, 여과, 감압 농축시켜 유상의 목적물 10.2g (수율 72%) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00178
참고예 16b
1-[(E)-3-브로모-1-프로페닐]-4-플루오로벤젠
(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-올을 사용하여 참고예 11b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 61%. 유상물.
Figure 112001013352379-pct00179
참고예 17b
N-[4-[[3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드 (3.00g, 16.7mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30mL) 용액에 질소분위기하 0℃ 에서 수소화나트륨 (60% 유동 파라핀 분산물, 0.74g, 18.4mmol) 을 첨가하고 동온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-이소프로필벤젠 (4.66g, 18.4mmol) 을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켰다. 얻은 잔사를 아세트산에틸-헥산에서 결정화시켜 목적물 3.70g (수율 63%) 을 얻었다. 융점 153-155℃.
Figure 112001013352379-pct00180
참고예 18b
N-[2,3,6-트리메틸-4-[(2-메틸-3-페닐-2-프로페닐)옥시]페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드와 1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)벤젠을 사용하여 참고예 17b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 41%. 융점 152-154℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00181
참고예 19b
N-[2,3,6-트리메틸-4-[[2-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-프로페닐]옥시]페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드와 1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-메틸벤젠을 사용하여 참고예 17b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 57%. 융점 167-169℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00182
참고예 20b
N-[4-[[3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드와 1-(3-브로모-2-메틸-1-프로페닐)-4-플루오로벤젠을 사용하여 참고예 17b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 52%. 융점 164-165℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00183
참고예 21b
N-[4-[[(E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드 (5.20g, 29.0mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30mL) 용액에 질소분위기하 0℃ 에서 수소화나트륨 (60% 유동 파라핀 분산물, 1.39g, 34.8mmol) 을 첨가하고 동온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 1-[(E)-3-브로모-1-프로페닐]-4-이소프로필벤젠 (9.00g, 37.7mmol) 을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켰다. 얻은 잔사를 아세트산에틸-헥산에서 결정화시켜 목적물 5.80g (수율 59%) 을 얻었다. 융점 165-167℃.
Figure 112001013352379-pct00184
참고예 22b
N-[2,3,6-트리메틸-4-[[(E)-3-페닐-2-프로페닐]옥시]페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드와 신나밀클로리드를 사용하여 참고예 17b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 44%. 융점 197-199℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00185
참고예 23b
N-[4-[[(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드와 1-[(E)-3-브로모-1-프로페닐]-4-플루오로벤젠을 사용하여 참고예 17b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 52%. 융점 196-198℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00186
참고예 24b
N-[4-히드록시-3-[1-(4-이소프로필페닐)-2-프로페닐]-2,5,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-[4-[[(E)-3-(4-이소프로필페닐)-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드 (5.80g, 17.2mmol) 의 N,N-디메틸아닐린 (50mL) 용액을 아르곤 분위기하 215℃ 에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후 아세트산에틸로 희석하고 2규정 염산, 물로 세정, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켰다. 잔사를 아세트산에틸로 결정화시켜 목적물 3.50g (수율 60%) 을 얻었다. 융점 170-171℃.
Figure 112001013352379-pct00187
참고예 25b
N-[4-히드록시-(1-페닐-2-프로페닐)-2,5,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-[2,3,6-트리메틸-4-[[(E)-3-페닐-2-프로페닐]옥시]페닐]포름아미드를 사용하여 참고예 24b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 78%. 융점 144-145℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00188
참고예 26b
N-[4-히드록시-3-[1-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]-2,5,6-트리메틸페닐]포름아미드
N-[4-[[(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드를 사용하여 참고예 24b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 66%. 융점 168-170℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00189
참고예 27b
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
N-[4-[[3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드 (3.70g, 10.5mmol) 의 N,N-디메틸아닐린 (20mL) 용액을 아르곤 분위기하 215℃ 에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후 아세트산에틸로 희석하고 2규정 염산, 물로 세정, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켜 N-[4-히드록시-3-[1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸-2-프로페닐]-2,5,6-트리메틸페닐]포름아미드의 조생성물을 얻었다. 이 화합물 (2.98g, 8.47mmol) 의 진한 염산 (20mL)-메탄올 (60mL) 혼합물을 질소분위기 하에서 2시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 농축시켜 얻은 잔사를 8규정 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켰다. 얻은 잔사를 이소프로필에테르-헥산에서 재결정시켜 목적물 2.23g (수율 66%) 을 얻었다. 융점 130-132℃.
Figure 112001013352379-pct00190
참고예 28b
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
N-[2,3,6-트리메틸-4-[(2-메틸-3-페닐-2-프로페닐)옥시]페닐]포름아미드를 사용하여 참고예 27b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 67%. 융점 129- 131℃. (석유에테르)
Figure 112001013352379-pct00191
참고예 29b
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
N-[2,3,6-트리메틸-4-[[2-메틸-3-페닐-(4-메틸페닐)-2-프로페닐]옥시]페닐]포름아미드를 사용하여 참고예 27b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 62%. 융점 114-115℃. (석유 에테르)
Figure 112001013352379-pct00192
참고예 30b
3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
N-4-[[3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2-프로페닐]옥시]-2,3,6-트리메틸페닐]포름아미드를 사용하여 참고예 27b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 78%. 융점 125-127℃. (석유 에테르)
Figure 112001013352379-pct00193
참고예 31b
3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민염산염
N-[4-히드록시-3-[1-(4-이소프로필페닐)-2-프로페닐]-2,5,6-트리메틸페닐]포 름아미드 (3.50g, 10.4mmol) 와 탄산칼슘 (1.35g, 13.5mmol) 의 테트라히드로푸란 (15mL)-메탄올 (15mL) 의 현탁액에 벤질트리메틸암모늄요오드디클로리드 (3.90g, 11.4mmol) 를 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 불용물을 여과한 후 용매를 감압 농축시켜 잔사에 아세트산에틸과 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 10% 하이드설파이트나트륨수용액, 물, 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켜 4.08g 의 N-[2-(요오도메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]포름아미드를 얻었다. 이 화합물 (4.08g, 8.81mmol) 과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (6.58m, 44.0mmol) 의 톨루엔 (30mL) 용액을 아르곤 분위기하 100℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 추출액을 2규정 염산, 물로 세정, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켜 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 20:1) 를 사용하여 2.40g 의 N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]포름아미드를 얻었다. 이 혼합물 (2.40g, 7.18mmol) 의 진한 염산 (20mL)-메탄올 (60mL) 혼합물을 질소분위기하에서 2시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 농축시켜 얻은 잔사를 8규정 수산화나트륨수용액으로 중화시켰다. 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켜 유상의 유리 염기 1.80g 을 얻었다. 이 유리 염기 (0.50g, 1.63mmol) 를 염산-메탄올용액에 용해시키고 용매를 감압 농축시켜 얻은 잔사를 메 탄올로 결정화시켜 목적물 0.41g (수율 41%) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00194
참고예 32b
2,4,6,7-테트라메틸-3-페닐-1-벤조푸란-5-아민염산염
N-[4-히드록시-(1-페닐-2-프로페닐)-2,5,6-트리메틸페닐]포름아미드를 사용하여 참고예 31b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 26%. 융점 189-192℃. (에탄올-헥산)
Figure 112001013352379-pct00195
참고예 33b
3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민염산염
N-[4-히드록시-3-[1-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]-2,5,6-트리메틸페닐]포름아미드를 사용하여 참고예 31b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 87%. 융점 208-210℃. (에탄올-헥산)
Figure 112001013352379-pct00196
참고예 34b
(1-벤질-4-피페리딜)(4-이소프로필페닐)(3,4,6-트리메틸-2-메톡시페닐)메탄올
아르곤 분위기하에서 2-메톡시-3,4,6-트리메틸브로모벤젠 (15.48 g, 67.56 mmol) 의 테트라히드로푸란 (200mL) 용액을 -78℃ 로 냉각시키고 그 용액에 n-부틸리튬의 헥산용액 (1.59mol/L, 42mL, 66.78mmol) 을 적가하고 30분간 교반하였다. 1-벤질-4-(4-이소프로필벤조일)피페리딘 (19.81g, 61.63mmol) 의 테트라히드로푸란 (50mL) 용액을 적가한 후 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고 생성물을 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정한 후 황산마그네슘 상에서 건조, 여과, 감압 농축시켰다. 잔사를 아세트산에틸-헥산에서 결정화시킴으로써 목적물 23.01g (수율 79%) 을 얻었다. 융점 154-156℃.
