NO327924B1 - Benzofuranderivater, deres fremstilling og anvendelse samt preparater inneholdende nevnte derivater - Google Patents
Benzofuranderivater, deres fremstilling og anvendelse samt preparater inneholdende nevnte derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO327924B1 NO327924B1 NO20012726A NO20012726A NO327924B1 NO 327924 B1 NO327924 B1 NO 327924B1 NO 20012726 A NO20012726 A NO 20012726A NO 20012726 A NO20012726 A NO 20012726A NO 327924 B1 NO327924 B1 NO 327924B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- dihydro
- benzofuran
- pentamethyl
- salt
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 535
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 25
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- -1 thienyl-Ci-6-alkyl Chemical group 0.000 claims description 105
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 67
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 55
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 20
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 claims description 11
- YEGLBVMYDDOCKS-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CN1C(C(=C(C)C=1OC2(C)C)C)=C(C)C=1C2C1=CC=C(C)C=C1 YEGLBVMYDDOCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- JDRGXWQSWBEKGG-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=CC(F)=CC=1)C(C)=C2C JDRGXWQSWBEKGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- HCXOMWUQGVRYFM-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CN1C(C(=C(C)C=1OC2(C)C)C)=C(C)C=1C2C1=CC=C(C)C=C1 HCXOMWUQGVRYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 7
- MQTZSARRNGCQED-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n,2,2,4,6,7-hexamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C)C(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 MQTZSARRNGCQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WZTGNRSYKVAYHL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine Chemical compound CC1=C2C(C=3C=CC(F)=CC=3)=C(C)OC2=C(C)C(C)=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 WZTGNRSYKVAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QRPMTUCSLLZBEO-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound CC=1C(C)=C2OC(C)(C)C(C=3C=CC=CC=3)C2=C(C)C=1NCC1=CC=C(F)C=C1 QRPMTUCSLLZBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CWDUYYQIUJZGHI-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=C2C)=C(C)OC1=C(C)C(C)=C2NCC1=CC=C(F)C=C1 CWDUYYQIUJZGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NRCAXGIYEBRCRO-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C)C=C1 NRCAXGIYEBRCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 claims description 4
- GHNGBJQPDDWCJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1CC3=CC=CC=C3C1)C(C)=C2C GHNGBJQPDDWCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYKSMISRQZMWEV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CN1C(C(=C(C)C=1OC2(C)C)C)=C(C)C=1C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 KYKSMISRQZMWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DXTOPGJKORGLNN-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=CC(F)=CC=1)C(C)=C2C DXTOPGJKORGLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GKKXTCWMEZBSLS-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=C2C=3C=CC(=CC=3)C(C)C)C2=C1C GKKXTCWMEZBSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XNFLWANOSNSAKJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 XNFLWANOSNSAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- AUPAKLFOUBETAS-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-yl)-5,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole Chemical compound C12=C(C)C(N3CC4=CC=5OCOC=5C=C4C3)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=CC=C1 AUPAKLFOUBETAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- FDOGEKGFFDGVRV-UHFFFAOYSA-N 6-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-5,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1CC3=CC=4OCOC=4C=C3C1)C(C)=C2C FDOGEKGFFDGVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940014569 pentam Drugs 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract description 5
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 255
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 204
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 133
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 132
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 111
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 108
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 108
- 239000000047 product Substances 0.000 description 98
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 94
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 66
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002585 base Substances 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 41
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 34
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 32
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 32
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 31
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 30
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 29
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 29
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 28
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 25
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 25
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 25
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 25
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 25
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 23
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 18
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 17
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 14
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 14
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 14
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 14
- GOFKUPUHFLPRKX-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl)formamide Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C(C)=C1NC=O GOFKUPUHFLPRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 14
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 14
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 14
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 13
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 13
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 11
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 11
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 11
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IOVTUBAWFXTQCT-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N)C(C)=C2C IOVTUBAWFXTQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 10
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N cuminaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 8
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 8
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SGDBHGCJJOFAOM-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C12=C(C)C(N)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=CC=C1 SGDBHGCJJOFAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical group C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 6
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 6
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 6
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZTLPMYFAELUOEE-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N)C(C)=C2C ZTLPMYFAELUOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- YDZSYRFPGNMHHZ-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2-methylprop-1-enyl)benzene Chemical compound BrCC(C)=CC1=CC=CC=C1 YDZSYRFPGNMHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJVFNYWWCGKVNR-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound OC\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 BJVFNYWWCGKVNR-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- IUFZFIDNAUKABN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-2-methylprop-1-enyl)-4-fluorobenzene Chemical compound BrCC(C)=CC1=CC=C(F)C=C1 IUFZFIDNAUKABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNSHYPSOZUEIRE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-2-methylprop-1-enyl)-4-methylbenzene Chemical compound BrCC(C)=CC1=CC=C(C)C=C1 DNSHYPSOZUEIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMSUVOFFIOLZQC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-2-methylprop-1-enyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=C(C)CBr)C=C1 XMSUVOFFIOLZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSRYTZWFCFHKBL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical group CC=1C(C)=C2OC(C)(C)C(C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C(C)C=1NCC1=CC=C(F)C=C1 YSRYTZWFCFHKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWFQMPDJHVVIGB-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3,6-trimethylaniline Chemical compound COC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1C ZWFQMPDJHVVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOOBUINRVSNRMC-UHFFFAOYSA-L [Cl-].[I-].C[N+](C)(C)Cc1ccccc1.C[N+](C)(C)Cc1ccccc1 Chemical compound [Cl-].[I-].C[N+](C)(C)Cc1ccccc1.C[N+](C)(C)Cc1ccccc1 DOOBUINRVSNRMC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K benzyl(trimethyl)azanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- UNAXNPTZJKKUGO-VMPITWQZSA-N ethyl (e)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 UNAXNPTZJKKUGO-VMPITWQZSA-N 0.000 description 4
- XCRHYAQWBYDRGV-JXMROGBWSA-N ethyl (e)-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(C(C)C)C=C1 XCRHYAQWBYDRGV-JXMROGBWSA-N 0.000 description 4
- NNHWGMZJFSXWRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 NNHWGMZJFSXWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- ZQDCQIKKFJGQOV-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=C3OCOC3=CC=1)C(C)=C2C ZQDCQIKKFJGQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZEMKAHUNJYNNS-UHFFFAOYSA-N n-[2,3,6-trimethyl-4-(2-methyl-3-phenylprop-2-enoxy)phenyl]formamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=C(C)COC1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1C RZEMKAHUNJYNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FITDKVSJFAEDDL-JXMROGBWSA-N n-[2,3,6-trimethyl-4-[(e)-3-phenylprop-2-enoxy]phenyl]formamide Chemical compound CC1=C(NC=O)C(C)=CC(OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)=C1C FITDKVSJFAEDDL-JXMROGBWSA-N 0.000 description 4
- FJWKDEFINWBJKQ-SNAWJCMRSA-N n-[4-[(e)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-enoxy]-2,3,6-trimethylphenyl]formamide Chemical compound CC1=C(NC=O)C(C)=CC(OC\C=C\C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C FJWKDEFINWBJKQ-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 4
- MILIHQVVRURAHF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=CC=CC=1)C(C)=C2C MILIHQVVRURAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MREYAHNUKGVBRI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromo-4-methoxy-2,5,6-trimethylphenyl)carbamate Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C1Br MREYAHNUKGVBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBBYLWVEIZRZTE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC(C)=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C1C CBBYLWVEIZRZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BEGXKHKITNIPEP-ONEGZZNKSA-N (e)-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(\C=C\CO)C=C1 BEGXKHKITNIPEP-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- DJBJXHWOEQQZAZ-UHFFFAOYSA-M 1-(chloromethyl)-2-fluoropyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].FC1=CC=CC=[N+]1CCl DJBJXHWOEQQZAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XPEHBUDGRZOFBP-OWOJBTEDSA-N 1-[(e)-3-bromoprop-1-enyl]-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\CBr)C=C1 XPEHBUDGRZOFBP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- ZUFFOBXWGQKRGF-ONEGZZNKSA-N 1-[(e)-3-bromoprop-1-enyl]-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(\C=C\CBr)C=C1 ZUFFOBXWGQKRGF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYGLXGHUDBKZKX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].ClCC1=CC=CC=[NH+]1 UYGLXGHUDBKZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWPJLBROTXMAIF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C12=C(C)C(N)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=C(F)C=C1 KWPJLBROTXMAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUWHQNVJHRTDBF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-methylprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(C)=CC1=CC=C(F)C=C1 ZUWHQNVJHRTDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYLIWRZHBODATL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-(4-methylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC1=CC=C(C)C=C1 OYLIWRZHBODATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEAKNRRYUDIBEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-fluorophenyl)-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC1=CC=C(F)C=C1 GEAKNRRYUDIBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- MQUPWTBHHPUUMC-UHFFFAOYSA-N isoindole Chemical compound C1=CC=C[C]2C=NC=C21 MQUPWTBHHPUUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- DQYFYDKUVRZWFR-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=CC(F)=CC=1)C(C)=C2C DQYFYDKUVRZWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOZRKPWJSWBDLL-VOTSOKGWSA-N n-[2,3,6-trimethyl-4-[(e)-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enoxy]phenyl]formamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1\C=C\COC1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1C NOZRKPWJSWBDLL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- DFAFDVOVWDQARN-UHFFFAOYSA-N n-[2,3,6-trimethyl-4-[2-methyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enoxy]phenyl]formamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C=C(C)COC1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1C DFAFDVOVWDQARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDURGLNVVHCFIQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(4-fluorophenyl)-2-methylprop-2-enoxy]-2,3,6-trimethylphenyl]formamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=C(C)COC1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1C NDURGLNVVHCFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFIOOVOXSRJGPE-UHFFFAOYSA-N n-[4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-(1-phenylprop-2-enyl)phenyl]formamide Chemical compound CC1=C(C)C(NC=O)=C(C)C(C(C=C)C=2C=CC=CC=2)=C1O SFIOOVOXSRJGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRTDRBIMFCRORA-UHFFFAOYSA-N n-[4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-[1-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enyl]phenyl]formamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C=C)C1=C(C)C(NC=O)=C(C)C(C)=C1O KRTDRBIMFCRORA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LLNAMUJRIZIXHF-VQHVLOKHSA-N (e)-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(/C)=C/C1=CC=CC=C1 LLNAMUJRIZIXHF-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- HBOBUTXJMIXYPE-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(chloromethyl)-4,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=C(CCl)C=C1OC HBOBUTXJMIXYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDALAHLQQVSBDG-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,7-tetramethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=CC=C1 FDALAHLQQVSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-azepine Chemical compound C1CC=CC=CN1 BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOVIRODZMIZUPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-isoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNCC2=C1 NOVIRODZMIZUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVGOEGPSLUBOCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=C2C)=C(C)OC1=C(C)C(C)=C2N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O UVGOEGPSLUBOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKIRFAISMBUCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VLKIRFAISMBUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVMSBNMBQIPYLG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=C(C)CO)C=C1 JVMSBNMBQIPYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDBMVYIMAMQDCW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical class CCC(O)CC(O)CC(O)=O PDBMVYIMAMQDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHHKSRGOQKTKLG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1OC2=C(C)C(C)=C(N)C(C)=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 RHHKSRGOQKTKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGKUXHQYTNAVOO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-yl)benzamide Chemical compound CC=1C(C)=C2OC(C)(C)C(C=3C=CC=CC=3)C2=C(C)C=1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 KGKUXHQYTNAVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFUYOHSGSRZUNH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1C=CC(F)=CC=1)C(C)=C2C YFUYOHSGSRZUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXNHFFNLZPAEI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=CC=C1 IZXNHFFNLZPAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJEBPHRMGYZRBU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1C(C3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C1=O)=O)C(C)=C2C AJEBPHRMGYZRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZZQXPUKHLVISL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole;hydrobromide Chemical compound Br.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CN1C(C(=C(C)C=1OC2(C)C)C)=C(C)C=1C2C1=CC=C(C)C=C1 XZZQXPUKHLVISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- GOFHIKYNKQOXSE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)[N-]C(C)C.[Li+].[NH2-].[Na+] Chemical compound C(C)(C)[N-]C(C)C.[Li+].[NH2-].[Na+] GOFHIKYNKQOXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116355 PI3 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-chloroprop-1-enyl]benzene Chemical compound ClC\C=C\C1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- DUPYGDKFHRYXOZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)formamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1C DUPYGDKFHRYXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVNOZFZECPIUFX-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 DVNOZFZECPIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMVZNJMGWFZJJP-UHFFFAOYSA-N n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(C)=C2C BMVZNJMGWFZJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMSQOYVDJJSZNM-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-(4-fluorophenyl)prop-2-enyl]-4-hydroxy-2,5,6-trimethylphenyl]formamide Chemical compound CC1=C(C)C(NC=O)=C(C)C(C(C=C)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1O DMSQOYVDJJSZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005950 trichloromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- QIMIQRCASIKQBL-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)-(2-methoxy-3,4,6-trimethylphenyl)-(4-propan-2-ylphenyl)methanol Chemical compound COC1=C(C)C(C)=CC(C)=C1C(O)(C=1C=CC(=CC=1)C(C)C)C1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 QIMIQRCASIKQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCOPGCFECACBY-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)-(4-propan-2-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 QVCOPGCFECACBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BGNORAQHPDCDDJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,10a-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1=CCCCN2CCCNC21 BGNORAQHPDCDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMOLCSICTCPZCU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OC=CC2=C1 GMOLCSICTCPZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LMFDBZWAXNOMNH-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound NC1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C LMFDBZWAXNOMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHCUZRJTNSWYCY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CNCC=CC1 YHCUZRJTNSWYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMOHMDMTVAYPAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CC=CCCN1 SMOHMDMTVAYPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZJTOWCJJGXOA-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=C(C)OC2=C(C)C(C)=C(N)C(C)=C12 NPZJTOWCJJGXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLZUHHMHRBCIAB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=C(C)OC2=C(C)C(C)=C(N)C(C)=C12 BLZUHHMHRBCIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXAFMBPHIFGPST-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-azepine Chemical compound C1NC=CCC=C1 OXAFMBPHIFGPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQCYLCUZWFDTQE-UHFFFAOYSA-N 2,7-dihydro-1h-azepine Chemical compound C1NCC=CC=C1 VQCYLCUZWFDTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPWLRIKVIIKIU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-yl)-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C12=C(C)C(N3CC4=CC=CC=C4C3)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=CC=C1 POPWLRIKVIIKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUJFFOLNVVELPS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN1C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C QUJFFOLNVVELPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMGVAMIBQFWBO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C AFMGVAMIBQFWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPJIICPKMGGYRD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 BPJIICPKMGGYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQPKTNZIEDDSEU-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1C(C3=CC=CC=C3C1=O)=O)C(C)=C2C VQPKTNZIEDDSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGPILWCBOXGEC-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=C2C)=C(C)OC1=C(C)C(C)=C2N1CC2=CC=CC=C2C1 DIGPILWCBOXGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKYRORHGWMXHLL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-fluorophenyl)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C12=C(C)C(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=C(F)C=C1 JKYRORHGWMXHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WWHATUWNHYNMNW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4-methylphenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(C)=CC1=CC=C(C)C=C1 WWHATUWNHYNMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPOOYZXNEUXLBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4-methylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CC1=CC=C(C)C=C1 OPOOYZXNEUXLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIAOGTWZISBLM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 MHIAOGTWZISBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQJRSTWVFWDDCR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]propanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 SQJRSTWVFWDDCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUEGXOOYKMCHHT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(C)=C2C GUEGXOOYKMCHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBIPHMMFCWEKQV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[3-(4-fluorophenyl)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound CC=1C(C)=C2OC(C)(C)C(C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C(C)C=1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FBIPHMMFCWEKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGGRKLZPUBULU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 CEGGRKLZPUBULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCMGFNBMXQGTA-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1C(C3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C1=O)=O)C(C)=C2C KQCMGFNBMXQGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNFVBPIQUCMCQL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-[3-(4-fluorophenyl)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C12=C(C)C(N3C(C4=CC(Cl)=C(Cl)C=C4C3=O)=O)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=C(F)C=C1 JNFVBPIQUCMCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)OC2=O ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHYONCQOTPWGEU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-yl)-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CN1C(C(=C(C)C=1OC2(C)C)C)=C(C)C=1C2C1=CC=CC=C1 KHYONCQOTPWGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRNHGMPXXYUWLM-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]isoindole Chemical compound C1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CN1C(C(=C(C)C=1OC2(C)C)C)=C(C)C=1C2C1=CC=C(C)C=C1 XRNHGMPXXYUWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALDUKKYCTCRQKQ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C(=O)N1C(C(=C(C)C=1OC2(C)C)C)=C(C)C=1C2C1=CC=C(C)C=C1 ALDUKKYCTCRQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSDRBDUANUSRL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)OC2=O IMSDRBDUANUSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMIIOVYNDJVFF-UHFFFAOYSA-N 6H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole Chemical compound O1COC=2C1=CC1=CNC=C1C=2 YWMIIOVYNDJVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BOQUWXIXDFTUSB-UHFFFAOYSA-N CC1(OC2=C(C1C1=CC=C(C=C1)C)C(=C(C(=C2C)C)N)C)C.CC2(OC1=C(C2C2=CC=C(C=C2)C)C(=C(C(=C1C)C)N)C)C Chemical compound CC1(OC2=C(C1C1=CC=C(C=C1)C)C(=C(C(=C2C)C)N)C)C.CC2(OC1=C(C2C2=CC=C(C=C2)C)C(=C(C(=C1C)C)N)C)C BOQUWXIXDFTUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- UBBQICZHNWEDSK-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=CC=C1 UBBQICZHNWEDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWRGDDYONRWNP-UHFFFAOYSA-N n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1C=C3OCOC3=CC=1)C(C)=C2C JHWRGDDYONRWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGUXLAWUFGJSMT-UHFFFAOYSA-N n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1SC=CC=1)C(C)=C2C WGUXLAWUFGJSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRUGFJZVPKVSCG-UHFFFAOYSA-N n-[2,3,6-trimethyl-4-[2-methyl-3-(4-methylphenyl)prop-2-enoxy]phenyl]formamide Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C=C(C)COC1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1C PRUGFJZVPKVSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZIYCGBCSWMOY-UHFFFAOYSA-N n-[2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-yl]formamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=C(C)OC2=C(C)C(C)=C(NC=O)C(C)=C12 PKZIYCGBCSWMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGHHTSDGLIGQIH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-n,2,2,4,6,7-hexamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN(C)C(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 XGHHTSDGLIGQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSOKAMYKFZYBHT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN(C(C)=O)C(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 SSOKAMYKFZYBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFYTWCQWENFJRA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(iodomethyl)-4,6,7-trimethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl]formamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C(C)=C(NC=O)C(C)=C2C)=C2OC1CI PFYTWCQWENFJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGZSIXGWPOQXKA-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCCNC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 MGZSIXGWPOQXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSKVOGESCUCAG-UHFFFAOYSA-N n-[4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-[2-methyl-1-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enyl]phenyl]formamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C(C)=C)C1=C(C)C(NC=O)=C(C)C(C)=C1O NMSKVOGESCUCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UDHZYEWSTDYKCZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=NC=C1 UDHZYEWSTDYKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010061506 tau-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-NJFSPNSNSA-N tritium atom Chemical compound [3HH] UFHFLCQGNIYNRP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
Forbindelser som har formel:
Hvor R<1> og R<2> er hydrogenatom, en hydrokarbongruppe eller en heterosyklisk gruppe, eller R<1> og R<2> kan sammen med nabokarbonatomet, danne en 3- til 8-leddet homosyklisk eller heterosyklisk ring, W betyr (i) en gruppe som har formel:
hvor ring B betyr en 5- til 7-leddet ring, eller (ii) en gruppe som har formel:
hvor R<4> betyr (1) en alifatisk hydrokarbongruppe, som kan være substituert med en aromatisk gruppe,
eller (2) en acylgruppe som inneholder en aromatisk gruppe, R<5> er hydrogenkarbon, en Ci_6alkyl eller en acylgruppe, forutsatt at, når W er Wa, er R3 hydrogenatom, en hydrokarbongruppe eller en heterosyklisk gruppe, når W er Wb, betyr R<3> en C6.i4 arylgruppe, eller salter av disse eller prodrug av disse som har en utmerket virkning til å inhibere neurodegenerasjon og lignende så vel som en utmerket
hjernepenetrabilitet og har lav toksisitet, og er derved nyttige som profylaktiske eller terapeutiske legemidler for nervedegenerative sykdommer og lignende.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzofuranderivater, deres fremstilling, deres anvendelse og farmasøytiske preparater som inneholder disse. Mer spesielt vedrører den forbindelser som har utmerkede farmakologiske aktiviteter slik som en neurotrofisk faktor lignende aktivitet, en neurotrofisk faktor aktivitet-forhøyende aktivitet, en neurodegenerasjonsinhibitorisk aktivitet, en B-amyloid toksisitetsinhibitorisk aktivitet og lignende, og er virksomme som profylaktiske og terapeutiske legemidler for neurodegenerative sykdommer og lignende.
Neurodegenerative sykdommer er progressive sykdommer som forårsaker destruktive lesjoner slik som nervecelledød. De viktigste neurodegenerative sykdommer er sentralnervesykdommer slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), Hantingtons sykdom og lignende og perifere neuropatier slik som vanlig diabetisk neuropati. Mange av disse vedrører aldring og de begynnende symptomer øker faktisk med aldring, mens det er tilfeller hvor begynnende symptomer begynner til og med når man er middelaldrende og dessuten i ung alder.
Som et resultat av undersøkelser av struktur og funksjon av hjerne, har man klarlagt rollene til neurotransmittere og neurotrofiske faktorer også videre, men mange av årsakene til neurodegenerasjon er enda ukjent. Bare for Parkinsons sykdom er forholdet mellom sykdom og en spesifikk neurotransmitter, nemlig dopamin, oppklart, hvorved L-dopa som er precursoren til dopamin er blitt anvendt som et legemiddel for å redusere nervesymptomene og for å gjenvinne funksjonen. L-dopa hemmer imidlertid ikke forløpet av neurodegenerasjon, og virkningene av L-dopa forsvinner gradvis med forløpet av sykdomstilstanden, nemlig degenerasjon og mangel på dopamin-baserte nerveceller. Alzheimers sykdom er også en sykdom som er forårsaket av degenerasjon og mangelen på en rekke nerveceller slik som acetylcholin-baserte nerveceller, monoamin-baserte nerveceller og lignende og, når det gjelder legemidler for denne, er det blitt markedsført eller er under utvikling cholinesterase inhibitorer. Deke desto mindre, slik som for L-dopa for Parkinsons sykdom, ligger de fremdeles i området for symptomatisk terapi for å forbedre nervesymptomene midlertidig.
Det er således inntil nå ikke beskrevet noe legemiddel som beskytter nerveceller mot toksisitetsfaktorene som forårsaker celledød og derved hemmer forløpet av neurodegenerative sykdommer som omfatter Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.
Det er dessuten uttalt at celledøden ved neurodegenerative sykdommer er forårsaket av toksisiteten av faktorene som intrinsiske til de respektive sykdommene, og for eksempel ved Alzheimers sykdom er for eksempel det endogene fi-amyloid antatt å være en faktor som forårsaker celledød. fi-amyloid er et protein som utgjør den senile plakk, som er et neuropatologisk karakteristikum som man ser i hjernen til en pasient som lider av Alzheimers sykdom, og som består av 40 til 43 aminosyrer. Det er således klarlagt at tilsetningen av dette fi-amyloid til en primær kultur av hippcampus nervecelle forårsaker nervedød [Science, Vol. 245, s. 417-429 (1989)], og det er også vist at koagulasjonen av B-amyloid er essensielt for ekspresjonen av dets toksisitet og lignende [Neurobiology of Aging, Vol. 13, s. 587-590 (1992) og Journal og Molecualar Biology, Vol. 218, s. 149-163 (1991)]. For toksisitetsekspresjonsmekanisme av fi-amyloid, så tenker man seg at 1) fi-amyloid danner en ionekanal som tillater en innstrømning av kalsiumsioner, 2) fi-amyloid aksellererer produksjonen av frie radikaler, 3) B-amyloid aktiverer tau protein kinase I (TPK-I) for å fremme fosforyleringen av tau, 4) B-amyloid aktiverer mikroglia, hvorfra neurotoksinet blir utskilt og lignende.
Det er nylig blitt klarlagt at neurotrofiske faktorer slik som IGF-1 ("insulin-like growth factor"), NGF ("nerve growth factor"), og lignende inhiberer apoptosen av nerveceller forårsaket av fi-amyloid og lignende, og at, som mekanisme derav, er inhibisjonen av TPK-I/GSK-3B (glykogen syntetase kinase 3) ved aktivering av PI-3-kinase involvert i apoptoseinbibisjonen [Journal og Neuroscience (J. Neurosci.), Vol. 11, s. 2552-2563
(1991), Science, Vol. 267, s. 2003-2005 (1995) og The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), Vol. 272,154-161 (1997)]. Når PI-3 kinase er inhibert av B-amyloid og TPK-I/GSK-3B er aktivert, blir pyruvat dehydrogenase (PDH) inhibert, og påvirker derved det syntetiske reaksjonssystem av acetylcholin slik at det senker innholdet av acetylcholin. Dette faktum er i overensstemmelse med en observasjon om at innholdet av acetylcholin blir redusert i hjernen til en pasient som lider av Alzheimers sykdom. På en annen side er det forventet at aktiveringen av PI-3 kinase resulterer ikke bare i å forhindre nervecelledød, men også en økning i innholdet av acetylcholin i hjernen, som derved forbedrer nervesymptomene, i tillegg kan det forventes at inhibisjonen av TPK-I/GSK-3J3 øker den intracerebrale utnyttelse av glukose, som er redusert ved Alzheimers sykdom (The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), Vol. 269,3568-3573
(1994) og Endocrinology, Vol. 125, s. 314-320 (1989)].
De følgende forbindelser er dessuten blitt beskrevet som forbindelser som har en kondensert nitrogen-holdig heterosyklisk gruppe på benzenring som er kondensert med furanring eller dihydrofuranring.
1) Forbindelser som har en inhibitorisk aktivitet på benresorpsjon og benmetabolisme er forbindelser som har formel:
hvor R<1> er hydrogen, lavere alkyl, acyl, amino, acylamino, nitro, halogen eller hydroksy-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter;
R er hydrogen, lavere alkyl, acyl, lavere alkoksy, acyl-lavere alkyl, aryl, cyano, mono-(eller di- eller tri-) halogen-lavere alkyl, lavere alkyltio eller hydroksy-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter;
R<3> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, syklo lavere alkyl-lavere alkyl, halogen, acyl, acyl-lavere alkyl, acylamino, acylamino-lavere alkyl, acyl-lavere alkenyl, acyloksy-lavere alkyl, acyl-lavere alkyltio-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, mono- (eller di-) lavere alkylamino, lavere alkyltio-lavere alkyl, hydroksyoimino-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, hydroksy-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, hydroksy-lavere alkyltio-lavere alkyl, cyano-lavere alkyl, mono- (eller di-) lavere alkoksy lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, lavere alkyl substituert med aryl som kan ha en eller flere egnede substituenter, mono- (eller di-) lavere alkylamino-lavere alkyl, lavere alkyl substituert med en heterosyklisk gruppe som kan ha en eller flere egnede substituenter, en heterosyklisk gruppe som kan ha en eller flere egnede substituenter, heterosyklisk tio, heterosyklisk tio-lavere alkyl, heterosyklisk oksy, heterosyklisk oksy-lavere alkyl, heterosyklisk aminoimino-lavere alkyl, aryl, amino eller nitro;
R og R kan sammen danne en gruppe av
(1) lavere alkylen som kan ha en eller flere egnede substituenter,
(2) lavere alkenylen som kan ha en eller flere egnede substituenter, eller
(3) formelen: -(A<1>)m-W-(A<2>)„-, hvor hver av A<1> og A<2> er lavere alkylen som kan ha en eller flere egnede substituenter eller lavere alkenylen som kan ha en eller flere egnede substituenter, W er -S-, -S(O)- eller -N(R<5>)- (hvor R<5> er hydrogen, lavere alkyl eller acyl), og hver av m og n er et helt tall på 0 eller 1;
X er O eller S, Y er vinylen eller en gruppe som har formel: -NHCO-, -NHS02-,
-OCO-, -OCH2, -NHCOCO-, -NHCOCH=CH-, -NHCOCH2-, -NHCONH- eller-N^CO- (hvor R<6> er lavere alkyl); Z er en heterosyklisk gruppe som kan ha en eller
flere egnede substituenter eller aryl som kan ha en eller flere egnede substituenter; 1 er et helt tall på 0 eller 1; og — betyr en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, og farmasøytisk akseptable salter av disse, og særlig
(WO 95/29907 og JP 9-512795 A). 2) Forbindelser som har en inhibitorisk virkning av lipidperoksid dannelse er 3,5-dihydroksyheptansyrederivater som har formel:
hvor R<1> er hydrogen, nitro, en gruppe som har formel -N(R4)R5, hvor hver av R<4> og R<5 >er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl, aralkyl, acyl, aroyl, substituert eller usubstituert karbamoyl eller substituert eller usubstituert tiokarbamoyl, eller R<4> og R<5 >danner sammen syklisk amino; hver av R<2> og R<3> er hydrogen eller lavere alkyl], og 3,5-dihydroksyheptansyre derivater som har formel:
hvor R<1> er hydrogen, nitro, en gruppe som har formel -N(R4)R5, hvor hver av R<4> og R<5 >er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl, aralkyl, acyl, aroyl, substituert eller ususbtituert karbamoyl eller substituert eller usubstituert tiokarbamoylgruppe, eller R<4 >og R danner sammen syklisk amino; hver av R og R er hydrogen eller lavere alkyl; R<6> er hydrogen, lavere alkyl, alkali metall eller jordalkalimetall (JP 5-194466 EN).
3) Herbicider er forbindelser som har formel:
hvor R er H, Cl, F, Ci-C2 alkyl eller C1-C2 alkoksy; Ri er H, F, Cl, Br, CH3, OCH3, CN, CF3, OCF3 eller OCF2H; X<1> er O; R2 er H, CH3 eller CH2CH3; R3 er H, C1-C4 halogenalkyl, CR2R7CN, CN, CR2R4R7, COC1, COR4, C(NOR6)R2, C02R4, CONR4R2, CHR2OH, C02(CH2)2Si(CH3)3, CONR2S02CH3, CHR2C02R4, CONHCH(CH3)CONHCH(CH3)C02CH3, CHR2COR4, CHR2OS02(Ci-C4 alkyl), CHR2OC(0)R4, CHR2OC(0)N(R2)2, CHR2OC(0)N(R2)OCH3, CHR2OC(0)N(R2)Ph, HC=CH2 eller CsCH; R4 er H, CrC4 alkyl, C1-C4 halogenalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C6 alkynyl, C2-C4 halogenalkyl, fenyl, C1-C4 alkylfenyl, C3-C6 alkoksykarbonylalkyl eller (CH2CH20)bR2; b er 1 til 6; m er 1, n er 1 eller 2; J er
(hvor X og Y er O eller S), etc. (USP 4.881.967)
4) Forbindelser som har en antibakteriell virkning er forbindelser som har formel:
hvor hver av m og n er 0 eller 1 og summen av m og n er 1; R er hydrogen eller lavere alkyl; R' er R,
eller R og R' danner sammen (CH3)2N-N=
eller danner pyrrol eller pyrrolidin; R" er R, lavere alkyl, CF3-, eller CICH2-; og R'" er lavere alkyl eller CF3- eller farmakologisk akseptable salter av disse (USP 4.212.865).
5) En forbindelse som er et syntetisk mellomprodukt har formel:
[Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 51, s. 9183-9186 (1996)].
6) Forbindelser som har en inhibitorisk virkning av lipid peroksid dannelse er forbindelser som har formel:
hvor R 1 og R 0 er like eller forskjellige og hver er halogen, acyl, alkoksykarbonyl, eller en alifatisk eller aromatisk gruppe som særlig kan være substituert; R<3>, R<4> og R<5> er like eller forskjellige og hver er hydroksyl som kan være acylert, eller amino, alkoksy eller en alifatisk gruppe, som særlig kan være substituert, eller to av R<3>, R<4> og R<5> kan danne en karbonhomosyklisk ring som kan være substituert; R<6> og R<7> er like eller forskjellige og hver er en alifatisk gruppe som kan være substituert, og minst en av R6 og R<7> har metylen i a-stillingen; og R og R er like eller forskjellige og hver er hydrogen, eller en alifatisk eller aromatisk gruppe, som særlig kan være substituert, eller salter av disse (EP-A-483772 og JP 5-140142 A). 7) Forbindelser som har benresorpsjonsinhibitorisk aktivitet er forbindelser som har formel:
hvor R<1> er formyl, karbamoyl-lavere alkyl, tiomorfolinokarbonyl-lavere alkyl, tiomorfolino-karbonyl-lavere alkyl, S-oksid, pyridylarninokarbonyl-lavere alkyl, pyrazolaminokarbonyl-lavere alkyl, triazolaminokarbonyl-lavere alkyl, kinolylaminokarbonyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, 3-pyridyl-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl, 4-pyridyl-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl, pyridyletylaminokarbonyl-lavere alkyl, pyridyl-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl-N-oksid, benzimidazolyl-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl, N-pyridyl-lavere alkyl-N-acyl-lavere alkylaminokarbonyl-laver alkyl, N-pyridyl-N-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl, lavere alkylaminokarbonyl-laver alkyl, di-lavere alkylaminokarbonylmetyl, kvinolyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-2-metylpropyl, cyano-lavere alkyl, di-lavere alkylamino-lavere alkyl, pyridyl-lavere alkyl, triazolyl-lavere alkyl, pyrazolyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, pyrimidinyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, dihydroftalazinyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, oksadiazolyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, heterosyklisk alkenyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, lavere alkoksy alkylamino-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter aryl-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, aryl-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, arylaminokarbonyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, lavere alkyl eller en imidazolyl-lavere alkyl;
R er lavere alkyl, beskyttet karboksyl eller cyano; R er halogen eller lavere alkyl; R er hydrogen, nitro eller amino; og R<5> er halogen, lavere alkyl eller nitro; forutsatt at, 1) når R<1> er metyl er R<2> beskyttet karboksyl eller cyano og 2) når R<1> er imidazolylmetyl, er R<2 >beskyttet karboksyl eller cyano, eller salter av disse (JP 9-124633 EN).
8) Forbindelser som har natrium kanal regulerende aktivitet er forbindelser som har formel:
hvor hver av R<1> og R<2> er hydrogenatom, lavere alkyl som kan være substituert eller acyl; hver av R<3>, R<4> og R<5> er lavere alkyl som kan være substituert eller lavere alkoksy som kan være substituert, eller R<4> og R<5> sammen danner en 5- eller 6-leddet homosyklisk ring;
R<6> er lavere alkyl;
Ar er en aromatisk gruppe som kan være substituert;
ring EN er en 5- til 8-leddet nitrogen-holdig heterosyklisk ring som kan være substituert;
X er lavere alkylen som kan ha substituenter;
Y er karbonatom eller nitrogenatom;
Za er en gruppe som betyr CH2, COCH(R<7>), OCH(R<7>), SCH(R<7>), eller N(R10)CH(R7)
(hvor R<7> er hydrogenatom eller en aromatisk gruppe som kan være substituert; og R<10> er hydrogen, en hydrokarbongruppe som kan være substituert eller acyl); Zb er en toverdig alifatisk hydrokarbongruppe som kan ha en binding eller en substituent og kan være bundet gjennom oksygenatomet, nitrogenatomet eller svovelatomet; og m er et helt tall fra 1 til 3, eller salter av disse (WO 98/08842).
Forbindelser med lav molekylvekt som er utmerkede i intracerebral permeabilitet og har en neurotrofisk faktorlignende aktivitet og en neurotrofisk faktor-forhøyende aktivitet, antas å være i stand til å inhibere nervecelledød i neurodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom og lignende så vel som å forbedre symptomene. Det har således vært ønsket å utvikle forbindelser som har en neurotrofisk faktorlignende aktivitet og/eller en neurotrofisk faktorforhøyende aktivitet og, som dessuten har utmerkede farmakologiske aktiviteter slik som en beskyttende aktivitet av nervecellene ved inhiberende cytotoksitet av fi-amyloid, eller en beskyttende aktivitet av nerveceller fra toksisitet av en faktor som forårsaker nervecelledød, og lignende, og derved er nyttige for farmasøytika slik som profylaktisk og terapeutiske legemidler for neurodegenerative sykdommer og lignende.
REDEGJØRELSE FOR OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører:
1.
Forbindelse kjennetegnet ved at den har formel:
hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og hver er (i) hydrogen atom,
(ii) en Ci.6 alkyl gruppe, eller
(iii) R 1 and R 9 danner, sammen med nabokarbonatomet, en piperidinring som kan være substituert med Ci_6 alkyl; — er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding;
W er
(i) en gruppe som har formel:
hvor ring A er
benzenring, som kan ha 1 til 4 substituenter valgt fra (1) halogen, (2) C1.3 alkylenedioxy eller (3) Ci.6 alkoxy;
ring B er
en 5- til 7-leddet nitrogeninneholdende heterocyclisk ring; eller (ii) en gruppe som har formelen:
hvori R<4> er fenyl-Ci-6-alkyl, fenylsulfonyl, tienyl-Ci.6-alkyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci-6-alkyl-karbonyl, tienylkarbonyl eller pyridylkarbonyl som alle henholdsvis kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra (1') halogen, (2') C1.3 alkylenedioxy, (3') C\. e alkoxy, (4') carboxyl eller (5') Ci^ alkoxy-karbonyl;
R5 er
(i) en Ci-6 alkyl gruppe, eller
(ii) Ci-6 alkyl-karbonyl gruppe;
R3 er
fenyl eventuellt substituert med halogen eller C1-6 alkyl;
ring C er
benzenring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra C1-6 alkyl i tillegg til W;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2.
Forbindelse som angitt i 1 ovenfor kjennetegnet ved at den har formel:
hvor R 1 og R * y er like eller forskjellige og definert som i 1 ovenfor; R<3a> er som definert i 1 ovenfor for R<3>; — er en enkel eller en dobbel binding;
ring A er som definert i 1 ovenfor;
ring B er som definert i 1 ovenfor;
ring C<1> er en benzen ring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra C 1.6 alkyl i tillegg til gruppen gitt ved formel:
(hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor), eller et salt derav. 3.
Forbindelse som angitt i 1 ovenfor kjennetegnet ved at den har formel:
hvor R og R er like eller forskjellige og definert som i 1 ovenfor; R<3b> er som definert i 1 ovenfor for R ; R<4> og R<5> er som definert i 1 ovenfor; — er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding;
ring C<2> er benzenring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra Ci-6 alkyl i tillegg til gruppen som har formel -NR4(R5) (hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor); eller et salt av denne. 4.
Forbindelse som angitt i 2 ovenfor, kjennetegnet ved at hver av R<1> og R<2> er en Ci.6 alkylgruppe. 5.
Forbindelse som angitt i 2 ovenfor, kjennetegnet ved at substitusjonsstillingen på ring Ci av en gruppe som har formel
hvor hvert symbol er som nærmere angitt i krav 2, er 5-stillingen på benzofuranringen eller dihydrobenzoruranringen. 6.
Forbindelse som angitt i 2 ovenfor, kjennetegnet ved at hver av R<1> og R<2> er en C\.6 alkylgruppe;
R<3a> er fenylgruppe som kan ha Ci-6 alkyl eller halogen;
ring A<1> er benzenring som kan ha 1 til 2 substituenter valgt fra halogen, C1.3 alkylenedioxy eller C1-6 alkoxy;
ring B er en 5-leddet nitrogen-holdig heterosyklisk ring.
7.
[1] 2-[2,2,4,6,7-pentame1yl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-yl]isoindolin;
[2] 5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(3-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofijran-5-yl]isoindolin;
[3] 5,6-dimetoksy-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin;
[4] 6-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioksolo[4,5-fjisoindol;
[5] 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-berizofuran-5-yl^
[1,3]dioksolo[4,5-fJisoindol;
[6] 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[ 1,3]-dioksolo[4,5-f]isoindol;
[7] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin; eller
[8] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin-hydroklorid; 8. Forbindelse som angitt i 3 ovenfor, kjennetegnet ved at ring A er benzenring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, Ci.3 alkylendioksy og C 1.6 alkoksy. 9. Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at hver av R<1> og R<2> er hydrogenatom eller en C1.6 alkylgruppe. 10. Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at hver av R 1 og R 0 er hydrogenatom eller metylgruppe. 11. Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at R 1 og R 9, sammen med nabokarbonatomet, danner en ring som har formel
(hvor Z er hydrogenatom eller en Ci-6 alkylgruppe).
12.
Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at R<3> er fenylgruppe som kan være substituert med fluor, metyl eller isopropyl. 13.
Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at substitusjonsstillingen på ring C av en gruppe som har formel -NR4(R5) er 5-stillingen på benzofuranringen eller dihydrobenzofuranringen. 14.
Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at R<5> er metylgruppe.
15.
Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at ring C er benzenring som er ytterligere substituert med 3 metylgrupper. 16.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er
[1] N-(4-fluorbenz<y>l)-2,2,4,6,7-<p>entamet<y>l-3-fen<y>l-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin;
[2] N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-berizofuran-5-amin;
[3] 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin;
[4] 3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6^ 1 -benzofuran-5-amin;
[5] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin;
[6] N-( 1,3 -benzodioksol-5-ylmetyl)-3 -(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7,-pentametyl-2,3 - dihydro-1 -benzofuran-5-amin;
[7] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluoifenyl)-2,2,4,6^^ 5-amin;
[8] N-(4-metoks<y>benz<y>l)-2,2,4,6J-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin;
[9] N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metytø 5-amin;
[ 10] 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin;
[11] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin;
[12] N-(4-lfuorbenzyl)-3 -(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin;
[13] N-(4-fluorben2yl)-3-(4-isopropylfenyl)-l%4,6,7-tetrametylspko|^enzoruran-2( 4'-piperidin]-5-amin; eller
[14] (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-arnin-hydroklorid. 17.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at den innbefatter å omsette en forbindelse som har formel:
hvor hvert av symbolene er som definert i 1 eller 2 ovenfor, eller et salt av denne, med en forbindelse som har formel: hvor hver av L og L er en utgående gruppe og ring A er som definert i 2 ovenfor, eller et salt av denne, eller å omsette en forbindelse som har formel: hvor hvert symbol er som definert i 3 ovenfor, eller et salt av denne med en forbindelse som har formel: R<4->L (hvor L er en utgående gruppe og R<4> er som nærmere angitt i krav 3). 18.
Farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det innbefatter en forbindelse som har formel:
hvor hvert symbol er som definert i 1 ovenfor.
19.
Preparat som angitt i 18 ovenfor, kjennetegnet ved at det er et middel for å inhibere neurodegenerasjon. 20.
Preparat som angitt i 18 ovenfor, kjennetegnet ved at det er et middel for å inhibere cytotoksisitet av B-amyloid. 21.
Preparat som angitt i 18 ovenfor, kjennetegnet ved at det er et middel for å utvise en neurotrofisk faktorlignende aktivitet. 22.
Preparat som angitt i 18 ovenfor, kjennetegnet ved at det er et middel til å forebygge eller behandle neurodegenerative sykdommer. 23.
Preparat som angitt i 18 ovenfor, kjennetegnet ved at det er et middel for å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom. 24.
Anvendelse av forbindelsen definert i 1 ovenfor, for fremstilling av et middel for å behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom. 25.
En inhibitor av neurodegenerasjon, kjennetegnet ved at den innbefatter en forbindelse som har formel:
hvor symbolene er som definert i 1 eller 2 ovenfor.
26.
Inhibitor som angitt i 25 ovenfor, kjennetegnet ved at den er et middel for å inhibere cytotoksisitet av B-amyloid. 27.
Inhibitor som angitt i 25 ovenfor, kjennetegnet ved at den er et middel for å utvise en neurotrofisk faktorlignende aktivitet. 28.
Inhibitor som angitt i 25 ovenfor, kjennetegnet ved at den er et legemiddel for å forebygge eller behandle neurodegenerative sykdommer. 29.
Inhibitor som angitt i 25 ovenfor, kjennetegnet ved at den er et legemiddel for å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom. 30.
Anvendelse av forbindelsen definert i 25 ovenfor for fremstilling av et middel for å behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom. 31.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin eller et salt derav. 32.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 5,6-dirnetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-me1ylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin eller et salt derav. 33.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 5,6-dimetoksy-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzoruran-5-yl]isoindolin eller et salt derav. 34.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 6-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-yl]-6,7-dihy(ko-5H-[l,3]dioksolo[4,5-f]isoindol eller et salt derav. 35.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-fJisoindol eller et salt derav. 36.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]isoindol eller et salt derav. 37.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-yl]isoindolin eller et salt derav. 38.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-me1ylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzoruran-5-yl]isoindolin-hydroklorid eller et salt derav. 39.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihya^o-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav. 40.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav. 41.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3-dihydro-l-ben2ofuran-5-amin eller et salt derav. 42.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-amin eller et salt derav. 43.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-arnin eller et salt derav. 44.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7,-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav. 45.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav. 46.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin eller et salt derav. 47.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-arnin eller et salt derav. 48.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav. 49.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin eller et salt derav. 50.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin eller et salt derav. 51.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-l ',4,6,7-tetrametylspiro[T3enzofuran-2(3H), 4'-piperidin]-5-amin eller et salt derav. 52.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-arnin-hydroklorid. 53.
Forbindelse, kjennetegnet ved at den er (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-ben2ofuran-5-amin eller et salt derav. 54.
Forbindelse som angitt i 2 ovenfor, kjennetegnet ved at ring C<1> er en benzen ring som videre har 3 substituenter valgt fra halogen, Ci_6 alkyl som kan være halogenen, Ci_6 alkoksy som kan være halogenert og lavere alkyltio som kan være halogenert. 55.
Preparat som angitt i 18 ovenfor, kjennetegnet ved at det er et middel for å forhindre eller behandle cerebrovaskulære sykdommer.
BESTE UTFØRELSESFORM AV OPPFINNELSEN
I de ovennevnte formler angir — en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.
I de ovennevnte formlene er R<1> og R<2> like eller forskjellige og hver er hydrogenatom, en Ci-6 alkylgruppe, eller R<1> og R<2> sammen med nabokarbonatomet danner en piperidinring som kan være substituert med Ci_6 alkyl.
Når — angir en dobbeltbinding i de ovennevnte formlene, er R ikke tilstede. Med andre ord i de ovennevnte formlene,
(i) når — betyr en enkeltbinding, er delstrukturen:
lik (ii) når betyr en dobbeltbinding, er delstrukturen:
lik
I foreliggende beskrivelse har for enkelthets skyld (i) og (ii) ovenfor noen ganger sammen formel:
Eksempler på Ci-6 alkyl er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl og heksyl.
I de ovennevnte formler angir W
(i) en gruppe som har formel:
hvor ring A er benzenring, som kan ha 1-4 substituenter valgt fra (1) halogen, (2) Ci.3 alkylendioxy eller (3) C1-6 alkoxy, og ring B er (i) en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring eller (ii) en gruppe som har formel:
hvor R<4> er fenyl-Ci-6 alkyl, fenylsulfonyl, tienyl-Ci.6 alkyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci-6-alkyl-karbonyl, tienylkarbonyl eller pyridylkarbonyl som alle henholdsvis kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra (1') halogen, (2') C1-3 alkylendioxy, (3') C1.6 alkoxy, (4') karboxyl eller (5') Ci-6 alkoxykarbonyl, en Ci-6 alkylgruppe eller en C1-6 alkyl-karbonyl gruppe.
I de ovennevnte formlene angir ring A benzenring som kan være substituert.
"Substituent(ene)" av "benzenring som kan være substituert" angitt for ring A kan ha 1 til 4 (fortrinnsvis 1 til 2) grupper. Når antallet av substituenter er 2 eller flere, kan substituentene være like eller forskjellige.
I de ovennevnte formlene angir ring B en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring.
Eksempler på "en 5- til 7-leddet, nitrogenholdig, heterosyklisk ring" angitt ved ring B inkluderer en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring eller lignende slik som pyrrol (for eksempel lH-pyrrol, etc.), dihydropyrrol (for eksempel 2,5-dihydro-lH-pyrrol, etc), dihydropyridin (for eksempel 1,2-dihydropyridin, etc), tetrahydropyridin (for eksempel 1,2,3,4-tetrahydropyridin, etc), azepin (for eksempel lH-azepin, etc), dihydroazepin (for eksempel 2,3-dihydro-lH-azepin, 2,5-dihydro-lH-azepin, 2,7-dihydro-lH-azepin, etc), tetrahydroazepin (for eksempel 2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin, 2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin, etc.) eller lignende.
Spesifikke eksempler på en gruppe som har formel:
hvor hvert symbol er som angitt ovenfor, inkluderer grupper som har formler:
hvor R og R hver er hydrogenatom, og ring A er som angitt ovenfor og lignende.
Foretrukne grupper har formlene
hvor hvert symbol er som angitt ovenfor, og lignende, og, mer foretrukket er grupper som har formlene hvor hvert symbol er som angitt ovenfor og lignende, blant hvilke spesielt foretrukne grupper har formlene og
hvor hvert symbol er som angitt ovenfor og lignende.
Når W er Wa i ovennevnte formel, er ring C benzenring som dessuten kan, i tillegg til gruppen som har formel:
hvor hvert symbol er som angitt ovenfor, være substituert med 1-3 substituenter valgt fra Ci-6 alkyl (i det følgende noen ganger betegnet som ring C<1>).
Ring C<1> kan ha 1 til 3 (fortrinnsvis 1) substituenter som angitt ved formel
i substituerbare stillinger. Når antallet av substituentene er 2 eller flere, kan substituentene være like eller forskjellige.
Eksempler på Ci.6 alkyl er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, etc.
Ring C<1> kan ha 1 til 3 (fortrinnsvis 3) substituenter som angitt ovenfor i substituerbare stillinger. Når antallet substituenter er 2 eller flere, kan substituentene være like eller forskjellige.
I den ovennevnte formel, er ring Ca benzenring som kan være ytterligere substituert, i tillegg til en gruppe som har formel:
hvor hvert symbol er som angitt ovenfor.
Ring Ca kan ha 1 til 3 (fortrinnsvis 1) grupper som har formel:
i substituerbare stillinger. Når antallet av substituenter er 2 eller flere, kan substituentene være like eller forskjellige.
Ring Ca kan ha 1 til 3 (fortrinnsvis 3) substituenter som angitt ovenfor i substituerbare stillinger. Når antallet substituenter er 2 eller flere, kan substituentene være like eller forskjellige.
Eksempler på Ci-6 alkyl inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, etc. eller lignende.
I de ovennevnte formlene er R<5> en Ci-6 alkylgruppe eller en Ci-6 alkylkarbonylgruppe.
Eksempler på "Ci.6 alkyl" angitt med R<5> inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, eller lignende.
Således er inkludert i forbindelser (I) ifølge foreliggende oppfinnelse forbindelser (Ia) som har formel: hvor hvert symbol er som angitt ovenfor og forbindelser (Ib) har formel:
hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor.
I de ovennevnte forbindelsene (Ia), er R<1> og R2 like eller forskjellige og hver er fortrinnsvis hydrogenatom eller en Ci-6 alkylgruppe som kan være substituert (særlig en Cu alkylgruppe slik som metyl etc), eller R og R sammen med nabokarbonatomene danner en piperidinring som kan være substituert Ci.6 alkyl eller lignende, blant disse er det foretrukket at hver av R<1> og R<2> er en Ci.6 alkylgruppe eller lignende. Også, når — angir en dobbeltbinding, er R<2> ikke tilstede og, for R<1>, er foretrukket en Ci^ alkylgruppe og særlig en C1.3 alkylgruppe slik som metyl eller lignende.
For ring A er for eksempel foretrukket benzenring som kan ha 1-4 substituenter valgt fra halogen, Ci.6 alkoksy, Ci.3 alkylendioksy, etc.
For ring B er for eksempel foretrukket en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring eller lignende.
For ring C<1> er foretrukket benzenring som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 Ci-6 alkylgrupper eller lignende.
Som en gruppe som har formel:
hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor, er foretrukket en gruppe som har formel: og
hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor eller lignende. For ring A er særlig foretrukket benzenring som kan være ytterligere substituert med 1 til 2 substituenter valgt fra halogen, Ci.6 alkoksygruppe og C 1.6 alkylendioksy.
Substitusjonsstillingen på ring C<1> i en gruppe som har formel:
hvor hvert symbol er ifølge krav 1, er fortrinnsvis 5-stilling på benzofuranringen eller dmydrobenzofuranringen eller lignende.
For forbindelse (Ia') er også foretrukne forbindelser (Ia) eller lignende. For ring Ba er for eksempel foretrukket en 5- til 7-leddet, nitrogenholdig heterosyklisk ring eller lignende, og for ring Ca, er foretrukket benzenring som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 Ci_6 alkylgrupper eller lignende.
For forbindelse (Ia) er særlig foretrukket at hvor R<1> og R<2> er en Ci-6 alkylgruppe, (særlig en Cu alkylgruppe slik som metyl, etc.), er R<3a> fenylgruppe som kan ha Ci-6 alkyl (særlig Ci-3 alkyl slik som metyl, etyl, isopropyl, etc.) eller et halogenatom, (særlig fluor), ring A er benzenring, som kan ha 1-4 substituenter valgt fra halogen, Ci-6 alkoksy (særlig C1.3 alkoksy slik som metoksy, etc), og C4.3 alkylendioksy slik som metylendioksy etc), ring B er en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring, og ring C<1> er benzenring, som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 Ci-6 alkylgrupper (særlig Ci-3 alkylgrupper slik som metyl etc), særlig er foretrukket hvor en gruppe som har formel: hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor er en gruppe som har formel:
hvor ring A<1> er benzenring, som kan være substituert med 1 til 2 substituenter valgt fra halogen, C1.6 alkoksy og C1.3 alkylendioksy.
Også, når — angir en dobbeltbinding, er R<2> ikke til stede og, for R<1> er foretrukket en Ci-6 alkylgruppe eller lignende og særlig er foretrukket en C 1.3 alkylgruppe slik som metyl eller lignende. For de andre symbolene er foretrukket de samme symboler som de som er angitt ovenfor som foretrukne, særlig forbindelsen hvor R<3a> er fenylgruppe som kan ha Ci-6 alkyl (særlig C1.3 alkyl slik som metyl, etyl, isopropyl, etc), ring A er benzenring, ring B er en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring og ring C<1> er benzenring, som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 C1.6 alkylgrupper (særlig Ci. 3 alkylgrupper slik som metyl etc), og særlig er foretrukket forbindelsen hvor en gruppe som har formel:
hvor hvert symbol er som angitt ovenfor, er en gruppe som har formel:
er foretrukket.
Som spesifikke eksempler av forbindelse (Ia) er foretrukket forbindelser eller salter derav, som er fremstilt i eksempel la til eksempel 22a angitt i det følgende og lignende, og blant disse,
[1] 2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(3-metylfenyl)-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-yl]isoindolin (eksempel 4a) eller et salt derav,
[2] 5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin
(eksempel 6a) eller et salt derav,
[3] 5,6-dimetoksy-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin
(eksempel lia) eller et salt derav,
[4] 6-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioksolo[4,5-f]isoindol (eksempel 12a) eller et salt derav,
[5] 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6H-[l,3]dioksolo[4,5-fJisoindol (eksempel 14a) eller et salt derav,
[6] 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-berizoruran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioksolo[4,5-f]isoindol (eksempel 16a) eller et salt derav,
[7] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindol (eksempel 17a),
[8] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolhydroklorid (eksempel 19a), eller andre salter derav, og lignende er foretrukne, og spesielt, er
[1] 5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin (eksempel 6a),
[2] 6-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioksolo[4,5-fJisoindol (eksempel 12a),
[3] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin (eksempel 17a),
[4] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolinhydroklorid (eksempel 19a) foretrukne. I de ovennevnte forbindelsene (Ib), er R 1 og R *?like eller forskjellige og hver er fortrinnsvis hydrogenatom eller en Ci-6 alkylgruppe (særlig en Ci.3 alkylgruppe slik som metyl etc.), eller, R<1> og R<2> sammen med nabokarbonatomet danner en piperidinring som kan være substituert med Ci-6 alkyl, og er fortrinnsvis hydrogenatom eller en Ci^ alkylgruppe (særlig en C1.3 alkylgruppe slik som metyl etc.) eller, R<1> og R<2> sammen med nabokarbonatomet danner en piperidinring som er substituert med Ci.6 alkyl eller lignende. Blant disse er fortrinnsvis hver av R<1> og R<2> en C14 alkylgruppe, særlig er hver metylengruppe.
Som R<3b> er for eksempel foretrukket fenylgruppe som kan være substituert med halogen (særlig fluor) eller Ci .6 alkyl (særlig Ci.3 alkyl slik som metyl, etyl, isopropyl etc.) eller lignende og mer foretrukket er fenylgruppe som kan være substituert med fluor, metyl, isopropyl eller lignende.
Som R<5> er for eksempel foretrukket en Ci.6 alkylgruppe (særlig en Ci.3 alkylgruppe slik som metyl), eller en Q.6 alkylkarbonylgruppe (særlig en C1.3 alkylkarbonylgruppe slik som acetyl) eller lignende, og mer foretrukket er metylgruppe etc.
Som ring C<2> er foretrukket benzenring som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 Ci-6 alkylgrupper (særlig en C1.3 alkylgruppe slik som metyl) eller lignende og særlig foretrukket er benzenring som kan være ytterligere substituert med 3 metylgrupper eller lignende.
For forbindelser (Ib) er særlig foretrukket forbindelsen hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og hver er hydrogenatom eller en Ci-6 alkylgruppe (særlig en C1.3 alkylgruppe slik som metyl etc), eller R<1> og R<2> sammen med nabokarbonatomet danner en piperidinring som er substituert med Ci^ alkyl (særlig en C1.3 alkylgruppe slik som metyl etc);
R<3b> er fenylgruppe som kan være substituert med halogen (særlig fluor) eller Ci-6 alkyl (særlig C1-3 alkyl slik som metyl, etyl, isopropyl, etc);
R<5> er hydrogenatom, en Ci-6 alkylgruppe (særlig en Ci.3 alkylgruppe slik som metyl), eller C1.6 alkylkarbonyl (særlig en C1.3 alkylkarbonylgruppe slik som acetyl); og
Ring C er benzenring som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 Ci.6 alkylgrupper (særlig en C 1.3 alkylgruppe slik som metyl), og lignende og spesielt foretrukne er forbindelsen hvor hver av R<1> og R<2> er metyl;
R • YL. er fenylgruppe som kan være substituert med fluor, metyl eller isopropyl;
R<5> er hydrogenatom eller metylgruppe;
— er en enkeltbinding; og
ring C er benzenringen som er substituert med 3 metylengrupper, og lignende.
Også når — angir en dobbeltbinding, er R<2> ikke tilstede og, for R<1> er foretrukket en Ci-6 alkylgruppe og særlig er foretrukket en C1.3 alkylgruppe slik som metyl eller lignende. For andre symboler er foretrukket de samme symbolene som de som er angitt ovenfor. Særlig er foretrukket forbindelsen hvor R<3b> er fenylgruppe som kan være substituert med halogen (særlig fluor) eller Ci-6 alkyl (særlig Ci-3 alkyl slik som metyl, etyl, isopropyl, etc.); C<2> er benzenring som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 Ci-6 alkylgrupper (særlig en C1.3 alkylgruppe slik som metyl).