Figure 112001013352379-pct00197
참고예 35b
1'-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸스피로[벤조푸란-2(3H), 4'-피페리딘]
아르곤 분위기하에서 (1-벤질-4-피페리딜)(4-이소프로필페닐)(3,4,6-트리메틸-2-메톡시페닐)메탄올 (5.61g, 11.89mmol) 의 아세트산 (40mL) 용액에 47% 브롬화수소산 (50mL) 을 첨가하여 얻은 혼합물을 13시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 혼합물에 8규정 수산화나트륨 수용액을 용액이 염기성이 될 때까지 첨가하여 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후 황산마그네슘 상에서 건조, 여과, 감압 농축시켰다. 잔사를 헥산에서 결정화시킴으로써 목적물 4.44g (수율 76%) 을 얻었다. 융점 125-128℃.
Figure 112001013352379-pct00198
참고예 36b
3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]염산염
1'-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘] (10.26g, 23.34mmol) 의 테트라히드로푸란 (100mL) 용액에 염화포름산α-클로로에틸 (3.76g, 26.60mmol) 을 첨가하고 혼합물을 1시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 감압 농축시켰다. 얻은 잔사에 메탄올 (80mL) 을 첨가하고 혼합물을 1시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 감압 농축시켰다. 잔사를 에탄올에서 결정화시킴으로써 목적물 7.32g (수율 81%) 을 얻었다. 융점＞260℃ (분해).
Figure 112001013352379-pct00199
참고예 37b
3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리 딘]
3-(4-이소프로필페닐)-4,6,7-트리메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘] 염산염 (389.6㎎, 1.01mmol) 의 아세토니트릴 (5mL) 현탁액에 37% 포르말린 (2.0mL) 을 첨가하고 0℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨 (101.8㎎, 1.62mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축시킨 후 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 생성물을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 추출액을 물로 세정한 후 황산마그네슘 상에서 건조, 여과, 감압 농축시켰다. 잔사를 칼럼크로마토그래피 (Chromatorex NHDM1020 (상품명, 후지 실리시아 가가꾸 제조) ; 헥산-아세트산에틸 10:1) 를 사용하여 목적물 145.0㎎ (수율 40%) 을 얻었다. 융점 63-64℃ (석유에테르).
Figure 112001013352379-pct00200
참고예 38b
3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민
아르곤 분위기하에서 4플루오르화붕산니트로실 (470.7㎎, 4.03mmol) 의 아세토니트릴 (40mL) 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘](479.1㎎, 1.32mmol) 의 아세토니트 릴 (10mL) 용액을 첨가하고 혼합물을 20 분간 교반하였다. 반응혼합물을 빙수 중에 붓고 8규정 수산화나트륨수용액을 사용하여 염기성으로 한 후, 생성물을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합친 추출액을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정한 후 황산마그네슘 상에서 건조, 여과, 감압 농축시켰다. 잔사를 에탄올 (20mL) 에 용해시키고 팔라듐-탄소(59.9㎎) 를 첨가하며 혼합물을 수소분위기하에서 60℃ 에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후 불용물을 여과하면서 제거하며 감압 농축시켰다. 잔사를 칼럼크로마토그래피 (Chromatorex NHDM1020 (상품명, 후지 실리시아 가가꾸 제조) ; 헥산-아세트산에틸 3:1) 를 사용하여 목적물 402.0㎎ (수율 83%) 을 얻었다. 융점 123-124℃. (헥산)
Figure 112001013352379-pct00201
참고예 39b
4-메톡시-2,3,6-트리메틸아닐린
N-(4-히드록시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드 (30.0g, 167mmol) 를 4규정 수산화칼륨수용액 (100mL) 과 메탄올 (300mL) 의 혼합 용매 중에 용해시키고, 그 용액에 실온에서 황산디메틸 (42.0g, 334mmol) 을 첨가하고 14시간 가열 환류하였다. 냉각후 석출한 결정을 여과함으로써 N-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)포름아미드의 조생성물을 얻었다. 이 화합물의 메탄올 (200mL) 현탁액에 진한 염 산 (50mL) 을 첨가하고 3시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 8규정 수산화나트륨수용액으로 중화시켰다. 생성물을 아세트산에틸로 2회 추출하고 합친 추출액을 10% 하이드로설파이트나트륨수용액, 물로 세정한 후 황산마그네슘 상에서 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 이소프로필에테르에서 결정화시켜 목적물 21.0g (수율 76%) 을 얻었다. 융점 70-72℃.
Figure 112001013352379-pct00202
참고예 40b
tert-부틸 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐카르바메이트
4-메톡시-2,3,6-트리메틸아닐린 (21.0g, 127mmol) 과 트리에틸아민 (21.0mL, 152mmol) 의 테트라히드로푸란 (150mL) 용액에 실온에서 2탄산디tert-부틸 (32mL, 140mmol) 을 첨가하고 14 시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 농축시키며 잔사에 물을 붓고 아세트산에틸로 2회 추출하고, 합친 유기층을 1규정 염산, 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정한 후 황산마그네슘 상에서 건조, 여과, 감압 농축시켰다. 잔사를 아세트산에틸-헥산에서 결정화시켜 목적물 25.2g (수율 75%) 을 얻었다. 융점 104-106℃.