Som spesifikke eksempler av forbindelse (Ib) er foretrukket forbindelsene fremstilt i eksempel lb til eksempel 67b angitt i det følgende, og lignende blant disse, er foretrukket
[ 1 ] N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l -benzofuran-5-amin (eksempel 4b) eller et salt derav,
[2] N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 6b) eller et salt derav,
[3] 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 9b) eller et salt derav,
[4] 3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 1 lb) eller et salt derav,
[5] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 19b) eller et salt derav,
[6] N-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 23b) eller et salt derav,
[7] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 31b) eller et salt derav,
[8]N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 33b) eller et salt derav,
[9] N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 35b) eller et salt derav,
[10] 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-arm (eksempel 45b) eller et salt derav,
[11] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin (eksempel 47b) eller et salt derav,
[12] N-(4-fluorbenzyl)-3 -(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin (eksempel 51b) eller et salt derav,
[13] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6^ 4'-piperidin]-5-amin (eksempel 55b) eller et salt derav,
[14] (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin eller andre salter derav, og lignende, og særlig foretrukket er, [ 1 ] N-(4-fluorbenzyl)-3 -(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3 -dihydro-1 - benzofuran-5-amin (eksempel 19b) eller et salt derav,
[2] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro[benzofuran-2(3H), 4'-piperidin]-5-amin (eksempel 55b) eller et salt derav,
[3] (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin-hydroklorid (eksempel 61b) og lignende.
Eksempler på salter av de ovennevnte forbindelser kan være et metallsalt, ammoniumsalt og et salt med en organisk base dersom man har en sur gruppe slik som -COOH eller lignende og salter med en uorganisk syre, en organisk syre, en basisk eller sur aminosyre og lignende, så vel som intramolekylære salter dersom en har en basisk gruppe slik som -NH2 eller lignende. Foretrukne eksempler på et metallsalt inkluderer alkalimetallsalter slik som natriumsalt, kaliumsalt og lignende; jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsalt, magnesiumsalt, bariumsalt og lignende; så vel som aluminiumsalt og så videre. Foretrukne eksempler på et salt med en organisk base inkluderer salter med trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, disykloheksylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin og lignende. Foretrukne eksempler av et salt med en uorganisk syre inkluderer salter med saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende. Foretrukne eksempler på et salt med en organisk syre inkluderer salter med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Foretrukne eksempler på et salt med en basisk aminosyre inkluderer salter med arginin, lysin, ornitin og lignende og foretrukne eksempler av et salt med en sur aminosyre inkluderer salter med asparaginsyre, glutaminsyre og lignende.
Blant disse er foretrukket farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på disse inkluderer uorganiske salter slik som alkalimetallsalter (natriumsalt, kaliumsalt, og lignende), jordalkalimetallsalter (kalsiumsalt, magnesiumsalt, bariumsalt og lignende) så vel som ammoniumsalt, og så videre dersom en har en sur funksjonell gruppe i forbindelsen og også inkluderer uorganiske salter slik som hydroklorid, sulfat, fosfat, hydrobromid og lignende eller organiske salter slik som acetat, maleat, fumarat, suksinat, metansulfonat, p-toluensulfonat, sitrat, tartrat og så videre dersom man har en basisk funksjonell gruppe i forbindelsen.
Deretter blir det illustrert fremgangsmåter for å fremstille forbindelse (Ia) og forbindelse (Ia') ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelse (Ia') kan fremstilles etter fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (Ia) så vel som ved i og for seg kjente fremgangsmåter slik som fremgangsmåtene som er beskrevet i WO 95/29907, JP 5-194466 EN, USP 4.881.967, USP 4.212.865, Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 51, s. 9183-9186 (1996) og så videre eller modifiserte fremgangsmåter av disse.
Forbindelse (Ia) kan fremstilles etter de følgende fremgangsmåter eller modifiserte fremgangsmåter av disse.
Hvert symbol i forbindelsene vist i de følgende reaksjonsskjemaer er som nærmere angitt nedenfor. Forbindelsene i de følgende reaksjonsskjemaer inkluderer salter av disse og saltene er de samme som de som er eksemplifisert med hensyn til saltene av forbindelse (Ia).
Skjema I
Forbindelse (Ia) blir fremstilt ved å omsette forbindelse (Ila) med en forbindelse (Illa) som har formel:
(hvor hver av L 1 og L 0 angir en utgående gruppe og ring A er som nærmere angitt ovenfor), om nødvendig i nærvær av en base.
Som "substituent(er)" som man kan ha, i tillegg til -NH2", ved ring C<1> i forbindelse (Ila), bli anvendt det samme antall og samme substituent(ene) som de "substituenter som man ytterligere kan ha" ved ring C<1> i forbindelse (Ia).
Eksempler på "en utgående gruppe" angitt av L<1> og L<2> er hydroksyl, et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod, etc.), C1.5 alkylsulfonyloksy som kan være halogenert (for eksempel metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, triklormetansulfonyloksy, etc), C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert, og lignende. Eksempler på "C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert" er C6-10 arylsulfonyloksy (for eksempel fenylsulfonyloksy, naftylsulfonyloksy, etc.) som kan ha 1 til 3 substituenter, som er valgt fra C 1.6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl eller lignende), C\. 6 alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, etc), og nitro og så videre. Spesifikke eksempler inkluderer benzensulfonyloksy, m-nitrobenzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy og lignende.
Forbindelse (Illa) er en forbindelse som er i stand til å danne, sammen med aminogruppen substituert på ring C<1> i forbindelse (Ila), en gruppe som har formel: (hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor), og det blir anvendt for eksempel en forbindelse som har formel:
(hvor D<1> angir en gruppe som har formel -(CH2)d1- (d<1> angir et helt tall fra 0 til 3), E<1 >angir en gruppe som har formel -( CU2W- (e<1> angir et helt tall fra 0 til 3), summen av d<1>
og e<1> er et helt tall fra 2 til 4, og hver av L<1> og L<2> er som nærmere angitt ovenfor) eller lignende.
Mengden av forbindelse (Illa) som kan anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol for 1 mol av forbindelse (Ila).
Eksempel "basen" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller lignende, et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksmetyldisilazid eller lignende, et metall alkoksid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium tert-butoksid eller lignende, eller lignende.
Mengden av basen som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol for 1 mol av forbindelse (Ila). Det er også ønskelig at omsetningen også utføres i nærvær av et kvaternært ammoniumsalt sammen med basen. Eksempel på "kvaternært ammoniumsalt" er tetrabutylammoniumiodid og lignende.
Mengden av det kvaternære ammoniumsaltet som skal anvendes er ca 0,1 til ca 2,0 mol, fortrinnsvis ca 0,5 til ca 1,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).
Det er fordelaktig å utføre denne omsetning ved å anvende et løsningsmiddel som er inert i forhold til omsetningen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpet er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, etc, etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, etc, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan, etc, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, etc, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, etc, nitriler slik som acetonitril, propionitril etc, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid, etc, og et blandet løsningsmiddel av disse, og lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 1 til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -20 til ca 200°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 150°C.
Alternativt kan anvendes i stedet for den ovennevnte omsetningen Mitsunobu reaksjon (Synthesis, 1981, s. 1-27).
Reaksjonen blir utført ved å omsette forbindelse (Ila) med en forbindelse (Illa), hvor hver av L 1 og L 9 er OH, i nærvær av azodikarboksylat (for eksempel dietylazodikarboksylat, etc.) og fosfin (for eksempel trifenylfosfin, tributylfosfin, etc).
Mengden av forbindelsen (Illa) som skal anvendes, hvor hver av L<1> og L<2> er OH, er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).
Mengden av hver av "azodikarboksylat" og "fosfin" som skal anvendes er henholdsvis ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).
Det er fordelaktig å utføre denne omsetningen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert i forhold til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpet er etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og lignende, hydrokarboner slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, nitriler slik som acetonitril, propionitril og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -20 til ca 200°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 100°C.
Forbindelse (Ila) kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter slik som fremgangsmåtene som er beskrevet i JP 5-140142 A og så videre eller modifiserte fremgangsmåter av disse.
I det tilfellet hvor forbindelse (Ila) er et dihydrobenzofuran, blir fremstillingen utført etter fremgangsmåten angitt i det følgende reaksjonsskjema
Skjema 2
I formlene ovenfor angir L' en utgående gruppe og R8 angir hydrogenatom eller en gruppe, hvor metylen er fjernet fra R<1>.
Eksempler på "et utgående gruppe" angitt av L' er hydroksyl, et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod, etc.), Q.6 alkylsulfonyloksy (for eksempel metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, etc), C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert eller lignende.
Eksempler på "C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert" er C6-10 arylsulfonyloksy (for eksempel fenylsulfonyloksy, naftylsulfonyloksy, etc) som kan ha 1 til 3 substituenter, som er valgt fra Ci.6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, etc), C1.6 alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, etc), og nitro og så videre. Spesifikke eksempler inkluderer benzensulfonyloksy, m-nitrobenzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy og lignende.
Forbindelse (IVa) og forbindelse (Va) er kommersielt lett tilgjengelige eller blir fremstilt etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Forbindelse (Via) blir fremstilt ved å omsette et fenolat anion, som blir dannet ved å behandle forbindelse (IVa) med en base, med forbindelse (Va) som har formel R<8->CHL'-CHR<2>=CHR<3a>.
Mengden av forbindelse (Va) som blir anvendt er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (IVa).
Eksempel på "base" er en organisk base slik som et alkalimetallhydroksid for eksempel natriumhydroksid, kaliurnhydroksid eller lignende, et alkalimetall alkoksid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller lignende, et alkalimetall hydroksid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid eller lignende, et basisk salt slik som kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kalinmkarbonat, natriumacetat eller lignende, eller lignende. Mengden av base som skal anvendes er ca 0,5 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol for 1 mol av forbindelse (IVa).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert i forhold til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen og lignende, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, vann og et blandet løsningsmiddel av disse og lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 10 minutter til ca 8 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 3 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til ca 100°C.
Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å anvende et kjent middel for isolering og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografl, etc).
Forbindelse (Vila) blir fremstilt ved Claisen omleiring av forbindelse (Via).
Det er fordelaktig å utføre foreliggende reaksjon uten å anvende et løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Eksempler på et slikt løsningsmiddel som skal anvendes, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpet, er metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen, mesitylen og lignende, organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre og lignende, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter og lignende, aniliner slik som N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, og et blandet løsningsmiddel av disse, og lignende.
Om ønsket kan denne reaksjonen også utføres ved å anvende en syrekatalysator. Som syrekatalysator, kan anvendes en Lewis syre slik som aluminiumklorid, bortrifluorid eller lignende.
Mengden av syrekatalysator som skal anvendes er for eksempel ved anvendelse av en Lewis syre, vanligvis ca 0,1 til ca 20 mol, fortrinnsvis ca 0,1 til ca 5,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Via). Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 1 time til ca 6 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -70 til ca 300°C, fortrinnsvis ca 150 til ca 250°C.
Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved et vanlig middel for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc).
Forbindelse (Ila) kan fremstilles ved syklisering av forbindelse (Villa) med en syrekatalysator.
Eksempel på syrekatalysator er en mineralsyre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller lignende, en sulfonsyre slik som p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre eller lignende, en Lewis syre slik som aluminiumklorid, bortrifluorid eller lignende.
Mengden av syrekatalysator som skal anvendes er for eksempel ved anvendelse av en mineralsyre vanligvis ca 1 til ca 100 mol, fortrinnsvis ca 10 til ca 50 mol, for 1 mol av forbindelse (Vila) og, for eksempel ved anvendelse av en sulfonsyre, vanligvis ca 0,1 til ca 20 mol, fortrinnsvis ca 0,1 til ca 5 mol, for 1 mol av forbindelse (Vila).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten å anvende noe løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Et slikt løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene. For eksempel i det tilfellet hvor det anvendes en mineralsyre, er foretrukne eksempler på løsningsmidlet en blandet løsning av vann og et organisk løsningsmiddel slik som en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et mettet hydrokarbon slik som sykloheksan, heksan eller lignende, et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen, xylen eller lignende, en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbon, tetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende eller vann.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 1 time til ca 6 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -78 til ca 200°C, fortrinnsvis ca -20 til ca 150°C.
Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved et vanlig middel for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc).
Når forbindelse (Ila) er et benzofuran blir fremstillingen også utført etter fremgangsmåten som er angitt i det følgende reaksjonsskjema.
I formlene ovenfor betyr hal et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende).
Forbindelse (IXa), som blir syntetisert på samme måte som for forbindelse (Villa), med et halogeneringsmiddel.
Eksempler på "et halogeneringsmiddel" inkluderer halogenatomer slik som brom, klor, jod eller lignende, imider slik som N-bromsuksinimid eller lignende, halogenaddukter slik som benzyltirmetylammoniumiodidklorid, benzyltrimetylammoniumtribromid eller lignende.
Mengden av halogeneirngsmiddel som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Villa).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, nitriler slik som acetonitril, propionitril og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre og lignende, nitroalkaner slik som nitrometan og lignende, aromatiske aminer slik som pyridin, lutidin, kvinolin og lignende, og en blanding av disse og lignende.
Om ønsket blir denne reaksjonen utført i nærvær av en base eller en radikal initiator eller under bestråling med lys.
Eksempler på "base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumacetat, kaliumacetat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin, eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller lignende, eller lignende. Mengden av basen som ble anvendt er ca 0,8 til ca 10 mol for 1 mol av forbindelse (Villa).
Eksempel på "en radikal initiator" er benzoylperoksid, azobisisobutyronitril, og lignende.
Mengden av radikal initiatoren som skal anvendes er ca 0,01 til ca 1,0 mol for 1 mol av forbindelse (Villa).
Ved anvendelse av bestråling med lys kan anvendes en halogenlampe eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -50 til ca 150°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 10 minutter til ca 12 timer.
Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc).
Forbindelse (Ila) blir fremstilt ved å behandle forbindelse (IXa) med en base.
Eksempel på "base" er et uroganisk salt slik som et metallhydroksid slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller lignende, et organisk amin slik som trietylamin, l,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen, pyridin eller lignende, et metallalkosid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller lignende, et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid eller lignende, et basisk salt slik som kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumacetat eller lignende, eller lignende.
Mengden av basen som skal anvendes er ca 0,5 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 5,0 mol, for 1 mol av forbindelse (IXa).
Det er fordelaktig å utføre foreliggende reaksjon ved anvendelse av et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen og lignende, etere slik som tretrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, vann, og et blandet løsningsmiddel av disse og lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 10 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 12 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til ca 100°C.
Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved et vanlig middel for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc).
Forbindelse (Illa) er lett tilgjengelig kommersielt eller blir fremstilt etter velkjente fremgangsmåter.
Forbindelse (Ia) blir også fremstilt etter fremgangsmåter som er angitt i det følgende reaksjonsskjema 4.
I formlene ovenfor betyr hver av L<3> og L<4> en utgående gruppe.
Eksempler på "en utgående gruppe" angitt ved L<3> og L<4> er hydroksyl, et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), Ci.6 alkylsulfonyloksy (for eksempel metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, eller lignende), Ce- io arylsulfonyloksy som kan ha substituenter, og lignende.
Eksempler på "en C6-10 arylsulfonyloksy som kan ha substituenter" er C6-10 arylsulfonyloksy (for eksempel fenylsulfonyloksy, naftylsulfonyloksy eller lignende) som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra Ci.6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl eller lignende), Ci-6 alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy eller lignende), og nitro, og så videre. Spesifikke eksempler inkluderer benzensulfonyloksy, m-nitrobenzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy og lignende.
Forbindelse (Xa) er en forbindelse som er i stand til, sammen med aminogruppen substituert på ring C<1> i forbindelse (Ila), å danne en gruppe som har formel: hvor hvert symbol er som angitt ovenfor og det blir for eksempel anvendt en forbindelse som har formel:
(hvor D<2> betyr en gruppe som har formel -(CH2)d2 (d<2> er et helt tall fra 0 til 2), E2 betyr en gruppe som har formel -(CH2)e 0 (e 0 er et helt tall fra 0 til 2), summen av d 0 og e 0 betyr et helt tall fra 0 til 2, og hver av L3 og L<4> er som nærmere angitt ovenfor), eller lignende.
Som hydrokarbongruppe som kan ha halogen eller en substituent blir anvendt den samme gruppen som hydrokarbongruppen som kan ha et halogen eller en substituent, som er nevnt ovenfor som substituenten på en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring angitt av ring B.
Forbindelse (Xa) og forbindelse (Xia) er lett tilgjengelig kommersielt eller blir fremstilt etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Forbindelse (Xlla) blir oppnådd ved å omsette en forbindelse (Xa) og forbindelse (Ila), om nødvendig i nærvær av en base.
Mengden av forbindelwse (Xa) som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).
Eksempler på "base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller lignende, et alkali metall hydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid eller lignende, et metall alkoksid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller lignende, eller lignende. Mengden av basen som blir anvendt er ca 2,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 2,0 til ca 3,0 mol for 1 mol av forbindelse (Ila).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen og lignende, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetanm, dietyleter, diisopropyleter og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, og et blandet løsningsmiddel av disse og lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 10 minutter til ca 8 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 3 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til 100°C.
Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved et vanlig middel for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).
I stedet for den ovennevnte reaksjonen, kan forbindelse (Ila) og forbindelse (Xa) bli omsatt i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel.
Mengden av forbindelse (Xa) som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).
Som "kondensasjonsmiddel" blir for eksempel anvendt en N,N'-dikarbodiimid slik som N,N'-disykloheksylkarbodiimid, 1 -etyl-3-(3 -dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC) hydroklorid eller lignende, en azolitt slik som N,N'-karbonyldiimidazol eller lignende, et dehydratiseringsmiddel slik som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokvinolin, fosforoksyklorid, eddiksyreanhydrid eller lignende, et 2-halogenpyridiniumsalt slik som 2-klormetylpyridiniumiodid, 2-fluor-l-klormetylpyridiniumiodid eller lignende, eller lignende.
Mengden av kondensasjonsmiddel som skal anvendes er ca 1,0 til 5,0 mol, fortrinnsvis ca 2,0 til 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).
Om ønsket kan reaksjonen utføres i nærvær av en base sammen med kondensasjonsmidlet. Eksempler på "base" er et basisk salt slik som kaliumacetat, natriumacetat eller lignende, 1-hydroksy-lH-benzotriazol (HOBT) monohydrat eller lignende. Mengden av basen som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 2,0 til ca 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved anvendelse av et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen og lignende, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid, og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, syreanhydrider slik som eddiksyreanhydrid, og lignende, og et blandet løsningsmiddel av disse, og lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til ca 100°C.
Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse, (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).
Forbindelse (Xlla) blir også syntetisert ved en fremgangsmåte som innbefatter å omsette forbindelse (Xla) med forbindelse (Ila), om ønsket etterfulgt av syklisering i nærvær av en base.
Mengden av forbindelse (Xla) som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).
Som "kondensasjonsmiddel" blir anvendt for eksempel et N,N'-dikarbodiimid slik som N,N' -disykloheksylkarbodiimid, 1 -etyl-3-(3 -dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC) hydroklorid eller lignende, en azolitt slik som N,N'-karbonyldiimidazol eller lignende, et dehydrateringsmiddel slik som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokvinolin, fosforoksyklorid, eddiksyreanhydrid eller lignende, et 2-halogenpyirdiniumsalt slik som 2-klormetylpyirdiniumiodid, 2-fluor-l-klormetylpyridiniumiodid eller lignende, eller lignende.
Mengden av kondensasjonsmidler som skal anvendes er henholdsvis ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).
Om ønsket kan reaksjonen også utføres i nærvær av en base sammen med kondensasjonsmidlet. Eksempel på "base" er et basisk salt slik som kaliumacetat, natriumacetat eller lignende, 1-hydroksy-lH-benzotriazol (HOBT) monohydrat, eller lignende. Mengden av basen som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen og lignende, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, syreanhydrider slik som eddiksyreanhydrid, og lignende, og et blandet løsningsmiddel av disse, og lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til 100°C.
Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).
Forbindelse (Ia) blir fremstilt ved reduksjon av forbindelse (Xlla) med et reduksjonsmiddel.
Som "reduksjonsmiddel", for eksempel et metallhydrid slik som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller lignende, en boran slik som et
borantetrahydrofurankompleks eller lignende.
Mengden av reduksjonsmiddel som skal anvendes er henholdsvis ca 0,5 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 5,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Xlla).
Om ønsket kan også tilsettes en syrekatalysator sammen med reduksjonsmidlet. Som "syrekatalysator" blir anvendt en Lewis syre slik som bortrifluorid, aluminiumklorid eller lignende. Mengden av "syrekatalysator" som skal anvendes er henholdsvis ca 0,5 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 5,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Xlla).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten å anvende noe løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforøpene er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen, mesitylen og lignende, organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre og lignende, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter og lignende, aniliner slik som N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, og et blandet løsningsmiddel av disse, og lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 10 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 12 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til ca 100°C.
Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en kjent fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi og lignende).
I dette tilfellet hvor forbindelse (Ila) er et dihydrobenzofuran, blir fremstillingen også utført etter fremgangsmåten beskrevet i det følgende reaksjonsskjema 5.
Forbindelse (Xllla) blir fremstilt ved å underkaste forbindelse (IVa) addisjonsreaksjon av en beskyttelsesgruppe som vanligvis blir anvendt i peptidkjemien etc.
Som beskyttelsesgrupper (P) for aminogruppe, blir vanligvis anvendt for eksempel formyl, eller Ci-6 alkyl-karbonyl (for eksempel, acetyl, propionyl eller lignende), fenylkarbonyl, Ci.6 alkoksy-karbonyl, (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl eller lignende), fenyloksykarbonyl, C7.10 aryloksy-karbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl eller lignende), trityl, ftaloyl eller lignende, som særlig kan være substituert. Som substituenter for disse kan anvendes et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), Ci-6 alkyl-karbonyl (for eksempel acetyl, propionyl, valeryl eller lignende), nitro, eller lignende. Antallet substituenter er 1 til 3. Som beskyttelsesgruppe (P') for hydroksylgruppe kan anvendes for eksempel Ci-6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl eller lignende), fenyl, C7.11 aralkyl (for eksempel benzyl eller lignende), formyl, Ci-6 alkyl-karbonyl (for eksempel acetyl, propionyl, eller lignende), fenyloksykarbonyl, C7.11 aralkyloksy-karbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl) eller lignende), tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl eller lignende, som særlig kan være substituert. Som substituenter for disse kan for eksempel anvendes et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), Ci-6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, tert-butyl, eller lignende), C7.n aralkyl (for eksempel benzyl eller lignende), C6-10 aryl (for eksempel fenyl, naftyl eller lignende), nitro, eller lignende. Antallet substituenter er 1 til 4.
Forbindelse (XTVa) blir fremstilt ved å omsette forbindelse (XHIa) og et bromeringsreagens.
Som "et bromeringsreagens", brom, et amid slik som N-bromsuksinimid eller lignende, et halogenaddukt slik som benzyltrimetylammoniumtribromid eller lignende eller lignende. Mengden av bromeringsreagens som skal anvendse er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Xllla).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og lignende, alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, nitriler slik som acetonitril, propionitril og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre og lignende, nitroalkaner slik som nitrometan og lignende, aromatiske aminer slik som pyridin, lutidin, kvinolin og lignende, og et blånet løsningsmiddel av disse og lignende.
Om ønsket kan denne reaksjonen utføres i nærvær av en base eller en Lewis syre eller vannfrittjern.
Eksempler på "base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumacetat, kaliumacetat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, eller lignende. Mengden av basen som skal anvendes er ca 0,8 til ca 10 mol for 1 mol av forbindelse (Xllla).
Eksempler på "en Lewis syre" er ferri klorid, aluminiumklorid, bortrifluorid, eller lignende. Mengden av Lewis syre som skal anvendes er ca 0,01 til ca 1 mol for 1 mol av forbindelse (Xllla).
Som "vannfritt jern", er mengden av jern som blir anvendt ca 0,01 til ca 1 mol for 1 mol av forbindelse (Xllla).
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -50 til ca 150°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 10 minutter til ca 12 timer.
Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).
Forbindelse (XVIa) blir fremstilt ved å omsette forbindelse (XTVa) med litium, etterfulgt av omsetning med et keton (XVa).
Som "et reagens for omsetning med litium" blir anvendt et alkyllitium slik som n-butyllitium. Mengden av reagenser for omsetning med litium er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (XlVa).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og lignende, hydrokarboner slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, og et blandet løsningsmiddel av disse og lignende.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -78 til ca 100°C, fortrinnsvis ca -78 til ca 50°C. Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 10 minutter til ca 3 timer.
Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, med produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).
Forbindelse (Ila) blir fremstilt ved avbeskyttelse og syklisering av forbindelse (XVIa) med en syrekatalysator. Som syrekatalysator blir anvendt en mineralsyre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller lignende, en sulfonsyre slik som p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre eller lignende, en Lewis syre slik som aluminiumklorid, bortrifluorid eller lignende, eller lignende. Mengden av syrekatalysator som skal anvendes er for eksempel ved anvendelse av en mineralsyre, vanligvis ca 1 til ca 100 mol, fortrinnsvis ca 10 til ca 50 mol, for 1 mol av forbindelse (XVIa) og for eksempel ved anvendelse av en sulfonsyre, vanligvis ca 0,1 til ca 20 mol, fortrinnsvis ca 0,1 til ca 5 mol, for 1 mol av forbindelse (XVIa).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten å anvende noe løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Et slikt løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene. I det tilfellet hvor det for eksempel anvendes en mineralsyre er foretrukne eksempler på løsningsmiddel et blandet løsningsmiddel av vann og et organisk løsningsmiddel slik som en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et mettet hydrokarbon slik som sykloheksan,
, heksan eller lignende, et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen, xylen eller lignende, en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter, eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende eller vann.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 6 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -78 til ca 200°C, fortrinnsvis ca -20 til ca 150°C.
Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc.).
Eksempler på utgangsmaterialet for den ovennevnte forbindelsen (Ia) kan danne et salt, som selv om den ikke er spesielt begrenset hva angår den oppnådde reaksjonen, er det samme saltet som den ovennevnte forbindelse (Ia) kan danne, eller lignende.
Konfigurasjonsisomerene (E- og Z-former) av forbindelse (Ia) kan isoleres og renses i det øyeblikk som isomeriseringen finner sted, ved vanlige midler for adskillelse slik som ekstraksjon, rekrystallisering, destillasjon, kromatografi og lignende, og derved være i stand til å isolere og rense forbindelsen. Etter fremgangsmåtene beskrevet i Shin Jikken Kagaku Kouza (Text books on New Experimental Chemistry) 14 [Edited by Nihon Kagaku Kai (Chemical Society of Japan)], side 251 til side 253 hvori Jikken Kagaku Kouza (Text books on New Experimental Chemistry) 4th edition, 19 [Edited by Nihon Kagaku Kai (Chemical Society of Japan)], side 273 til side 274, og modifiserte fremgangsmåter av disse, muliggjør også isomeriseringen av dobbeltbindingen ved anvendelse av oppvarming, en syrekatalysator, et overgangs-metallkompleks, en metallkatalysator, en gruppe av radikalkatalysatorer, bestråling med en lyskilde, en sterk basisk katalysator eller lignende, og derved være i stand til å oppnå de tilsvarende rene isomerer.
Forbindelse (Ia) danner stereoisomerer avhengig av typen av substituenten. Begge isomerer, som forekommer alene eller som en blanding av disse, omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelse (Ia) og forbindelse (Ia') kan være i form av hydrater eller ikke-hydrater.
I hvert tilfelle kan forbindelse (Ia) bli syntetisert, ytterligere om ønsket, ved avbeskyttelsesreaksjon, acyleringsreaksjon, alkyleringsreaksjon, hydreringsreaksjon, oksidasjonsreaksjon, reduksjonsreaksjon, karbonkjedeforlengelsereaksjon og substituentutbytningsreaksjon, som hver utføres alene eller i kombinasjon av to eller flere av disse.
I det tilfellet hvor tittelforbindelsen oppnår en fri tilstand etter den ovennevnte reaksjonen, kan forbindelsen omdannes til et salt ved en vanlig fremgangsmåte, eller dersom forbindelsen blir oppnådd som et salt, kan den omdannes til en fri form eller et annet salt ved en vanlig fremgangsmåte. Den således oppnådde forbindelse (Ia) kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses ved et kjent middel slik som trans-løseliggjøring, konsentrering, løsningsmiddelekstraksjon, fraksjonert destillasjon, krystallisering, rekrystallisering, kromatografi eller lignende.
Når forbindelse (Ia) forekommer som konfigurasjonsisomerer, diastereomerer, konformasjonsisomerer, eller lignende, kan hver av dem isoleres, om ønsket, ved hjelp av de ovennevnte midler for adskillelse og rensing. Også når forbindelse (Ia) er i racemiske former, kan de adskilles i d-formen og 1-formen ved hjelp av vanlige midler for optisk spaltning.
Også når en funksjonell gruppe slik som aminogruppe, hydroksylgruppe, karboksylgruppe eller lignende er tilstede i hver av de ovennevnte reaksjonene, kan reaksjonen utføres etter innføring av en beskyttelsesgruppe som vanligvis blir anvendt i peptidkjemi eller lignende og tittelforbindelsen kan oppnås ved å fjerne beskyttelsesgrupper, om nødvendig, etter reaksjonen.
Som beskyttelsesgruppe blir anvendt for eksempel formyl eller en Ci-6 alkylkarbonyl (for eksempel acetyl, propionyl eller lignende), fenylkarbonyl, en Ci^alkoksykarbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller lignende), fenoksykarbonyl, en C7.10 aralkyloksykarbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl eller lignende), trityl, ftaloyl eller lignende, som særlig kan ha substituenter. Som substituenter av disse blir anvendt et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), en Ci-6 alkylkarbonyl (for eksempel acetyl, propionyl, valeryl eller lignende), nitro eller lignende. Antall av substituenter er ca 1 til 3.
Som fremgangsmåte for å fjerne beskyttelsesgruppen blir også anvendt i og for seg kjente fremgangsmåter eller modifiserte fremgangsmåter av disse. Det blir for eksempel anvendt behandling med en syre, en base, ultrafiolett lys, hydrazin, fenylhydrazin, natrium-N-metylditiokarbamat, tetrabutylammoniumfluorid, palladiumacetat eller lignende, eller en reduksjonsreaksjon.
Deretter blir det illustrert fremgangsmåte for å fremstille forbindelser (Ib) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelse (Ib) kan fremstilles etter de følgende fremgangsmåter eller modifiserte fremgangsmåter av disse.
Forbindelse (Ib) blir fremstilt ved omsetning av en forbindelse (Ilb) og forbindelse (Illb) som har formel R<4->L, hvor L betyr en utgående gruppe og R<4> er som nærmere angitt ovenfor.
Eksempler på "en utgående gruppe" angitt av L er hydroksyl, et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod, eller lignende), C1-5 alkylsulfonyloksy som kan være halogenert (for eksempel metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, triklormetansulfonyloksy, eller lignende), C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert, eller lignende.
Eksempel på "en C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert" er C6-10 arylsulfonyloksy (for eksempel fenylsulfonyloksy, naftylsulfonyloksy, eller lignende) som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra Ci.6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, eller lignende), Ci^ alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, eller lignende), og nitro, og så videre. Spesifikke eksempler inkluderer benzensulfonyloksy, m-nitrobenzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, og lignende. (1)1 det følgende angitt reaksjonsbetingelsene når R<4> er fenylsulfonyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci ^-alkyl-karbonyl, tienylkarbonyl eller pyridylkarbonyl, som alle henholdsvis kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra (1') halogen, (2') C1.3 alkylendioksy, (3') Ci-6 alkoksy, (4') karboksyl eller (5') Ci-6 alkoksykarbonyl.
Reaksjonen mellom forbindelse (Ilb) og forbindelse (Illb) blir utført om ønsket i nærvær av en base eller en syre.
Mengden av forbindelse (Illb) som blir anvendt er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).
Eksempel på "base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller lignende, et alkali metallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid eller lignende, et metallalkoksid slik som natriummetoksid, natrioumetoksid, kalium-tertbutoksid, eller lignende, eller lignende.
Eksempel på "syre" er en sulfonsyre slik som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre eller lignende, en Lewis syre slik som sinkklorid, aluminiumklorid eller lignende, eller lignende.
Mengden av "base" som skal anvendes er ca 0,1 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 0,8 til ca 2 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).
Mengden av "syre" som skal anvendes er ca 0,1 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 0,8 til ca 3 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten anvendelse av noe løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er et løsningsmiddel slik som en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan, eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, eller lignende, et nitril slik som acetonitril, propionitril eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et nitrogenholdig, aromatisk amin slik som pyridin, lutidin, kvinolin eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -20 til ca 150°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 10 minutter til ca 5 timer.
I stedet for den ovennevnte reaksjonen kan forbindelse (Ilb) og forbindelse (Illb) omsettes i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel.
Mengden av forbindelse (Illb) som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).
Som kondensasjonsmiddel blir anvendt for eksempel et N,N'-dikarbodiimid slik som N,N'-disykloheksylkarbodiimid, 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC) hydroklord eller lignende, en azolitt slik som N,N'-karbonyldiimidazol eller lignende, et dehydreringsmiddel slik som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokvinolin, fosforoksyklorid eller lignende, et 2-halogenpyirdiniumsalt slik som 2-klormetylpyirdiniumiodid, 2-fluor-l-klormetylpyridiniumiodid eller lignende, eller lignende.
Mengden av kondensasjonsmiddel som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er et løsningsmiddel slik som en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende, et nitril slik som acetonitril, propionitril eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -20 til ca 200°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 100°C. (2) I det følgende er angitt reaksjonsbetingelsene når R<4> er fenyl-Ci^-alkyl, tienyl-Ci-6-alkyl, som alle henholdsvis kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra (1') halogen, (2') Cu alkylendioksy, (3') Ci.6 alkoksy, (4') karboksyl eller (5') Ci.6 alkoksykarbonyl. Reaksjonen mellom forbindelse (Ilb) og forbindelse (Illb) som har formel R<4->L utføres, om ønsket, i nærvær av en base.
Mengden av forbindelse (Illb) som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).
Eksempler på "base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller lignende, et alkali metallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid eller lignende, et metallalkoksid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller lignende, eller lignende.
Mengden av basen som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er et løsningsmiddel slik som en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, eller lignende, et nitril slik som acetonitil, propionitril eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 1 time til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -20 til ca 200°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 150°C.
I stedet for den ovennevnte reaksjonen kan forbindelse (Ib) også bli syntetisert ved reduktiv aminering.
Forbindelse (Ib) blir fremstilt ved å kondensere forbindelse (Ilb) og forbindelse (Ivb) som har formel R<9->CHO (R<9> angir en gruppe hvor et metylen er fjernet fra R<4>.), etterfulgt av reduksjon med et reduksjonsmiddel.
Mengden av forbindelse (IVb) som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).
Som "reduserende middel" blir anvendt for eksempel et metallhydrid slik som natriumborhdyrid, natriumcyanoborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller lignende, et boran slik som et boran-tetrahydrofurankompleks eller lignende, et hydrosilan slik som trietylsilan eller lignende, maursyre eller lignende. Om ønsket kan det også tilsettes en syrekatalysator sammen med reduksjonsmidlet.
Eksempel på syrekatalysator er en mineralsyre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller lignende, en sulfonsyre slik som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller ligende, en organisk syre slik som eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, eller lignende, en Lewis syre slik som sinkklorid, aluminiumklorid eller lignende, eller lignende.
Mengden av "reduksjonsmiddel" som skal anvendes er ca 0,25 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 0,5 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).
Mengden av syrekatalysator som skal anvendes er for eksempel når det anvendes en mineralsyre, vanligvis ca 1 til ca 100 mol, fortrinnsvis ca 1 til 20 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er et løsningsmiddel slik som en alkohol, slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -20 til ca 200°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 100°C.
I denne reaksjonen blir, etter kondensasjon av forbindelse (Ilb) med forbindelse (IVb), reduksjonen med et reduksjonsmiddel erstattet av katalytisk hydreringsreaksjon i nærvær av en rekke katalysatorer i hydrogenatmosfære for å utføre produksjonen. Eksempler på katalysator som blir anvendt er platinaoksid, platina på aktivert karbon, palladium på aktivert karbon, nikkel, kobber-kromoksid, rhodium, kobolt, ruthenium eller lignende. Mengden av katalysator som blir anvendt er ca 5 til ca 100 vekt-%, fortrinnsvis ca 5 til ca 1000 vekt-%, for forbindelse (Ilb).
Det er fordelaktig å utføre foreliggende reaksjon ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er et løsningsmiddel slik som en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, eller lignende, vann, eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 20 til ca 80°C.
I stedet for den ovennevnte reaksjonen, kan anvendes en fremgangsmåte for å redusere acylamidderivatet som blir syntetisert i det ovennevnte (1).
Som reduksjonsmiddel blir anvendt for eksempel et metallhydrid slik som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller lignende, et boran slik som et boran-tetrahy&ofurankompleks eller lignende, eller lignende.
Om ønkset kan også en syrekatalysator bli tilsatt sammen med reduksjonsmidlet. Eksempler på syrekatalysator som blir anvendt er en Lewis syre slik som et trifluorboran-dietyleterkompleks, aluminiumklorid eller lignende, eller lignende.
Mengden av reduksjonsmidlet som blir anvendt er henholdsvis ca 0,25 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 0,5 til ca 5 mol, for 1 mol av acylamidderivatet.
Mengden av Lewis syre som blir anvendt er henholdsvis ca 0,25 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 0,5 til ca 5 mol, for 1 mol av acylamidderivatet.
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er et løsningsmiddel slik som en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, vann eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 1 time til ca 16 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 150°C, fortrinnsvis ca 20 til ca 100°C.
Produktet (Ib) oppnådd som vist ovenfor kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved kjente midler for isolering og kan lett renses ved midler for adskillelse slik som rekrystallisering, destillasjon, kromatografi og lignende.
Forbindelse (Ilb) kan fremstilles for eksempel etter fremgangsmåten angitt i JP 5-140142 A eller en modifisert fremgangsmåte av denne.
Når forbindelse (Ilb) er et dihydrobenzofuran (forbindelse (Ilb')), blir fremstillingen utført etter fremgangsmåten angitt i det følgende reaksjonsskjema.
I formlene ovenfor betyr L' en utgående gruppe og R9 betyr hydrogenatom eller en gruppe, hvor et metylen er fjernet fra R'.
Eksempel på "en utgående gruppe" angitt av L' er hydroksyl, et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), en Ci-6 alkylsulfonyloksy (for eksempel metylsulfonyloksy, etylsulfonyloksy eller lignende), en C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert eller lignende.
Ekesempel på "en C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert" er en C6-10 arylsulfonyloksy (for eksempel fenylsulfonyloksy, naftylsulfonyloksy, eller lignende) som kan ha 1 til 3 substituenter som er valgt fra et Ci.6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl eller lignende), en Ci-6 alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy eller lignende), og nitro og så videre, hvor spesifikke eksempler inkluderer benzensulfonyloksy, m-nitrobenzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy og lignende.
Forbindelse (Vb) og Forbindelse (VIb) er kommersielt lett tilgjengelige eller blir fremstilt etter velkjente fremgangsmåter.
Forbindelse (Vllb) blir fremstilt ved omsetning av et fenolat anion, som blir fremstilt ved å behandle forbindelse (Vb) med en base, og forbindelse (VIb) har formel R<9->CHL'-CHR<2>=CHR<3b>.
Mengden av forbindelse av (VIb) som blir anvendt er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Vb).
Eksempel på "en base" er en organisk base slik som et alkalimetall hydroksid slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller lignende, et alkalimetall alkoksid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller lignende, et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametylsilazid og lignende, et basisk salt slik som kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumacetat eller lignende, eller lignende. Anvendte mengder av basen er ca 0,5 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Vb).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel er en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et hydrokarbon slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen, eller lignende, en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter, eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende, vann, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 10 minutter til ca 8 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til 3 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til ca 100°C.
Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses med vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).
Forbindelse (VHIb) blir fremstilt ved Claisen omleiringsreaksjon av forbindelse (Vllb).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten å anvende et løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Eksempler på et slikt løsningsmiddel som blir anvendt, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et hydrokarbon slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen, mesitylen eller lignende, en organisk syre slik som maursyre, eddiksyre eller lignende, en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diiospropyleter eller lignende, et anilin slik som N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikoretan eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.
Om ønsket kan denne reaksjonen også utføres ved å anvende en syrekatalysator. Som syrekatalysator blir anvendt for eksempel en Lewis syre slik som aluminiumklorid, bortrifluorid eller lignende, eller lignende. Den anvendte mengde av syrekatalysator er for eksempel ved anvendelse av en Lewis syre, vanligvis ca 0,1 til ca 20 mol, fortrinnsvis ca 0,1 til ca 5,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Vllb). Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 1 time til 6 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -70 til ca 300°C, fortrinnsvis ca 150 til 250°C.
Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc).
Forbindelse (Ilb') blir fremstilt ved å syklisere forbindelse (VHIb) med en syrekatalysator. Eksempler på syrekatalysator er en mineralsyre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller lignende, en sulfonsyre slik som p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre eller lignende, en Lewis syre slik som aluminiumklorid, bortrifluorid eller lignende, eller lignende. Mengden av syrekatalysator som blir anvendt er for eksempel ved anvendelse av en mineralsyre vanligvis ca 1 til ca 100 mol, fortrinnsvis ca 1 til ca 50 mol, for 1 mol av forbindelse (VHIb) og for eksempel ved anvendelse av en sulfonsyre, vanligvis ca 0,1 til ca 20 mol, fortrinnsvis ca 0,1 til ca 5 mol, for 1 mol av forbindelse (VHIb).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten å anvende noe løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Et slikt løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene. I dette tilfellet hvor det anvendes en mineralsyre, er foretrukket eksempel på løsningsmiddel et blandet løsningsmiddel av vann og et organisk løsningsmiddel slik som alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et mettet hydrokarbon slik som sykloheksan, heksan eller lignende, et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen, xylen eller lignende, et eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter, eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende eller vann.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 6 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -78 til ca 200°C, fortrinnsvis ca -20 tilcal50°C.
Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).
I dette tilfellet hvor forbindelse (Ilb) er et benzofuran (forbindelse (Ilb")), blir fremstillingen også utført etter fremgangsmåten beskrevet i det følgende reaksjonsskjema.
I formlene ovenfor betyr hal et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende).
Forbindelse (Xb) blir fremstilt ved å omsette forbindelse (IXb), som er fremstilt på lignende måte som for forbindelse (VHIb), og en halogeneringsreagens.
Som eksempel på "et halogeneringsreagens" er et halogen slik som brom, klor, jod eller lignende, et imid slik som N-bromsuksinimid eller lignende, et halogenaddukt slik som benzyltirmetylammoniurniodidklorid, benzyltrimetylammoniumtribromid eller lignende eller lignende. Anvendt mengde av halogeneringsreagens er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (LXb).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel er, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende, et nitril slik som acetonitril, propionitril eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, en organisk syre slik som eddiksyre, propionsyre eller lignende, en nitroalkan slik som nitrometan eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin, kinolin eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.
Om ønsket blir denne reaksjonen utført i nærvær av en base eller en radikal initiator eller under bestråling med lys.
Eksempler på "en base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumacetat, kaliumacetat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller lignende, eller lignende. Anvendt mengde av basen er ca 0,8 til ca 10 mol for 1 mol av forbindelse (DCb).
Eksempel på "en radikal initiator" er benzoylperoksid, azobisisobutyronitril eller lignende. Anvendt mengde av radikal initiatoren er ca 0,01 til ca 1,0 mol for 1 mol av forbindelse (IXb).
Ved anvendelse av bestråling med et lys, kan anvendes en halogenlampe eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -50 til ca 150°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 10 minutter til ca 12 timer.
Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres kan reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskilllelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).
Forbindelse (Ilb") blir fremstilt ved å behandle forbindelse (Xb) med en base.
Eksempel på "en base" er et organisk salt slik som et metallhydroksid slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller lignende, et organisk amin slik som trietylamin, l,8-diazabisyklo[5,4,0]-5-undecen, pyridin, eller lignende, et metallalkoksid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid, eller lignende, et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid eller lignende, et basisk salt slik som kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumacetat eller lignende, eller lignende.
Mengden av basen som blir anvendt er av 0,5 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 5,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Xb).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et løsningsmiddel er en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et hydrokarbon slik som sykloheksan, benzen, toluen, xylen eller lignende, en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter, eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende, vann, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 10 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 12 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til ca 100°C.
Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).
Når forbindelse (Ilb) er et dihy<kobenzofuran (forbindelse (Ilb')), blir fremstillingen også utført etter fremgangsmåten som er beskrevet i det følgende reaksjonsskjema. Forbindelse (Xlb) blir fremstilt ved å underkaste forbindelse (Vb) addisjonsreaksjon av en beskyttelsesgruppe som vanligvis blir anvendt innenfor peptidkjemien.
Som beskyttelsesgruppe (P) for aminogruppe, blir anvendt for eksempel formyl eller en Ci-6 alkyl-karbonyl (for eksempel acetyl, propionyl, eller lignende), fenylkarbonyl, en Ci-6 alkoksykarbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etokyskarbonyl, tert-butoksykarbonyl eller lignende), fenyloksykarbonyl, en C7.10 aralkyloksy-karbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl eller lignende), trityl, ftaloyl, eller lignende som særlig kan ha substituenter. Som substituent for disse blir anvendt et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), en Ci-6 alkylkarbonyl (for eksempel acetyl, propionyl, valeryl eller lignende), nitro eller lignende, hvor antallet substituenter er 1 til 3.
Som beskyttelsesgruppe (P') for hydroksylgruppe blir anvendt for eksempel en Ci.6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl eller lignende), fenyl, en C7.11 aralkyl (for eksempel benzyl eller lignende), formyl, en C1.6 alkyl-karbonyl (for eksempel acetyl, propionyl eller lignende), fenyloksykarbonyl, en C7.11 aralkyloksy-karbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl eller lignende), tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl, eller lignende, som særlig kan ha substituenter. Som substituenter på disse blir for eksempel anvendt et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod, eller lignende), en Ci-6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, tert-butyl eller lignende), en C7.11 aralkyl (for eksempel benzyl eller lignende), en C6-10 aryl (for eksempel fenyl, naftyl eller lignende), nitro, eller lignende, hvor antallet substituenter er 1 til 4.
Forbindelse (Xllb) blir fremstilt ved å omsette forbindelse (Xlb) og en bromeringsreagens.
Som "en bromeringsreagens", brom, et amid slik som N-bromsuksinimid eller lignende, et halogenaddukt slik som benzyltrimetylammoniumtribromid eller lignende, eller lignende. Anvendt mengde av bromeringsreagenset er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Xlb).'
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel er, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller lignende, en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan, eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbon tetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende, et nitril slik som acetonitril, propionitril eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, en organisk syre slik som eddiksyre, propionsyre eller lignende, et nitroalkan slik som nitrometan eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin, kinolin eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.
Om ønsket blir denne reaksjonen utført i nærvær av en base eller en Lewis syre eller vannfritt jern.
Eksempler på "en base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumacetat, kaliumacetat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripoprylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, eller lignende, eller lignende. Den anvendte mengde av basen er ca 0,8 til ca 10 mol for 1 mol av forbindelse (Xlb).
Eksempel på "en Lewis syre" er for eksempel ferriklorid, aluminiumklorid, brotrifluorid eller lignende. Anvendt mengde av Lewis syre er ca 0,1 til ca 1 mol for 1 mol av forbindelse (Xlb).
For "vannfritt jern" er den anvendte mengde av jern ca 0,01 til ca 1 mol for 1 mol av forbindelse (Xlb).
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -50 til ca 150°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 10 minutter til ca 12 timer.
Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).
Forbindelse (XlVb) blir fremstilt ved å omsette forbinedlse (Xllb), med litium, etterfulgt av omsetning med et keton (XHIb).
Som "reagens for å omsette med litium" blir anvendt et alkyllitium slik som N-butyllitium. Anvendt mengde av reagens for å omsette med litium er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Xllb).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel er, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbon tetraklorid, 1,2-dikloretan, eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca-78 til ca 100°C, fortrinnsvis ca-78 til ca 50°C. Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 10 minutter til ca 3 timer.
Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan bli isolert fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adkillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc).
Forbindelse (Ilb') blir fremstilt ved avbeskyttelse og syklisering av forbindelse (XlVb) med en syrekatalysator. Som syrekatalysator blir anvendt en mineralsyre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller lignende, en sulfonsyre slik som p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre eller lignende, en Lewis syre slik som aluminiumklorid, bortrifluorid eller lignende eller lignende. Mengden av syrekatalysatoren som blir anvendt er for eksempel ved anvendelse av en mineralsyre, vanligvis ca 1 til 100 mol, fortrinnsvis ca 10 til 50 mol, for 1 mol av forbindelse (XlVb) og for eksempel ved anvendelse av en sulfonsyre, vanligvis ca 0,1 til ca 20 mol, fortrinnsvis ca 0,1 til ca 5 mol, for 1 mol av forbindelse (XTVb).
Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten anvendelse av noe løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Et slikt løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene. For eksempel dersom det anvendes en mineralsyre, er eksempel på foretrukket løsningsmiddel et blandet løsningsmiddel av vann og et organisk løsningsmiddel slik som en alkohol slik som metanol, etanol, propanol og lignende, et mettet hydrokarbon slik som sykloheksan, heksan eller lignende, et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen, xylen eller lignende, en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende eller vann.
Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 6 timer. Reakajonstemperaturen er vanligvis ca -78 til ca 200°C, fortrinnsvis ca -20 til ca 150°C.
Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc).
Når en funksjonell gruppe slik som aminogruppe, hydroksylgruppe, karboksylgruppe eller lignende forekommer også i hver av de ovennevnte reaksjonene, kan reaksjonen utføres etter innføring av en beskyttelsesgruppe som vanligvis blir anvendt i peptidkjemien eller lignende og tittelforbindelsen kan oppnås ved å fjerne beskyttelsesgruppen, om nødvendig, etter reaksjonen.
Som beskyttelsesgruppe blir det for eksempel anvendt formyl eller en Ci.6 alkyl-karbonyl (for eksempel acetyl, propionyl eller lignende), fenylkarbonyl, en Ci-6 alkoksy-karbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl eller lignende), fenoksykarbonyl, en C7.10 aralkyloksy-karbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl eller lignende), trityl, ftaloyl eller lignende, som særlig kan ha substituenter. Som substituent av disse blir benyttet et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), en Ci-6 alkyl-karbonyl (for eksempel acetyl, propionyl, valeryl eller lignende), nitro, eller lignende, hvor antallet substituenter er ca 1 til 3.
Som fremgangsmåte for å fjerne beskyttelsesgruppen blir også anvendt velkjente fremgangsmåter eller modifiserte fremgangsmåter av disse hvor det blir anvendt for eksempel en fremgangsmåte for å behandle med en syre, en base, et ultrafiolett lys, hydrazin, fenylhydrazin, natrium-N-metylditiokarbamat, tetrabutylarnmoniumfluorid, palladiumacetat eller lignende eller reduksjonsreaksjon.
Eksempel på utgangsmateriale for den ovennevnte forbindelse (Ib) kan danne et salt som, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonen som blir oppnådd, er et salt som tilsvarer saltet som den ovennevnte forbindelse (Ib) kan danne, eller lignende.
Konfigurasjonsisomerene E- og Z-former) av forbindelse (Ib) kan isoleres og renses, i det øyeblikk som isomeriseringen finner sted, ved vanlige midler for adskillelse slik som ekstraksjon, rekrystallisering, destillasjon, kromatografi og lignende, og derved være i stand til å produsere rene forbindelser. Ifølge fremgangsmåter beskrevet i Shin Jikken Kagaku Kouza (Text books on New Experimental Chemistry) 14 [Edited by Nihon Kagaku Kai (Chemical Society of Japan)], side 251 til side 253 og i Jikken Kagaku Kouza (Text books on Experimental Chemistry) 4* Edition, 19 [Edited by Nihon Kagaku Kai (Chemical Society of Japan)], side 273 til side 274 og modifiserte fremgangsmåter av disse, kan også isomeriseringen av dobbeltbindingen forløpe ved anvendelse av oppvarming, en syrekatalysator, et overgangs-metallkompleks, en metallkatalysator, en radikal katalysator, bestråling med et lys, en sterk basisk katalysator eller lignende, og derved være i stand til å oppnå de tilsvarende rene isomerer.
Forbindelse (Ib) danner stereoisomerer avhengig av typen av substituenten, men isomerene, som forekommer som enkle former eller som en blanding, er omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelse (lb) kan være i form av hydrater eller ikke-hydrater.
I hvert tilfelle kan forbindelse (Ib) bli syntetisert, om ønsket ytterligere, ved avnbeskyttelsesreaksjon, acyleringsreaksjon, alkyleringsreaksjon, hydreringsreaksjon, oksidasjonsreaksjon, reduksjonsreaksjon, karbon-kjede forlengelsesreaksjon og substituent-utbytningsreaksjon, som hver utføres som en reaksjon eller i en kombinasjon av to eller flere av disse.
Når tittelforbindelsen blir oppnådd i fri tilstand ifølge den ovennevnte reaksjon, kan forbindelsen omdannes til et salt ved en vanlig fremgangsmåte, eller når forbindelsen oppnås som et salt, kan den omdannes til en fri form eller et annet salt ved en vanlig fremgangsmåte. Den således oppnådd forbindelse (lb) kan isoleres fra reaksjonsløsningen og renses ved velkjente midler slik som trans-løseliggjøres, konsentrering, løsningsmiddel, ekstraksjon, fraksjonert destillasjon, krystallisering, rekrystallisering, kromatografi og lignende.
Når forbindelse (Ib) forekommer som konfigurasjonsisomerer, diastereomerer, konformasjonsisomerer eller lignende, kan hver av dem bli isolert, om ønsket, ved de ovennevnte midler for adkillelse og rensing. Også når forbindelse (Ib) er i racemiske former kan de adskilles i d-formen og 1-formen ved hjelp av vanlige midler for optisk spaltning.
Et prodrug av forbindelse (Ia), (Ia') eller (Ib) kan være en forbindelse som omdanner til forbindelse (Ia) eller lignende ved omsetning med et enzym, magesyre eller lignende under fysiologiske betingelser i en levende kropp, nemlig en forbindelse som er omdannet til forbindelse (Ia) eller lignende ved en enzymatisk oksidasjon, reduksjon, hydrolyse eller lignende eller en forbindelse som er omdannet til forbindelse (Ia) eller et salt ved hydrolyse med magesyre eller lignende.
Eksempler på prodrug av forbindelse (Ia) eller lignende inkluderer en forbindelse, hvor aminogruppen i forbinedlse (I) eller lignende er acylert, alkylert eller fosforylert (for eksempel en forbindelse eller lignende, hvor aminogruppen i forbindelse (I) eller lignende er omdannet til eikosanoylamino, alanylamino, benzylaminokarbonylamino, (5-metyl-2-okso-1,3 -dioksolan-4-yl)metoksykarbonylamino, tetrahydrofuranylamino, pyrrolidylmetylamino, pivaloyloksymetylamino eller tert-butylamino); en forbindelse, hvor hydroksylgruppen i forbindelse (Ia) eller lignende er acylert, alkylert, fosforylert eller omdannet til borat for eksempel en forbindelse lignende, hvor hydroksylgruppen i forbindelse (Ia) eller lignende blir omdannet til acetyloksy, palmitoyloksy, propanoyloksy, pivaloyloksy, suksinyloksy, fumaryloksy, alkanyloksy eller dimetylaminometylkarbonyloksy); en forbindelse eller lignende, hvor karboksylgruppen i forbindelse (Ia) eller lignende blir forestret eller amidert (for eksempel en forbindelse eller lignende, hvor karboksylgruppen blir underkastet etylforestrering, fenylforestring, karboksyoksymetylforestring, dimetylaminometylforestring, pivaloyloksymetylforestring, etoksykarbonyloksyetylforestring, ftalidylforestring, (5-metyl-2-okso-1,3 -dioksolan-4-yl)metyl forestrering, sykloheksyloksykarbonyl forestrering eller omdannelse til etylamid) og så videre. Disse forbindelsene kan fremstilles fra forbindelse (Ia) etter velkjent fremgangsmåte.
Prodrug av forbindelse (Ia) eller lignende kan også være en forbindelse som blir omdannet til forbindelse (Ia) eller lignende ved en fysiologisk tilstand som beskrevet i "Iyakuhin No Kaihatu (Development of Drugs)", volum 7, Molecular Design, Hirokawa Shoten, publisert i 1990; side 163 til side 198.
Forbindelse (Ia), (Ia') eller (Ib) eller salt av denne eller et prodrug av denne (i det følgende forkortet som forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse) har utmerkede farmasøytiske virkninger slik som neurotrofisk faktorlignende virkning, en virkning for å forhøye den neurotrofiske faktoraktivitet, en virkning for å inhibere nervedegenerasjon, en virkning for å aktivere neuroregenerasjon, en antioksidant virkning, en virkning for å inhibere nervecelledød av B-amyloid og lignende og har også utmerkede egenskaper slik som lav toksisitet, liten bivirkning og lignende, og derved er nyttige som farmasøytiske midler.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse virker som en neurotrofisk faktorlignende substans, en substans som forhøyer den neurotrofiske faktoraktivitet, en substans som inhiberer neurodegenerasjonen eller en substans som inhiberer B-amyloid toksisitet hos pattedyr (for eksempel mus, rotte, hamster, kanin, katt, hund, kveg, sau, ape, menneske og lignende), og derved inhiberer nervecelledød og aktiverer neuroregernasjon. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har også en virkning til å aktivere cholinsystem (for eksempel en virkning til å forhøye aktiviteten av cholinacetyltransferase og lignende), og derved resultere i en økning i innholdet av acetylcholin, en aktivering av den neurologiske funksjon og lignende.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er således virksom for nervedegenerative sykdommer (for eksempel Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), Hantingtons sykdom, spinocerebellat degenerasjon og lignende), psykonevrotiske sykdommer (for eksempel schizofreni og lignende), hodelesjoner, ryggmargslesjoner, hjerneblødning, cerebrovaskulær demens, perifere neuropatier (for eksempel diabetisk neuropati og lignende), og derved bli anvendt som profylaktiske/terapeutiske legemidler for disse sykdommene.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har en lav toksisitet og kan sikkert administreres oralt eller parenteralt (for eksempel topisk, rektal eller intravenøs administrering og lignende) som den er eller som et farmasøytisk preparat, som blir fremstilt ved å blande med en farmasøytisk tillatt bærer ifølge velkjente midler, slik som en tablett (inkluderer en sukkerbelagt tablett, en filmbelagt tablett, en intraoral sprengningsmiddeltablett eller lignende), et pulver, et granul, en kapsel (inkluderer en myk kapsel), en væske og løsning, en injeksjonsløsning, et stikkpille en formulering med lengre tids frigivning, et plaster eller lignende.
Innholdet av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ved fremstilling ifølge foreliggende oppfinnelse er ca 0,01 til ca 100 vekt-% av totalvekten av preparatet.
Doseringen er forskjellig avhengig av administrasjonsobjektet, administrasjonsveien, sykdommen og lignende, mens for eksempel når et oralt preparat blir administrert til en voksen som et terapeutisk middel for Alzheimers sykdom er dosering som virksom bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ca 0,1 til ca 20 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis ca 0,2 til ca 100 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket ca 0,5 til ca 10 mg/kg kroppsvekt hvor doseringen kan administreres 1 til 3 ganger daglig.