Figure 112001013352379-pct00203
참고예 41b
tert-부틸 3-브로모-4-메톡시-2,5,6-트리메틸페닐카르바메이트
tert-부틸 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐카르바메이트 (12.7g, 47.9mmol), 아세트산나트륨 (4.72g, 57.5mmol) 의 아세트산 (50mL) 용액에 실온에서 브롬 (8.42g, 52.7mmol) 를 첨가하여 동온에서 1 시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 (80 mL) 을 붓고, 석출된 결정을 여과하여 얻고 아세트산에틸에 용해시켰다. 이 용액을 포화탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 메탄올로부터 결정화시켜 목적물 15.0 g (수율 91 %) 을 얻었다. 융점 159 - 161 ℃
Figure 112001013352379-pct00204
참고예 42b
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
tert-부틸 3-브로모-4-메톡시-2,5,6-트리메틸페닐카르바메이트 (27.8 g, 80.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (150 mL) 용액에, -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.6 M, 110 mL, 176 mmol) 을 첨가하여 동온에서 20 분간 교반하였다. 반응액에 2-메틸-1-(4-메틸페닐)프로판-1-온 (13.1 g, 80.7 mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 (150 mL) 을 붓고, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 합한 유기층을 물로 세정, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과, 감압농축하고, tert-부틸 3-[1-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸페닐)프로필]-4-메톡시-2,5,6-트리메틸페닐카르바메이트의 조생성물 26.0 g 을 얻었다. 이 화합물과 47 % 브롬화수소산 (100 mL) 의 혼합물을 아르곤분위기하에서 4 시간 가열환류하였다. 반 응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 8 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합한 추출액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조, 감압농축하였다. 잔사를 이소프로필에테르-헥산으로부터 결정화시켜 목적물 14.8 g (수율 62 %) 을 얻었다. 융점 114 - 115 ℃
Figure 112001013352379-pct00205
참고예 43b
(+)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민을 고속액체크로마토그래피 (기기 : Waters 세미 분취 시스템, 칼럼 : CHIRALCEL OD (20 (i,d) ×250 mM) 다이셀카가쿠고교(주) 제조), 이동층 : 헥산 : 이소프로필알코올 = 98 : 2, 유속 : 6 mL/min, 칼럼온도 : 30 ℃, 주입량 : 40 ㎎) 을 사용하여 유지시간이 작은 편을 분취하였다. 융점 72 - 75 ℃. [α]D = +2.8°(c = 0.500, 메탄올)
참고예 44b
(-)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민을 고속액체크로마토그래피 (기기 : Waters 세미 분취 시스템, 칼럼 : CHIRALCEL OD (20 (i,d) ×250 mM) 다이셀카가쿠고교(주) 제조), 이동층 : 헥산 : 이소프로필알코올 = 98 : 2, 유속 : 6 mL/min, 칼럼온도 : 30 ℃, 주입량 : 40 ㎎) 을 사용하여 유지시간이 작은 편을 분취하였다. 융점 74 - 76 ℃. [α]D = -3.3°(c = 0.506, 메탄올)
실시예 1b
4-메톡시-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤즈아미드
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (1.60 g, 5.69 mmol) 과 4-메톡시벤조일클로리드 (1.16 g, 6.82 mmol) 의 클로로포름 (20 mL) 용액에 실온에서 트리에틸아민 (0.87 mL, 6.26 mmol) 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압농축하고, 잔사에 물 (30 mL) 을 붓고, 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 1 규정 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 메탄올로부터 결정화시켜 목적물 1.70 g (수율 72 %) 을 얻었다. 융점 190 - 192 ℃
Figure 112001013352379-pct00206
실시예 2b
N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아 민
염화알루미늄 (2.25 g, 16.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 현탁액 (20 mL) 에, 빙냉하에서 수소화리튬알루미늄 (640 ㎎, 16.9 mmol) 을 조금씩 첨가하여 동온하에서 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에 4-메톡시-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤즈아미드 (1.40 g, 3.37 mmol) 를 첨가하여 3 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 빙수중에 첨가하고, 8 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 메탄올로부터 결정화시켜 목적물 0.80 g (수율 59 %) 을 얻었다. 융점 113 - 115 ℃.
Figure 112001013352379-pct00207
실시예 3b
4-플루오로-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤즈아미드
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 4-플루오로벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 92 %. 융점 156 - 158 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00208
실시예 4b
N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
4-플루오로-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 60 %. 융점 93 - 95 ℃. (메탄올)
Figure 112001013352379-pct00209
실시예 5b
N-(3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 90 %. 융점 218 - 220 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00210
실시예 6b
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민염산염
염화알루미늄 (1.18 g, 8.89 mmol) 의 테트라히드로푸란 현탁액 (20 mL) 에, 빙냉하에서 수소화리튬알루미늄 (337 ㎎, 8.89 mmol) 을 조금씩 첨가하여 동온하에서 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에 N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드 (0.76 g, 1.78 mmol) 를 첨가하여 3 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 빙수중에 첨가하고, 8 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 물로 세정한 후, 아세트산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하고, 유상의 유리염기 0.52 g 을 얻었다. 이 유리염기 (0.52 g, 1.26 mmol) 를 염산-메탄올용액에 녹이고, 용매를 감압농축하고, 얻어진 잔사를 메탄올에 의해 결정화시켜 목적물 0.47 g (수율 59 %) 을 얻었다. 융점 186 - 188 ℃.
Figure 112001013352379-pct00211
실시예 7b
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시벤즈아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 4-메톡시벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 42 %. 융점 202 - 205 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00212
실시예 8b
3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 80 %. 융점 95 - 96 ℃. (헥산)
Figure 112001013352379-pct00213
실시예 9b
3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N,2,2,4,6,7-헥사메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
수소화나트륨 (60 % 유동파라핀분산물, 598.8 ㎎, 14.97 mmol) 을 헥산으로 2 회 세정한 후, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 에 현탁시켰다. 이 현탁액에 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (998.9 ㎎, 2.25 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 용액을 천천히 적하한 후, 반응혼합물을 60 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 요오드화메틸 (2.19 g, 15.45 mmol) 을 첨가하여 동온도에서 다시 30 분 교반하였다. 반응용액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하여 생성물을 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사 를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 - 아세트산에틸 10 : 1) 를 사용하여 목적물 (수율 69 %) 을 유상의 회전이성체의 혼합물로서 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00214
실시예 10b
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시페닐아세토아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 4-메톡시페닐아세틸클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 74 %. 융점 171 - 173 ℃. (메탄올)
Figure 112001013352379-pct00215
실시예 11b
3-(4-이소프로필페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시페닐아세토아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였 다. 수율 66 %. 융점 63 - 65 ℃. (헥산)
Figure 112001013352379-pct00216
실시예 12b
3-(4-이소프로필페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N,2,2,4,6,7-헥사메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
3-(4-이소프로필페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민을 사용하여 실시예 9b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 85 %. 유상물
Figure 112001013352379-pct00217
실시예 13b
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]아세토아미드
수소화나트륨 (60 % 파라핀 분산물, 232.1 ㎎, 5.80 mmol) 을 헥산으로 2 회 세정한 후, N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 에 현탁시켰다. 아르곤분위기하에서 이 현탁액에 3-(4-이소프로필페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (537.9 ㎎, 1.18 mmol) 을 첨가하여 60 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 염화아세틸 (0.5 mL, 7.03 mmol) 을 첨가하여 1 시간 동온에서 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 혼합물에 포화탄화수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 물로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 3 : 1) 를 사용하여 목적물인 회전이성체 1 (Rf = 0.38 ; 헥산-아세트산에틸 3 : 1) (수율 46 %) 을 얻었다. 융점 134 - 136 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00218
실시예 14b
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]아세토아미드
실시예 13b 와 동일한 방법으로 조작한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 3 : 1) 를 실시하여 목적물인 회전이성체 2 (Rf = 0.25 ; 헥산-아세트산에틸 3 : 1) (수율 36 %) 를 얻었다. 비정질.