Det kan dessuten bli anvendt i kombinasjon med en annen aktiv bestanddel (for eksempel en cholinestereaseinhibitor (for eksempel Aricept (donepezil) eller lignende), en cerebral funksjonsaktivator (for eksempel idebenonet, Vinpocetinet eller lignende), et terapeutisk legemiddel for Parkinsons sykdom (for eksempel L-dopa, deprenyl eller lignende) et terapeutisk legemiddel for amyotropisk lateral sklerose (for eksempel riluzole eller lignende) en neurotropisk faktor eller lignende). For kombinert anvendelse kan en annen aktiv bestanddel og forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse eller et salt derav bli blandet etter velkjent fremgangsmåte og deretter formulert til et farmasøytisk preparat (for eksempel en tablett, et pulver, en granul, en kapsel (som inkluderer en myk kapsel), en væske og løsning, en injeksjonsvæske, en stikkpille, en formulering med lengre tids frigivning eller lignende) eller hver av dem kan bli underkastet en separat formulering, etterfulgt av samtidig eller tidsforsinket administrering til det samme objektet.
Eksempel på farmasøytisk akseptabel bærer, som kan anvendes for fremstilling av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er en rekke organiske eller uorganiske bærersubstanser, som vanligvis blir anvendt som formuleringsmaterialer, slik som for eksempel et fyllstoff, et smøremiddel, et bindemiddel, og et sprengningsmiddel i faste formuleringer; en vehicle, et løseliggjørende middel, et suspensjonsmiddel, et isotonisitetsmiddel, et bufringsmiddel og et analgetikum i flytende formuleringer og lignende. Om nødvendig kan også anvendes eksipienter slik som et preserveringsmiddel, en antioksidant, et fargemiddel, et søtningsmiddel, et absorpsjonsmiddel, et fuktemiddel og lignende.
Eksempler på fyllstoffer er laktose, hvitt mykt sukker, D-mannitol, stivelse, maisstivelse, krystallinsk cellulose, lett vannfri kiselsyre eller lignende.
Eksempel på smøremiddel er magnesiumstearat, kaliumstearat, talkum, kolloidalt silisiumoksid eller lignende.
Eksempler på bindemidler er krystallinsk cellulose, hvitt mykt sukker, D-mannitol, dekstrin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinyl pyrrolidon, stivelse, sukrose, gelatin, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller lignende. Eksempler på sprengningsmidler er stivelse, karboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, kroskarmellose-natrium,
natriumkarboksymetylstivelse, L-hydroksypropylcellulose eller lignende.
Eksempel på vehicle er vann for injeksjon, alkohol, propylenglykol, makrogol, sesamolje, maisolje, olivenolje og lignende.
Eksempel på løseliggj ørende middel er polyetylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, benzylbenzoat, etanol, trosamiometan, kolesterol, trietanolamin, natriumkarbonat, natriumsitrat eller lignende.
Eksempel på suspensjonsmidler er et overflateaktivt middel slik som stearyltrietanolamin, natriumlaurylsulfat, laurylaminopropionsyre, lecitin, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, glycerinmonostearat eller lignende, en hydrofil, høymolekylær substans slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose eller lignende; etc.
Eksempel på isotonisitetsmiddel er glukose, D-sorbitol, natriumklorid, glycerin, D-mannitol eller lignende.
Eksempel på bufringsmidler er en bufferløsning av et fosfat, et acetat, et karbonat, et sitrat, eller lignende.
Eksempler på analgetikum er benzylalkohol eller lignende.
Eksempler på preserveringsmidler er en paraoksybenzosyreester, klorbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydroeddiksyre, sorbinsyre eller lignende.
Eksempler på antioksidant er et sulfitt, askorbinsyre, a-tokoferol, eller lignende.
"Værelsetemperatur" i de følgende referanseeksemplene og eksemplene betyr vanligvis ca 10 til ca 35°C. Dersom intet annet er angitt, angir prosent vekt-%.
Andre symboler anvendt i teksten har de følgende betydninger.
Referanseeksempel la
Etyl-3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenoat
Til en suspensjon av natriurnhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 5,92 g, 148 mmol) i N,N-dimetylformamid (150 ml) ble tilsatt ved 0°C trietyl-2-fosfonopropionat (35,0 g, 148 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt 4-isopropylbenzaldehyd (20,0 g, 135 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 30,1 g (96% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3) 8:1,26 (6H, d, J= 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s), 2,92 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,21-7,38 (4H, m), 7,67 (1H, s).
Referanseeksempel 2a
Etyl-2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenoat
Til en suspensjon av natriumhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 15,0 g, 375 mmol) i N,N-dimetylformamid (160 ml) ble tilsatt ved 0°C en løsning av trietyl-2-fosfonopropionat (87,7 g, 368 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt 4-metylbenzaldehyd (43,3 g, 361 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 66,7 g (91% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.
<l>H-NMR (CDCI3) 8: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,12 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,37 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, s).
Referanseeksempel 3 a
Etyl-3-(4-lfuorfenyi)-2-metyl-2-propenoat
Ved å anvende 4-fluorbenzaldehyd ble tittelforbindelsen syntetisert ifølge referanseeksempel la. Utbytte: 97%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10 (3H, d, J=l,2 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,08 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,32-7,43 (2H, m), 7,65 (1H, s).
Referanseeksempel 4a
Etyl-(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenoat
Til en suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i flytende parafin, 10,4 g, 260 mmol) i N,N-dimetylformamid (200 ml) ble det tilsatt ved 0°C trietyl-2-fosfonoacetat (58,2 g, 236 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsløsningen ble tilsatt 4-isopropylbenzaldehyd (35,0 g, 260 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 47,5 g (92%) utbytte av den oljeaktige tittelforbindelsen.
<!>H-NMR (CDCU) 8: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,92 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).
Referanseeksempel 5a
Etyl-(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenoat
Ved å anvende 4-fluorbenzaldehyd, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 4a. Utbytte: 88%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (DCCI3) 8: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,00-7,11 (2H, m), 7,43-7,58 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).
Referanseeksempel 6a
3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propen-1 -ol
Til en suspensjon av etyl-3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenoat (9,00 g, 38,7 mmol) og ceriumklorid (1,00 g, 4,06 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble i fire porsjoner ved - 40°C i løpet av 30 minutter tilsatt litiumaluminiumhydrid (1,47 g, 38,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 8:1), og man får 6,30 g (86% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,25 (6H, d, J=7,0Hz), 1,91 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,6,1,4 Hz), 7,15-7,25 (4H, m), H ikke identifisert.
Referanseeksempel 7a
2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propan-l -og lignende
Til en suspensjon av etyl-2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenoat (26,31 g, 128,8 mmol) og ceriumklorid (10,32 g, 41,89 mmol) i tetrahydrofuran (120 ml) ble i fire porsjoner ved -40°C i løpet av 30 minutter tilsatt litiumalumimumhydrid (4,89 g, 129 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 8,87 g (42% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,87 (3H, s), 2,32 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,08-7,22 (4H, m), 1H ikke identifisert.
Referanseeksempel 8a
3 -(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propen-1 -og lignende
Ved å anvende etyl-3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propenoat, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 6a. Utbytte: 95%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDCI3) 8:1,98 (3H, d, J=l,6 Hz), 4,11 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,28 (2H, m), 1H ikke identifisert.
Referanseeksempel 9a
(E)-3 -(4-isopropylfenyl)-2-propen-1 -ol
Ved å anvende etyl-(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenoat ble tittelforbindelsen
syntetisert som angitt i referanseeksempel 6a. Utbytte: 65%. En oljeaktig substans.
■H-NMR (CDCI3) 8:1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,79-3,00 (2H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,10-7,39 (4H, m).
Referanseeksempel 10a
(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propen-1 -ol
Ved å anvende etyl-(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenoat, ble tittelforbindelsen syntetisert
som angitt i referanseeksempel 6a. Utbytte: 84%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDCI3) 8: 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,28 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,90-7,40 (4H, m), 1H ikke identifisert.
Referanseeksempel lia
l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-isopropylbenzen
Til en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propen-l-og lignende (6,30 g, 33,1
mmol) i isopropyleter (50 ml) ble tilsatt under isavkjøling fosfortribromid (5,98 g, 22,1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert med isopropyleter. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 7,63 g (91% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.
tø-NMR (CDCI3) 8: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,03 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,62 (1H, s), 7,14-7,26 (4H, m).
Referanseeksempel 12a
1 -(3 -brom-2-metyl-1 -propenyl)b enzen
Ved å anvende 2-metyl-3-fenyl-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel lia. Utbytte: 89%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDC13) 8: 2,01 (3H, d, J = 1,4 Hz), 4,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,64 (1H, s), 7,19-7,44 (5H, m).
Referanseeksempel 13a
l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-metylbenzen
Til en løsning av 2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propen-l-ol (11,40 g, 70,27 mmol) i isopropyleter (100 ml) ble tilsatt under isavkjøling fosfortribromid (12,83 g, 47,38 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert med isopropyleter. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 12,71 g (80% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.
<l>H-NMR (CDCI3) 8: 2,01 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,09-7,22 (4H,m).
Referanseeksempel 14a
1 -(3-brom-2-metyl-l -propenyl)-4-fluorbenzen
Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel lia. Utbytte: 79%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,87 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,27 (2H,m).
Referanseeksempel 15a
1 -[(E)-3-brom-1 -propenyl]-4-isopropylbenzen
Ved å anvende (E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel lia. Utbytte: 72%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,89 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 7,8, 0,8 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,4, 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,14-7,35 (4H,m).
Referanseeksempel 16a
1 -[(E)-3 -brom-1 -propenyl] -4-fluorbenzen
Ved å anvende (E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel lia. Utbytte: 61%. En oljeaktig substans.
^-NMR (CDC13) 8: 4,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,30 (1H, dt, J = 15,4, 7,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83-7,08 (2H, m), 7,31-7,45 (2H, m).
Referanseeksempel 17a
N-[4-[[3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-tirmetylfenyl]formamid Til en løsning avN-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid (3,00 g, 16,7 mmol) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble ved 0°C i en nitrogenatmosfære tilsatt narturnhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 0,74 g, 18,4 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 10 minutter. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-isopropylbenzen (4,66 g, 18,4 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, man får 3,70 (63% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 153-155°C.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,26 (6H, d, J = 7,0Hz), 2,00 (3H, s), 2,07-2,34 (9H, m), 2,91 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,54 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,59-6,84 (3H, m), 7,17-7,36 (4H, m), 7,98 (0,5H, d, J=12,0 Hz), 8,41 (0,5H, s).
Referanseeksempel 18a
N-[2,3,6-trimetyl-4-[(2-metyl-3-fenyl-2-propenyl)oksy]fenyl]formamid
Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og 1 -(3-brom-2-metyl-1 - propenyl)benzen ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17a. Utbytte: 41%. Smeltepunkt: 152-154°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,98 (3H, d, J = 1,6 Hz), 2,10-2,32 (9H, m), 4,54 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,65 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,69-6,90 (1H, m), 7,11-7,41 (5H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
Referanseeksempel 19a
N-[2,3,6-Mmetyl-4-[[2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid
Til en løsning av N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid (9,31 g, 52,0 mmol) i N,N-dimetylformamid (120 ml) ble ved 0°C i nitrogenatmosfære tilsatt natriumhydrid (60% dispersjon i flytende parafin, 2,11 g, 52,8 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt en løsning av l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-metylbenzen (12,48 g, 55,44 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra etylacetat-isopropyleter, og man får 7,34 g (44% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 167-169°C.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,98 (3H, s), 2,07-2,38 (9H, m), 2,35 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,61 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82-7,09 (1H, m), 7,11-7,31 (4H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,38 (0,5H, s).
Referanseeksempel 20a
N-[4-[[3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid
Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-fluorbenzen blir tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17a. Utbytte: 52%. Smeltepunkt: 164-165°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8:1,96 (3H, s), 2,12-2,32 (9H, m), 4,53 (2H, d, J=5,2Hz), 6,60 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,71-6,95 (1H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,22-7,33 (2H, m), 8,04 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
Referanseeksempel 21a
N-[4-[[(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid
Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og l-[(E)-3-brom-l-propenyl]-4-isopropylbenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17a. Utbytte: 59%. Smeltepunkt: 165-167°C. (Etylacetat-heksan)
'H-NMR (CDCI3) 8:1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,13-2,27 (9H, m), 2,90 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,46 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,8, 5,8 Hz), 6,65-6,88 (3H, m), 7,16-7,26 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
Referanseeksempel 22a
N-[2,3,6-trimetyl-4-[[(E)-3-fenyl-2-propenyl]oksy]-fenyl]formamid
Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og cinnamylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17a. Utbytte: 44%. Smeltepunkt: 197-199°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDC13) 8: 2,05-2,18 (9H, m), 4,62-4,72 (2H, m), 6,35-6,50 (1H, m), 6,62-7,00 (3H, m), 7,24-7,52 (5H, m), 8,00 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,39 (0,5H, d, J = 1,6Hz).
Referanseeksempel 23 a
N-[4-[[(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid
Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og l-[(E)-3-brom-l-propenyl]-4-fluorbenzen, ble forbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17a. Utbytte: 52%. Smeltepunkt: 196-198°C. (Etylacetat-heksan) •H-NMR (CDCI3) 8: 2,10-2,32 (9H, m), 4,67 (2H, t, H = 5,0 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,6, 5,0 Hz), 6,59-6,89 (3H, m), 6,92-7,09 (2H, m), 7,32-7,43 (2H, m), 7,99 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
Referanseeksempel 24a
N-[4-hydroksy-3-[l-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-tirmetylfenyl]formamid
En løsning av N-[4-[[(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid (5,80 g, 17,2 mmol) i N,N-dimetylanilin (50 ml) ble omrørt ved 215°C i 6 timer i en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, deretter fortynnet med etylacetat, vasket med 2N saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat, og man får 3,50 g (60% utbytte) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 170-171°C.
'H-NMR (CDCI3) 8:1,18-1,40 (6H, m), 2,11-2,27 (9H, m), 2,77-3,00 (1H, m), 5,00-5,22 (2H, m), 5,30-5,42 (1H, m), 6,30-6,85 (2H, m), 7,10-7,37 (5H, m), 7,97 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,43 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
Referanseeksempel 25a
N-[4-hydroksy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2,5,6-trimetylfenyl]formamid
Ved å anvende N-[2,3,6-trimetyl-4-[[(E)-3-fenyl-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 24a. Utbytte: 78%. Smeltepunkt: 144-145°C. (Etylacetat).
<L>H-NMR (CDCI3) 8: 2,08-2,27 (9H, m), 5,02-5,41 (3H, m), 6,32-6,52 (1H, m), 6,61-7,03 (2H, m), 7,18-7,42 (5H, m), 7,95 (0,5H, d, J=12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,8 Hz).
Referanseeksempel 26a
N-[4-hydroksy-3-[l-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-Mmetylfenyl]formamid
Ved å anvende N-[4-[[(E)-3-(4-fiuorfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 24a. Utbytte: 66%. Smeltepunkt: 168-170°C. (Etylacetat).
'H-NMR (CDC13) 8: 2,10-2,29 (9H, m), 5,02-5,22 (1,5H, m), 5,33-5,50 (1,5H, m), 6,35-6,55 (1H, m), 6,72-7,08 (4H, m), 7,18-7,30 (2H, m), 7,96 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,42 (0,5H, d,J=l,4Hz).
Referanseeksempel 27a
3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aniin En løsning av N-[4-[[3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid (3,70 g, 10,5 mmol) i N,N-dimetylanilin (20 ml) ble oppvarmet ved 215°C i 6 timer i en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, deretter fortynnet med etylacetat, vasket med 2N saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får N-[4-hydroksy-3-[ 1 -(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid som et råprodukt. En blanding av denne forbindelsen (2,98 g, 8,47 mmol), konsentrert saltsyre (20 ml) og metanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra isopropyleter-heksan, og man får 2,23 g (66% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 130-132°C.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,00 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,40-2,60 (3H, m), 4,08 (1H, s), 6,72-7,00 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Referanseeksempel 28a
2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin Ved å anvende N-[2,3,6-trimetyl-4-[(2-metyl-3-fenyl-2-propenyl)oksy]fenyl]formaid, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 27a. Utbytte: 67%. Smeltepunkt: 129-131°C.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,00 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,20 (2H, br s), 4,12 (1H, s), 6,70-7,30 (5H, m).
Referanseeksempel 29a
2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-23-dihydro-l-benzoiuran-5-amin En løsning av N-[2,3,6-trimetyl-3-[[2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid (5,43 g, 16,8 mmol) i N,N-dimetylanilin (60 ml) ble omrørt ved 210°C i 6 timer i en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, deretter fortynnet med etylacetat, vasket med 2N saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. En blanding av den resulterende resten og en saltsyre-metanol reagens (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer i nitrogenatmosfære. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra heksan, og man får 2,81 g (57% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 114-115°C. (Petroleumseter).
'H-NMR (CDC13) 8: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,23 (2H, br s), 4,08 (1H, s), 6,60-7,23 (4H, m).
Referanseeksempel 30a
3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin Ved å anvende N-[4-[[3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 27a. Utbytte: 78%. Smeltepunkt: 125-127°C. (Petroleumseter).
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,10 (2H, br s), 4,09 (1H, s), 6,62-7,20 (4H, m).
Referanseeksempel 31a
3 -(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin-hydroklorid Til en suspensjon av N-[4-hydroksy-3-[l-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid (3,50 g, 10,4 mmol) og kalsiumkarbonat (1,35 g, 13,5 mmol) i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (15 ml) og metanol (15 ml) ble gradvis tilsatt benzyltrimetylammoniumiodidklorid (3,90 g, 11,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Etter filtrering av uløselig materiale, ble løsningsmidlet konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt etylacetat og vann til resten. Det organiske sjiktet ble adskilt og det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble etter hverandre vasket med en 10% vandig løsning av natriumhydrosulfitt, vann, en vandig, mettet løsning av naMumhydrogenkarbonat og en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 4,08 g N-[2-iodmetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trim En løsning av denne forbindelsen (4,08 g, 8,81 mmol) og l,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecene (6,58 m, 44,0 mmol) i toluen (30 ml) blir omrørt ved 100°C i 3 timer i en argonatmosfære. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med 2N saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble underkastet kolonnekromatografl på silikagel (heksan-etylacetat 20:1) og man får 2,40 g N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]formamid. En blanding av denne forbindelse (2,40 g, 7,18 mmol), konsentrert saltsyre (20 ml) og metanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer i en nitrogenatomsfære. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 1,8 g av en oljeaktig, fri base. Denne frie basen (0,50 g, 1,63 mmol) ble oppløst i en løsning av saltsyre i metanol og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,41 g (41% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 194-197°C.
^-NMR (CDC13) 6:1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,30 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,94 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 7,13-7,26 (4H, m), 10,1 (2H, br s), 1H ikke identifisert.
Referanseeksempel 32a
2,2,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-aminhydroklorid
Ved å anvende N-[4-hydroksy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2,5,6-trimetylfenyl]formamid, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 31a. Utbytte: 26%. Smeltepunkt: 189-192°C. (Etanol-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,30 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,60 (3H, s), 7,21-7,37 (5H, m), 10,2 (2H, br s), 1H ikke identifisert.
Referanseeksempel 33 a
3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin-hydroklorid Ved å anvende N-[4-hydroksy-4-[l-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formaid, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 31a. Utbytte: 87%. Smeltepunkt: 208-210°C. (Etanol).
'H-NMR (CDCh) 8: 2,29 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,60 (3H, s), 7,03-7,28 (4H, m), 10,2 (2H, br s), 1H ikke identifisert.
Referanseeksempel 34a
5,6-diklor-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-l,3(2H)-dion
Til en løsning av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (1,00 g, 3,56 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble i en argonatmosfære tilsatt 4,5-diklorftalsyreanhydrid (850,6 mg, 3,92 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og deretter ble tilsatt l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC) hydroklorid (760,0 mg, 3,96 mmol) og 1-hydroksy-lH-benzotriazol (HOBT) monohydrat (602,6 mg, 3,93 mmol) til blandingen. Den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og ble deretter avkjølt til værelsetemperatur. Det ble tilsatt vann og en 8N vandig løsning av natriumhydroksid til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat, og man får 1,16 g (68% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 178-181°C.
<l>H-NMR (CDCI3) 8:1,02 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,21 (1H, s), 6,8-7,4 (5H, m), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, s).
Referanseeksempel 35a
2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
Til en løsning av ftalsyreanhydrid (566,4 mg, 3,82 mmol) I tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt en løsning av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (987,3 mg, 3,38 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og deretter konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt natriumacetat (314,6 mg, 3,84 mmol) og eddiksyreanhydrid (20 ml) til resten og den resulterende blandingen ble omrørt ved 90°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og deretter ble tilsatt en 8N vandig løsning av natriumhydroksid til blandingen inntil den ble basisk. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat, og man fårl,16g(81% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 222-224°C.
'H-NMR (CDCU) 5: 1,03 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,19 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,76-7,82 (2H, m), 7,88-7,97 (2H, m).
Referanseeksempel 36a
5,6-diklor-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydri-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-1,3 (2H)-dion
Ved å anvende 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 34a. Utbytte: 62%. Smeltepunkt: 157-159°C. (Etylacetat).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,18 (1H, s), 6,8-7,1 (4H, m), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, s).
Referanseeksempel 37a
2-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentame1yl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 35a. Utbytte: 72%. Smeltepunkt: 209-211 °C. (Etylacetat).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,21 (1H, s), 6,9-7,1 (4H, m), 7,76-7,83 (2H, m), 7,90-7,97 (2H, m).
Referanseeksempel 38a
5,6-diklor-2-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-beri2ofuran-5-yl]-m isoindol-1,3 (2H)-dion
Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 34a. Utbytte: 62%. Smeltepunkt: 232-233°C. (Etylacetat).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,19 (3H, s), 4,19 (1H, s), 6,8-7,1 (4H, m), 8,00 (1H, s), 8,03 (1H, s).
Referanseeksempel 39a
2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-1,3 (2H)-dion
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzotfiran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 35a. Utbytte: 97%. Smeltepunkt: 180-181°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 5: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,55 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,20 (1H, s), 6,7-7,2 (4H, m), 7,75-7,82 (2H, m), 7,87-7,97 (2H, m).
Referanseeksempel 40a
5,6-diWor-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentame1yl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 34a. Utbytte: 31%. Smeltepunkt: 237-239°C. (Etylacetat).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,01 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,54 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 4,18 (1H, s), 6,8-7,2 (4H, m), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, s).
Referanseeksempel 41a
2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 34a. Utbytte: 71%. Smeltepunkt: 232-233°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDC13) 8: 1,27 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,85 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,94 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 7,24 (4H, m), 7,72-7,83 (2H, m), 7,90-8,03 (2H,m).
Referanseeksempel 42a
2-[2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion Ved å anvende 2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-amin ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 34a. Utbytte: 77%. Smeltepunkt: 166-168°C. (Metanol). 1 H-NMR (CDCI3) 8:1,49 (6H, s), 1,95 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,97 (2H, s), 7,66-7,83 (2H, m), 7,91-8,01 (2H, m).
Referanseeksempel 43 a
4-metoksy-2,3,6-trimetylanilin
N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid (30,0 g, 167 mmol) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av en 4N vandig løsning av kaliumhydroksid (100 ml) og metanol (300 ml) og ble tilsatt dimetylsulfat (42,0 g, 334 mmol) til den resulterende løsningen ved værelsetemperatur. Den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Etter at reaksjonsløsningen var avkjølt, ble de utfelte krystallene oppsamlet ved filtrering, og man får N-(4-metoksy-2,3,6-trimetylfenyl)formaid som et rå produkt. Til en suspensjon av denne forbindelsen i metanol (200 ml) ble tilsatt konsentrert saltsyre (50 ml) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en 10% vandig løsning av natriumhydrosulfitt, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropyleter, og man får 21,0 g (utbytte 76%) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 70-72°C.
tø-NMR (CDC13) 8: 2,11 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,16 (1H, br s), 3,74 (3H, s), 6,54 (lH,s).
Referanseeksempel 44a
Tert-butyl-4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylkarbamat
Til en løsning av 4-metoksy-2,3,6-trimetylanilin (21,0 g, 127 mmol) og trietylamin (21,0 ml, 152 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ble ved værelsetemperatur tilsatt di-tert-butyl dikarbonat (32 ml, 140 mmol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt vann til resten og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med IN saltsyre og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 25,2 g (75% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 104-106°C.
'H-NMR (CDCI3) 8:1,50 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,81 (lH,brs), 6,58 (1H, s).
Referanseeksempel 45a
Tert-butyl-3-brom-4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat
Til en løsning av tert-butyl-4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylkarbamat (12,7 g, 47,9 mmol) og natriumacetat (4,72 g, 57,5 mg) i eddiksyre (50 ml) og natriumacetat (4,72 g, 57,5 mg) i eddiksyre (50 ml) ble ved værelsetemperatur tilsatt brom (8,42 g, 52,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann (80 ml) til reaksjonsblandingen og de utfelte krystallene ble deretter oppsamlet ved filtrering og oppløst i etylacetat. Denne løsningen ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol, og man får 15,0 g (91% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 159-161°C.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,50 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,92 (lH,brs).
Referanseeksempel 46a
2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-me1ylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Til en løsning av tert-butyl-3-brom-4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat (27,8 g, 80,8 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ble ved -78°C tilsatt n-butyllitium (1,6 M, 110 ml, 176 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 20 minutter. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt 2-metyl-l-(4-metylfenyl)propan-l-one
(13,1 g, 80,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann (150 ml) til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 26,0 g tert-butyl-3 -[ 1 -hydroksy-2-metyl-1 -(4-metylfenyl)-proyl] -4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat som et råprodukt. En blanding av denne forbindelsen og 47% hydrobromsyre (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer i en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropyleter-heksan, og man får 14,8 g (62% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 114-115°C.
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,80 (2H, br s), 4,08 (1H, s), 6,60-7,10 (4H, m).
Referanseeksempel 47a
(+)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfen^ 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-be^ underkastet høyeffektiv væskekromatografi (instrument: Waters semi-preparativ separation system, column: CHIRAGEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fremstilt av Daicel Chemical Industries, LTD.), mobil fase: heksan: isopropylalkohol = 95:5, strømningshastighet: 5 ml/min, kolonnetemperatur: 30°C, mengde injisert prøve: 40 mg) for preparativt å adskille en fraksjon med en kortere retensjonstid som tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 87-89°C. [a]D = +4,7° (c = 0,495, metanol)
Referanseeksempel 48a (-)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-amin 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aminble underkastet høyeffektiv væskekromatografi (instrument: Waters semi-preparativ separation system, column; CHIRACEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fremstilt av Daicel Chemical Insustries, LTD.), mobil fase: heksan : isopropylalkohol = 95 : 5, strømningsrate: 5 ml/min., kolonnetemperatur: 30°C, mengde injisert prøve: 40 mg) for preparativt å adskille en fraksjon med en lengre retensjonstid som tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 88-90°C. [a]D = -4,3° (c = 0,499, metanol)
Eksempel la
2-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)isoindolin En blanding av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (1,00 g, 3,55 mmol), l,2-bis(brommetyl)benzen (1,03 g, 3,91 mmol), kaliumkarbonat (540 m,g, 3,91 mmol) og N,N-dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble
underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 10 :1) og man far 208 mg (15% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunekt: 164-166°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDC13) 8:1,02 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (3H, s), 4,13 (1H, s), 4,52 (4H, s), 6,70-7,41 (9H, m).
Eksempel 2a
5,6-diklor-2-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihy(ko-l-benzofe Til en løsning av aluminiumklorid (1,01 g, 7,59 mmol) i telrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt litiumaluminiumhydrid (276,5 mg, 7,29 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 10 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt en løsning av 5,6-diklor-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-bera^ dion (907,4 mg, 1,89 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og det ble tilsatt vann til blandingen. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 153 mg (18% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 194-196°C.
'H-NMR (CDCU) 8: 1,02 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,16 (6H, s), 4,12 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,8-7,4 (7H, m).
Eksempel 3 a
5,6-dimetoksy-2-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)isoindolin
Til en løsning av 2,2,5,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-amin (1,00 g, 3,56 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt l,2-bis(klormetyl)-4,5-dimetoksybenzen (889,1 mg, 3,78 mmol), natriumkarbonat, (1,15 g, 10,85 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (701,4 mg, 1,90 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og deretter helt ned i isvann. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får 403 mg (26% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 154-157°C. (Etylacetat).
'H-NMR (CDC13) 8: 1,02 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (6H, s), 3,87 (6H, s), 4,13 (1H, s), 4,46 (4H, s), 6,7-7,4 (7H, m).
Eksempel 4a
2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydir-l-benzofuran-5-yl]isoindolin Ved å anvende 2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-berizofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, tittelforbindelsen ble syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 46%. Smeltepunkt: 141-143°C. (Heksan).
'H-NMR (CDCU) 8: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,17-2,18 (6H, s), 2,31 (3H, s), 4,10 (1H, s), 4,52 (4H, s), 6,8-7,1 (7H, m), 7,24 (4H, s).
Eksempel 5a
5,6-diklor-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoto yljisoindolin
Ved å anvende 5,6-diklor-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, tittelforbindelsen ble syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 25%. Smeltepunkt: 201-203°C.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,01 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,16 (6H, s), 2,31 (3H, s), 4,08 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,31 (2H, s).
Eksempel 6a
5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin
Til en løsning av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (806,1 mg, 2,76 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt l,2-bis(klormetyl)-4,5-dimetoksybenzen (686,6 mg, 2,92 mmol), natriumkarbonat (878, 5 g, 8,29 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (543,6 mg, 1,47 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelstemperatur og deretter helt ned i isvann. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 199,6 mg (16% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 156-159°C. 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,88 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H; s), 6,7-7,2 (6H, m).
Eksempel 7a
2-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin Ved å anvende 2-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, tittelforbindelsen ble syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 55%. Smeltepunkt: 204-205°C. (Etylacetat).
'H-NMR (CDCI3) 8:1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 4,11 (1H, s), 4,52 (4H, s), 6,7-7,1 (4H, m), 7,25 (4H, s).