Figure 112001013352379-pct00219
실시예 15b
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-3-(4-메톡시페닐)프로피온아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 3-(4-메톡시페닐)프로피오닐클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 72 %. 융점 188 - 191 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00220
실시예 16b
3-(4-이소프로필페닐)-N-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-3(4-메톡시페닐)프로피온아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 99 %. 융점 62 - 65 ℃. (펜탄)
Figure 112001013352379-pct00221
실시예 17b
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시벤젠술폰아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (0.35 g, 1.08 mmol) 과 4-메톡시벤젠술포닐클로리드 (0.25 g, 1.19 mmol) 의 클로로포름 (5 mL) 용액에 실온에서 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.19 mmol) 을 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 용매를 감압농축하고, 잔사에 물 (20 mL) 을 붓고, 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 1 규정 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 아세트산에틸-헥산으로부터 결정화시켜 목적물 0.18 g (수율 34 %) 을 얻었다. 융점 206 - 208 ℃.
Figure 112001013352379-pct00222
실시예 18b
4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 4-플루오로벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 65 %. 비정질.
Figure 112001013352379-pct00223
실시예 19b
N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민염산염
염화알루미늄 (1.20 g, 9.00 mmol) 의 테트라히드로푸란 (25 mL) 현탁액에, 빙냉하에서 수소화리튬알루미늄 (340 ㎎, 9.00 mmol) 을 조금씩 첨가하여 동온하에서 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에 4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드 (0.83 g, 1.86 mmol) 를 첨가하여 3 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 빙수중에 첨가하고, 8 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하고, 유상의 유리염기 0.51 g 을 얻었다. 이 유리염기 (0.51 g, 1.18 mmol) 를 염산-메탄올용액에 녹이고, 용매를 감압농축하고, 얻어진 잔사를 메탄올에 의해 결정화시켜 목적물 0.49 g (수율 56 %) 을 얻었다. 융점 201 - 204 ℃.
Figure 112001013352379-pct00224
실시예 20b
4-클로로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 4-클로로벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 71 %. 융점 201 - 203 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00225
실시예 21b
N-(4-클로로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
4-클로로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 37 %. 융점 93 - 94 ℃ (메탄올)
Figure 112001013352379-pct00226
실시예 22b
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복시아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 1,3-디벤조옥솔-5-카르보닐클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합 성하였다. 수율 67 %. 융점 165 - 167 ℃. (에틸에테르-헥산)
Figure 112001013352379-pct00227
실시예 23b
N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
염화알루미늄 (847 ㎎, 6.35 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 현탁액에, 빙냉하에서 수소화리튬알루미늄 (240 ㎎, 6.35 mmol) 을 조금씩 첨가하여 동온하에서 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에 N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복시아미드 (0.60 g, 1.27 mmol) 를 첨가하여 3 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 빙수중에 첨가하고, 8 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 메탄올로부터 결정화시켜 목적물 0.23 g (수율 40 %) 을 얻었다. 융점 100 - 102 ℃.
Figure 112001013352379-pct00228
실시예 24b
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-2-티오펜카르복시아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 2-티오펜카르보닐클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 66 %. 융점 222 - 224 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00229
실시예 25b
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-N-(2-티에닐메틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-2-티오펜카르복시아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 61 %. 융점 101 - 103 ℃. (메탄올)
Figure 112001013352379-pct00230
실시예 26b
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]니코틴아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (0.85 g, 2.63 mmol) 과 니코티노일클로리드염산염 (516 ㎎, 2.90 mmol) 의 클로로포름 (15 mL) 용액에 실온에서 트리에틸아민 (0.80 mL, 5.80 mmol) 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압농축하고, 잔사에 물 (30 mL) 을 붓고, 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 5 : 1) 를 사용하여 목적물 0.72 g (수율 61 %) 을 얻었다. 융점 214 - 216 ℃. (에틸에테르-헥산)
Figure 112001013352379-pct00231
실시예 27b
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소니코틴아미드염산염
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (0.85 g, 2.63 mmol) 과 이소니코티노일클로리드염산염 (516 ㎎, 2.90 mmol) 의 클로로포름 (15 mL) 용액에 실온에서 트리에틸아민 (0.80 mL, 5.80 mmol) 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압농축하고, 잔사에 물 (30 mL) 을 붓고, 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 5 : 1) 를 사용하여 유상의 유리염기 0.90 g 을 얻었다. 이 유리염기 (0.90 g, 2.10 mmol) 를 염산-메탄올 용액에 녹이고, 용매를 감압농축하여 비정질의 목적물 0.47 g (수율 64 %) 을 얻었다.
Figure 112001013352379-pct00232
실시예 28b
N-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시벤즈아미드
3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 4-메톡시벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 79 %. 융점 191 - 194 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00233
실시예 29b
3-(4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
N-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 52 %. 융점 114 - 115 ℃. (메탄올)
Figure 112001013352379-pct00234
실시예 30b
4-플루오로-N-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 4-플루오로벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 75 %. 융점 140 - 142 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00235
실시예 31b
N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
4-플루오로-N-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 66 %. 융점 118 - 120 ℃. (에탄올)
Figure 112001013352379-pct00236
실시예 32b
4-메톡시-N-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 4-메톡시벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 86 %. 융점 161 - 163 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00237
실시예 33b
N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
4-메톡시-N-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 58 %. 융점 97 - 98 ℃. (에탄올)
Figure 112001013352379-pct00238
실시예 34b
4-플루오로-N-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 4-플루오로벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적화합물을 합성하였다. 수율 43 %. 융점 148 -120 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00239
실시예 35b
N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
4-플루오로-N-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 39 %. 융점 92 - 94 ℃ (메탄올)
Figure 112001013352379-pct00240
실시예 36b
4-[[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일아미노]카르보닐]안식향산메틸
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 4-메톡시카르보닐벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성 하였다. 수율 92 %. 융점 220 - 223 ℃. (메탄올)
Figure 112001013352379-pct00241
실시예 37b
4-[[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일아미노]카르보닐]안식향산
4-[[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일아미노]카르보닐]안식향산메틸 (341.7 ㎎, 0.70 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 (2.5 mL) 용액에, 1 규정 수산화나트륨 수용액 (0.75 mL, 0.75 mmol) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축한 후, 잔사에 1 규정 염산을 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 아세트산에틸-헥산으로부터 결정화함으로써 목적물 (수율 60 %) 을 얻었다. 융점 258 - 261 ℃.