Eksempel 8a
5,6-diklor-2-[3-(4-fluofrenyl)-2£ yl]isoindolin
Ved å anvende 5,6-diklor-2-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt I eksempel 2a. Utbytte: 25%. Smeltepunkt: 233-238°C. (Etylacetat).
'H-NMR (CDC13) 8:1,01 (3H, s), 1,50 (3H, s); 1,60 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,15 (3H, s), 4,09 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,8-7,1 (4H, m), 7,32 (2H, s).
Eksempel 9a
2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindol Ved å anvende 2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 57%. Smeltepunkt: 113-114°C. (Heksan).
tø-NMR (CDCI3) 8: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,11 (1H, s), 4,53 (4H, s), 6,7-7,2 (4H, m), 7,24 (4H, s).
Eksempel 10a
5,6-diWor-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-yljisoindolin
Ved å anvende 5,6-diklor-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 16%. Smeltepunkt: 148-150°C. (Heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,01-1,06 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50-1,54 (3H, m), 1,74-1,78 (3H, m), 2,16-2,20 (6H, m), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,09-4,13 (1H, m), 4,46 (4H, s), 6,7-8,0 (6H, m).
Eksempel lia
5,6-dimetoksy-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-]-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmy(ko-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 3a. Utbytte: 68%. Smeltepunkt: 153-155°C. (Isopropyl eter-heksan)
tø-NMR (CDCI3) 8: 1,01-1,05 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,48-1,55 (3H, m), 1,77-1,83 (3H, m), 2,17-2,19 (6H, m), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,87-3,91 (7H, m), 4,10-4,14 (1H, m), 4,48 (3H, s), 6,77 (2H, s), 6,8-7,0 (2H, m), 7,07-7,11 (2H, m).
Eksempel 12a
6-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-be dmydro-5H-[l,3]dioksol[4,5-f]isoindol
Til en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5- amin (835,5 mg, 2,58 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt 5,6-bis(klormetyl)-l,3-benzendioksazol (574,5 mg, 2,62 mmol), natriumkarbonat (832,8 mg, 7,88 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (481,6 mg, 1,30 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og helt ned i isvann. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropyleter, og man får 395,0 mg (33% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 175-177°C.
'H-NMR (CDC13) 6:1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,10 (1H, s), 4,42 (4H, s), 5,94 (2H, s), 6,89 (2H,s), 6,80-7,11 (4H,m).
Eksempel 13a
2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]isoindolin Ved å anvende 2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 70%. Smeltepunkt: 126-129°C. (Etanol).
'H-NMR (CDCI3) 8:1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,97 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,95 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,57 (4H, s), 7,25 (8H, s).
Eksempel 14a
6- [2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]-6H-[ 1,3]dioksolo[4,5-fJ-isoindol
Til en løsning av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (799,8 mg, 2,73 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt 5,6-bis(klormetyl)-1,3-benzodioksazol (603,8 mg, 2,76 mmol), natriumkarbonat (877,8 mg, 8,28 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (506,8 mg, 1,37 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og deretter helt ned i isvann. Produktet ble ekstrahert to ganger med isopropyleter. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 10:1) og man far 138,8 mg (11% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 236-242°C. (Etylacetat).
'H-NMR (CDC13) 8:1,06 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,31 (3H, s), 4,12 (1H, s), 5,85 (2H, s), 6,7-7,1 (8H, m),
Eksempel 15a
2-[2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin Ved å anvende 2-[2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 84%. Smeltepunkt: 161-163°C. (Etanol).
^-NMR (CDCI3) 8:1,48 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,93 (2H, s), 4,56 (4H, s), 7,27 (4H, s).
Eksempel 16a
6-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioksolo[4,5-f]-isoindol
Til en løsning av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (1,00 g, 3,56 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt 5,6-bis(klormetyl)-l,3-benzodioksazol (604 mg, 2,76 mmol), natriumkarboant (1,17 mg, 11,0 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (700 mg, 1,90 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og deretter helt ned i isvann. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat: 8 : 1), og man far 853 mg (56% utbytte) av tittelforbinedlsen. Smeltepunkt: 245-248°C. (Etylacetat).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,01 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 4,12 (1H, s), 4,43 (4H, s), 5,94 (2H, s), 6,68 (2H, s), 6,8-7,3 (5H, m).
Eksempel 17a
(+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin
Til en løsning av (+)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-ben2ofuran-5-amin (6,00 g, 20,3 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble i argonatmosfære tilsatt 4,5-dimetoksyftalsyreanhydrid (4,43 g, 21,3 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og deretter ble tilsatt l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC) hydroklorid (4,67 g, 24,4 mmol) og 1-hydroksy-lH-benzotriazol (HOBT) monohydrat (3,74 g, 24,4 mmol) ble tilsatt til blandingen. Den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer og deretter avkjølt til værelsetemperatur. Det ble tilsatt vann og en 8N vandig løsning av natriumhydroksid til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 8,40 g (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3 -(4-metylfenyl)-2,3 -dihydro-1 -benzofuran-5-yl] -1 H-isoindol-1,3 (2H)-dion som et råprodukt. Til en løsning av duminiumklorid (13,6 g, 102 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) ble tilsatt litiumaluminiumhydrid (3,87 g, 102 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 10 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt en løsning av den ovennevnte råprodukt i tetrahydrofuran (30 ml) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og det ble tilsatt vann til blandingen. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med 1 N vandig løsning av natriumhydroksid, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (heksan-etylacetat 8:1) på silikagel, og man får 6,23 g (68% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 157-159°C. [a]D = +62,3° (c = 0,488, metanol)
'H-NMR (CDC13) 5: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,87 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,70-7,15 (6H, m).
Eksempel 18a
(-)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoiuran-5-yl]isoindolin
Ved å anvende (-)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 17a. Utbytte: 34%. Smeltepunkt: 157-159°C. (Etanol) [a]D = -61,5°C (c = 0,501, metanol).
'H-NMR (CDCI3) 5: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,88 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,74-7,10 (6H, m).
Eksempel 19a
(+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-yl]isoindolinhydroklorid
(+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin (296 mg, 0,65 mmol) ble oppløst i etylacetat (5,0 ml) og deretter ble tilsatt en 4 N løsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,38 ml) til blandingen.
Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra en blandet løsning av etylacetat og dietyleter (1 : 5). Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en kald blandet løsning av etylacetat og dietyleter (1 : 5) og man får 291 mg (87% utbytte) av tittelforbindelsen som et krystallinsk produkt. Smeltepunkt: 170-171°C. [a]D = +44,9° (c = 0,495, kloroform).
'H-NMR (CDC13) 8: 1,05 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,03 (3H, br), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,45 (3H, br), 3,86 (6H, s), 4,06 (1H, s), 4,60 (2H, br), 5,70 (2H, br), 6,71 (2H, s), 6,80 (2H, br), 7,07 (2H, brd, J = 6,0 Hz).
Eksempel 20a
(-)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-etylfenyl)-2,3-dihy(lro-l-benzofuran-5-yl]isoindolinhydroklorid
Ved å anvende (-)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 19a. Utbytte: 61%. Smeltepunkt: 173-175°C. [a]D = -44,4° (c = 0,501, kloroform)
'H-NMR (CDCI3) 8:1,05 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,05 (3H, br), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,48 (3H, br), 3,86 (6H, s), 4,06 (1H, s), 4,55 (2H, br), 5,75 (2H, br), 6,71 (2H, s), 6,85 (2H, br), 7,07 (2H, brd, J = 6,0 Hz).
Eksempel 21a
(+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolinhydrobromid
(+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-yl]isoindolin (150 mg, 0,327 mmol) ble oppløst i en 25% løsning av hydrogenbromid i eddiksyre og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol, og man får 92 mg (52% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 174-177°C. [a]D = -40,2° (c = 0,495, metanol)
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,87 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,70-7,15 (6H, m).
Eksempel 22a
(-)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolinhydrobromid
Ved å anvende (-)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 21a. Utbytte: 46%. Smeltepunkt: 171-174°C. [a]D = -40,1° (c = 0,498, metanol).
'H-NMR (CDCI3) 8:1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,88 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,74-7,10 (6H, m).
De kjemiske strukturene av forbindelsene som er oppnådd i de ovennevnte eksemplene er vist nedenfor.
Formuleringseksempel la
Etter en vanlig fremgangsmåte ble det fremstilt tabletter ved å blande de ovennevnte substansene, (1) til (6), og deretter underkaste den resulterende blandingen en tablett kompresjonsprosess ved å anvende en tablettkomprimeringsmaskin.
Forsøkseksempel la
Cytobeskyttelse i humane neuroblastoma SK-N-SH-celler mot en PI-3-kinase inhibitor LY-294002.
(Materialer for forsøk og forsøksmetoder)
en) Materialer for forsøk
Human neuroblastoma SK-N-SH-celler ble kjøpt fra American Type Cell Culture (ATCC). DMEM/F-12 kulturmedium og kalium/magnesium-fri fosfat buffer saltløsning (PBS(-)) ble kjøpt fra Nikken Biomedical Co., Ltd., N2-tilsetningsstoffer og EDTA-løsning fra GIBCO BRL Company, føtal bovin serum (FCS) og en blandet løsning av penicillin (5000U/ml) og streptomycin (5 mg/ml) fra BioWhittaker Inc., Alamarblue™ reagens fra Wako Pure Chemical Industries Ltd., kulturflasker fra Falcon Company, kollagenbelagte 96-brønners multiplater fra Iwaki Glass Co., Ltd., og LY-294002 fra Alexis Biochemicals. For de andre reagensene ble anvendt kommersielt tilgjengelige gaeanterte reagenser.
b) Eksperimentelle metoder
(1) Dyrkning av SK-N-SH-celler
Ved å anvende DMEM/F-12-kulturmedium som inneholder 5% FCS, 0,5% N2,10 mM HEPES og en 1% blandet løsning av penicillin (5000U/ml) og streptomycin (5 mg/ml) ble anlagt en subkultur av SK-N-SH-celler i en karbondioksid inkubator i en blandet gassatmosfære som består av 10% karbondioksid og 90% luft. Etter å være rendyrket til et "sub-konfluent"-trinn, ble cellene adskilt ved hjelp av en PBS (-) som inneholder 2,5 mM EDTA og tilsatt på kollagenbelagt 96-brønners multiplater i et forhold på 1,0 x 10<4 >celler/100 ul/brønn. Etter dyrkning i 24 timer var cellene således preparert for
cytobeskyttelseforsøk.
(2) Virkning til å beskytte nerveceller fra LY-294002-fremkalt cytotoksisitet Det ble fjernet 8 ul av kulturmediet av SK-N-SH-celler som var dyrket som angitt
ovenfor på 96-brønners, kollagenbelagte, multiplater og til disse ble tilsatt samtidig 40 ul hver av LY-294002 av sluttkonsentrasjonene på 30uM og for hver forsøksforbindelse ble sluttkonsentrasjonene justert til 1,0 uM, for å initiere cytotoksisitetstesten. Deretter
ble hver forsøksforbindelsen anvendt etter justering av konsentrasjonen til 10 mM med dimetylsulfoksid og LY-294002 ble anvendt etter justering og konsentrasjon til 100 mM med dimetylsulfoksid som hver ble fortynnet før anvendelsen i testen.
(3) Evaluering av overlevelseaktiviteten av celler
Overlevelseaktiviteten av nerveceller som enda var i live en dag etter initiering av cytotoksisitetstesten ble bestemt ved hjelp av aktiviteten av cellene til å redusere Alamarblue™ reagens som en indeks. Det ble fjernet 20 ul av kulturmediet og ble tilsatt 20 ul Alamarblue™ reagens. Mengden av Alamarblue™ reagens redusert av cellene i en tidsperiode på 4 timer ble bestemt kolorimetrisk (bølgelengden ble målt ved: 570 nm; referansebølgelengde: 600 nm) ved å anvende en plateleser (WAKO SPECTRAMAX 250 Microplate Reader). Cytobeskyttelseaktivitet ble beregnet ved hjelp av den følgende ligning.
EN: overlevelseaktiviteten av gruppen som består av en forsøksforbindelse og tilsatt LY-294002
B: overlevelseaktiviteten av gruppen som består av tilsatt LY-294002
C: overlevelseaktiviteten av kontrollgruppen
(Resultater)
Cytobeskyttelseaktiviteten av hver forbindelse ble oppnådd ved å anvende minst 4 brønner for hver dose av en forsøksforbindelse. Resultatene er vist nedenfor.
Disse resultatene viser at, som neurotropfiske faktorer, er forbindelser (Ia) og forbindelse (Ia') i besittelse av cytobeskyttelse mot cytotoksisiteten av LY-294002, som er en PI-3 kinaseinhibitor og forårsaker nervedegenerasjon, og derved hemmer nervedegenerasjonen.
[Forbindelser (lb)]
Referanseeksempel lb
Etyl-3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenoat
Til en suspensjon av natriumhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 5,92 g, 148 mmol) i N,N-dimetylformamid (150 ml) ble tilsatt ved 0°C tilsatt trietyl-2-fosfonopropionat (35,0 g, 148 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsløsningen ble tilsatt 4-isopropylbenzaldehyd (20,0 g, 135 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 30,1 g (96% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen. 1 H-NMR (CDC13) 8: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s), 2,92 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,21-7,38 (4H, m), 7,67 (1H, s).
Referanseeksempel 2b
Etyl-2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenoat
Ved å anvende 4-metylbenzaldehyd ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel lb. Utbytte: 94%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,12 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,37 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, s).
Referanseeksempel 3b
Etyl-3-(4-lfuorfenyl)-2-metyl-2-propenoat
Ved å anvende 4-fluorbenzaldehyd ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel lb- Utbytte: 97%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,10 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,08 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,32-7,43 (2H, m), 7,65 (1H, s).
Referanseeksempel 4b
Etyl-(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenoat
Til en suspensjon av natriumhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 10,4 g, 260 mmol) i N,N-dimetylformamid (200 ml) ble tilsatt ved 0°C tilsatt trietyl-fosfonoacetat (58,2 g, 236 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 4-isopropylbenzaldehyd (35,0 g, 260 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 47,5 g (92% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen. 1 H-NMR (CDC13) 8:1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,92 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).
Referanseeksempel 5b
Etyl-(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenoat
Ved å anvende 4-fluorbenzaldehyd ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 4b. Utbytte: 88%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,00-7,11 (2H, m), 7,43-7,58 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).
Referanseeksempel 6b
3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propen-l-og lignende
Til en suspensjon av etyl-3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenoat (9,00 g, 38,7 mmol) og ceriumklorid (1,00 g, 4,06 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble i fire porsjoner ved - 40°C i 30 minutter tilsatt litiumalumimumhydrid (1,47 g, 38,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 8 : 1) og man får 6,30 g (86% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,91 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,6,1,4 Hz), 7,15-7,25 (4H, m), 1H, ikke identifisert.
Referanseeksempel 7b
2-metyl-3 -(4-metylfenyl)-2-propen-1 -og lignende
Ved å anvende 2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenoat ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 6b. Utbytte: 98%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,87 (3H, s), 2,32 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,08-7,22 (4H, m), 1H, ikke identifisert.
Referanseeksempel 8b
3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol
Ved å anvende etyl-3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propenpat, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 6b. Utbytte: 95%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,98 (3H, d, J = 1,6Hz), 4,11 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,28 (2H, m), 1H, ikke identifisert.
Referanseeksempel 9b
(E)-3 -(4-isopropylfenyl)-2-propen-1 -ol
Til en suspensjon av etyl-(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenoat (20,0 g, 91,6 mmol) i
tetrahydrofuran (200 ml) ble i fire porsjoner ved -40°C i 30 minutter tilsatt litiumalumimumhydrid (2,61 g, 68,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekroamtografi på silikagel (heksan-etylacetat 8:1), og man far 10,5 g (65% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,79-3,00 (2H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,10-7,39 (4H, m).
Referanseeksempel 10b
(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propen-1 -ol
Ved å anvende etyl-(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenoat, ble tittelforbindelsen syntetisert
som angitt i referanseeksempel 6b. Utbytte: 84%. En oljeaktig substans.
<!>H-NMR (CDCI3) 8:4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,28 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,90-7,40 (4H, m), 1H, ikke identifisert.
Referanseeksempel 1 lb
1 -(3 -brom-2 -metyl-1 -propenyl)-4-isopropylbenzen
Til en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol (6,30 g, 33,1 mmol) i isopropyleter (50 ml) ble under isavkjøling tilsatt fosfortribromid (5,98 g, 22,1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert med isopropyleter. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man far 7,63 g (91% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCU) 8:1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,03 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,62 (1H, s), 7,14-7,26 (4H, m).
Referanseeksempel 12b
1 -(3 -brom-2-metyl-1 -propenyl)-benzen
Ved å anvende 2-metyl-3-fenyl-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 1 lb. Utbytte: 89%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDC13) 8: 2,01 (3H, d, J = 1,4Hz), 4,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,64 (1H, s), 7,19-7,44 (5H, m).
Referanseeksempel 13b
1 -(3-brom-2-metyl-1 -propenyl)-4-metylbenzen
Ved å anvende 2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propen-l-og lignende, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 1 lb. Utbytte: 77%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDCU) 8: 2,01 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,09-7,22 (4H,m).
Referanseeksempel 14b
1 -(3 -brom-2-metyl-1 -propenyl)-4-fluorbenzen
Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 1 lb. Utbytte: 79%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDCU) 8: 1,87 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,18-7,27 (2H,m).
Referanseeksempel 15b
1 -[0-3-brom-1 -propenyl]-4-isopropylbenzen
Til en løsning av (E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propen-l-ol (10,5 g, 59,6 mmol) i isopropyleter (100 ml) ble under isavkjøling tilsatt fosfortribromid (10,7 g, 39,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert med isopropyleter. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 10,2 g (72% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3) 8:1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,89 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 7,8,0,8 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,4, 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,14-7,35 (4H,m).
Referanseeksempel 16b
1 - [(E)-3 -brom-1 -propenyl-4-fluorbenzen
Ved å anvende (E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 11b. Utbytte: 61%. En oljeaktig substans.
<*>H-NMR (CDC13) 8: 4,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,30 (1H, dt, 15,4, 7,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83-7,08 (2H, m), 7,31-7,45 (2H, m).
Referanseeksempel 17b
N-[4-[[3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid Til en løsning av N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid (3,00 g, 16,7 mmol) i
N,N-dimetylformamid (30 ml) ble ved 0°C i en nitrogenatmosfære tilsatt rmtriumhydrid (en 60% dispersjon flytende parafin, 0,74 g, 18,4 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til denne reaksjonsløsning ble tilsatt 1-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-isopropylbenzen (4,66 g, 18,4 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 3,70 g (63% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 153-155°C.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 2,07-2,34 (9H, m), 2,91 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,54 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,59-6,84 (3H, m), 7,17-7,36 (4H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, s).
Referanseeksempel 18b
N-[2,3,6-trimetyl-4-[(2-metyl-3-fenyl-2-propenyl)oksy]fenyl]formamid
Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-tirmetylfenyl)formamid og l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)benzen ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17b. Utbytte: 41%. Smeltepunkt: 152-154°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8:1,98 (3H, d, J = 1,60 Hz), 2,10-2,32 (9H, m), 4,54 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,65 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,69-6,90 (1H, m), 7,11-7,41 (5H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
Referanseeksempel 19b
N-[2,3,6-trimetyl-4-[[2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid
Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og 1 -(3 -brom-2-metyl-1 - propenyl)-4-metylbenzen ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17b. Utbytte: 57%. Smeltepunkt: 167-169°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDC13) 8: 1,98 (3H, s), 2,07-2,38 (9H, m), 2,35 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,61 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82-7,09 (1H, m), 7,11-7,31 (4H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,38 (0,5H, s).
Referanseeksempel 20b
N-[4-[[3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid
Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og 1 -(3-brom-2-metyl-1 - propenyl)-4-fluorbenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17b. Utbytte: 52%. Smeltepunkt: 164-165°C. (Etylacetat-heksan)
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,96 (3H, s), 2,12-2,32 (9H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,60 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,71-6,95 (1H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,22-7,33 (2H, m), 8,04 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
Referanseeksempel 21b
N-[4-[[(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]fonnamid
Til en løsning avN-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl]formamid (5,20 g, 29,9 mmol) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble ved 0°C i en nitrogenatmosfære tilsatt natriumhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 1,39 g, 34,8 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsløsningen ble tilsatt l-[(E)-3-brom-l-propenyl]-4-isopropylbenzen (9,00 g, 37,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 5,8 g (59% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 165-167°C.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,13-2,27 (9H, m), 2,90 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,66 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,8, 5,8 Hz), 6,65-6,88 (3H, m), 7,16-7,26 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
Referanseeksempel 22b
N-[2,3,6-trimetyl-4-[[(E)-3-fenyl-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid
Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-tirmetylfenyl)formaniid og cinnamylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17b. Utbytte: 44%. Smeltepunkt: 197-199°C. (Etylacetat-heksan)
'H-NMR (CDCU) 8: 2,05-2,18 (9H, m), 4,62-4,72 (2H, m), 6,35-6,50 (1H, m), 6,62-7,00 (3H, m), 7,24-7,52 (5H, m), 8,00 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,39 (0,5H, d, J = 1,6Hz).
Referanseeksempel 23b
N-[4-[[(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid
Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og l-[(E)-3-brom-l-propenyl]-4-fluorbenzen ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17b. Utbytte: 52%. Smeltepunkt: 196-198°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,10-2,32 (9H, m), 4,67 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,6, 5,0 Hz), 6,59-6,89 (3H, m), 6,92-7,09 (2H, m), 7,32-7,43 (2H, m), 7,99 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,4Hz).
Referanseeksempel 24b
N-[4-hydroksy-3-[l-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid
En løsning av N-[4-[[(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid (5,80 g, 17,2 mmol) i N,N-dimetylanilin (50 ml) ble omrørt ved 215°C i 6 timer i argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat, vasket med 2N saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat og man får 3,50 g (60% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 170-171 °C.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,18-1,40 (6H, m), 2,11-2,27 (9H, m), 2,77-3,00 (1H, m), 5,00-5,22 (2H, m), 5,30-5,42 (1H, m), 6,30-6,85 (2H, m), 7,10-7,37 (5H, m), 7,97 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,43 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
Referanseeksempel 25b
N-[4-hydroksy-3-[l-fenyl-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid
Ved å anvende N-[2,3,6-trimetyl-4-[[(E)-3-fenyl-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 24b. Utbytte: 78%. Smeltepunkt: 144-145C. (Etylacetat)
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,08-2,27 (9H, m), 5,02-5,41 (3H, m), 6,32-6,52 (1H, m), 6,61-7,03 (2H, m), 7,18-7,42 (5H, m), 7,95 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,8Hz).
Referanseeksempel 26b
N-[4-hydroksy-3-[l-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid
Ved å anvende N-[4-[[(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 24b. Utbytte: 66%. Smeltepunkt: 168-170°C. (Etylacetat)
'H-NMR (CDCU) 8: 2,10-2,29 (9H, m), 5,02-5,22 (1,5H, m), 5,33-5,50 (1,5H, m), 6,35-6,55 (1H, m), 6,72-7,08 (4H, m), 7,18-7,30 (2H, m), 7,96 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,42 (0,5H,d,J=l,4Hz).
Referanseeksempel 27b 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-amin En løsning av N-[4-[[3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid (3,70 g, 10,5 mmol) i N,N-dimetylanilin (20 ml) ble omrørt ved 215°C i 6 timer i en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, deretter fortynnet med etylacetat, vasket med 2 N saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får N-[4-hydroksy-3-[l-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid som et råprodukt. En blanding av denne forbindelse (2,98 g, 8,47 mmol), konsentrert saltsyre (20 ml) og metanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra isopropyleter-heksan, og man får 2,23 g (66% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 130-132°C.
'H-NMR (CDCI3) 8:1,00 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,40-2,60 (3H, m), 4,08 (1H, s), 6,72-7,00 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Referanseeksempel 28b
2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin
Ved å anvende N-[2,3,6-trimetyl-4-[(2-metyl-3-fenyl-2-propenyl)oksy]fenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 27b. Utbytte: 67%. Smeltepunlt: 129-131°C. (Petroleumseter).
<l>H-NMR (CDCU) 8: 1,00 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,20 (2H, br s), 4,12 (1H, s), 6,70-7,30 (5H, m).
Referanseeksempel 29b
2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-amin
Ved å anvende N-[2,3,6-trimetyl-3-[[2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 27b. Utbytte: 62%. Smeltepunkt: 114-115°C. (Petroleumseter).
'H-NMR (CDCh) 5: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,23 (2H, br s), 4,08 (1H, s), 6,60-7,23 (4H, m).
Referanseeksempel 30b
3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin Ved å anvende N-[4-[[3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 27b. Utbytte: 78%. Smeltepunkt: 125-127°C. (Petroleumseter).
'H-NMR (CDCU) 8: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77(3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,10 (2H, br s), 4,09 (1H, s), 6,62-7,20 (4H, m).
Referanseeksempel 3 lb
3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -ben2ofuran-5-amin-hydroklorid Til en suspensjon av N-[4-hydroksy-3-[l-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid (3,50 g, 10,4 mmol) og kalsiumkarbonat (1,35 g, 13,5 mmol) i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (15 ml) og metanol (15 ml) ble gradvis tilsatt benzyltrimetylammoniumioddiklorid (3,90 g, 11,4 mmol). Reaksjonesløsningen
ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Etter filtrering av uløselige substanser, ble oppløsningsmidlet konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt etylacetat og vann til resten. Det organiske sjiktet ble adskilt og det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket etter hverandre med en 10% vandig løsning av natriumhydrosulfitt, vann, en vandig, mettet løsning av
natriumhydrogenkarbonat og en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 4,08 g N-[2-iodmetyl-3 -(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3 -dihydro-1 -benzofuran-5-yl] formamid. En løsning av denne forbindelsen (4,08 h, 8,81 mmol) og 1,8 diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen (6,58 m, 44,0 mmol) i toluen (30 ml) ble omrørt ved 100°C i 3 timer i en argonatmosfære. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med 2N saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på siliakgel (heksan-etylacetat 20:1) og man får 2,40 g N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-te1xametyl-l-benzofuran-5-yl]formamid. En blanding av denne forbindelsen (2,40 g, 7,18 mmol), konsentrert saltsyre (20 ml) og metanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Løsningsmidlet
blir konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 1,80 g av en oljeaktig fri base. Den frie basen (0,50 g, 1,63 mmol) ble oppløst i en løsning av saltsyre i metanol og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,41 g (utbytte: 41%) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDC13) 8:1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,30 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,94 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 7,13-7,26 (4H, m), 10,1 (2H, br s), 1H ikke identifisert.
Referanseeksempel 32b
2,2,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-aminhydroklorid
Ved å anvende N-[4-hydroksy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2,5,6-trimetylfenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 31b. Utbytte: 26%. Smeltepunkt: 189-192°C. (Etanol-heksan)
<l>H-NMR (CDCI3) 8: 2,30 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,60(3H, s), 7,21-7,37 (5H, m), 10,2 (2H, br s), 1H ikke identifisert.
Referanseeksempel 33b
3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin-hydroklorid Ved å anvende N-[4-hydroksy-3-[l-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 31b. Utbytte: 87%. Smeltepunkt: 208-210°C. (Etanol).
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,29 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,60(3H, s), 7,03-7,28 (4H, m), 10,2 (2H, br s), 1H ikke identifisert.
Referanseeksempel 34b
(1 -benzyl-4-piperidyl) (4-isopropylfenyl) (3,4,6-trimetyl-2-metoksyfenyl)methanol
Til en løsning av 2-metoksy-3,4,6-tirmetylbrombenzen (15,48 g, 67,56 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml) som ble holdt ved -78°C ble dråpevis tilsatt i en argonatmosfære en løsning av n-butyllitium i heksan (1,59 mol/l, 42 ml, 66,78 mmol) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til denne blandingen ble det dråpevis tilsatt 1-benzyl-4-(4-isopropylbenzoyl)piperidin (19,81 g, 61,63 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 23,01 g (79% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 154-156°C.
'H-NMR (CDCU) 8:1,18 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,40-1,47 (2H, m), 1,85-1,96 (4H, m), 2,07 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,57-2,94 (6H, m), 3,48 (2H, s), 6,18 (1H, br), 6,72 (1H, s), 7,08-7,12 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,12-7,34 (7H, m).
Referanseeksempel 35b
1' -benzyl-3 -(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetylspiro [benzofuran-2(3H), 4' -piperidin Til en løsning av (l-benzyl-4-piperidyl) (4-isopropylfenyl) (3,4,6-tirmetyl-2-metoksyfenyl)methanol (5,61 g, 11,89 mmol) i eddiksyre (40 ml) ble tilsatt en 47% hydrobromsyre (50 ml) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og deretter ble tilsatt en 8N vandig løsning av natriumhydroksid til blandingen inntil den ble basisk. Produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra heksan, og man får 4,44 g (76% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 125-128°C.
tø-NMR (CDCI3) 8:1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,36-1,40 (2H, m), 1,72-1,95 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,29-2,91 (5H, m), 3,52 (2H, s), 4,04 (1H, s), 6,48 (1H, m), 6,6-7,2 (4H, m), 7,22-7,32 (5H, m).
Referanseeksempel 36b
3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-tirmetylspiro(benzofuran-2(3H)-, 4'-piperidin]-hydroklorid Til en løsning av 1 '-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetylspiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin] (10,26 g, 23,34 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt a-kloretylklorformat (3,76 g, 26,60 mmol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt metanol (80 ml) til den resulterende resten og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol, og man får 7,32 g (81% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: > 260°C (spaltet).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,17 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,29-1,67 (2H, m), 1,77 (3H, s), 1,95-2,05 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,78-3,28 (5H, m), 4,31 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,6-7,2 (4H, m), 2H ikke identifisert.