Figure 112001013352379-pct00242
실시예 38b
5-(4-메톡시벤질아미노)-2,4,6,7-테트라메틸-3-페닐-1-벤조푸란염산염
2,4,6,7-테트라메틸-3-페닐-1-벤조푸란-5-아민 (0.50 g, 1.88 mmol) 과 4-메톡시벤즈알데히드 (282 ㎎, 2.07 mmol) 의 메탄올 (15 mL) 용액에 실온에서 시아노수소화붕소나트륨 (130 ㎎, 2.07 mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압농축하고, 잔사를 1 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하고, 유상의 유리염기 0.37 g 을 얻었다. 이 유리염기 (0.37 g, 0.96 mmol) 를 염산-메탄올 용액에 녹이고, 용매를 감압농축하고, 얻어진 잔사를 메탄올로부터 결정화시켜 목적물 0.21 g (수율 27 %) 을 얻었다. 융점 200 - 203 ℃
Figure 112001013352379-pct00243
실시예 39b
4-플루오로-N-(2,4,6,7-테트라메틸-3-페닐-1-벤조푸란-5-일)벤즈아미드
2,4,6,7-테트라메틸-3-페닐-1-벤조푸란-5-아민과 4-플루오로벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 80 %. 융점 242 - 245 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00244
실시예 40b
N-(4-플루오로벤질)-2,4,6,7-테트라메틸-3-페닐-1-벤조푸란-5-아민
4-플루오로-N-(2,4,6,7-테트라메틸-3-페닐-1-벤조푸란-5-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 56 %. 융점 135 - 136 ℃. (메탄올)
Figure 112001013352379-pct00245
실시예 41b
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]-벤즈아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아미드와 벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 91 %. 융점 225 - 227 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00246
실시예 42b
N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]-벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 55 %. 융점 94 - 95 ℃. (에탄올)
Figure 112001013352379-pct00247
실시예 43b
[N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]]-4-메톡시벤즈아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민과 4-메톡시벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 49 %. 비정질.
Figure 112001013352379-pct00248
실시예 44b
[N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]]-4-메톡시페닐아세토아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민과 4-메톡시페닐아세틸클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 42 %. 융점 202 - 204 ℃ (메탄올)
Figure 112001013352379-pct00249
실시예 45b
3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민염산염
[N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]]-4-메톡시페닐아세토아미드를 사용하여 실시예 6b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 87 %. 비정질.
Figure 112001013352379-pct00250
실시예 46b
4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민과 4-플루오로벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 72 %. 융점 242 - 245 ℃. (아세트산에틸-헥산)
Figure 112001013352379-pct00251
실시예 47b
N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민
염화알루미늄 (807 ㎎, 6.05 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 현탁액에, 빙냉하에서 수소화리튬알루미늄 (230 ㎎, 6.05 mmol) 을 조금씩 첨가하여 동온하에서 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에 4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)- 2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드 (0.52 g, 1.21 mmol) 를 첨가하여 3 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 빙수중에 첨가하고, 8 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔사를 에탄올로부터 결정화시켜 목적물 0.27 g (수율 54 %) 을 얻었다. 융점 95 - 97 ℃.
Figure 112001013352379-pct00252
실시예 48b
N-[3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시벤즈아미드
3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민과 4-메톡시벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 75 %. 융점 225 -227 ℃. (아세트산에틸)
Figure 112001013352379-pct00253
실시예 49b
N-(4-메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민
N-[3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 75 %. 융점 100 - 102 ℃. (에탄올)
Figure 112001013352379-pct00254
실시예 50b
4-플루오로-N-[3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민과 4-플루오로벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 75 %, 융점 232 - 234 ℃ (아세트산에틸-헥산).
Figure 112001013352379-pct00255
실시예 51b
N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민
4-플루오로-N-[3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 66 %, 융 점 107-109 ℃ (에탄올).
Figure 112001013352379-pct00256
실시예 52b
N-[3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-일]-4-메톡시벤즈아미드
3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민을 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 40 %, 융점 277-278 ℃ (에탄올-이소프로필에테르).
Figure 112001013352379-pct00257
실시예 53b
3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민
N-[3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-일]-4-메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 59 %, 비정질.
Figure 112001013352379-pct00258
실시예 54b
4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-일]벤즈아미드
3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2-(3H),4'-피페리딘]-5-아민과 4-플루오로벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 38 %, 융점 271-272 ℃ (메탄올-이소프로필에테르).
Figure 112001013352379-pct00259
실시예 55b
N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2-(3H),4'-피페리딘]-5-아민
4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-일]벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 83 %, 비정질.
Figure 112001013352379-pct00260
실시예 56b
4-클로로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란- 2(3H),4'-피페리딘]-5-일]벤즈아미드
3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민과 4-클로로벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 58 %, 융점 293-295 ℃ (메탄올).
Figure 112001013352379-pct00261
실시예 57b
N-(4-클로로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민
4-클로로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-일]벤즈아미드를 사용하여 실시예 2b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 96 %, 비정질.
Figure 112001013352379-pct00262
실시예 58b
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-3,4-디메톡시벤즈아미드
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 과 3,4-디메톡시벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 71 %, 융점 171-173 ℃ (아세트산에틸-헥산).
Figure 112001013352379-pct00263
실시예 59b
N-(3,4-디메톡시벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민염산염
N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 6b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 76 %, 융점 181-184 ℃ (에탄올-헥산).
Figure 112001013352379-pct00264
실시예 60b
(＋)-4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
(＋)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 4-플루오로벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 91 %, 융점 251-253 ℃ (아세트산에틸-헥산) [α]D = ＋74.4°(c = 0.501, 메탄올)
Figure 112001013352379-pct00265
실시예 61b
(＋)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민염산염
염화알루미늄 (0.67 g, 5.05 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 현탁액에 빙냉하에서 수소화리튬알루미늄 (190 ㎎, 5.05 mmol) 을 조금씩 첨가하여 동온에서 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에 (＋)-4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7'-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드 (0.45 g, 1.01 mmol) 를 첨가하여 3 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 빙수중에 첨가하고, 8 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합친 유기층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘 위에서 건조, 여과, 감압농축하여 유상의 유리염기 0.29 g 을 얻었다. 이 유리염기 (0.29 g, 0.67 mmol) 를 염산-메탄올 용액에 녹여 용매를 감압농축하고, 얻어진 잔사를 메탄올로 결정화시켜 목적물 0.27 g (수율 56 %) 을 얻었다. 융점 158-160 ℃. [α]D = ＋70.7°(c = 0.461, 메탄올)
Figure 112001013352379-pct00266
실시예 62b
(－)-4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
(－)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 4-플루오로벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 91 %, 융점 253-254 ℃. [α]D = －77.4°(c = 0.500, 메탄올).
Figure 112001013352379-pct00267
실시예 63b
(－)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민염산염
염화알루미늄 (351 ㎎, 2.63 mmol) 의 테트라히드로푸란 (35 mL) 현탁액에, 빙냉하에서 수소화리튬알루미늄 (101 ㎎, 2.67 mmol) 을 조금씩 첨가하고 동온에서 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에 (－)-4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)- 2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드 (528 ㎎, 1.19 mmol) 를 첨가하여 2 시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 빙수 중에 첨가하고, 8 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 생성물을 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 합친 유기층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘 위에서 건조, 여과, 감압농축하여 유상의 유리염기 502 ㎎ 을 얻었다. 이 유리염기 (502 ㎎, 1.17 mmol) 를 염산-메탄올 용액에 녹여 용매를 감압농축하고, 얻어진 잔사를 메탄올로 결정화시켜 목적물 115 ㎎ (수율 21 %) 을 얻었다. 융점 148-151 ℃. [α]D = －70.5°(c = 0.503, 메탄올)
Figure 112001013352379-pct00268
실시예 64b
3,4-디메톡시-N-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 3,4-디메톡시벤조일클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 90 %, 융점 169-171 ℃ (아세트산에틸-헥산).
Figure 112001013352379-pct00269
실시예 65b
N-(3,4-디메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민염산염
3,4-디메톡시-N-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드를 사용하여 실시예 6b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 68 %, 융점 195-198 ℃ (에탄올-헥산).
Figure 112001013352379-pct00270
실시예 66b
N-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복시아미드
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민과 1,3-벤조디옥솔-5-카르보닐클로리드를 사용하여 실시예 1b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 65 %, 융점 164-165 ℃ (아세트산에틸-헥산).
Figure 112001013352379-pct00271
실시예 67b
N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민염산염
N-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복시아미드를 사용하여 실시예 6b 에 따라 목적물을 합성하였다. 수율 63 %, 융점 147-149 ℃ (에탄올-헥산).
Figure 112001013352379-pct00272
상기 실시예에서 얻어진 화합물의 화학구조식을 이하에 나타낸다.
Figure 112001013352379-pct00273
Figure 112001013352379-pct00274
Figure 112001013352379-pct00275
Figure 112001013352379-pct00276
Figure 112001013352379-pct00277
제제예 1b
(1) 실시예 19b 에서 얻어진 화합물 50 ㎎
(2) 락토오스 34 ㎎
(3) 옥수수전분 10.6 ㎎
(4) 옥수수전분 (풀 형태) 5 ㎎
(5) 스테아르산마그네슘 0.4 ㎎
(6) 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 20 ㎎
계 120 ㎎
일반적인 방법에 따라 상기 (1) 내지 (6) 을 혼합하고, 타정기에 의해 타정하여 정제를 제조하였다.
실험예 1b
인체·뉴로브래스토머 SK-N-SH 세포에서의 PI-3 키나아제 저해제 LY-294002 에 대한 세포보호작용
(실험재료 및 실험방법)
a) 실험재료
인체·뉴로브래스토머 SK-N-SH 세포 아메리칸 타입 셀컬쳐 (ATCC) 로부터 구입하였다. DMEM/F-12 배지 및 칼륨 ·마그네슘을 함유하지 않는 인산 생리식염수 (PBS (－)) 는 닛껭세이브쓰이가꾸겡꾸쇼 (주) 에서, N2 첨가물 및 EDTA 용액은 기브코 BRL 사에서, 소 태아 혈청 (FCS) 및 페니실린 (5000 U/mL) 스트렙토마이신 (5 ㎎/mL) 혼액은 바이오 화이터카사에서, 아라마블루TM 시약은 와꼬쥰야꾸고오교 (주) 에서, 배양 플라스크는 팔콘사에서, 96 홀 콜라겐코트·멀티플레이트는 이와끼가라스사에서, LY-294002 는 아레키시스사에서 각각 구입하였다. 다른 시약은 시판되는 특급품을 사용하였다.
b) 실험방법
(1) SK-N-SH 세포의 배양
SK-N-SH 세포는 5 % FCS, 0.5 % N2, 10 mM HEPES 및 1 % 페니실린 (5000 U/mL) 스트렙토마이신 (5 ㎎/mL) 혼합액을 함유하는 DMEM/F-12 배지를 사용하여 10 % 이산화탄소/90 % 공기 혼합가스하에 탄산가스 항온기에서 계대 배양을 실시하였다. 서브 컨플루언트 상태까지 배양한 다음, 2.5 mM EDTA 를 포함하는 PBS (－) 용액으로 박리된 세포를 1.0 ×104 개/100 μL/웰의 비율로 96 홀 콜라겐코트·멀티플레이트에 파종, 그 후 24 시간 배양한 것을 세포독성시험에 사용하였다.
(2) LY-294002 유발 신경세포독성에 대한 보호작용
상술한 바와 같이 96 홀 콜라겐코트·멀티플레이트에서 배양된 SK-N-SH 세포의 배양액 80 μL 를 제거하고, 종농도 30 μM 의 LY-294002 와 종농도 1.0 μM 가 되도록 제조한 화합물을 40 μL 씩 동시첨가하여 세포독성시험을 개시하였다. 또, 화합물은 디메틸술폭시드에서 10 mM 의 농도를 조제한 것을 사용하며 LY-294002 는 디메틸술폭시로 100 mM 의 농도로 조제한 것을 희석해서 사용하였다.
(3) 세포생존활성의 평가
세포독성시험을 개시한 1 일 후에 생존하고 있는 신경세포의 생존활성은 아라마블루TM 시약의 세포에 의한 환원활성을 지표로 측정하였다. 세포배양액의 20 μL 를 제거하고 20 μL 의 아라마블루TH 시약을 첨가하고 4 시간에 환원되는 아라마블루TM 시약을 플레이트 리더 (WAKO SPECTRAMAX 250 마이크로 플레이트 리더) 로 비색정량 (측정파장 570 ㎚, 참조파장 600 ㎚) 하였다. 세포보호작용은 다음 식으로 산출하였다.
화합물의 세포보호활성 ＝ (A－B)/(C－B) ×100 (%)
A : 화합물 ＋ LY-294002 첨가군의 생존활성
B : LY-294002 첨가군의 생존활성
C : 컨트롤의 생존활성
(결과)
화합물 1 용량 당 최저 4 웰을 사용하여 화합물의 세포보호활성을 구하였다. 결과를 아래 표에 나타낸다.
실시예 화합물 세포보호활성 (%)
20b 22b 24b 45b 52b 12.6 12.8 16.4 20.6 16.4
이상과 같은 결과에서, 화합물 (Ib) 는 신경영양인자와 마찬가지로 PI-3 키나아제의 저해제로 신경변성을 야기하는 LY-294002 에 의한 세포독성에 대해서 보 호작용을 가져 신경변성을 억제함을 알 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ia), (Ia'), (Ib) 또는 그 염 또는 그의 프로드러그는 우수한 신경변성억제작용 등 및 뇌내이행성을 가지고, 저독성이고, 신경변성질환예방·치료제 등으로 유용하다.

Claims (55)

  1. 식
    Figure 112006037333874-pct00315
    [식중,
    R1 및 R2 가, 동일하거나 상이하고, (ⅰ) 수소원자, (ⅱ) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복스아미드, C6-14 아릴-카르복스아미드, C1-6 알콕시-카르복스아미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-6 시클로알킬기 또는 C6-14 아릴기; 또는
    (ⅲ) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 아릴-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 14 원 복소환기를 나타내거나, 또는
    (ⅳ) R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께, (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 티오카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C3-8 시클로알칸 또는 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 함유하는 3 내지 8 원 복소환을 형성하고; - - - 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
    W 는
    (ⅰ) 식
    Figure 112006037333874-pct00316
    또는
    (ⅱ) 식
    Figure 112006037333874-pct00317
    로 표시되는 기를 나타내고,
    (ⅰ) W 가 Wa 일 때,
    R3 이 (ⅰ) 수소원자, (ⅱ) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복스아미드, C6-14 아릴-카르복스아미드, C1-6 알콕시-카르복스아미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-6 시클로알킬기 또는 C6-14 아릴기; 또는
    (iii) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포, 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 가지고 있어도 좋은 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14 원 복소환기를;
    A 환이 (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복스아미드, C6-14 아릴-카르복스아미드, C1-6 알콕시-카르복스아미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 벤젠환을;
    B 환이 (i) 할로겐 또는 (ii) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복스아미드, C6-14 아릴-카르복스아미드, C1-6 알콕시-카르복스아미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-6 시클로알킬기 또는 C6-14 아릴기로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환을;
    C 환이 식
    Figure 112006037333874-pct00290
    로 표시되는 기 외에, 추가로 할로겐, 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시 및 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내고;
    (ii) W 가 Wb 일 때,
    R3 이 (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴을;
    R4 가 (i) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴기 또는 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14 원 방향족 복소환기를 1 내지 3 개 가지며,
    또한 추가로 치환기로서, (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C3-6 시클로알킬기, 또는
    (ii) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴 또는 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14 원 방향족 복소환기를 1 내지 3 개 갖는,
    포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실기를;
    R5 가 (i) 수소원자, (ii) C1-6 알킬기 또는 (iii) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실기를;
    C 환은 식 -NR4(R5) 로 표시되는 기 외에 추가로, (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 히드록시, (12) 아미노, (13) 모노-C1-6 알킬아미노, (14) 모노-C6-14 아릴아미노, (15) 디-C1-6 알킬아미노, (16) 디-C6-14 아릴아미노, (17) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (18) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복스아미드, C6-14 아릴-카르복스아미드, C1-6 알콕시-카르복스아미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (19) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (20) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기 및 (21) 술포에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 벤젠환인 화합물 또는 그의 염.
  2. 식
    Figure 112006037333874-pct00318
    [식중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내거나, 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소 또는 복소환을 형성하고 있어도 좋고,
    R3a 는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고,
    - - - 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
    A 환은 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내고,
    B 환은 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환을 나타내고,
    C1 환은 식
    Figure 112006037333874-pct00319
    (식중, 각 기호는 상기와 동일 의미를 나타낸다) 로 표시되는 기 이외에 추가로 할로겐, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알킬, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알콕시 및 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알킬티오에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타냄] 로 표시되는 화합물 또는 그 염.
  3. 식
    Figure 112006037333874-pct00320
    [식중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내거나, 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소 또는 복소환을 형성하고 있어도 좋고,
    R3b 는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴기를 나타내고,
    R4 는 (1) 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기로 치환되고, 또한 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족 탄화수소기 또는 (2) 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기를 함유하는 아실기를 나타내고,
    R5 는 수소원자, C1-6 알킬기 또는 아실기를 나타내고,
    - - - 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
    C2 환은 식 -NR4(R5) (식중, 각 기호는 상기와 동일 의미를 나타냄) 로 표시되는 기 이외에 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타냄] 로 표시되는 화합물 또는 그 염.
  4. 삭제
  5. 제 2 항에 있어서, R1 및 R2 가 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, 또는 R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치 환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 복소환을 형성하는 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 C1-6 알킬기인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서, R3a 가 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴기인 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서, R3a 가 C1-6 알킬 또는 할로겐 원자를 가지고 있어도 좋은 페닐기인 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서, A 환이 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬렌디옥시에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환인 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서, B 환이 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환인 화합물.
  11. 제 2 항에 있어서, C1 환이 추가로 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되어 있 어도 좋은 벤젠환인 화합물.
  12. 제 2 항에 있어서, 식
    Figure 112004046014126-pct00291
    [식중, 각 기호는 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타냄] 로 표시되는 기가 식
    Figure 112004046014126-pct00292
    [식중, R6 및 R7 은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기를, A 환은 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타냄] 로 표시되는 기인 화합물.
  13. 제 2 항에 있어서, 식
    Figure 112004046014126-pct00293
    [식중, 각 기호는 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타냄] 로 표시되는 기가 식
    Figure 112004046014126-pct00294
    [식중, R6 및 R7 은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 할로겐 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기를, A 환은 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타냄] 로 표시되는 기인 화합물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, R6 및 R7 이 수소원자, A 환이 할로겐, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬렌디옥시에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환인 화합물.
  15. 제 2 항에 있어서, 식
    Figure 112004046014126-pct00295
    [식중, 각 기호는 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타냄] 로 표시되는 기의 C1 환상의 치환위치가 벤조푸란환 또는 디히드로벤조푸란환의 5 위치인 화합물.
  16. 제 2 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 C1-6 알킬기이며, R3a 가 C1-6 알킬 또는 할로겐원자를 가지고 있어도 좋은 페닐기이며, A 환이 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬렌디옥시에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환이며, B 환이 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환이며, C1 환이 추가로 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환이며, 식
    Figure 112004046014126-pct00296
    [식중, 각 기호는 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타냄] 로 표시되는 기가 식
    Figure 112004046014126-pct00297
    [식중, A1 환이 할로겐, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬렌디옥시에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타냄] 로 표시되는 기인 화합물.
  17. ① 2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, ② 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, ③ 5,6-디메톡시-2-[3-(4-이소프로필페닐)- 2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, ④ 6-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6,7-디히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌, ⑤ 6-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌, ⑥ 6-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6,7-디히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌, ⑦ (+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 또는 ⑧ (+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 염산염.
  18. 제 3 항에 있어서, A 환이 할로겐, C1-3 알킬렌디옥시, 니트로, 시아노, 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, C6-14 아릴, 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 모노-C6-14 아릴아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 디-C6-14 아릴아미노, 아실, 아실아미노, 치환기를 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, 5 내지 10 원 방향족 복소환기 및 술포에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환인 화합물.
  19. 제 3 항에 있어서, R1 및 R2 가 동일하거나 상이하고, (i) 수소원자, (ii) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복스아미드, C6-14 아릴-카르복스아미드, C1-6 알콕시-카르복스아미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-6 시클로알킬기 또는 C6-14 아릴기; 또는
    (iii) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14 원 복소환기를 나타내거나 또는
    (iv) R1 과 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께, (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 티오카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C3-8 시클로알칸 또는 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 3 내지 8원 복소환을 형성하고;
    R3 가 (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5개 각각 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴;
    R4 가 (i) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴기 또는 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14 원 방향족 복소환기를 1 내지 3 개 가지며,
    또한 추가로 치환기로서, (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시, 에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C3-6 시클로알킬기, 또는
    (ii) (1) 할로겐, (2) C1-3 알킬렌디옥시, (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, (6) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, (7) 할로겐화되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, (8) 할로겐화되어 있어도 좋은 C3-6 시클로알킬, (9) C6-14 아릴, (10) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, (11) 할로겐화되어 있어도 좋은 C1-6 알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6 알킬아미노, (15) 모노-C6-14 아릴아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C6-14 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노에서 선택되는 아실아미노, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시에서 선택되는 아실옥시, (21) C1-6 알킬, C6-14 아릴 및 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기에서 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 포화환상 아미노, (22) 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 10 원 방향족 복소환기, (23) 술포 및 (24) C6-14 아릴옥시, 에서 선택되는 치환기를 1 내지 5 개 각각 가지고 있어도 좋은 C6-14 아릴 또는 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14 원 방향족 복소환기를 1 내지 3 개 갖는,
    포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-6 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아랄킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아랄킬옥시-카르보닐, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-14 아릴-카르바모일, 티오카르바모일, 탄소원자 이외에 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 또는 6 원 복소환 카르바모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐 및 C6-14 아릴술피닐에서 선택되는 아실기인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 제1항에서 정의된, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, 또는 제1항에서 정의된, R1 및 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 복소환을 형성하는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 수소원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 수소원자 또는 메틸기인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께
    Figure 112004046014126-pct00298
    [식 중, Z 는 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄] 로 표시되는 환을 형성하는 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, R3 가 할로겐 또는 C1-6 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, R3 가 불소, 메틸 또는 이소프로필로 치환되어 있어도 좋은 페닐기인 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, 식 -NR4(R5) 로 표시되는 기의 C 환상의 치환위치가 벤조푸란환 또는 디히드로벤조푸란환의 5 위치인 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서, R4 가 (1) 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-3 알킬렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 방향족기로 치환된 C1-6 알킬기 또는 (2) 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-3 알킬렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 방향족기를 함유하는 아실기인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, R4 가 불소, 메톡시 또는 메틸렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 벤질기 또는 페네틸기인 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서, R5 가 수소원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알킬-카르보닐기인 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서, R5 가 수소원자 또는 메틸기인 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서, C 환이 추가로 1 내지 3 개의 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서, C 환이 추가로 3 개의 메틸로 치환된 벤젠환인 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기, 또는 R1 및 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 C1-6 알킬로 치환된 피페리딘환을 형성하고,
    R3 이 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 페닐기,
    R4 가 (1) 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-3 알킬렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 C6-14 아릴, 티에닐 또는 피리딜로 치환된 C1-6 알킬기 또는 (2) 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-3 알킬렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아랄킬-카르보닐기, C6-14 아릴-술포닐기, 니코티노일기 또는 테노일기,
    R5 가 수소원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알킬-카르보닐기, 및
    C 환이 추가로 1 내지 3 개의 C1-6 알킬로 치환된 벤젠환인 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 수소원자 또는 C1-3 알킬기,
    R3 이 할로겐원자 또는 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 좋은 C6-14 아릴기,
    R4 가 할로겐원자, C1-6 알콕시 또는 C1-3 알킬렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 C7-15 아랄킬기,
    R5 가 수소원자 또는 C1-6 알킬기,
    - - - 는 단일결합, 및
    C 환이 추가로 3 개의 C1-6 알킬로 치환된 벤젠환인 화합물.
  35. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 메틸기,
    R3 이 불소, 메틸 또는 이소프로필로 치환되어 있어도 좋은 페닐기,
    R4 가 불소, 메톡시 또는 메틸렌디옥시로 치환되어 있어도 좋은 벤질 또는 페네틸기,
    R5 가 수소원자 또는 메틸기,
    - - - 는 단일결합, 및
    C 환이 추가로 3 개의 메틸로 치환된 벤젠환인 화합물.
  36. ① N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ② N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ③ 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N,2,2,4,6,7-헥사메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ④ 3-(4-이소프로필페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ⑤ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ⑥ N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ⑦ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ⑧ N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ⑨ N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, ⑩ 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민, ⑪ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민, ⑫ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민, ⑬ N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민 또는 ⑭ (+)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 염산염.
  37. 삭제
  38. 식
    Figure 112004046014126-pct00299
    [식 중, 각 기호는 제 2 항의 기재와 동일한 의의를 나타냄] 으로 표시되는 화합물 또는 그 염과 식
    Figure 112004046014126-pct00300
    [식 중, L1 및 L2 는 이탈기를, A 환은 제 2 항의 기재와 동일한 의미를 나타냄] 으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시키거나, 또는 식
    Figure 112004046014126-pct00301
    [식 중, 각 기호는 제 3 항의 기재와 동일한 의의를 나타냄] 로 표시되는 화합물 또는 그 염과 식 R4-L [식 중, L 은 이탈기를, R4 는 제 3 항의 기재와 동일한 의미를 나타냄] 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 기재된 화합물의 제조법.
  39. 제1항에 따른 화합물 또는 그 염을 함유하여 이루어지는, 신경변성질환 예방·치료제인 의약조성물.
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 제 39 항에 있어서, 상기 신경변성질환이 알츠하이머병 또는 파킨슨병인 의약조성물.
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 식
    Figure 712006002648095-pct00307
    [식 중, R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내거나, 또는 R1 및 R2 가 인접하는 탄소원자와 함께 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 내지 8 원 동소 또는 복소환을 형성하고 있어도 좋으며,
    R3a 는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고,
    - - - 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고.
    A 환은 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타내고,
    Ba 환은 치환기를 가지고 있어도 좋은 5 내지 7 원 질소함유 복소환을 나타내고,
    Ca 환은 식
    Figure 712006002648095-pct00308
    (식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄) 로 나타내는 기 외에 추가로 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠환을 나타냄] 로 표시되는 화합물 또는 그 염 을 함유하여 이루어지는, 신경변성질환 예방·치료제인 의약조성물.
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 제 47 항에 있어서, 상기 신경변성질환이 알츠하이머병 또는 파킨슨병인 의약조성물.
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 제 2 항에 있어서, C1 환이 할로겐, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알킬, 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알콕시 및 할로겐화되어 있어도 좋은 저급알킬티오에서 선택되는 3 개의 치환기를 추가로 가지는 벤젠환인 화합물.
  55. 삭제
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