Referanseeksempel 37b
3-(4-isopropylfenyl)-1^4,6J-tetrametylspiro|^en2ofuran-2(3H), 4'-piperidin]
Til en suspensjon av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6 ,7-Mmetylspiro[^enzofuran-2(3H), 4'-piperidin]hydroklorid (389,6 mg, 1,01 mmol) i acetonitril (5 ml) ble tilsatt 37% formalin (2,0 ml) og blandingen ble avkjølt til 0°C. Det ble tilsatt natriumcyanoborhydrid (101,8 mg, 1,62 mmol) til denne blandingen og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det ble tilsatt en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat til resten. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi) på Chromatorex NHDM1020 (varmemerke, fremstilt ab Fuji Silysia Chemical Ltd.); heksan-etylacetat 10 :1) og man får 145,0 mg (40% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 63-64°C.
(Petroleumseter).
'H-NMR (CDCU) 5: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,34-1,41 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,87-1,97 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,32-2,69 (4H, m), 2,85 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 4,05 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,6-7,2 (4H, m).
Referanseeksempel 38b
3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro|^enzomran-2(3H),4'-piperidin]-5-amin En løsning av nitrosyltetrafluorborat (470,7 mg, 4,03 mmol) i acetonitril (40 ml) ble avkjølt til 0°C. Til løsningen ble tilsatt en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-l ',4,6,7-tetrametylspiro[benzofuran-2(3H), 4'-piperidin] (479,1 mg, 1,32 mmol) i acetonitril (10 ml) og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og gjort basisk med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etanol (20 ml) og palladium-karbon (59,9 mg) ble tilsatt til løsningen, deretter ble blandingen omrørt ved 60°C i 18 timer i en hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur, filtrert for å fjerne uløselig materiale og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (på Chromatorex NHDM1020 (varemerke, fremstilt av Fuji Silysia Chemical Ltd.); heksan-etylacetat 3 : 1) og man får 402,0 mg (83% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 123-124°C. (Heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,10-1,38 (8H, m), 1,69-2,04 (5H, m), 2,12 (3H, s), 2,22 (3H, m), 2,25-2,51 (7H, m), 2,84 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 3,23 (2H, br), 4,05 (1H, s), 6,6-7,1 (4H,m).
Referanseeksempel 39b
4-metoksy-2,3,6-trimetylanilin
N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid (30,0 g, 167 mmol) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel som innbefatter en 4N vandig løsning av kaliumhydroksid (100 ml) og metanol (300 ml) og deretter ble tilsatt dimetylsulfat (42,0 g, 334 mmol) til den resulterende løsningen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og de utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, og man får N-(4-metoksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid som et råprodukt. Til en suspensjon av denne forbindelsen i metanol (200 ml) ble tilsatt konsentrert saltsyre (50 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og ble deretter nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en 10% vandig løsning av natriumhydrosulfitt, tørket på magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropyleter, og man får 21,0 g (76% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 70-72°C.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,11 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,16 (1H, br s), 3,74 (3H, s), 6,54 (1H, s).
Referanseeksempel 40b
Tert-butyl-4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylkarbamat
Til en løsning av 4-metoksy-2,3,6-trimetylanilin (21,0 g, 127 mmol) og trietylamin (21,0 ml, 152 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ble ved værelsetemperatur tilsatt di-tert-butyldikarbonat (32 ml, 140 mmol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt vann til resten og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med IN saltsyre og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 25,2 g (75% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 104-106°C.
'H-NMR (CDCU) 8: 1,50 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,81 (lH,brs), 6,58 (1H, s).
Referanseeksempel 41b
Tert-butyl-3-brom-4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat
Til en løsning av tert-butyl-4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylkarbamat (12,7 g, 47,9 mmol) og natriumacetat (4,72 g, 57,5 mg) i eddiksyre (50 ml) ble ved værelsetemperatur tilsatt brom (8,42 g, 52,7 mmol) og deretter ble den resulterende blandingen omrørt ved samme temperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann (80 ml) til reaksjonsblandingen. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i etylacetat. Løsningen ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol, og man får 15,0 g (91% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 159-161 °C.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,50 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,92(lH,brs).
Referanseeksempel 42b
2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-amin Til en løsning av tert-butyl-3-brom-4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat (27,8 g, 80,8 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ved -78°C tilsatt n-butyllitium (1,6 M, 110 ml, 176 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 20 minutter. Til denne reaksjonsløsningen ble tilsatt 2-metyl-l-(4-metylfenyl)propan-l-one (13,1 g, 80,7 mmol) og omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann (150 ml) til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 26,0 g tert-butyl-3-[l-hydroksy-2-metyl-1 -(4-metylfenyl)propyl] -4-metoksy-2,5,6-trimetylfenyl)karbamat som et råprodukt. En blanding av denne forbindelse og 47% hydrobromsyre (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer i argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropyleter-heksan, og man får 14,8 g (62% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 114-115°C.
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, S), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,80 (3H, br s), 4,08 (1H, s), 6,60-7,10 (4H, m).
Referanseeksempel 43b
(+)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6J-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aminble underkastet høyeffektiv væskekromatografi (instrument: Waters semi-preparative separation system, kolonne: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fremstilt av Daicel Chemical Industries, LTD.), mobilfase: heksan: isopropylalkohol = 98 : 2, strømningshastighet: 6 ml/min, kolonnetemperatur: 30°C, mengde injisert prøve: 40 mg) for preparativt å adskille en fraksjon med en kortere retensjonstid som tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 72-75°C. [a]D = +2,8° (c = 0,500, metanol).
Referanseeksempel 44b (-)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmy^ 3- (4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-penøtmetyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-am underkastet høyeffektiv væskekromatografi (instrument: Waters semi-preparative separation system, kolonne: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fremstilt av Daicel Chemical Industries, LTD.), mobil fase: heksan: isopropylalkohol = 98 : 2, strømningshastighet: 6 ml/min, kolonnetemperatur: 30°C, mengde injisert prøve: 40 mg) for preparativt å adskille en fraksjon med en kortere retensjonstid som tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 74-76°C. [a]D = -3,3° (c = 0,506, metanol).
Eksempel lb
4- metoksy-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)benzamid Til en løsning av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (1,60 g, 5,69 mmol) og 4-metoksybenzoylklorid (1,16 g, 6,82 mmol) i kloroform (20 ml) ble tilsatt trietylamin (0,87 ml, 6,26 mmol) og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det ble tilsatt vann (30 ml) til resten og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med IN saltsyre og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol, og man oppnår 1,70 g (72% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 190-192°C.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,03 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 3,86 (3H, s), 4,16 (1H, s), 6,80-7,36 (8H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Eksempel 2b
N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin
Til en suspensjon av aluminiumklorid (2,25 g, 16,9 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumalumimumhydrid (640 mg, 16,9 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt med samme temperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt 4-metoksy-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)benzamid (1,40 g, 3,37 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,80 g (59% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 113-115°C.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,01 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,78 (3H, s), 1,98 (1H, br s), 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,11 (1H, s), 6,80-7,31 (9H, m).
Eksempel 3b
4-fluor-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3 -fenyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-yl)benzamid Ved å anvende 2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 92%. Smeltepunkt: 156-158°C. (Etylacetat).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,03 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,17 (1H, s), 6,62-7,35 (8H, m), 7,85-7,94 (2H, m).
Eksempel 4b
N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-am Ved å anvende 4-fluor-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 60%. Smeltepunkt: 93-95°C. (Metanol).
tø-NMR (CDCI3) 8:1,01 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,61 (1H, br s), 3,88 (2H, s), 4,11 (1H, s), 6,62-7,40 (9H, m).
Eksempel 5b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og benzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 60%. Smeltepunkt: 218-220°C. (Etylacetat-heksan).
<[>H-NMR (CDCI3) 5: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,14 (1H, s), 6,70-7,13 (4H, m), 7,30 (1H, br s), 7,42-7,61 (3H, m), 7,85-7,92 (2H, m).
Eksempel 6b
N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7^ hydroklorid
Til en suspensjon av aluminiumklorid (1,18 g, 8,89 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumalumimumhydrid (337 mg, 8,89 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid (0,76 g, 1,78 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjiktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 0,52 g av en oljeaktig fri base. Den frie basen (0,52 g, 1,26 mmol) ble oppløst i en løsning av saltsyre i metanol og deretter ble løsningsmidlet konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,47 g (59% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 186-188°C.
<l>H-NMR (DMSO-de) 8: 0,94 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,86 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 4,14 (1H, s), 4,23-4,58 (2H, s), 6,40-7,42 (9H, m), 10,4 (2H, br s).
Eksempel 7b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-4-metoksybenzamid
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-metoksybenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 42%. Smeltepunkt: 202-205°C. (Etylacetat-heksan)
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,18 (6H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 3,86 (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,62-7,19 (6H, m), 7,23 (1H, s), 7,85 (2H, d, J = 9,2 Hz).
Eksempel 8b
3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin
Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-ben2orliran-5-yl]-4-metoksybenzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 80%. Smeltepunkt: 95-96°C. (Heksan).
'H-NMR (CDCU) 8:1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (3H, s), 1,6-1,7 (1H, br), 1,79 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,86 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,86 (2H, s), 4,09 (1H, s), 6,81-6,88 (4H, m), 7,06-7,11 (2H, m), 7,24-7,28 (2H, m).
Eksempel 9b
3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin
Natriumhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 598,8 mg, 14,97 mmol) ble vasket to ganger med heksan og deretter suspendert i N,N-dimetylformamid (10 ml). Til denne suspensjonen ble tilsatt gradvis en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin (998,9 mg, 2,25 mmol) i N,N-dimetylformamid (30 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt metyliodid (2,19 g, 15,45 mmol) og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til værelsetemperatur og vann ble tilsatt til løsningen. Produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 10:1), og man får tittelforbindelsen (69% utbytte) som en oljeaktig blanding av rotamerer.
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,97-1,00 (3H, s), 1,20-1,25 (6H, m), 1,50 (3H, m), 1,83-1,88 (3H, m), 2,14-2,16 (3H, m), 2,27-2,28 (3H, m), 2,59-2,67 (3H, m), 2,80-2,94 (1H, m), 3,79-3,80 (3H, m), 4,03-4,06 (2H, m), 4,08-4,10 (1H, m), 6,78-6,87 (4H, m), 7,06-7,30 (4H, m).
Eksempel 10b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-4-metoksyfenylacetamid
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-metoksyfenylacetylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i lb. Utbytte: 74%. Smeltepunkt: 171-173°C. (Metanol).
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,98 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,84 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 3,68 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,06 (1H, s), 6,45 (1H, br), 6,6-6,9 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
Eksempel 11b
3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-meto benzofuran-5-amin
Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-yl]-4-metoksyfenylacetamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 66%.Smeltepunkt: 63-65°C. (Heksan).
'H-NMR (CDCU) 8: 0,98 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,46 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,8-1,9 (1H, br), 2,12 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,76-3,04 (5H, m), 3,78 (3H, s), 4,05 (1H, s), 6,6-7,0 (4H, m), 7,04-7,08 (4H, m), 7,12-7,19 (2H, m).
Eksempel 12b
3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 9b. Utbytte: 85%. En oljeaktig substans.
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,99 (3H, s), 1,20-1,24 (6H, m), 1,48-1,50 (3H, m), 1,77 (3H, s), 2,14-2,17 (6H, m), 2,58-2,89 (6H, m), 3,1-3,2 (2H, m), 3,76-3,77 (3H, m), 4,06-4,09 (1H, m), 6,74-6,90 (4H, m), 7,00-7,04 (4H, m).
Eksempel 13b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]acetamid
Natriumhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 232,1 mg, 5,80 mmol) ble vasket to ganger med heksan og deretter suspendert i N,N-dimetylformamid (25 ml). Til denne suspensjonen ble en argonatmosfære tilsatt 3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (537,9 mg, 1,18 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 20 minutter. Deretter ble tilsatt acetylklorid (0,5 ml, 7,03 mmol) til reaksjonsblandingen og omrørt ved samme temperatur i 1 time. Etter at reaksjonsløsningen var avkjølt til værelsetemperatur ble det tilsatt en vandig, mettet løsning av natriumhydroksid til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 3:1) og man får rotameren 1 (Rf = 0,38; heksan-etylacetat 3:1) av tittelforbindelsen (46% utbytte). Smeltepunkt: 134-136°C. (Etylacetat-heksan) 'H-NMR (CDCI3) 8: 1,03 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,54 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,77-2,89 (3H, m), 3,59-3,70 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,11 (1H, s), 6,77-7,13 (8H, m).
Eksempel 14b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dih^ metoksyfenyl)etyl] acetamid
Resten behandlet på samme måte som angitt i eksempel 13b ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 3 :1) og man får rotameren 2 (Rf= 0,25; heksan-etylacetat 3 :1) av tittelforbindelsen (36% utbytte). Amorf.
'H-NMR (CDCI3) 8:1,03 (3H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,53 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,67-2,75 (2H, m), 2,80-2,94 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 3,57-3,74 (2H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (1H, s), 6,77-7,13 (8H, m).
Eksempel 15b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(iro-l-benzofuran-5-yl]-3-(4-metoksyfenyl)propionamid
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 3-(4-metoksyfenyl)propionylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 72%. Smeltepunkt: 188-191°C. (Etylacetat-heksan)
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,99-1,01 (3H, m), 1,19-1,26 (6H, m), 1,48 (3H, s), 1,64-1,68 (3H, m), 1,99 (3H, s), 2,05-2,13 (5H, m), 2,65-3,04 (3H, m), 3,72-3,77 (3H, m), 4,08 (lH,s), 6,47-7,19 (9H,m).
Eksempel 16b
3-(4-isopropylfenyl)-N-[3-(4-metoksyfenyl)propyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin
Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-3-(4-metoksyfenyl)propionamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 99%. Smeltepunkt: 62-65°C. (Pentan).
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,99 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (3H, s), 1,78-1,88 (6H, s), 2,15 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,76 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,08 (1H, s), 6,6-6,8 (4H, m), 7,05-7,12 (4H, m).
Eksempel 17b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]-4-metoksybenzensulfonamid
Til en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6J-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-amin (0,35 g, 1,08 mmol) og 4-metoksybenzensulfonylklorid (0,25 g, 1,19 mmol) i kloroform (5 ml) ble tilsatt trietylamin (0,16 ml, 1,19 mmol) og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 14 timer. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt vann (20 ml) til resten og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med IN saltsyre og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 0,18 g (34% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 206-208°C.
<[>H-NMR (CDCU) 5: 0,99 (3H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,40 (3H, s), 1,47 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,87 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,90 (1H, s), 5,79 (1H, s), 6,70-7,15 (4H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Eksempel 18b
4- fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-fiuorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 65%. Amorf. 1 H-NMR (CDCU) 8:1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,41 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 6,60-7,31 (7H, m), 7,89 (2H, dd, J = 8,8, 5,2 Hz).
Eksempel 19b
N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pent^ 5- amin-hydroklorid
Til en suspensjon av aluminiumklorid (1,20 g, 9,00 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumduniiniumhydrid (340 mg, 9,00 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt 4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid (0,83 g, 1,86 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 0,51 g av en oljeaktig fri base. Den frie basen (0,51 g, 1,18 mmol) ble oppløst i en løsning av saltsyre i metanol og deretter ble løsningsmidlet konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,49 g (56% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 201-204°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5: 0,92 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,40 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 4,29 (1H, d, J) 12,8 Hz), 4,43 (1H, d, J = 12,8 Hz), 6,20-7,40 (8H, m), 10,4 (2H, br s).
Eksempel 20b
4- klor-N-[3-(4-iso<p>rop<y>lfen<y>l)-2,2,4,6,7-<p>entametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yljbenzamid
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-klorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 71%. Smeltepunkt: 201-203°C. (Etylacetat-heksan)
'H-NMR (CDC13) 8: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 6,62-7,31 (4H, m), 7,24 (1H, br s), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Eksempel 21b
N-(4-klorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5- amin
Ved å anvende 4-klor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 37%. Smeltepunkt: 93-94°C. (Metanol).
'H-NMR (CDCI3) 8:1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, s), 1,58 (1H, br s), 1,74 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,86 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 3,89 (2H, s), 4,07 (1H, s), 6,63-7,12 (4H, m), 7,25 (4H, s).
Eksempel 22b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]-l,3-benzodioksol-5-karboksamid
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og l,3-benzodioksol-5-karbonylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt I eksempel lb. Utbytte: 67%. Smeltepunkt: 165-167°C. (Etyleter-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, s), 6,03 (2H, s), 6,63-7,13 (5H, m), 7,17 (1H, br s), 7,35-7,45 (2H, m).
Eksempel 23b
N-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzoruran-5-amin
Til en suspensjon av aluminiumklorid (847 mg, 6,35 mmol) i tetrahy(kofuran (10 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumaluminiumhydrid (240 mg, 6,35 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-l,3-benzodioksol-5-karboksamid (0,60 g, 1,27 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,23 g (40% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 100-102°C.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s), 1,86 (1H, br s), 2,17 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,82 (2H, s), 4,08 (1H, s), 5,93 (2H, s), 6,62-7,00 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Eksempel 24b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-2-tiofenkarboksamid
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 2-tiofenkarbonylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 66%. Smeltepunkt: 222-224°C. (Etylacetat-heksan)
'H-NMR (CDCI3) 8:1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, s), 6,70-7,20 (6H, m), 7,50 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 3,6,1,2 Hz).
Eksempel 25b
3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-N-(2-ti 5-amin
Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]-2-tiofenkarboksamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte; 61%. Smeltepunkt: 101-103°C. (Metanol).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s), 3,00-2,40 (7H, s), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,08 (1H, s), 4,11 (2H, s), 6,71-7,30 (7H,m).
Eksempel 26b
N-[3-4-(isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-penta^ yljnikotinamid
Til en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-ben2ofuran-5-amin (0,85 g, 2,63 mmol) og nikotinoylkloridhydroklorid (516 mg, 2,90 mmol) i kloroform (15 ml) ble tilsatt trietylamin (0,80 ml, 5,80 mmol) og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk, det ble tilsatt vann (30 ml) til resten og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (heksan-etylacetat 5 : 1) på silikagel, og man får 0,72 g (61% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 214-216°C. (Etyleter-heksan).
'H-NMR (CDCU) 8: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,14 (1H, s), 6,70-7,13 (4H, m), 7,31 (1H, br s), 7,44 (1H, dd, J = 7,8,4,8 Hz), 8,23 (1H, dt, J = 8,0,2,2 Hz), 8,74-8,79 (1H, m), 9,12 (1H, br s).
Eksempel 27b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-yl]isonikotinamid-hydroklorid
Til en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-berizofuran-5-amin (0,85 g, 2,63 mmol) og isomkotinoylkloridhydroklorid (516 mg, 2,90 mmol) i kloroform (15 ml) ble tilsatt trietylamin (0,80 ml, 5,80 mmol) og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt vann (30 ml) til resten og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (heksan-etylacetat 5 : 1) på silikagel og man får 0,90 g av en oljeaktig fri base. Den frie basen (0,90 g, 2,10 mmol) ble oppløst i en løsning av saltsyre i metanol og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk, og man får 0,47 g (64% utbytte) av den amorfe tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCU) 8: 0,99 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,14 (6H, s), 2,83 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 6,70-7,19 (5H, m), 8,20-9,20 (4H,m), 9,79 (lH,brs).
Eksempel 28b
N-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzof^ metoksybenzamid
Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro^ og 4-metoksybenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 79%. Smeltepunkt: 191-194°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,14 (1H, s), 6,60-7,21 (7H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Eksempel 29b
3- (4-fluorfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofu^ 5-amin
Ved å anvende N-[3-(4-fluoifenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-yl]-4-metoksybenzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 52%. Smeltepunkt: 114-115°C. (Metanol).
'H-NMR (CDCI3) 8:1,00 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,80 (1H, br s), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,08 (1H, s), 6,71-7,03 (6H, m), 7,20-7,27 (2H, m).
Eksempel 30b
4- fluor-N-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yljbenzamid
Ved anvendelse av 3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 75%. Smeltepunkt: 140-142°C. (Etylacetat-heksan) 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 4,14 (1H, s), 6,75-7,25 (7H, m), 7,85-7,94 (2H, m).
Eksempel 31b
N-(4-fluorberizyl)-3-(4-lfuorfenyl)-2,2,4,6,7-pert amin
Ved å anvende 4-fluor-N-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 66%. Smeltepunkt: 118-120°C. (Etanol).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,00 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,92 (1H, br s), 3,88 (2H, s), 4,08 (1H, s), 6,50-7,21 (6H, m), 7,24-7,41 (2H, m).
Eksempel 32b
4- metoksy-N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofo yljbenzamid
Ved å anvende 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoiuran-5-amin og 4-metoksybenzoylklord ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 86%. Smeltepunkt: 161-163°C. (Etylacetat-heksan) 1 H-NMR (CDC13) 8: 1,03 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,18 (6H, s), 2,30 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,12 (1H, s), 6,58-7,11 (6H, m), 7,20 (1H, br s), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Eksempel 33b
N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-m 5- amin
Ved å anvende 4-metoksy-N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 58%. Smeltepunkt: 97-98°C. (Etanol).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,00 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,60 (1H, br s), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,08 (1H, s), 6,58-7,38 (8H, m).
Eksempel 34b
4-fluor-N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yljbenzamid
Ved å anvende 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 43%. Smeltepunkt: 148-120°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,03 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,30 (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,60-7,20 (7H, m), 7,85-7,94 (2H, m).
Eksempel 35b
N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-m amin
Ved å anvende 4-fluor-N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 39%. Smeltepunkt: 92-94°C. (Metanol).
<!>H-NMR (CDCI3) 8: 1,01 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,82 (1H, br s), 3,87 (2H, s), 4,07 (1H, s), 6,60-7,32 (8H, m).
Eksempel 36b
Metyl-4-[[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7^ ylamino]karbonyl]benzoat
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-metoksykarbonylbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt I eksempel lb. Utbytte: 92%. Smeltepunkt: 220-223°C. (Metanol).
'H-NMR (CDCU) 8: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,95 (3H, s), 4,14 (1H, s), 6,88 (2H, br s), 7,07-7,11 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,92-7,96 (2H, m), 8,11-8,16 (2H, m).
Eksempel 37b
4- [[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-ylamino]karbonylbenzosyre
Til en løsning av metyl-4-[[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-ylamino]karbonyl]benzoat (341,7 mg, 0,70 mmol) i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (10 ml) og metanol (2,5 ml) ble tilsatt en IN vandig løsning av natriumhydroksid (0,75 ml, 0,75 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det ble tilsatt IN saltsyre til resten. Produktet ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket på magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får tittelforbindelsen (60% utbytte). Smeltepunkt: 258-261°C.
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,97 (3H, s), 1,17 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,84 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,24 (1H, s), 6,90 (2H, br s), 7,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,04 (4H, s), 9,47 (1H, s), 1H ikke identifisert.
Eksempel 38b
5- (4-metoksybenzylamino)-2,4,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-hydroWorid
Til en løsning av 2,4,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-amin (0,50 g, 1,88 mmol) og 4-metoksybenzaldehyd (282 mg, 2,07 mmol) i metanol (15 ml) ble tilsatt natriumcyanoborhydrid (130 mg, 2,07 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble nøytralisert med en IN vandig løsning natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, og man får 0,37 g av en oljeaktig, fri base. Den frie basen (0,37 g, 0,96 mmol) ble oppløst i en blandet løsning av saltsyre-metanol og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,21 g (27% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 200-203°C.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,97 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,53 (3H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11-7,25 (4H, m), 7,32-7,37 (3H, m), 1H ikke identifisert.
Eksempel 39b
4-fluor-N-(2,4,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-yl)benzamid Ved å anvende 2,4,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 80%. Smeltepunkt: 242-245°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,96 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,45 (3H, s), 7,04-7,14 (2H, m), 7,24-7,50 (6H, m), 7,84-7,93 (2H, m).
Eksempel 40b
N-(4-fluorbenzyl)-2,4,6,7-te1rametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-amin
Ved å anvende 4-fluor-N-(2,4,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-yl)benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 56%. Smeltepunkt: 135-136°C. (Metanol)
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,00 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,08 (1H, br s), 3,92 (2H, s), 6,95-7,06 (2H, m), 7,28-7,47 (7H, m).
Eksempel 41b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-yl]benzamid
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin og benzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbhytte: 91%. Smeltepunkt: 225-227°C. (Etylacetat)
'H-NMR (CDCU) 8: 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,01 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,95 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 7,25 (4H, s), 7,39 (1H, br s), 7,41-7,62 (3H, m), 7,88-7,97 (2H, m).
Eksempel 42b
N-benzyl-3 -(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin
Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-te1xametyl-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 55%. Smeltepunkt: 94-95°C. (Etanol) 'H-NMR (CDCU) 8: 1,31 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,95 (1H, br s), 2,04 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,97 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,96 (2H, s), 7,23-7,44 (9H, m).
Eksempel 43b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofliran-5-yl]-4-metoksyb Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin og 4-metoksybenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt I eksempel lb. Utbytte: 49%. Amorf.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,99 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,95 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,86 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (4H, s), 7,33 (1H, br s), 7,88 (2H, s, J = 8,8 Hz).
Eksempel 44b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzomran-5-yl]-4-metoksyfenylacetamid Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin og 4-metoksyfenylacetylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 42%. Smeltepunkt; 202-204°C. (Metanol)
'H-NMR (CDCI3) 8:1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,84 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,95 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,72 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,58 (1H, br s), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,33 (6H., m).
Eksempel 45b
3- (4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin-hydroklorid
Ved å anvende [^-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]]-4-metoksyfenylacetamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 6b. Utbytte: 87%. Amorf.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, S), 2,30 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,94 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,72 (3H, s), 4,53 (2H, s), 6,68-6,72 (4H, m), 7,07-7,25 (4H, m), 10,9 (1H, br s), 1H ikke identifisert.
Eksempel 46b
4- fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]benzamid Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 72%. Smeltepunkt: 242-245°C. (Etylacetat-heksan)
'H-NMR (CDCU) 5:1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,98 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,95 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 7,06-7,17 (2H, m), 7,24 (4H, s), 7,39 (1H, br s), 7,86-7,95 (2H, m).
Eksempel 47b
N-(4-fluorbenzyl)-3 -(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin
Til en suspensjon av aluminiumklorid (807 mg, 6,05 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumalumimumhydrid (230 mg, 6,05 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt 4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofiiran-5-yl]benzamid (0,52 g, 1,21 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol, og man får 0,27 g (54% utbytte) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 95-97°C.
'H-NMR (CDCI3) 8:1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,98 (1H, br s), 2,02 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,96 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,92 (2H, s), 6,95-7,06 (2H, m), 7,24-7,40 (6H, m).
Eksempel 48b
N-[3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]-4-metoksybenzamid
Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin og 4-metoksybenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 75%. Smeltepunkt: 225-227°C. (Etylacetat).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,96 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,95 (2H, s, J = 8,8 Hz), 7,03-7,13 (2H, m), 7,24-7,36 (3H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Eksempel 49b
N-(4-metoksybenzyl)-3 -(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin
Ved å anvende N-[3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]-4-metoksybenzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 75%. Smeltepunkt: 100-102°C. (Etanol).
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,01 (3H, s), 2,20-2,60 (10H, m), 3,81 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05-7,16 (2H, s), 7,23-7,34 (4H, m).
Eksempel 50b
4-fluor-N-[3-(4-lfuorfenyl)-2,4,6^
Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofijran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 75%. Smeltepunkt: 232-234°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDCU) 5:1,97 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,46 (3H, s), 7,03-7,37 (7H, m), 7,86-7,98 (2H, m).
Eksempel 5 ld
N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin
Ved å anvende4-fluor-N-[3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 66%. Smeltepunkt: 107-109°C. (Etanol). 1 H-NMR (CDCU) 8:1,87 (1H, br s), 1,99 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,94-7,13 (4H, m), 7,20-7,43 (4H, m).
Eksempel 52b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspko|^enzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-yl]-4-metoksybenzamid
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro[benzofuran-2(3H), 4'-piperidin]-5-amin ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 40%. Smeltepunkt: 277-278°C. (Etanol-isopropyleter)
'H-NMR (CDCU) 8: 1,20 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35-1,45 (2H, m), 1,81 (3H, s), 2,18-2,91 (16H, m), 3,86 (3H, s), 4,09 (1H, s), 6,6-7,1 (6H, m), 7,19 (1H, br), 7,83-7,88 (2H, m).
Eksempel 53b
3-(4-isopropylfenyl)-N-(metoksybenzyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro(^enzofuran-2(3H)m 4'-piperidin]-5-amin
Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro[benzoruran-2(3H), 4'-piperidin]-5-yl]-4-metoksybenzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 59%. Amorf.
'H-NMR (CDCU) 8: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m), 1,79 (3H, s), 1,8-2,0 (3H, m), 2,21 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,4-2,7 (4H, m), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,05 (1H, s), 6,6-7,1 (6H, m), 7,23-7,27 (2H, m).
Eksempel 54b
4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-^4,6J 4'-piperidin]-5-yl]benzamid
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro|^enzoruran-2(3H), 4'-piperidin]-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 38%. Smeltepunkt: 271-272°C. (Metanol-isopropyleter)
'H-NMR (CDC13) 6: 1,20 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,81 (3H, s), 2,02-2,12 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,37-2,71 (4H, m), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,10 (1H, s), 6,6-7,2 (6H, m), 7,24 (1H, br), 7,86-7,93 (2H, m).
Eksempel 55b
N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tefr^ 4'-piperidin] -5-amin
Ved å anvende 4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetra^ 2(3H), 4'-piperidin]-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 83%. Amorf.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,34-1,42 (2H, m), 1,75 (3H, s), 1,80-2,05 (3H, m), 2,21 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,35-2,72 (4H, m), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,87 (2H, s), 4,04 (1H, s), 6,5-7,1 (6H, m), 7,23-7,30 (2H, m).
Eksempel 56b
4-klor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro|^enzofuran-2(3H), 4'-piperidin]-5-yl]benzamid
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro[benzoruran-2(3H), 4'-piperidin]-5-amin og 4-klorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 58%. Smeltepunkt: 293-295°C. (Metanol).
'H-NMR (CDCU) 8: 1,09 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m), 1,7-2,7 (18H, m), 2,84 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,09 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,33 (1H, br), 7,40-7,44 (2H, m), 7,79-7,83 (2H, m).
Eksempel 57b
N-(4-Worbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro[benzofuran-2(3H), 4'-piperidin]-5-amin
Ved å anvende 4-klor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-l \4,6,7-tetrametylspiro(^enzofuran-2(3H), 4'-piperidin]-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 96%. Amorf.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m), 1,74 (3H, s), 1,8-2,1 (3H, m), 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,34-2,69 (4H, m), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,83 (2H, s), 4,04 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,24 (4H, s).
Eksempel 58b
N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentam dimetoksybenzamid
Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 3,4-dimetoksybenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 71%. Smeltepunkt: 171-173°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8:1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,938 (3H, s), 3,943 (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,80-7,00 (3H, m), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, br s), 7,42 (1H, dd, J = 8,4,2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Eksempel 59b
N-(3,4-dimetoksybenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-]-5-aminhydroklorid
Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-]-5-yl]-3,4-dimetoksybenzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 6b. Utbytte: 76%. Smeltepunkt: 181-184°C. (Etanol-heksan).
'H-NMR ((DMSO-d6) 8: 0,92 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, s), 1,69 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,66 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,17 (1H, s), 4,20-4,42 (2H, m), 6,40-6,90 (5H, m), 7,13 (2H, d, J = 7,4 Hz), 10,0 (1H, br s), 1H ikke identifisert.
Eksempel 60b
(+)-4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentam yl]benzamid
Ved å anvende (+)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 91%. Smeltepunkt: 251-253°C. (Etylacetat-heksan) [a]D = +74,4° (c = 0,501, metanol).
<!>H-NMR (CDCI3) 8: 1,01 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,83 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,12 (1H, s), 6,60-7,40 (7H, m), 7,80-7,91 (2H, m).
Eksempel 61b
(+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aminhydroklorid
Til en suspensjon av aluminiumklorid (0,67 g, 5,05 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumalumimumhydrid (190 mg, 5,05 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt (+)-4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-yl]benzamid (0,45 g, 1,01 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjiktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man far 0,29 g av en oljeaktig, fri base. Den frie basen (0,29 g, 0,67 mmol) ble oppløst i en blandet løsning av saltsyre og metanol og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man far 0,27 g (56% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 158-160°C. [a]D = +70,7° (c = 0,461, metanol)
'H-NMR (DMSO-de) 8: 0,93 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,11 (3H, S), 2,31 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 4,13 (1H, s), 4,31 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,45 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,02-7,29 (8H, m), 10,3 (1H, br s), 10,8 (1H, br s).
Eksempel 62b
(-)-4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid
Ved å anvende (-)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 91%. Smeltepunkt: 253-254°C. [a]D = -77,4° (c = 0,500, metanol)
'H-NMR (CDCU) 8: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,81 (3H, s), 2,18 (6H, s), 2,81 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, s), 6,8-7,4 (7H, m), 7,86-7,93 (2H, m).
Eksempel 63b
(-)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aminhydroklorid
Til en suspensjon av aluminiumklorid (351 mg, 2,63 mmol) i tetrahydrofuran (35 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumalumimumhydrid (101 mg, 2,67 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt (-)-4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-yl]benzamid (528 mg, 1,19 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 502 mg av en oljeaktig, fri base. Den frie basen (502 mg, 1,17 mmol) ble oppløst i en blandet løsning av saltsyre og metanol og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man får 115 mg (21% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 148-151°C. [a]D = -70,5° (c = 0,503, metanol)
'H-NMR (CDC13) 8: 0,92 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,41 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,16 (1H, s), 4,29-4,45 (2H, m), 6,6-7,4 (8H, m), 10,2-10,6 (2H, m).
Eksempel 64b
3,4-dimetoksy-N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid
Ved å anvende 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-amin og 3,4-dimetoksybenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 90%. Smeltepunkt: 169-171°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8:1,03 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,29 (3H, s), 3,92 (6H, s), 4,13 (1H, s), 6,60-7,20 (5H, m), 7,29 (1H, br s), 7,42 (1H, dd, J = 8,2, J = 2,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Eksempel 65b
N-(3,4-dimetoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aminhydroklorid
Ved å anvende 3,4-dimetoksy-N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 6b. Utbytte: 68%. Smeltepunkt: 195-198°C. (Etanol-heksan). 1 H-NMR (DMSO-d6) 8: 0,93 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,16 (1H, s), 4,23 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,35 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,40-6,82 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 7,0 Hz), 10,2 (1H, br s), IH ikke identifisert.
Eksempel 66b
N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihy benzodioksol-5-karboksamid
Ved å anvende 2,2,4,6J-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-amin og l,3-benzodioksol-5-karbonylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 65%. Smeltepunkt: 164-165°C. (Etylacetat-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8:1,03 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,12 (1H, s), 6,03 (2H, s), 6,62-7,12 (5H, m), 7,16 (1H, br s), 7,34-7,45 (2H,m).
Eksempel 67b
N-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aminhydroklorid
Ved å anvende N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-l,3-benzodioksol-5-karboksamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 6b. Utbytte: 62%. Smeltepunkt: 147-149°C. (Etanol-heksan).
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,95 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,17 (1H, s), 4,28 (1H, s), 5,97 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,40-7,18 (8H, m), 10,2 (lH,brs).
De kjemiske strukturene av forbindelsene oppnådd i de ovennevnte eksemplene er vist nedenfor.
Formuleringseksempel lb
Etter vanlige fremgangsmåter ble tablettene fremstilt ved å blande de ovennevnte substansene (1) til (6) og deretter underkastet den resulterende blanding en
tablettkompresjonsprosess ved å anvende en tablettkompresjonsmaskin.
Forsøkseksempel lb
Cytobeskyttelse i humane neuroblastoma SK-N-SH-celler mot en PI-3-kinase inhibitor, LY-294002.
(Matrialer for forsøk og forsøksmetoder).
en) Materialer for forsøk
Humane neuroblastoma SK-N-SH-celler ble kjøpt fra American Type Cell Culture (ATCC). DMEM/F-12 kulturmedium og kalium/magnesium-fri fosfatbuffersaltløsning (PBS(-)) ble kjøpt fra Nikken Biomedical Co., Ltd., N2-tilsetningsstoffer og EDTA-løsning fra GD3CO BRL Company, føtalt bovinserum (FCS) og en blandet løsning av penicillin (5000U/ml) og streptomycin (5 mg/ml) fra BioWhittaker Inc., Alarmarblue™-reagens rfa Wako Pure Chemical Industries, Ltd., kulturflasker fra Falcon Company, kollagen-belagte 96-brønners multiplater fra Iwaki Glass Co., Ltd., og LY-294002 fra Alexis Biochemicals. Som andre reagenser ble anvendt kommersielt tilgjengelige garanterte reagenser.
b) Forsøksfremgangsmåter
(1) Dyrkning av SK-N-SH-celler
Ved å anvende DMEM/F-12 kulturmedium som inneholder 5% FCS, 0,5% N2,10 mM HEPES og en 1% blandet løsning av penicillin (5000U/ml) og streptomycin (5 mg/ml), ble anlagt subkultur av SK-N-SH-celler i en karbondioksid inkubator i en blandet gassatmosfære som består av 10% karbondioksid og 90% luft. Etter å ha vært rendyrket til et "sub-konfluent" trinn, ble cellene adskilt ved hjelp av en PBS(-) løsning som inneholder 2,5 mM EDTA og tilsådd på kollagenbelagte 96-brønners multiplater i et forhold på 1,0 x IO<4> celler/100 ml/brønn. Etter rendyrking i 24 timer var cellene således preparert for anvendelse i cytobeskyttelsesforsøket. (2) En virkning for å beskytte nervecellene fra LY-294002-fremkalt cytotoksisitet Det ble fjernet 80 ul av kulturmediet fra SK-N-SH-celler som var rendyrket som angitt ovenfor på 96-brønner, kollagenbelagte multiplater og til disse ble tilsatt samtidig 40 ul hver av LY-294002 med sluttkonsentrasjoner på 30 uM og sluttkonsentrasjonene til hver forsøksforbindelse ble justert til 1,0 uM, for å initiere cytotoksisitetsforsøket. Deretter ble hver forsøksforbindelse anvendt etter justering av konsentrasjonen til 10 mM med dimetylsulfoksid og LY-294002 ble anvendt etter justering av konsentrasjonen til 100 mM med dimetylsulfoksid. Som hver var fortynnet før anvendelsen i forsøket.
(3) Evaluering av overlevelseaktiviteten av celler
Overlevelseaktiviteten av nerveceller som enda var levende en dag etter initieringen av cytotoksisitetstesten ble bestemt ved hjelp av aktiviteten av cellene til å redusere Alamarblue reagens som en indeks. Det ble fjernet 20 ul av kulturmediet og ble tilsatt Alamarblue reagens. Mengden av Alamarblue reagens redusert av cellene i løpet av 4 timer ble målt kolorimetrisk (målt bølgelengde: 570 nm; referansebølgelengde: 600 nm) ved å anvende en plateleser (WAKO SPECTRAMAX 250 Microplate Reader). Cytobesyttelseaktiviteten ble beregnet etter den følgende ligning.
EN: overlevelseaktiviteten av gruppen som består av en forsøksforbindelse og tilsatt LY-294002
B: overlevelseaktiviteten av gruppen som består av tilsatt LY-294002
C: overlevelseaktiviteten av kontrollgruppen
(Resultater)
Cytobeskyttelseaktiviteten av hver forbindelse ble oppnådd ved å anvende minst 4 brønner for hver dose av forsøksforbindelsen. Resultatene er vist nedenfor.
Disse resultatene viser at, som neurotropiske faktorer, besitter forbindelser (Ib) cytobeskyttelse mot cytotoksisiteten av LY-294002, som er en PI-3 kinaseinhibitor og forårsaker nervedegenerasjon, og derved hemmer nervedegenerasjonen.
INDUSTRIELL ANVENDELSE
Forbindelser (Ia), (Ia') og (Ib) ifølge foreliggende oppfinnelse eller salter eller prodrug av disse bestitter en utmerket virkning for å inhibere nervedegenerasjonen og lignende så vel som en utmerket hjernepenetrabilitet og har lav toksisitet, og er derved nyttige
Claims (55)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formel:
hvor R 1 og R 0 er like eller forskjellige og hver er (i) hydrogen atom, (ii) en Ci-6 alkyl gruppe, eller (iii) R and R danner, sammen med nabokarbonatomet, en piperidinring som kan være substituert med Ci-6 alkyl; — er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding;
W er (i) en gruppe som har formel:
hvor ring A er
benzenring, som kan ha 1 til 4 substituenter valgt fra (1) halogen, (2) Cu alkylenedioxy eller (3) Ci-6 alkoxy;
ring B er
en 5- til 7-leddet nitrogeninneholdende heterocyclisk ring; eller (ii) en gruppe som har formelen:
hvori R<4> er fenyl-Ci-6-alkyl, fenylsulfonyl, tienyl-Ci-6-alkyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci-6-alkyl-karbonyl, tienylkarbonyl eller pyridylkarbonyl som alle henholdsvis kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra (1') halogen, (2') Cu alkylenedioxy, (3') Ci-6 alkoxy, (4') carboxyl eller (5') Ci.6 alkoxy-karbonyl;
R5 er (i) en C1-6 alkyl gruppe, eller (ii) Ci-6 alkyl-karbonyl gruppe;
R3 er
fenyl eventuellt substituert med halogen eller Ci-6 alkyl;
ring C er
benzenring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra Ci.6 alkyl i tillegg til W;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel:
hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og definert som i krav 1;
R<3a> er som definert i krav 1 for R<3>; — er en enkel eller en dobbel binding;
ring A er som definert i krav 1;
ring B er som definert i krav 1;
ring C<1> er en benzen ring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra Ci-6 alkyl i tillegg til gruppen gitt ved formel:
(hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor), eller et salt derav.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel:
hvor R 1 og R * y er like eller forskjellige og definert som i krav 1;
R<3b> er som definert i krav 1 for R ;
R<4> og R<5> er som definert i krav 1; — er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding;
ring C er benzenring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra Ci.6 alkyl i tillegg til gruppen som har formel -NR4(R5) (hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor); eller et salt av denne.;
4.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at hver av R 1 og R' *? er en Ci.6 alkylgruppe.
5.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at substitusjonsstillingen på ring Ci av en gruppe som har formel:
hvor hvert symbol er som nærmere angitt i krav 2, er 5-stillingen på benzofuranringen eller dmydrobenzofuranringen.
6.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at hver av R 1 og R 0 er en Ci-6 alkylgruppe;
R<3a> er fenylgruppe som kan ha Ci.6 alkyl eller halogen;
ring A<1> er benzenring som kan ha 1 til 2 substituenter valgt fra halogen, C1.3 alkylenedioxy eller Ci.6 alkoxy;
ring B er en 5-leddet nitrogen-holdig heterosyklisk ring.
7.
[1] 2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin;
[2] 5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(3-me1ylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin;
[3] 5,6-dimetoksy-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin;
[4] 6-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioksolo[4,5-fJisoindol;
[5] 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-ber^ofuran-5-yl]-6H-[ 1,3]dioksolo[4,5-fJisoindol;
[6] 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]isoindol;
[7] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin; eller
[8] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin-hydroklorid;
8.
Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at ring A er benzenring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, C1.3 alkylendioksy og Ci-6 alkoksy.
9.
Forbindelse som angitt i kravl, karakterisert ved at hver av R og R er hydrogenatom eller en C1.6 alkylgruppe.
10.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at hver av R<1> og R<2> er hydrogenatom eller metylgruppe.
11.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2>, sammen med nabokarbonatomet, danner en ring som har formel
(hvor Z er hydrogenatom eller en Ci-6 alkylgruppe).
12.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> er fenylgruppe som kan være substituert med fluor, metyl eller isopropyl.
13.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at substitusjonsstillingen på ring C av en gruppe som har formel -NR4(R5) er 5-stillingen på benzofuranringen eller dmydrobenzofuranringen.
14.
Forbindelse som angitt i kravl, karakterisert ved at R<5> er metylgruppe.
15.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at ringC er benzenring som er ytterligere substituert med 3 metylgrupper.
16.
Forbindelse, karakterisert ved at den er [ 1 ] N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin;
[2] N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-amin;
[3 ] 3 -(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3 -dihydro-1 - benzofuran-5-amin;
[4] 3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin;
[5] N-(4-lfuorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin;
[6] N-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7,-pentametyl-dihydro-1 -benzofuran-5-amin;
[7] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-lfuorfenyl)-2,2,4,6,7-pentam 5-amin;
[8] N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin;
[9] N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-me1ylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoru^ 5-amin;
[ 10] 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin;
[11] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin; [ 12] N-(4-fluorbenzyl)-3 -(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin;
[13] N-(4-fluorbenz<y>l)-3-(4-iso<p>rop<y>lfen<y>l)-<l>\4,6,7-tetrametylspiro[benzofuran-2(3H)^ 4'-piperidin]-5-amin; eller
[14] (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin-hydroklorid.
17.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter å omsette en forbindelse som har formel:
hvor hvert av symbolene er som definert i krav 1 eller krav 2, eller et salt av denne, med en forbindelse som har formel:
hvor hver av L og L er en utgående gruppe og ring A er som definert i krav 2, eller et salt av denne, eller å omsette en forbindelse som har formel:
hvor hvert symbol er som definert i krav 3, eller et salt av denne med en forbindelse som har formel: R<4->L (hvor L er en utgående gruppe og R<4> er som nærmere angitt i krav 3).
18.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse som har formel:
hvor hvert symbol er som definert i krav 1.
19.
Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det er et middel for å inhibere neurodegenerasjon.
20.
Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det er et middel for å inhibere cytotoksisitet av fi-amyloid.
21.
Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det er et middel for å utvise en neurotrofisk faktorlignende aktivitet.
22.
Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det er et middel til å forebygge eller behandle neurodegenerative sykdommer.
23.
Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det er et middel for å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.
24.
Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 1 for fremstilling av et middel for å behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.
25.
En inhibitor av neurodegenerasjon, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse som har formel:
hvor symbolene er som definert i krav 1 eller krav 2.
26.
Inhibitor ifølge krav 25, karakterisert ved at den er et middel for å inhibere cytotoksisitet av B-amyloid.
27.
Inhibitor ifølge krav 25, karakterisert ved at den er et middel for å utvise en neurotrofisk faktorlignende aktivitet.
28.
Inhibitor ifølge krav 25, karakterisert ved at den er et legemiddel for å forebygge eller behandle neurodegenerative sykdommer.
29.
Inhibitor ifølge krav 25, karakterisert ved at den er et legemiddel for å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.
30.
Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 25 for fremstilling av et middel for å behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.
31.
Forbindelse, karakterisert ved at den er 2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-yl]isoindolin eller et salt derav.
32.
Forbindelse, karakterisert ved at den er 5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihy(ko-l-benzoruran-5-yl]isoindolin eller et salt derav.
33.
Forbindelse, karakterisert ved at den er 5,6-dimetoksy-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-yl]isoindolin eller et salt derav.
34.
Forbindelse, karakterisert ved at den er 6-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioksolo[4,5-f]isoindol eller et salt derav.
35.
Forbindelse, karakterisert ved at den er 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]-dioksolo[4,^ fjisoindol eller et salt derav.
36.
Forbindelse, karakterisert ved at den er 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3 -(4-metylfenyl)-2,3 -dihydro-1 -benzofuran-5 -yl] -6,7-dihydro-5H-[ 1,3]-dioksolo[4,5-f]isoindol eller et salt derav.
37.
Forbindelse, karakterisert ved at den er (+)-5,6-<hmetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-m yljisoindolin eller et salt derav.
38.
Forbindelse, karakterisert ved at den er (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3 -dihydro-1 -benzofuran-5-yl]isoindolin-hydroklorid eller et salt derav.
39.
Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentame1yl-3-fenyl-2,3-dmydro-l-benzoruran-5 eller et salt derav.
40.
Forbindelse, karakterisert ved at denerN-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav.
41.
Forbindelse, karakterisert ved at dener3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav.
42.
Forbindelse, karakterisert ved at dener3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav.
43.
Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pent amin eller et salt derav.
44.
Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7,-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav.
45.
Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzorl^ eller et salt derav.
46.
Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfeny amin eller et salt derav.
47.
Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentameytl-3-(4-m^ eller et salt derav.
48.
Forbindelse, karakterisert ved at dener3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin eller et salt derav.
49.
Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4- •fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-te^ eller et salt derav.
50.
Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofiir eller et salt derav.
51.
Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-1^4,6,7-te^ 4'-piperidin]-5-amin eller et salt derav.
52.
Forbindelse, karakterisert ved at den er (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-amin-hydroklorid.
53.
Forbindelse, karakterisert ved at den er (+)-N-(4-fiuorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentam amin eller et salt derav.
54.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at ring C<1> er en benzen ring som videre har 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-6 alkyl som kan være halogenert, Ci.6 alkoksy som kan være halogenert og lavere alkyltio som kan være halogenert.
55.
Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det er et middel for å forhindre eller behandle cerebrovaskulære sykdommer.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34536598 | 1998-12-04 | ||
JP34535598 | 1998-12-04 | ||
PCT/JP1999/006764 WO2000034262A1 (fr) | 1998-12-04 | 1999-12-02 | Derives de benzofuranne, leur procede de preparation et leurs utilisations |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20012726D0 NO20012726D0 (no) | 2001-06-01 |
NO20012726L NO20012726L (no) | 2001-07-31 |
NO327924B1 true NO327924B1 (no) | 2009-10-19 |
Family
ID=26578009
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20012726A NO327924B1 (no) | 1998-12-04 | 2001-06-01 | Benzofuranderivater, deres fremstilling og anvendelse samt preparater inneholdende nevnte derivater |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6479536B1 (no) |
EP (1) | EP1136477B1 (no) |
JP (1) | JP4778570B2 (no) |
KR (1) | KR100660788B1 (no) |
CN (1) | CN1297550C (no) |
AT (1) | ATE261435T1 (no) |
AU (1) | AU1414600A (no) |
CA (1) | CA2352786C (no) |
DE (1) | DE69915508T2 (no) |
ES (1) | ES2213407T3 (no) |
HU (1) | HU226652B1 (no) |
NO (1) | NO327924B1 (no) |
PT (1) | PT1136477E (no) |
WO (1) | WO2000034262A1 (no) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE261435T1 (de) * | 1998-12-04 | 2004-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen |
CA2424870A1 (en) * | 2000-10-05 | 2003-04-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Agents for promoting the proliferation or differentiation of stem cells or neural progenitor cells |
US6878831B2 (en) | 2000-12-28 | 2005-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for preparing optically active 2,3-dihydrobenzofuran compounds |
US7208495B2 (en) * | 2001-07-05 | 2007-04-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds, process for preparation of the same, and use thereof |
WO2003006448A1 (fr) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de production d'un derive de benzofuranne |
WO2003051355A1 (fr) * | 2001-12-19 | 2003-06-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compositions solides refermant des composes instables a l'oxygene et procede de stabilisation de ces composes |
US6653346B1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-11-25 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Cytoprotective benzofuran derivatives |
US7078541B2 (en) * | 2002-02-07 | 2006-07-18 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Benzofuran derivatives |
JP4537011B2 (ja) * | 2002-03-01 | 2010-09-01 | 武田薬品工業株式会社 | 抗うつ剤 |
PL371366A1 (en) * | 2002-03-01 | 2005-06-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antidepressant |
SI1637527T1 (sl) * | 2003-06-26 | 2013-07-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Modulator kanabinoidnega receptorja |
US7119214B2 (en) | 2004-04-13 | 2006-10-10 | Cephalon France | Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives |
EP1589016A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-26 | Cephalon France | Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives |
CN100540546C (zh) * | 2004-05-05 | 2009-09-16 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于调节5-ht6受体、5-ht2a受体或两者的芳基磺酰基苯并二烷 |
CA2576063A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Azo compounds and process for production thereof |
US20060125084A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-06-15 | Fazzio Ronald S | Integration of micro-electro mechanical systems and active circuitry |
CA2591800A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tetralin and indane derivatives and uses thereof as 5-ht antagonists |
CA2591793A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetralin and indane derivatives and uses thereof |
PL1831191T3 (pl) * | 2004-12-21 | 2008-10-31 | Hoffmann La Roche | Pochodne chromanu i ich zastosowanie jako ligandów receptorów 5-HT |
BRPI0515830A (pt) | 2004-12-21 | 2008-08-05 | F Hoffmann La Roche | derivados de cromano e usos dos mesmos no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central |
ATE455755T1 (de) * | 2004-12-21 | 2010-02-15 | Hoffmann La Roche | Tetralin- und indanderivate und deren anwendungen |
PE20070077A1 (es) * | 2005-06-10 | 2007-02-07 | Takeda Pharmaceutical | Comprimido con recubierta con azucar |
JP2009514828A (ja) * | 2005-11-03 | 2009-04-09 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 5−ht6阻害剤としてのアリールスルホニルクロマン類、タンパク質キナーゼ阻害剤としてのインドリルマレイミド誘導体 |
EP1964924B1 (en) | 2005-12-15 | 2015-09-30 | Seikagaku Corporation | Long-chain chondroitin sugar chain and method for producing the same and method for promoting synthesis of chondroitin |
WO2007147763A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylsulfonyl naphthalene derivatives and uses thereof |
JP2009541252A (ja) * | 2006-06-20 | 2009-11-26 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | テトラリン及びインダン誘導体ならびにそれらの使用 |
CA2655524A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | F. Hoffman-La Roche Ag | Arylsulfonamidyl tetralin derivatives and uses thereof |
AR063618A1 (es) * | 2006-11-09 | 2009-02-04 | Takeda Pharmaceutical | Composicion farmaceutica |
EA201171020A1 (ru) | 2009-03-10 | 2012-03-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Производные бензофурана |
EP2502909A4 (en) | 2009-11-18 | 2013-04-03 | Takeda Pharmaceutical | aminopyridine derivative |
EP2516595A1 (en) | 2009-12-24 | 2012-10-31 | SCG Chemicals Co., Ltd. | Process for reducing the bromine index of a hydrocarbon |
CN105294662B (zh) * | 2015-09-11 | 2018-04-20 | 中山大学 | 苯并呋喃喹啉衍生物及其在制备治疗阿尔茨海默病症的药品中的应用 |
CN115260136B (zh) * | 2022-08-09 | 2023-08-15 | 嘉兴学院 | 一种苯酞类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU163046B (no) | 1970-08-25 | 1973-05-28 | ||
US4212865A (en) | 1978-12-26 | 1980-07-15 | Riker Laboratories, Inc. | Amine derivatives of 2-nitro-3-phenylbenzofuran |
US4881967A (en) | 1986-12-10 | 1989-11-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic 2,3-dihydrobenzofuran herbicides |
IE68675B1 (en) | 1990-11-01 | 1996-07-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminocoumaran derivatives their production and use |
JP3095413B2 (ja) * | 1990-12-28 | 2000-10-03 | 帝人株式会社 | ベンゾオキサ縮合環化合物 |
EP0539709A1 (en) * | 1991-09-18 | 1993-05-05 | FUJIREBIO Inc. | 3,5-Dihydroxyheptanoic acid derivatives and lactones thereof as HMG-CoA reductase inhibitors |
JP3168728B2 (ja) * | 1991-09-18 | 2001-05-21 | 富士レビオ株式会社 | 3,5−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体 |
GB9408577D0 (en) | 1994-04-29 | 1994-06-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound |
DE69507197T2 (de) * | 1994-05-31 | 1999-05-27 | Bayer Ag, 51373 Leverkusen | Aminobenzofuryl- und -thienylderivate |
GB9522007D0 (en) * | 1995-10-27 | 1996-01-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound |
CN1076022C (zh) | 1996-08-29 | 2001-12-12 | 武田药品工业株式会社 | 作为钠通道调节剂的环醚化合物 |
US7008950B1 (en) | 1997-06-05 | 2006-03-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzofurans as suppressors of neurodegeneration |
ATE261435T1 (de) * | 1998-12-04 | 2004-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen |
-
1999
- 1999-12-02 AT AT99973289T patent/ATE261435T1/de active
- 1999-12-02 ES ES99973289T patent/ES2213407T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 EP EP99973289A patent/EP1136477B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 DE DE69915508T patent/DE69915508T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 US US09/857,293 patent/US6479536B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 WO PCT/JP1999/006764 patent/WO2000034262A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1999-12-02 CN CNB998156825A patent/CN1297550C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-02 PT PT99973289T patent/PT1136477E/pt unknown
- 1999-12-02 KR KR1020017006999A patent/KR100660788B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 CA CA002352786A patent/CA2352786C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-02 AU AU14146/00A patent/AU1414600A/en not_active Abandoned
- 1999-12-02 HU HU0105480A patent/HU226652B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-01 NO NO20012726A patent/NO327924B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-11 US US10/120,102 patent/US7101867B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-17 US US11/081,615 patent/US7456162B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-04-08 JP JP2009094172A patent/JP4778570B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20012726L (no) | 2001-07-31 |
CA2352786C (en) | 2009-02-03 |
HU226652B1 (en) | 2009-05-28 |
EP1136477A4 (en) | 2002-04-10 |
KR100660788B1 (ko) | 2007-02-28 |
HUP0105480A2 (hu) | 2002-11-28 |
ES2213407T3 (es) | 2004-08-16 |
NO20012726D0 (no) | 2001-06-01 |
WO2000034262A1 (fr) | 2000-06-15 |
DE69915508T2 (de) | 2005-01-27 |
DE69915508D1 (de) | 2004-04-15 |
PT1136477E (pt) | 2004-08-31 |
US20050187238A1 (en) | 2005-08-25 |
AU1414600A (en) | 2000-06-26 |
US7101867B2 (en) | 2006-09-05 |
EP1136477B1 (en) | 2004-03-10 |
KR20010081113A (ko) | 2001-08-27 |
US7456162B2 (en) | 2008-11-25 |
US6479536B1 (en) | 2002-11-12 |
JP2009185049A (ja) | 2009-08-20 |
EP1136477A1 (en) | 2001-09-26 |
CN1297550C (zh) | 2007-01-31 |
HUP0105480A3 (en) | 2003-07-28 |
JP4778570B2 (ja) | 2011-09-21 |
CA2352786A1 (en) | 2000-06-15 |
ATE261435T1 (de) | 2004-03-15 |
US20020160996A1 (en) | 2002-10-31 |
CN1333764A (zh) | 2002-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO327924B1 (no) | Benzofuranderivater, deres fremstilling og anvendelse samt preparater inneholdende nevnte derivater | |
EP3087067B1 (en) | 4-(piperrazin-1-yl)-pyrrolidin-2-one compounds as monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors | |
US20070149558A1 (en) | Benzo-fused 5-membered heterocyclic compounds, their production and use | |
TWI477497B (zh) | 苯并呋喃衍生物 | |
US7884127B2 (en) | Inhibitors of cyclin dependent kinases and their use | |
EA004704B1 (ru) | Производные феноксипропиламина | |
US20090012081A1 (en) | Agents for promoting the proliferation or differentiation of stem cells or neural progenitor cells | |
JP4357802B2 (ja) | ベンゼン環縮合5員複素環式化合物、その製造法および用途 | |
KR100470692B1 (ko) | 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
WO2006036031A1 (ja) | 縮合フラン誘導体およびその用途 | |
JPH1149765A (ja) | 複素環化合物、その製造法および剤 | |
JP3553442B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体、その製造法および用途 | |
JP4364467B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体、その製造法および用途 | |
JP2002348239A (ja) | 幹細胞・神経前駆細胞の増殖・分化促進剤 | |
TWI454473B (zh) | 稠環化合物及其用途 | |
WO2020224396A1 (zh) | 抑制tdg活性的化合物 | |
JPH11310532A (ja) | 熱産生促進剤 | |
JP2001131179A (ja) | 三環性ジヒドロフラン誘導体、その製造法及び剤 | |
HU189679B (en) | Process for producing condensed pyrrolinone derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |