NO327924B1

NO327924B1 - Benzofuranderivater, deres fremstilling og anvendelse samt preparater inneholdende nevnte derivater

Info

Publication number: NO327924B1
Application number: NO20012726A
Authority: NO
Inventors: Shigenori Ohkawa; Yasuyoshi Arikawa; Kouki Kato; Masahiro Okura; Masaki Setoh
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 1998-12-04
Filing date: 2001-06-01
Publication date: 2009-10-19
Also published as: NO20012726L; CA2352786C; HU226652B1; EP1136477A4; KR100660788B1; HUP0105480A2; ES2213407T3; NO20012726D0; WO2000034262A1; DE69915508T2; DE69915508D1; PT1136477E; US20050187238A1; AU1414600A; US7101867B2; EP1136477B1; KR20010081113A; US7456162B2; US6479536B1; JP2009185049A

Description

Forbindelser som har formel:

Hvor R<1> og R<2> er hydrogenatom, en hydrokarbongruppe eller en heterosyklisk gruppe, eller R<1> og R<2> kan sammen med nabokarbonatomet, danne en 3- til 8-leddet homosyklisk eller heterosyklisk ring, W betyr (i) en gruppe som har formel:

hvor ring B betyr en 5- til 7-leddet ring, eller (ii) en gruppe som har formel:

hvor R<4> betyr (1) en alifatisk hydrokarbongruppe, som kan være substituert med en aromatisk gruppe,

eller (2) en acylgruppe som inneholder en aromatisk gruppe, R<5> er hydrogenkarbon, en Ci_6alkyl eller en acylgruppe, forutsatt at, når W er Wa, er R3 hydrogenatom, en hydrokarbongruppe eller en heterosyklisk gruppe, når W er Wb, betyr R<3> en C6.i4 arylgruppe, eller salter av disse eller prodrug av disse som har en utmerket virkning til å inhibere neurodegenerasjon og lignende så vel som en utmerket

hjernepenetrabilitet og har lav toksisitet, og er derved nyttige som profylaktiske eller terapeutiske legemidler for nervedegenerative sykdommer og lignende.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzofuranderivater, deres fremstilling, deres anvendelse og farmasøytiske preparater som inneholder disse. Mer spesielt vedrører den forbindelser som har utmerkede farmakologiske aktiviteter slik som en neurotrofisk faktor lignende aktivitet, en neurotrofisk faktor aktivitet-forhøyende aktivitet, en neurodegenerasjonsinhibitorisk aktivitet, en B-amyloid toksisitetsinhibitorisk aktivitet og lignende, og er virksomme som profylaktiske og terapeutiske legemidler for neurodegenerative sykdommer og lignende.

Neurodegenerative sykdommer er progressive sykdommer som forårsaker destruktive lesjoner slik som nervecelledød. De viktigste neurodegenerative sykdommer er sentralnervesykdommer slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), Hantingtons sykdom og lignende og perifere neuropatier slik som vanlig diabetisk neuropati. Mange av disse vedrører aldring og de begynnende symptomer øker faktisk med aldring, mens det er tilfeller hvor begynnende symptomer begynner til og med når man er middelaldrende og dessuten i ung alder.

Som et resultat av undersøkelser av struktur og funksjon av hjerne, har man klarlagt rollene til neurotransmittere og neurotrofiske faktorer også videre, men mange av årsakene til neurodegenerasjon er enda ukjent. Bare for Parkinsons sykdom er forholdet mellom sykdom og en spesifikk neurotransmitter, nemlig dopamin, oppklart, hvorved L-dopa som er precursoren til dopamin er blitt anvendt som et legemiddel for å redusere nervesymptomene og for å gjenvinne funksjonen. L-dopa hemmer imidlertid ikke forløpet av neurodegenerasjon, og virkningene av L-dopa forsvinner gradvis med forløpet av sykdomstilstanden, nemlig degenerasjon og mangel på dopamin-baserte nerveceller. Alzheimers sykdom er også en sykdom som er forårsaket av degenerasjon og mangelen på en rekke nerveceller slik som acetylcholin-baserte nerveceller, monoamin-baserte nerveceller og lignende og, når det gjelder legemidler for denne, er det blitt markedsført eller er under utvikling cholinesterase inhibitorer. Deke desto mindre, slik som for L-dopa for Parkinsons sykdom, ligger de fremdeles i området for symptomatisk terapi for å forbedre nervesymptomene midlertidig.

Det er således inntil nå ikke beskrevet noe legemiddel som beskytter nerveceller mot toksisitetsfaktorene som forårsaker celledød og derved hemmer forløpet av neurodegenerative sykdommer som omfatter Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Det er dessuten uttalt at celledøden ved neurodegenerative sykdommer er forårsaket av toksisiteten av faktorene som intrinsiske til de respektive sykdommene, og for eksempel ved Alzheimers sykdom er for eksempel det endogene fi-amyloid antatt å være en faktor som forårsaker celledød. fi-amyloid er et protein som utgjør den senile plakk, som er et neuropatologisk karakteristikum som man ser i hjernen til en pasient som lider av Alzheimers sykdom, og som består av 40 til 43 aminosyrer. Det er således klarlagt at tilsetningen av dette fi-amyloid til en primær kultur av hippcampus nervecelle forårsaker nervedød [Science, Vol. 245, s. 417-429 (1989)], og det er også vist at koagulasjonen av B-amyloid er essensielt for ekspresjonen av dets toksisitet og lignende [Neurobiology of Aging, Vol. 13, s. 587-590 (1992) og Journal og Molecualar Biology, Vol. 218, s. 149-163 (1991)]. For toksisitetsekspresjonsmekanisme av fi-amyloid, så tenker man seg at 1) fi-amyloid danner en ionekanal som tillater en innstrømning av kalsiumsioner, 2) fi-amyloid aksellererer produksjonen av frie radikaler, 3) B-amyloid aktiverer tau protein kinase I (TPK-I) for å fremme fosforyleringen av tau, 4) B-amyloid aktiverer mikroglia, hvorfra neurotoksinet blir utskilt og lignende.

Det er nylig blitt klarlagt at neurotrofiske faktorer slik som IGF-1 ("insulin-like growth factor"), NGF ("nerve growth factor"), og lignende inhiberer apoptosen av nerveceller forårsaket av fi-amyloid og lignende, og at, som mekanisme derav, er inhibisjonen av TPK-I/GSK-3B (glykogen syntetase kinase 3) ved aktivering av PI-3-kinase involvert i apoptoseinbibisjonen [Journal og Neuroscience (J. Neurosci.), Vol. 11, s. 2552-2563

(1991), Science, Vol. 267, s. 2003-2005 (1995) og The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), Vol. 272,154-161 (1997)]. Når PI-3 kinase er inhibert av B-amyloid og TPK-I/GSK-3B er aktivert, blir pyruvat dehydrogenase (PDH) inhibert, og påvirker derved det syntetiske reaksjonssystem av acetylcholin slik at det senker innholdet av acetylcholin. Dette faktum er i overensstemmelse med en observasjon om at innholdet av acetylcholin blir redusert i hjernen til en pasient som lider av Alzheimers sykdom. På en annen side er det forventet at aktiveringen av PI-3 kinase resulterer ikke bare i å forhindre nervecelledød, men også en økning i innholdet av acetylcholin i hjernen, som derved forbedrer nervesymptomene, i tillegg kan det forventes at inhibisjonen av TPK-I/GSK-3J3 øker den intracerebrale utnyttelse av glukose, som er redusert ved Alzheimers sykdom (The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), Vol. 269,3568-3573

(1994) og Endocrinology, Vol. 125, s. 314-320 (1989)].

De følgende forbindelser er dessuten blitt beskrevet som forbindelser som har en kondensert nitrogen-holdig heterosyklisk gruppe på benzenring som er kondensert med furanring eller dihydrofuranring.

1) Forbindelser som har en inhibitorisk aktivitet på benresorpsjon og benmetabolisme er forbindelser som har formel:

hvor R<1> er hydrogen, lavere alkyl, acyl, amino, acylamino, nitro, halogen eller hydroksy-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter;

R er hydrogen, lavere alkyl, acyl, lavere alkoksy, acyl-lavere alkyl, aryl, cyano, mono-(eller di- eller tri-) halogen-lavere alkyl, lavere alkyltio eller hydroksy-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter;

R<3> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, syklo lavere alkyl-lavere alkyl, halogen, acyl, acyl-lavere alkyl, acylamino, acylamino-lavere alkyl, acyl-lavere alkenyl, acyloksy-lavere alkyl, acyl-lavere alkyltio-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, mono- (eller di-) lavere alkylamino, lavere alkyltio-lavere alkyl, hydroksyoimino-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, hydroksy-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, hydroksy-lavere alkyltio-lavere alkyl, cyano-lavere alkyl, mono- (eller di-) lavere alkoksy lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, lavere alkyl substituert med aryl som kan ha en eller flere egnede substituenter, mono- (eller di-) lavere alkylamino-lavere alkyl, lavere alkyl substituert med en heterosyklisk gruppe som kan ha en eller flere egnede substituenter, en heterosyklisk gruppe som kan ha en eller flere egnede substituenter, heterosyklisk tio, heterosyklisk tio-lavere alkyl, heterosyklisk oksy, heterosyklisk oksy-lavere alkyl, heterosyklisk aminoimino-lavere alkyl, aryl, amino eller nitro;

R og R kan sammen danne en gruppe av

(1) lavere alkylen som kan ha en eller flere egnede substituenter,

(2) lavere alkenylen som kan ha en eller flere egnede substituenter, eller

(3) formelen: -(A<1>)m-W-(A<2>)„-, hvor hver av A<1> og A<2> er lavere alkylen som kan ha en eller flere egnede substituenter eller lavere alkenylen som kan ha en eller flere egnede substituenter, W er -S-, -S(O)- eller -N(R<5>)- (hvor R<5> er hydrogen, lavere alkyl eller acyl), og hver av m og n er et helt tall på 0 eller 1;

X er O eller S, Y er vinylen eller en gruppe som har formel: -NHCO-, -NHS02-,

-OCO-, -OCH2, -NHCOCO-, -NHCOCH=CH-, -NHCOCH2-, -NHCONH- eller-N^CO- (hvor R<6> er lavere alkyl); Z er en heterosyklisk gruppe som kan ha en eller

flere egnede substituenter eller aryl som kan ha en eller flere egnede substituenter; 1 er et helt tall på 0 eller 1; og — betyr en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, og farmasøytisk akseptable salter av disse, og særlig

(WO 95/29907 og JP 9-512795 A). 2) Forbindelser som har en inhibitorisk virkning av lipidperoksid dannelse er 3,5-dihydroksyheptansyrederivater som har formel: hvor R<1> er hydrogen, nitro, en gruppe som har formel -N(R4)R5, hvor hver av R<4> og R<5 >er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl, aralkyl, acyl, aroyl, substituert eller usubstituert karbamoyl eller substituert eller usubstituert tiokarbamoyl, eller R<4> og R<5 >danner sammen syklisk amino; hver av R<2> og R<3> er hydrogen eller lavere alkyl], og 3,5-dihydroksyheptansyre derivater som har formel:

hvor R<1> er hydrogen, nitro, en gruppe som har formel -N(R4)R5, hvor hver av R<4> og R<5 >er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl, aralkyl, acyl, aroyl, substituert eller ususbtituert karbamoyl eller substituert eller usubstituert tiokarbamoylgruppe, eller R<4 >og R danner sammen syklisk amino; hver av R og R er hydrogen eller lavere alkyl; R<6> er hydrogen, lavere alkyl, alkali metall eller jordalkalimetall (JP 5-194466 EN).

3) Herbicider er forbindelser som har formel:

hvor R er H, Cl, F, Ci-C2 alkyl eller C1-C2 alkoksy; Ri er H, F, Cl, Br, CH3, OCH3, CN, CF3, OCF3 eller OCF2H; X<1> er O; R2 er H, CH3 eller CH2CH3; R3 er H, C1-C4 halogenalkyl, CR2R7CN, CN, CR2R4R7, COC1, COR4, C(NOR6)R2, C02R4, CONR4R2, CHR2OH, C02(CH2)2Si(CH3)3, CONR2S02CH3, CHR2C02R4, CONHCH(CH3)CONHCH(CH3)C02CH3, CHR2COR4, CHR2OS02(Ci-C4 alkyl), CHR2OC(0)R4, CHR2OC(0)N(R2)2, CHR2OC(0)N(R2)OCH3, CHR2OC(0)N(R2)Ph, HC=CH2 eller CsCH; R4 er H, CrC4 alkyl, C1-C4 halogenalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C6 alkynyl, C2-C4 halogenalkyl, fenyl, C1-C4 alkylfenyl, C3-C6 alkoksykarbonylalkyl eller (CH2CH20)bR2; b er 1 til 6; m er 1, n er 1 eller 2; J er

(hvor X og Y er O eller S), etc. (USP 4.881.967)

4) Forbindelser som har en antibakteriell virkning er forbindelser som har formel: hvor hver av m og n er 0 eller 1 og summen av m og n er 1; R er hydrogen eller lavere alkyl; R' er R, eller R og R' danner sammen (CH3)2N-N=

eller danner pyrrol eller pyrrolidin; R" er R, lavere alkyl, CF3-, eller CICH2-; og R'" er lavere alkyl eller CF3- eller farmakologisk akseptable salter av disse (USP 4.212.865).

5) En forbindelse som er et syntetisk mellomprodukt har formel:

[Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 51, s. 9183-9186 (1996)].

6) Forbindelser som har en inhibitorisk virkning av lipid peroksid dannelse er forbindelser som har formel: hvor R 1 og R 0 er like eller forskjellige og hver er halogen, acyl, alkoksykarbonyl, eller en alifatisk eller aromatisk gruppe som særlig kan være substituert; R<3>, R<4> og R<5> er like eller forskjellige og hver er hydroksyl som kan være acylert, eller amino, alkoksy eller en alifatisk gruppe, som særlig kan være substituert, eller to av R<3>, R<4> og R<5> kan danne en karbonhomosyklisk ring som kan være substituert; R<6> og R<7> er like eller forskjellige og hver er en alifatisk gruppe som kan være substituert, og minst en av R6 og R<7> har metylen i a-stillingen; og R og R er like eller forskjellige og hver er hydrogen, eller en alifatisk eller aromatisk gruppe, som særlig kan være substituert, eller salter av disse (EP-A-483772 og JP 5-140142 A). 7) Forbindelser som har benresorpsjonsinhibitorisk aktivitet er forbindelser som har formel:

hvor R<1> er formyl, karbamoyl-lavere alkyl, tiomorfolinokarbonyl-lavere alkyl, tiomorfolino-karbonyl-lavere alkyl, S-oksid, pyridylarninokarbonyl-lavere alkyl, pyrazolaminokarbonyl-lavere alkyl, triazolaminokarbonyl-lavere alkyl, kinolylaminokarbonyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, 3-pyridyl-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl, 4-pyridyl-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl, pyridyletylaminokarbonyl-lavere alkyl, pyridyl-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl-N-oksid, benzimidazolyl-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl, N-pyridyl-lavere alkyl-N-acyl-lavere alkylaminokarbonyl-laver alkyl, N-pyridyl-N-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl, lavere alkylaminokarbonyl-laver alkyl, di-lavere alkylaminokarbonylmetyl, kvinolyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-2-metylpropyl, cyano-lavere alkyl, di-lavere alkylamino-lavere alkyl, pyridyl-lavere alkyl, triazolyl-lavere alkyl, pyrazolyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, pyrimidinyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, dihydroftalazinyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, oksadiazolyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, heterosyklisk alkenyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, lavere alkoksy alkylamino-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter aryl-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, aryl-lavere alkylaminokarbonyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, arylaminokarbonyl-lavere alkyl som kan ha en eller flere egnede substituenter, lavere alkyl eller en imidazolyl-lavere alkyl;

R er lavere alkyl, beskyttet karboksyl eller cyano; R er halogen eller lavere alkyl; R er hydrogen, nitro eller amino; og R<5> er halogen, lavere alkyl eller nitro; forutsatt at, 1) når R<1> er metyl er R<2> beskyttet karboksyl eller cyano og 2) når R<1> er imidazolylmetyl, er R<2 >beskyttet karboksyl eller cyano, eller salter av disse (JP 9-124633 EN).

8) Forbindelser som har natrium kanal regulerende aktivitet er forbindelser som har formel:

hvor hver av R<1> og R<2> er hydrogenatom, lavere alkyl som kan være substituert eller acyl; hver av R<3>, R<4> og R<5> er lavere alkyl som kan være substituert eller lavere alkoksy som kan være substituert, eller R<4> og R<5> sammen danner en 5- eller 6-leddet homosyklisk ring;

R<6> er lavere alkyl;

Ar er en aromatisk gruppe som kan være substituert;

ring EN er en 5- til 8-leddet nitrogen-holdig heterosyklisk ring som kan være substituert;

X er lavere alkylen som kan ha substituenter;

Y er karbonatom eller nitrogenatom;

Za er en gruppe som betyr CH2, COCH(R<7>), OCH(R<7>), SCH(R<7>), eller N(R10)CH(R7)

(hvor R<7> er hydrogenatom eller en aromatisk gruppe som kan være substituert; og R<10> er hydrogen, en hydrokarbongruppe som kan være substituert eller acyl); Zb er en toverdig alifatisk hydrokarbongruppe som kan ha en binding eller en substituent og kan være bundet gjennom oksygenatomet, nitrogenatomet eller svovelatomet; og m er et helt tall fra 1 til 3, eller salter av disse (WO 98/08842).

Forbindelser med lav molekylvekt som er utmerkede i intracerebral permeabilitet og har en neurotrofisk faktorlignende aktivitet og en neurotrofisk faktor-forhøyende aktivitet, antas å være i stand til å inhibere nervecelledød i neurodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom og lignende så vel som å forbedre symptomene. Det har således vært ønsket å utvikle forbindelser som har en neurotrofisk faktorlignende aktivitet og/eller en neurotrofisk faktorforhøyende aktivitet og, som dessuten har utmerkede farmakologiske aktiviteter slik som en beskyttende aktivitet av nervecellene ved inhiberende cytotoksitet av fi-amyloid, eller en beskyttende aktivitet av nerveceller fra toksisitet av en faktor som forårsaker nervecelledød, og lignende, og derved er nyttige for farmasøytika slik som profylaktisk og terapeutiske legemidler for neurodegenerative sykdommer og lignende.

REDEGJØRELSE FOR OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse vedrører:

1.

Forbindelse kjennetegnet ved at den har formel:

hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og hver er (i) hydrogen atom,

(ii) en Ci.6 alkyl gruppe, eller

(iii) R 1 and R 9 danner, sammen med nabokarbonatomet, en piperidinring som kan være substituert med Ci_6 alkyl; — er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding;

W er

(i) en gruppe som har formel:

hvor ring A er

benzenring, som kan ha 1 til 4 substituenter valgt fra (1) halogen, (2) C1.3 alkylenedioxy eller (3) Ci.6 alkoxy;

ring B er

en 5- til 7-leddet nitrogeninneholdende heterocyclisk ring; eller (ii) en gruppe som har formelen:

hvori R<4> er fenyl-Ci-6-alkyl, fenylsulfonyl, tienyl-Ci.6-alkyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci-6-alkyl-karbonyl, tienylkarbonyl eller pyridylkarbonyl som alle henholdsvis kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra (1') halogen, (2') C1.3 alkylenedioxy, (3') C\. e alkoxy, (4') carboxyl eller (5') Ci^ alkoxy-karbonyl;

R5 er

(i) en Ci-6 alkyl gruppe, eller

(ii) Ci-6 alkyl-karbonyl gruppe;

R3 er

fenyl eventuellt substituert med halogen eller C1-6 alkyl;

ring C er

benzenring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra C1-6 alkyl i tillegg til W;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2.

Forbindelse som angitt i 1 ovenfor kjennetegnet ved at den har formel:

hvor R 1 og R * y er like eller forskjellige og definert som i 1 ovenfor; R<3a> er som definert i 1 ovenfor for R<3>; — er en enkel eller en dobbel binding; ring A er som definert i 1 ovenfor; ring B er som definert i 1 ovenfor; ring C<1> er en benzen ring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra C 1.6 alkyl i tillegg til gruppen gitt ved formel: (hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor), eller et salt derav. 3.

Forbindelse som angitt i 1 ovenfor kjennetegnet ved at den har formel:

hvor R og R er like eller forskjellige og definert som i 1 ovenfor; R<3b> er som definert i 1 ovenfor for R ; R<4> og R<5> er som definert i 1 ovenfor; — er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; ring C<2> er benzenring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra Ci-6 alkyl i tillegg til gruppen som har formel -NR4(R5) (hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor); eller et salt av denne. 4.

Forbindelse som angitt i 2 ovenfor, kjennetegnet ved at hver av R<1> og R<2> er en Ci.6 alkylgruppe. 5.

Forbindelse som angitt i 2 ovenfor, kjennetegnet ved at substitusjonsstillingen på ring Ci av en gruppe som har formel

hvor hvert symbol er som nærmere angitt i krav 2, er 5-stillingen på benzofuranringen eller dihydrobenzoruranringen. 6.

Forbindelse som angitt i 2 ovenfor, kjennetegnet ved at hver av R<1> og R<2> er en C\.6 alkylgruppe;

R<3a> er fenylgruppe som kan ha Ci-6 alkyl eller halogen;

ring A<1> er benzenring som kan ha 1 til 2 substituenter valgt fra halogen, C1.3 alkylenedioxy eller C1-6 alkoxy;

ring B er en 5-leddet nitrogen-holdig heterosyklisk ring.

7.

[1] 2-[2,2,4,6,7-pentame1yl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-yl]isoindolin;

[2] 5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(3-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofijran-5-yl]isoindolin;

[3] 5,6-dimetoksy-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin;

[4] 6-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioksolo[4,5-fjisoindol;

[5] 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-berizofuran-5-yl^

[1,3]dioksolo[4,5-fJisoindol;

[6] 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[ 1,3]-dioksolo[4,5-f]isoindol;

[7] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin; eller

[8] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin-hydroklorid; 8. Forbindelse som angitt i 3 ovenfor, kjennetegnet ved at ring A er benzenring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, Ci.3 alkylendioksy og C 1.6 alkoksy. 9. Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at hver av R<1> og R<2> er hydrogenatom eller en C1.6 alkylgruppe. 10. Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at hver av R 1 og R 0 er hydrogenatom eller metylgruppe. 11. Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at R 1 og R 9, sammen med nabokarbonatomet, danner en ring som har formel

(hvor Z er hydrogenatom eller en Ci-6 alkylgruppe).

12.

Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at R<3> er fenylgruppe som kan være substituert med fluor, metyl eller isopropyl. 13.

Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at substitusjonsstillingen på ring C av en gruppe som har formel -NR4(R5) er 5-stillingen på benzofuranringen eller dihydrobenzofuranringen. 14.

Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at R<5> er metylgruppe.

15.

Forbindelse som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at ring C er benzenring som er ytterligere substituert med 3 metylgrupper. 16.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er

[1] N-(4-fluorbenz<y>l)-2,2,4,6,7-<p>entamet<y>l-3-fen<y>l-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin;

[2] N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-berizofuran-5-amin;

[3] 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin;

[4] 3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6^ 1 -benzofuran-5-amin;

[5] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin;

[6] N-( 1,3 -benzodioksol-5-ylmetyl)-3 -(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7,-pentametyl-2,3 - dihydro-1 -benzofuran-5-amin;

[7] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluoifenyl)-2,2,4,6^^ 5-amin;

[8] N-(4-metoks<y>benz<y>l)-2,2,4,6J-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin;

[9] N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metytø 5-amin;

[ 10] 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin;

[11] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin;

[12] N-(4-lfuorbenzyl)-3 -(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin;

[13] N-(4-fluorben2yl)-3-(4-isopropylfenyl)-l%4,6,7-tetrametylspko|^enzoruran-2( 4'-piperidin]-5-amin; eller

[14] (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-arnin-hydroklorid. 17.

Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen som angitt i 1 ovenfor, kjennetegnet ved at den innbefatter å omsette en forbindelse som har formel:

hvor hvert av symbolene er som definert i 1 eller 2 ovenfor, eller et salt av denne, med en forbindelse som har formel: hvor hver av L og L er en utgående gruppe og ring A er som definert i 2 ovenfor, eller et salt av denne, eller å omsette en forbindelse som har formel: hvor hvert symbol er som definert i 3 ovenfor, eller et salt av denne med en forbindelse som har formel: R<4->L (hvor L er en utgående gruppe og R<4> er som nærmere angitt i krav 3). 18.

Farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det innbefatter en forbindelse som har formel:

hvor hvert symbol er som definert i 1 ovenfor.

19.

Preparat som angitt i 18 ovenfor, kjennetegnet ved at det er et middel for å inhibere neurodegenerasjon. 20.

Preparat som angitt i 18 ovenfor, kjennetegnet ved at det er et middel for å inhibere cytotoksisitet av B-amyloid. 21.

Preparat som angitt i 18 ovenfor, kjennetegnet ved at det er et middel for å utvise en neurotrofisk faktorlignende aktivitet. 22.

Preparat som angitt i 18 ovenfor, kjennetegnet ved at det er et middel til å forebygge eller behandle neurodegenerative sykdommer. 23.

Preparat som angitt i 18 ovenfor, kjennetegnet ved at det er et middel for å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom. 24.

Anvendelse av forbindelsen definert i 1 ovenfor, for fremstilling av et middel for å behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom. 25.

En inhibitor av neurodegenerasjon, kjennetegnet ved at den innbefatter en forbindelse som har formel:

hvor symbolene er som definert i 1 eller 2 ovenfor.

26.

Inhibitor som angitt i 25 ovenfor, kjennetegnet ved at den er et middel for å inhibere cytotoksisitet av B-amyloid. 27.

Inhibitor som angitt i 25 ovenfor, kjennetegnet ved at den er et middel for å utvise en neurotrofisk faktorlignende aktivitet. 28.

Inhibitor som angitt i 25 ovenfor, kjennetegnet ved at den er et legemiddel for å forebygge eller behandle neurodegenerative sykdommer. 29.

Inhibitor som angitt i 25 ovenfor, kjennetegnet ved at den er et legemiddel for å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom. 30.

Anvendelse av forbindelsen definert i 25 ovenfor for fremstilling av et middel for å behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom. 31.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin eller et salt derav. 32.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 5,6-dirnetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-me1ylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin eller et salt derav. 33.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 5,6-dimetoksy-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzoruran-5-yl]isoindolin eller et salt derav. 34.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 6-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-yl]-6,7-dihy(ko-5H-[l,3]dioksolo[4,5-f]isoindol eller et salt derav. 35.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-fJisoindol eller et salt derav. 36.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]isoindol eller et salt derav. 37.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-yl]isoindolin eller et salt derav. 38.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-me1ylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzoruran-5-yl]isoindolin-hydroklorid eller et salt derav. 39.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihya^o-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav. 40.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav. 41.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3-dihydro-l-ben2ofuran-5-amin eller et salt derav. 42.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-amin eller et salt derav. 43.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-arnin eller et salt derav. 44.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7,-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav. 45.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav. 46.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin eller et salt derav. 47.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-arnin eller et salt derav. 48.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav. 49.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin eller et salt derav. 50.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin eller et salt derav. 51.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-l ',4,6,7-tetrametylspiro[T3enzofuran-2(3H), 4'-piperidin]-5-amin eller et salt derav. 52.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-arnin-hydroklorid. 53.

Forbindelse, kjennetegnet ved at den er (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-ben2ofuran-5-amin eller et salt derav. 54.

Forbindelse som angitt i 2 ovenfor, kjennetegnet ved at ring C<1> er en benzen ring som videre har 3 substituenter valgt fra halogen, Ci_6 alkyl som kan være halogenen, Ci_6 alkoksy som kan være halogenert og lavere alkyltio som kan være halogenert. 55.

Preparat som angitt i 18 ovenfor, kjennetegnet ved at det er et middel for å forhindre eller behandle cerebrovaskulære sykdommer.

BESTE UTFØRELSESFORM AV OPPFINNELSEN

I de ovennevnte formler angir — en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.

I de ovennevnte formlene er R<1> og R<2> like eller forskjellige og hver er hydrogenatom, en Ci-6 alkylgruppe, eller R<1> og R<2> sammen med nabokarbonatomet danner en piperidinring som kan være substituert med Ci_6 alkyl.

Når — angir en dobbeltbinding i de ovennevnte formlene, er R ikke tilstede. Med andre ord i de ovennevnte formlene,

(i) når — betyr en enkeltbinding, er delstrukturen:

lik (ii) når betyr en dobbeltbinding, er delstrukturen: lik

I foreliggende beskrivelse har for enkelthets skyld (i) og (ii) ovenfor noen ganger sammen formel:

Eksempler på Ci-6 alkyl er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl og heksyl.

I de ovennevnte formler angir W

(i) en gruppe som har formel:

hvor ring A er benzenring, som kan ha 1-4 substituenter valgt fra (1) halogen, (2) Ci.3 alkylendioxy eller (3) C1-6 alkoxy, og ring B er (i) en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring eller (ii) en gruppe som har formel:

hvor R<4> er fenyl-Ci-6 alkyl, fenylsulfonyl, tienyl-Ci.6 alkyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci-6-alkyl-karbonyl, tienylkarbonyl eller pyridylkarbonyl som alle henholdsvis kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra (1') halogen, (2') C1-3 alkylendioxy, (3') C1.6 alkoxy, (4') karboxyl eller (5') Ci-6 alkoxykarbonyl, en Ci-6 alkylgruppe eller en C1-6 alkyl-karbonyl gruppe.

I de ovennevnte formlene angir ring A benzenring som kan være substituert.

"Substituent(ene)" av "benzenring som kan være substituert" angitt for ring A kan ha 1 til 4 (fortrinnsvis 1 til 2) grupper. Når antallet av substituenter er 2 eller flere, kan substituentene være like eller forskjellige.

I de ovennevnte formlene angir ring B en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring.

Eksempler på "en 5- til 7-leddet, nitrogenholdig, heterosyklisk ring" angitt ved ring B inkluderer en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring eller lignende slik som pyrrol (for eksempel lH-pyrrol, etc.), dihydropyrrol (for eksempel 2,5-dihydro-lH-pyrrol, etc), dihydropyridin (for eksempel 1,2-dihydropyridin, etc), tetrahydropyridin (for eksempel 1,2,3,4-tetrahydropyridin, etc), azepin (for eksempel lH-azepin, etc), dihydroazepin (for eksempel 2,3-dihydro-lH-azepin, 2,5-dihydro-lH-azepin, 2,7-dihydro-lH-azepin, etc), tetrahydroazepin (for eksempel 2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin, 2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin, etc.) eller lignende.

Spesifikke eksempler på en gruppe som har formel:

hvor hvert symbol er som angitt ovenfor, inkluderer grupper som har formler:

hvor R og R hver er hydrogenatom, og ring A er som angitt ovenfor og lignende.

Foretrukne grupper har formlene

hvor hvert symbol er som angitt ovenfor, og lignende, og, mer foretrukket er grupper som har formlene hvor hvert symbol er som angitt ovenfor og lignende, blant hvilke spesielt foretrukne grupper har formlene og

hvor hvert symbol er som angitt ovenfor og lignende.

Når W er Wa i ovennevnte formel, er ring C benzenring som dessuten kan, i tillegg til gruppen som har formel:

hvor hvert symbol er som angitt ovenfor, være substituert med 1-3 substituenter valgt fra Ci-6 alkyl (i det følgende noen ganger betegnet som ring C<1>).

Ring C<1> kan ha 1 til 3 (fortrinnsvis 1) substituenter som angitt ved formel

i substituerbare stillinger. Når antallet av substituentene er 2 eller flere, kan substituentene være like eller forskjellige.

Eksempler på Ci.6 alkyl er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, etc.

Ring C<1> kan ha 1 til 3 (fortrinnsvis 3) substituenter som angitt ovenfor i substituerbare stillinger. Når antallet substituenter er 2 eller flere, kan substituentene være like eller forskjellige.

I den ovennevnte formel, er ring Ca benzenring som kan være ytterligere substituert, i tillegg til en gruppe som har formel:

hvor hvert symbol er som angitt ovenfor.

Ring Ca kan ha 1 til 3 (fortrinnsvis 1) grupper som har formel:

i substituerbare stillinger. Når antallet av substituenter er 2 eller flere, kan substituentene være like eller forskjellige.

Ring Ca kan ha 1 til 3 (fortrinnsvis 3) substituenter som angitt ovenfor i substituerbare stillinger. Når antallet substituenter er 2 eller flere, kan substituentene være like eller forskjellige.

Eksempler på Ci-6 alkyl inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, etc. eller lignende.

I de ovennevnte formlene er R<5> en Ci-6 alkylgruppe eller en Ci-6 alkylkarbonylgruppe.

Eksempler på "Ci.6 alkyl" angitt med R<5> inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, eller lignende.

Således er inkludert i forbindelser (I) ifølge foreliggende oppfinnelse forbindelser (Ia) som har formel: hvor hvert symbol er som angitt ovenfor og forbindelser (Ib) har formel:

hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor.

I de ovennevnte forbindelsene (Ia), er R<1> og R2 like eller forskjellige og hver er fortrinnsvis hydrogenatom eller en Ci-6 alkylgruppe som kan være substituert (særlig en Cu alkylgruppe slik som metyl etc), eller R og R sammen med nabokarbonatomene danner en piperidinring som kan være substituert Ci.6 alkyl eller lignende, blant disse er det foretrukket at hver av R<1> og R<2> er en Ci.6 alkylgruppe eller lignende. Også, når — angir en dobbeltbinding, er R<2> ikke tilstede og, for R<1>, er foretrukket en Ci^ alkylgruppe og særlig en C1.3 alkylgruppe slik som metyl eller lignende.

For ring A er for eksempel foretrukket benzenring som kan ha 1-4 substituenter valgt fra halogen, Ci.6 alkoksy, Ci.3 alkylendioksy, etc.

For ring B er for eksempel foretrukket en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring eller lignende.

For ring C<1> er foretrukket benzenring som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 Ci-6 alkylgrupper eller lignende.

Som en gruppe som har formel:

hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor, er foretrukket en gruppe som har formel: og

hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor eller lignende. For ring A er særlig foretrukket benzenring som kan være ytterligere substituert med 1 til 2 substituenter valgt fra halogen, Ci.6 alkoksygruppe og C 1.6 alkylendioksy.

Substitusjonsstillingen på ring C<1> i en gruppe som har formel:

hvor hvert symbol er ifølge krav 1, er fortrinnsvis 5-stilling på benzofuranringen eller dmydrobenzofuranringen eller lignende.

For forbindelse (Ia') er også foretrukne forbindelser (Ia) eller lignende. For ring Ba er for eksempel foretrukket en 5- til 7-leddet, nitrogenholdig heterosyklisk ring eller lignende, og for ring Ca, er foretrukket benzenring som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 Ci_6 alkylgrupper eller lignende.

For forbindelse (Ia) er særlig foretrukket at hvor R<1> og R<2> er en Ci-6 alkylgruppe, (særlig en Cu alkylgruppe slik som metyl, etc.), er R<3a> fenylgruppe som kan ha Ci-6 alkyl (særlig Ci-3 alkyl slik som metyl, etyl, isopropyl, etc.) eller et halogenatom, (særlig fluor), ring A er benzenring, som kan ha 1-4 substituenter valgt fra halogen, Ci-6 alkoksy (særlig C1.3 alkoksy slik som metoksy, etc), og C4.3 alkylendioksy slik som metylendioksy etc), ring B er en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring, og ring C<1> er benzenring, som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 Ci-6 alkylgrupper (særlig Ci-3 alkylgrupper slik som metyl etc), særlig er foretrukket hvor en gruppe som har formel: hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor er en gruppe som har formel:

hvor ring A<1> er benzenring, som kan være substituert med 1 til 2 substituenter valgt fra halogen, C1.6 alkoksy og C1.3 alkylendioksy.

Også, når — angir en dobbeltbinding, er R<2> ikke til stede og, for R<1> er foretrukket en Ci-6 alkylgruppe eller lignende og særlig er foretrukket en C 1.3 alkylgruppe slik som metyl eller lignende. For de andre symbolene er foretrukket de samme symboler som de som er angitt ovenfor som foretrukne, særlig forbindelsen hvor R<3a> er fenylgruppe som kan ha Ci-6 alkyl (særlig C1.3 alkyl slik som metyl, etyl, isopropyl, etc), ring A er benzenring, ring B er en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring og ring C<1> er benzenring, som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 C1.6 alkylgrupper (særlig Ci. 3 alkylgrupper slik som metyl etc), og særlig er foretrukket forbindelsen hvor en gruppe som har formel: hvor hvert symbol er som angitt ovenfor, er en gruppe som har formel:

er foretrukket.

Som spesifikke eksempler av forbindelse (Ia) er foretrukket forbindelser eller salter derav, som er fremstilt i eksempel la til eksempel 22a angitt i det følgende og lignende, og blant disse,

[1] 2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(3-metylfenyl)-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-yl]isoindolin (eksempel 4a) eller et salt derav,

[2] 5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin

(eksempel 6a) eller et salt derav,

[3] 5,6-dimetoksy-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin

(eksempel lia) eller et salt derav,

[4] 6-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioksolo[4,5-f]isoindol (eksempel 12a) eller et salt derav,

[5] 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6H-[l,3]dioksolo[4,5-fJisoindol (eksempel 14a) eller et salt derav,

[6] 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-berizoruran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioksolo[4,5-f]isoindol (eksempel 16a) eller et salt derav,

[7] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindol (eksempel 17a),

[8] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolhydroklorid (eksempel 19a), eller andre salter derav, og lignende er foretrukne, og spesielt, er

[1] 5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin (eksempel 6a),

[2] 6-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioksolo[4,5-fJisoindol (eksempel 12a),

[3] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin (eksempel 17a),

[4] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolinhydroklorid (eksempel 19a) foretrukne. I de ovennevnte forbindelsene (Ib), er R 1 og R *?like eller forskjellige og hver er fortrinnsvis hydrogenatom eller en Ci-6 alkylgruppe (særlig en Ci.3 alkylgruppe slik som metyl etc.), eller, R<1> og R<2> sammen med nabokarbonatomet danner en piperidinring som kan være substituert med Ci-6 alkyl, og er fortrinnsvis hydrogenatom eller en Ci^ alkylgruppe (særlig en C1.3 alkylgruppe slik som metyl etc.) eller, R<1> og R<2> sammen med nabokarbonatomet danner en piperidinring som er substituert med Ci.6 alkyl eller lignende. Blant disse er fortrinnsvis hver av R<1> og R<2> en C14 alkylgruppe, særlig er hver metylengruppe.

Som R<3b> er for eksempel foretrukket fenylgruppe som kan være substituert med halogen (særlig fluor) eller Ci .6 alkyl (særlig Ci.3 alkyl slik som metyl, etyl, isopropyl etc.) eller lignende og mer foretrukket er fenylgruppe som kan være substituert med fluor, metyl, isopropyl eller lignende.

Som R<5> er for eksempel foretrukket en Ci.6 alkylgruppe (særlig en Ci.3 alkylgruppe slik som metyl), eller en Q.6 alkylkarbonylgruppe (særlig en C1.3 alkylkarbonylgruppe slik som acetyl) eller lignende, og mer foretrukket er metylgruppe etc.

Som ring C<2> er foretrukket benzenring som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 Ci-6 alkylgrupper (særlig en C1.3 alkylgruppe slik som metyl) eller lignende og særlig foretrukket er benzenring som kan være ytterligere substituert med 3 metylgrupper eller lignende.

For forbindelser (Ib) er særlig foretrukket forbindelsen hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og hver er hydrogenatom eller en Ci-6 alkylgruppe (særlig en C1.3 alkylgruppe slik som metyl etc), eller R<1> og R<2> sammen med nabokarbonatomet danner en piperidinring som er substituert med Ci^ alkyl (særlig en C1.3 alkylgruppe slik som metyl etc);

R<3b> er fenylgruppe som kan være substituert med halogen (særlig fluor) eller Ci-6 alkyl (særlig C1-3 alkyl slik som metyl, etyl, isopropyl, etc);

R<5> er hydrogenatom, en Ci-6 alkylgruppe (særlig en Ci.3 alkylgruppe slik som metyl), eller C1.6 alkylkarbonyl (særlig en C1.3 alkylkarbonylgruppe slik som acetyl); og

Ring C er benzenring som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 Ci.6 alkylgrupper (særlig en C 1.3 alkylgruppe slik som metyl), og lignende og spesielt foretrukne er forbindelsen hvor hver av R<1> og R<2> er metyl;

R • YL. er fenylgruppe som kan være substituert med fluor, metyl eller isopropyl;

R<5> er hydrogenatom eller metylgruppe;

— er en enkeltbinding; og

ring C er benzenringen som er substituert med 3 metylengrupper, og lignende.

Også når — angir en dobbeltbinding, er R<2> ikke tilstede og, for R<1> er foretrukket en Ci-6 alkylgruppe og særlig er foretrukket en C1.3 alkylgruppe slik som metyl eller lignende. For andre symboler er foretrukket de samme symbolene som de som er angitt ovenfor. Særlig er foretrukket forbindelsen hvor R<3b> er fenylgruppe som kan være substituert med halogen (særlig fluor) eller Ci-6 alkyl (særlig Ci-3 alkyl slik som metyl, etyl, isopropyl, etc.); C<2> er benzenring som kan være ytterligere substituert med 1 til 3 Ci-6 alkylgrupper (særlig en C1.3 alkylgruppe slik som metyl).

Som spesifikke eksempler av forbindelse (Ib) er foretrukket forbindelsene fremstilt i eksempel lb til eksempel 67b angitt i det følgende, og lignende blant disse, er foretrukket

[ 1 ] N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l -benzofuran-5-amin (eksempel 4b) eller et salt derav,

[2] N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 6b) eller et salt derav,

[3] 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 9b) eller et salt derav,

[4] 3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 1 lb) eller et salt derav,

[5] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 19b) eller et salt derav,

[6] N-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 23b) eller et salt derav,

[7] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 31b) eller et salt derav,

[8]N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 33b) eller et salt derav,

[9] N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (eksempel 35b) eller et salt derav,

[10] 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-arm (eksempel 45b) eller et salt derav,

[11] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin (eksempel 47b) eller et salt derav,

[12] N-(4-fluorbenzyl)-3 -(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin (eksempel 51b) eller et salt derav,

[13] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6^ 4'-piperidin]-5-amin (eksempel 55b) eller et salt derav,

[14] (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin eller andre salter derav, og lignende, og særlig foretrukket er, [ 1 ] N-(4-fluorbenzyl)-3 -(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3 -dihydro-1 - benzofuran-5-amin (eksempel 19b) eller et salt derav,

[2] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro[benzofuran-2(3H), 4'-piperidin]-5-amin (eksempel 55b) eller et salt derav,

[3] (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin-hydroklorid (eksempel 61b) og lignende.

Eksempler på salter av de ovennevnte forbindelser kan være et metallsalt, ammoniumsalt og et salt med en organisk base dersom man har en sur gruppe slik som -COOH eller lignende og salter med en uorganisk syre, en organisk syre, en basisk eller sur aminosyre og lignende, så vel som intramolekylære salter dersom en har en basisk gruppe slik som -NH2 eller lignende. Foretrukne eksempler på et metallsalt inkluderer alkalimetallsalter slik som natriumsalt, kaliumsalt og lignende; jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsalt, magnesiumsalt, bariumsalt og lignende; så vel som aluminiumsalt og så videre. Foretrukne eksempler på et salt med en organisk base inkluderer salter med trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, disykloheksylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin og lignende. Foretrukne eksempler av et salt med en uorganisk syre inkluderer salter med saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende. Foretrukne eksempler på et salt med en organisk syre inkluderer salter med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Foretrukne eksempler på et salt med en basisk aminosyre inkluderer salter med arginin, lysin, ornitin og lignende og foretrukne eksempler av et salt med en sur aminosyre inkluderer salter med asparaginsyre, glutaminsyre og lignende.

Blant disse er foretrukket farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på disse inkluderer uorganiske salter slik som alkalimetallsalter (natriumsalt, kaliumsalt, og lignende), jordalkalimetallsalter (kalsiumsalt, magnesiumsalt, bariumsalt og lignende) så vel som ammoniumsalt, og så videre dersom en har en sur funksjonell gruppe i forbindelsen og også inkluderer uorganiske salter slik som hydroklorid, sulfat, fosfat, hydrobromid og lignende eller organiske salter slik som acetat, maleat, fumarat, suksinat, metansulfonat, p-toluensulfonat, sitrat, tartrat og så videre dersom man har en basisk funksjonell gruppe i forbindelsen.

Deretter blir det illustrert fremgangsmåter for å fremstille forbindelse (Ia) og forbindelse (Ia') ifølge foreliggende oppfinnelse.

Forbindelse (Ia') kan fremstilles etter fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (Ia) så vel som ved i og for seg kjente fremgangsmåter slik som fremgangsmåtene som er beskrevet i WO 95/29907, JP 5-194466 EN, USP 4.881.967, USP 4.212.865, Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 51, s. 9183-9186 (1996) og så videre eller modifiserte fremgangsmåter av disse.

Forbindelse (Ia) kan fremstilles etter de følgende fremgangsmåter eller modifiserte fremgangsmåter av disse.

Hvert symbol i forbindelsene vist i de følgende reaksjonsskjemaer er som nærmere angitt nedenfor. Forbindelsene i de følgende reaksjonsskjemaer inkluderer salter av disse og saltene er de samme som de som er eksemplifisert med hensyn til saltene av forbindelse (Ia).

Skjema I

Forbindelse (Ia) blir fremstilt ved å omsette forbindelse (Ila) med en forbindelse (Illa) som har formel:

(hvor hver av L 1 og L 0 angir en utgående gruppe og ring A er som nærmere angitt ovenfor), om nødvendig i nærvær av en base.

Som "substituent(er)" som man kan ha, i tillegg til -NH2", ved ring C<1> i forbindelse (Ila), bli anvendt det samme antall og samme substituent(ene) som de "substituenter som man ytterligere kan ha" ved ring C<1> i forbindelse (Ia).

Eksempler på "en utgående gruppe" angitt av L<1> og L<2> er hydroksyl, et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod, etc.), C1.5 alkylsulfonyloksy som kan være halogenert (for eksempel metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, triklormetansulfonyloksy, etc), C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert, og lignende. Eksempler på "C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert" er C6-10 arylsulfonyloksy (for eksempel fenylsulfonyloksy, naftylsulfonyloksy, etc.) som kan ha 1 til 3 substituenter, som er valgt fra C 1.6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl eller lignende), C\. 6 alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, etc), og nitro og så videre. Spesifikke eksempler inkluderer benzensulfonyloksy, m-nitrobenzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy og lignende.

Forbindelse (Illa) er en forbindelse som er i stand til å danne, sammen med aminogruppen substituert på ring C<1> i forbindelse (Ila), en gruppe som har formel: (hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor), og det blir anvendt for eksempel en forbindelse som har formel:

(hvor D<1> angir en gruppe som har formel -(CH2)d1- (d<1> angir et helt tall fra 0 til 3), E<1 >angir en gruppe som har formel -( CU2W- (e<1> angir et helt tall fra 0 til 3), summen av d<1>

og e<1> er et helt tall fra 2 til 4, og hver av L<1> og L<2> er som nærmere angitt ovenfor) eller lignende.

Mengden av forbindelse (Illa) som kan anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol for 1 mol av forbindelse (Ila).

Eksempel "basen" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller lignende, et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksmetyldisilazid eller lignende, et metall alkoksid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium tert-butoksid eller lignende, eller lignende.

Mengden av basen som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol for 1 mol av forbindelse (Ila). Det er også ønskelig at omsetningen også utføres i nærvær av et kvaternært ammoniumsalt sammen med basen. Eksempel på "kvaternært ammoniumsalt" er tetrabutylammoniumiodid og lignende.

Mengden av det kvaternære ammoniumsaltet som skal anvendes er ca 0,1 til ca 2,0 mol, fortrinnsvis ca 0,5 til ca 1,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).

Det er fordelaktig å utføre denne omsetning ved å anvende et løsningsmiddel som er inert i forhold til omsetningen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpet er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, etc, etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, etc, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan, etc, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, etc, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, etc, nitriler slik som acetonitril, propionitril etc, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid, etc, og et blandet løsningsmiddel av disse, og lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 1 til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -20 til ca 200°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 150°C.

Alternativt kan anvendes i stedet for den ovennevnte omsetningen Mitsunobu reaksjon (Synthesis, 1981, s. 1-27).

Reaksjonen blir utført ved å omsette forbindelse (Ila) med en forbindelse (Illa), hvor hver av L 1 og L 9 er OH, i nærvær av azodikarboksylat (for eksempel dietylazodikarboksylat, etc.) og fosfin (for eksempel trifenylfosfin, tributylfosfin, etc).

Mengden av forbindelsen (Illa) som skal anvendes, hvor hver av L<1> og L<2> er OH, er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).

Mengden av hver av "azodikarboksylat" og "fosfin" som skal anvendes er henholdsvis ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).

Det er fordelaktig å utføre denne omsetningen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert i forhold til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpet er etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og lignende, hydrokarboner slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, nitriler slik som acetonitril, propionitril og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -20 til ca 200°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 100°C.

Forbindelse (Ila) kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter slik som fremgangsmåtene som er beskrevet i JP 5-140142 A og så videre eller modifiserte fremgangsmåter av disse.

I det tilfellet hvor forbindelse (Ila) er et dihydrobenzofuran, blir fremstillingen utført etter fremgangsmåten angitt i det følgende reaksjonsskjema

Skjema 2

I formlene ovenfor angir L' en utgående gruppe og R8 angir hydrogenatom eller en gruppe, hvor metylen er fjernet fra R<1>.

Eksempler på "et utgående gruppe" angitt av L' er hydroksyl, et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod, etc.), Q.6 alkylsulfonyloksy (for eksempel metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, etc), C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert eller lignende.

Eksempler på "C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert" er C6-10 arylsulfonyloksy (for eksempel fenylsulfonyloksy, naftylsulfonyloksy, etc) som kan ha 1 til 3 substituenter, som er valgt fra Ci.6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, etc), C1.6 alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, etc), og nitro og så videre. Spesifikke eksempler inkluderer benzensulfonyloksy, m-nitrobenzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy og lignende.

Forbindelse (IVa) og forbindelse (Va) er kommersielt lett tilgjengelige eller blir fremstilt etter i og for seg kjente fremgangsmåter.

Forbindelse (Via) blir fremstilt ved å omsette et fenolat anion, som blir dannet ved å behandle forbindelse (IVa) med en base, med forbindelse (Va) som har formel R<8->CHL'-CHR<2>=CHR<3a>.

Mengden av forbindelse (Va) som blir anvendt er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (IVa).

Eksempel på "base" er en organisk base slik som et alkalimetallhydroksid for eksempel natriumhydroksid, kaliurnhydroksid eller lignende, et alkalimetall alkoksid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller lignende, et alkalimetall hydroksid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid eller lignende, et basisk salt slik som kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kalinmkarbonat, natriumacetat eller lignende, eller lignende. Mengden av base som skal anvendes er ca 0,5 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol for 1 mol av forbindelse (IVa).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert i forhold til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen og lignende, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, vann og et blandet løsningsmiddel av disse og lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 10 minutter til ca 8 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 3 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til ca 100°C.

Produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å anvende et kjent middel for isolering og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografl, etc).

Forbindelse (Vila) blir fremstilt ved Claisen omleiring av forbindelse (Via).

Det er fordelaktig å utføre foreliggende reaksjon uten å anvende et løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Eksempler på et slikt løsningsmiddel som skal anvendes, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpet, er metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen, mesitylen og lignende, organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre og lignende, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter og lignende, aniliner slik som N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, og et blandet løsningsmiddel av disse, og lignende.

Om ønsket kan denne reaksjonen også utføres ved å anvende en syrekatalysator. Som syrekatalysator, kan anvendes en Lewis syre slik som aluminiumklorid, bortrifluorid eller lignende.

Mengden av syrekatalysator som skal anvendes er for eksempel ved anvendelse av en Lewis syre, vanligvis ca 0,1 til ca 20 mol, fortrinnsvis ca 0,1 til ca 5,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Via). Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 1 time til ca 6 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -70 til ca 300°C, fortrinnsvis ca 150 til ca 250°C.

Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved et vanlig middel for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc).

Forbindelse (Ila) kan fremstilles ved syklisering av forbindelse (Villa) med en syrekatalysator.

Eksempel på syrekatalysator er en mineralsyre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller lignende, en sulfonsyre slik som p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre eller lignende, en Lewis syre slik som aluminiumklorid, bortrifluorid eller lignende.

Mengden av syrekatalysator som skal anvendes er for eksempel ved anvendelse av en mineralsyre vanligvis ca 1 til ca 100 mol, fortrinnsvis ca 10 til ca 50 mol, for 1 mol av forbindelse (Vila) og, for eksempel ved anvendelse av en sulfonsyre, vanligvis ca 0,1 til ca 20 mol, fortrinnsvis ca 0,1 til ca 5 mol, for 1 mol av forbindelse (Vila).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten å anvende noe løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Et slikt løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene. For eksempel i det tilfellet hvor det anvendes en mineralsyre, er foretrukne eksempler på løsningsmidlet en blandet løsning av vann og et organisk løsningsmiddel slik som en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et mettet hydrokarbon slik som sykloheksan, heksan eller lignende, et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen, xylen eller lignende, en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbon, tetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende eller vann.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 1 time til ca 6 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -78 til ca 200°C, fortrinnsvis ca -20 til ca 150°C.

Når forbindelse (Ila) er et benzofuran blir fremstillingen også utført etter fremgangsmåten som er angitt i det følgende reaksjonsskjema.

I formlene ovenfor betyr hal et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende).

Forbindelse (IXa), som blir syntetisert på samme måte som for forbindelse (Villa), med et halogeneringsmiddel.

Eksempler på "et halogeneringsmiddel" inkluderer halogenatomer slik som brom, klor, jod eller lignende, imider slik som N-bromsuksinimid eller lignende, halogenaddukter slik som benzyltirmetylammoniumiodidklorid, benzyltrimetylammoniumtribromid eller lignende.

Mengden av halogeneirngsmiddel som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Villa).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, nitriler slik som acetonitril, propionitril og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre og lignende, nitroalkaner slik som nitrometan og lignende, aromatiske aminer slik som pyridin, lutidin, kvinolin og lignende, og en blanding av disse og lignende.

Om ønsket blir denne reaksjonen utført i nærvær av en base eller en radikal initiator eller under bestråling med lys.

Eksempler på "base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumacetat, kaliumacetat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin, eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller lignende, eller lignende. Mengden av basen som ble anvendt er ca 0,8 til ca 10 mol for 1 mol av forbindelse (Villa).

Eksempel på "en radikal initiator" er benzoylperoksid, azobisisobutyronitril, og lignende.

Mengden av radikal initiatoren som skal anvendes er ca 0,01 til ca 1,0 mol for 1 mol av forbindelse (Villa).

Ved anvendelse av bestråling med lys kan anvendes en halogenlampe eller lignende.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -50 til ca 150°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 10 minutter til ca 12 timer.

Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc).

Forbindelse (Ila) blir fremstilt ved å behandle forbindelse (IXa) med en base.

Eksempel på "base" er et uroganisk salt slik som et metallhydroksid slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller lignende, et organisk amin slik som trietylamin, l,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen, pyridin eller lignende, et metallalkosid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller lignende, et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid eller lignende, et basisk salt slik som kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumacetat eller lignende, eller lignende.

Mengden av basen som skal anvendes er ca 0,5 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 5,0 mol, for 1 mol av forbindelse (IXa).

Det er fordelaktig å utføre foreliggende reaksjon ved anvendelse av et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen og lignende, etere slik som tretrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, vann, og et blandet løsningsmiddel av disse og lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 10 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 12 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til ca 100°C.

Forbindelse (Illa) er lett tilgjengelig kommersielt eller blir fremstilt etter velkjente fremgangsmåter.

Forbindelse (Ia) blir også fremstilt etter fremgangsmåter som er angitt i det følgende reaksjonsskjema 4.

I formlene ovenfor betyr hver av L<3> og L<4> en utgående gruppe.

Eksempler på "en utgående gruppe" angitt ved L<3> og L<4> er hydroksyl, et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), Ci.6 alkylsulfonyloksy (for eksempel metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, eller lignende), Ce- io arylsulfonyloksy som kan ha substituenter, og lignende.

Eksempler på "en C6-10 arylsulfonyloksy som kan ha substituenter" er C6-10 arylsulfonyloksy (for eksempel fenylsulfonyloksy, naftylsulfonyloksy eller lignende) som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra Ci.6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl eller lignende), Ci-6 alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy eller lignende), og nitro, og så videre. Spesifikke eksempler inkluderer benzensulfonyloksy, m-nitrobenzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy og lignende.

Forbindelse (Xa) er en forbindelse som er i stand til, sammen med aminogruppen substituert på ring C<1> i forbindelse (Ila), å danne en gruppe som har formel: hvor hvert symbol er som angitt ovenfor og det blir for eksempel anvendt en forbindelse som har formel:

(hvor D<2> betyr en gruppe som har formel -(CH2)d2 (d<2> er et helt tall fra 0 til 2), E2 betyr en gruppe som har formel -(CH2)e 0 (e 0 er et helt tall fra 0 til 2), summen av d 0 og e 0 betyr et helt tall fra 0 til 2, og hver av L3 og L<4> er som nærmere angitt ovenfor), eller lignende.

Som hydrokarbongruppe som kan ha halogen eller en substituent blir anvendt den samme gruppen som hydrokarbongruppen som kan ha et halogen eller en substituent, som er nevnt ovenfor som substituenten på en 5- til 7-leddet nitrogenholdig heterosyklisk ring angitt av ring B.

Forbindelse (Xa) og forbindelse (Xia) er lett tilgjengelig kommersielt eller blir fremstilt etter i og for seg kjente fremgangsmåter.

Forbindelse (Xlla) blir oppnådd ved å omsette en forbindelse (Xa) og forbindelse (Ila), om nødvendig i nærvær av en base.

Mengden av forbindelwse (Xa) som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).

Eksempler på "base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller lignende, et alkali metall hydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid eller lignende, et metall alkoksid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller lignende, eller lignende. Mengden av basen som blir anvendt er ca 2,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 2,0 til ca 3,0 mol for 1 mol av forbindelse (Ila).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen og lignende, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetanm, dietyleter, diisopropyleter og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, og et blandet løsningsmiddel av disse og lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 10 minutter til ca 8 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 3 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til 100°C.

Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved et vanlig middel for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).

I stedet for den ovennevnte reaksjonen, kan forbindelse (Ila) og forbindelse (Xa) bli omsatt i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel.

Mengden av forbindelse (Xa) som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).

Som "kondensasjonsmiddel" blir for eksempel anvendt en N,N'-dikarbodiimid slik som N,N'-disykloheksylkarbodiimid, 1 -etyl-3-(3 -dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC) hydroklorid eller lignende, en azolitt slik som N,N'-karbonyldiimidazol eller lignende, et dehydratiseringsmiddel slik som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokvinolin, fosforoksyklorid, eddiksyreanhydrid eller lignende, et 2-halogenpyridiniumsalt slik som 2-klormetylpyridiniumiodid, 2-fluor-l-klormetylpyridiniumiodid eller lignende, eller lignende.

Mengden av kondensasjonsmiddel som skal anvendes er ca 1,0 til 5,0 mol, fortrinnsvis ca 2,0 til 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).

Om ønsket kan reaksjonen utføres i nærvær av en base sammen med kondensasjonsmidlet. Eksempler på "base" er et basisk salt slik som kaliumacetat, natriumacetat eller lignende, 1-hydroksy-lH-benzotriazol (HOBT) monohydrat eller lignende. Mengden av basen som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 2,0 til ca 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved anvendelse av et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen og lignende, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid, og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, syreanhydrider slik som eddiksyreanhydrid, og lignende, og et blandet løsningsmiddel av disse, og lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til ca 100°C.

Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse, (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).

Forbindelse (Xlla) blir også syntetisert ved en fremgangsmåte som innbefatter å omsette forbindelse (Xla) med forbindelse (Ila), om ønsket etterfulgt av syklisering i nærvær av en base.

Mengden av forbindelse (Xla) som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).

Som "kondensasjonsmiddel" blir anvendt for eksempel et N,N'-dikarbodiimid slik som N,N' -disykloheksylkarbodiimid, 1 -etyl-3-(3 -dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC) hydroklorid eller lignende, en azolitt slik som N,N'-karbonyldiimidazol eller lignende, et dehydrateringsmiddel slik som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokvinolin, fosforoksyklorid, eddiksyreanhydrid eller lignende, et 2-halogenpyirdiniumsalt slik som 2-klormetylpyirdiniumiodid, 2-fluor-l-klormetylpyridiniumiodid eller lignende, eller lignende.

Mengden av kondensasjonsmidler som skal anvendes er henholdsvis ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).

Om ønsket kan reaksjonen også utføres i nærvær av en base sammen med kondensasjonsmidlet. Eksempel på "base" er et basisk salt slik som kaliumacetat, natriumacetat eller lignende, 1-hydroksy-lH-benzotriazol (HOBT) monohydrat, eller lignende. Mengden av basen som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ila).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen og lignende, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, syreanhydrider slik som eddiksyreanhydrid, og lignende, og et blandet løsningsmiddel av disse, og lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til 100°C.

Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).

Forbindelse (Ia) blir fremstilt ved reduksjon av forbindelse (Xlla) med et reduksjonsmiddel.

Som "reduksjonsmiddel", for eksempel et metallhydrid slik som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller lignende, en boran slik som et

borantetrahydrofurankompleks eller lignende.

Mengden av reduksjonsmiddel som skal anvendes er henholdsvis ca 0,5 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 5,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Xlla).

Om ønsket kan også tilsettes en syrekatalysator sammen med reduksjonsmidlet. Som "syrekatalysator" blir anvendt en Lewis syre slik som bortrifluorid, aluminiumklorid eller lignende. Mengden av "syrekatalysator" som skal anvendes er henholdsvis ca 0,5 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 5,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Xlla).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten å anvende noe løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforøpene er alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen, mesitylen og lignende, organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre og lignende, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter og lignende, aniliner slik som N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, og et blandet løsningsmiddel av disse, og lignende.

Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en kjent fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi og lignende).

I dette tilfellet hvor forbindelse (Ila) er et dihydrobenzofuran, blir fremstillingen også utført etter fremgangsmåten beskrevet i det følgende reaksjonsskjema 5.

Forbindelse (Xllla) blir fremstilt ved å underkaste forbindelse (IVa) addisjonsreaksjon av en beskyttelsesgruppe som vanligvis blir anvendt i peptidkjemien etc.

Som beskyttelsesgrupper (P) for aminogruppe, blir vanligvis anvendt for eksempel formyl, eller Ci-6 alkyl-karbonyl (for eksempel, acetyl, propionyl eller lignende), fenylkarbonyl, Ci.6 alkoksy-karbonyl, (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl eller lignende), fenyloksykarbonyl, C7.10 aryloksy-karbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl eller lignende), trityl, ftaloyl eller lignende, som særlig kan være substituert. Som substituenter for disse kan anvendes et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), Ci-6 alkyl-karbonyl (for eksempel acetyl, propionyl, valeryl eller lignende), nitro, eller lignende. Antallet substituenter er 1 til 3. Som beskyttelsesgruppe (P') for hydroksylgruppe kan anvendes for eksempel Ci-6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl eller lignende), fenyl, C7.11 aralkyl (for eksempel benzyl eller lignende), formyl, Ci-6 alkyl-karbonyl (for eksempel acetyl, propionyl, eller lignende), fenyloksykarbonyl, C7.11 aralkyloksy-karbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl) eller lignende), tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl eller lignende, som særlig kan være substituert. Som substituenter for disse kan for eksempel anvendes et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), Ci-6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, tert-butyl, eller lignende), C7.n aralkyl (for eksempel benzyl eller lignende), C6-10 aryl (for eksempel fenyl, naftyl eller lignende), nitro, eller lignende. Antallet substituenter er 1 til 4.

Forbindelse (XTVa) blir fremstilt ved å omsette forbindelse (XHIa) og et bromeringsreagens.

Som "et bromeringsreagens", brom, et amid slik som N-bromsuksinimid eller lignende, et halogenaddukt slik som benzyltrimetylammoniumtribromid eller lignende eller lignende. Mengden av bromeringsreagens som skal anvendse er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Xllla).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og lignende, alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og lignende, hydrokarboner slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan og lignende, amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, nitriler slik som acetonitril, propionitril og lignende, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og lignende, organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre og lignende, nitroalkaner slik som nitrometan og lignende, aromatiske aminer slik som pyridin, lutidin, kvinolin og lignende, og et blånet løsningsmiddel av disse og lignende.

Om ønsket kan denne reaksjonen utføres i nærvær av en base eller en Lewis syre eller vannfrittjern.

Eksempler på "base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumacetat, kaliumacetat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, eller lignende. Mengden av basen som skal anvendes er ca 0,8 til ca 10 mol for 1 mol av forbindelse (Xllla).

Eksempler på "en Lewis syre" er ferri klorid, aluminiumklorid, bortrifluorid, eller lignende. Mengden av Lewis syre som skal anvendes er ca 0,01 til ca 1 mol for 1 mol av forbindelse (Xllla).

Som "vannfritt jern", er mengden av jern som blir anvendt ca 0,01 til ca 1 mol for 1 mol av forbindelse (Xllla).

Forbindelse (XVIa) blir fremstilt ved å omsette forbindelse (XTVa) med litium, etterfulgt av omsetning med et keton (XVa).

Som "et reagens for omsetning med litium" blir anvendt et alkyllitium slik som n-butyllitium. Mengden av reagenser for omsetning med litium er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (XlVa).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og lignende, hydrokarboner slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan og lignende, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende, og et blandet løsningsmiddel av disse og lignende.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -78 til ca 100°C, fortrinnsvis ca -78 til ca 50°C. Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 10 minutter til ca 3 timer.

Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, med produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).

Forbindelse (Ila) blir fremstilt ved avbeskyttelse og syklisering av forbindelse (XVIa) med en syrekatalysator. Som syrekatalysator blir anvendt en mineralsyre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller lignende, en sulfonsyre slik som p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre eller lignende, en Lewis syre slik som aluminiumklorid, bortrifluorid eller lignende, eller lignende. Mengden av syrekatalysator som skal anvendes er for eksempel ved anvendelse av en mineralsyre, vanligvis ca 1 til ca 100 mol, fortrinnsvis ca 10 til ca 50 mol, for 1 mol av forbindelse (XVIa) og for eksempel ved anvendelse av en sulfonsyre, vanligvis ca 0,1 til ca 20 mol, fortrinnsvis ca 0,1 til ca 5 mol, for 1 mol av forbindelse (XVIa).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten å anvende noe løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Et slikt løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene. I det tilfellet hvor det for eksempel anvendes en mineralsyre er foretrukne eksempler på løsningsmiddel et blandet løsningsmiddel av vann og et organisk løsningsmiddel slik som en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et mettet hydrokarbon slik som sykloheksan,

, heksan eller lignende, et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen, xylen eller lignende, en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter, eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende eller vann.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 6 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -78 til ca 200°C, fortrinnsvis ca -20 til ca 150°C.

Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc.).

Eksempler på utgangsmaterialet for den ovennevnte forbindelsen (Ia) kan danne et salt, som selv om den ikke er spesielt begrenset hva angår den oppnådde reaksjonen, er det samme saltet som den ovennevnte forbindelse (Ia) kan danne, eller lignende.

Konfigurasjonsisomerene (E- og Z-former) av forbindelse (Ia) kan isoleres og renses i det øyeblikk som isomeriseringen finner sted, ved vanlige midler for adskillelse slik som ekstraksjon, rekrystallisering, destillasjon, kromatografi og lignende, og derved være i stand til å isolere og rense forbindelsen. Etter fremgangsmåtene beskrevet i Shin Jikken Kagaku Kouza (Text books on New Experimental Chemistry) 14 [Edited by Nihon Kagaku Kai (Chemical Society of Japan)], side 251 til side 253 hvori Jikken Kagaku Kouza (Text books on New Experimental Chemistry) 4th edition, 19 [Edited by Nihon Kagaku Kai (Chemical Society of Japan)], side 273 til side 274, og modifiserte fremgangsmåter av disse, muliggjør også isomeriseringen av dobbeltbindingen ved anvendelse av oppvarming, en syrekatalysator, et overgangs-metallkompleks, en metallkatalysator, en gruppe av radikalkatalysatorer, bestråling med en lyskilde, en sterk basisk katalysator eller lignende, og derved være i stand til å oppnå de tilsvarende rene isomerer.

Forbindelse (Ia) danner stereoisomerer avhengig av typen av substituenten. Begge isomerer, som forekommer alene eller som en blanding av disse, omfattes av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelse (Ia) og forbindelse (Ia') kan være i form av hydrater eller ikke-hydrater.

I hvert tilfelle kan forbindelse (Ia) bli syntetisert, ytterligere om ønsket, ved avbeskyttelsesreaksjon, acyleringsreaksjon, alkyleringsreaksjon, hydreringsreaksjon, oksidasjonsreaksjon, reduksjonsreaksjon, karbonkjedeforlengelsereaksjon og substituentutbytningsreaksjon, som hver utføres alene eller i kombinasjon av to eller flere av disse.

I det tilfellet hvor tittelforbindelsen oppnår en fri tilstand etter den ovennevnte reaksjonen, kan forbindelsen omdannes til et salt ved en vanlig fremgangsmåte, eller dersom forbindelsen blir oppnådd som et salt, kan den omdannes til en fri form eller et annet salt ved en vanlig fremgangsmåte. Den således oppnådde forbindelse (Ia) kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses ved et kjent middel slik som trans-løseliggjøring, konsentrering, løsningsmiddelekstraksjon, fraksjonert destillasjon, krystallisering, rekrystallisering, kromatografi eller lignende.

Når forbindelse (Ia) forekommer som konfigurasjonsisomerer, diastereomerer, konformasjonsisomerer, eller lignende, kan hver av dem isoleres, om ønsket, ved hjelp av de ovennevnte midler for adskillelse og rensing. Også når forbindelse (Ia) er i racemiske former, kan de adskilles i d-formen og 1-formen ved hjelp av vanlige midler for optisk spaltning.

Også når en funksjonell gruppe slik som aminogruppe, hydroksylgruppe, karboksylgruppe eller lignende er tilstede i hver av de ovennevnte reaksjonene, kan reaksjonen utføres etter innføring av en beskyttelsesgruppe som vanligvis blir anvendt i peptidkjemi eller lignende og tittelforbindelsen kan oppnås ved å fjerne beskyttelsesgrupper, om nødvendig, etter reaksjonen.

Som beskyttelsesgruppe blir anvendt for eksempel formyl eller en Ci-6 alkylkarbonyl (for eksempel acetyl, propionyl eller lignende), fenylkarbonyl, en Ci^alkoksykarbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller lignende), fenoksykarbonyl, en C7.10 aralkyloksykarbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl eller lignende), trityl, ftaloyl eller lignende, som særlig kan ha substituenter. Som substituenter av disse blir anvendt et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), en Ci-6 alkylkarbonyl (for eksempel acetyl, propionyl, valeryl eller lignende), nitro eller lignende. Antall av substituenter er ca 1 til 3.

Som fremgangsmåte for å fjerne beskyttelsesgruppen blir også anvendt i og for seg kjente fremgangsmåter eller modifiserte fremgangsmåter av disse. Det blir for eksempel anvendt behandling med en syre, en base, ultrafiolett lys, hydrazin, fenylhydrazin, natrium-N-metylditiokarbamat, tetrabutylammoniumfluorid, palladiumacetat eller lignende, eller en reduksjonsreaksjon.

Deretter blir det illustrert fremgangsmåte for å fremstille forbindelser (Ib) ifølge foreliggende oppfinnelse.

Forbindelse (Ib) kan fremstilles etter de følgende fremgangsmåter eller modifiserte fremgangsmåter av disse.

Forbindelse (Ib) blir fremstilt ved omsetning av en forbindelse (Ilb) og forbindelse (Illb) som har formel R<4->L, hvor L betyr en utgående gruppe og R<4> er som nærmere angitt ovenfor.

Eksempler på "en utgående gruppe" angitt av L er hydroksyl, et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod, eller lignende), C1-5 alkylsulfonyloksy som kan være halogenert (for eksempel metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, triklormetansulfonyloksy, eller lignende), C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert, eller lignende.

Eksempel på "en C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert" er C6-10 arylsulfonyloksy (for eksempel fenylsulfonyloksy, naftylsulfonyloksy, eller lignende) som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra Ci.6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, eller lignende), Ci^ alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, eller lignende), og nitro, og så videre. Spesifikke eksempler inkluderer benzensulfonyloksy, m-nitrobenzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, og lignende. (1)1 det følgende angitt reaksjonsbetingelsene når R<4> er fenylsulfonyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci ^-alkyl-karbonyl, tienylkarbonyl eller pyridylkarbonyl, som alle henholdsvis kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra (1') halogen, (2') C1.3 alkylendioksy, (3') Ci-6 alkoksy, (4') karboksyl eller (5') Ci-6 alkoksykarbonyl.

Reaksjonen mellom forbindelse (Ilb) og forbindelse (Illb) blir utført om ønsket i nærvær av en base eller en syre.

Mengden av forbindelse (Illb) som blir anvendt er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).

Eksempel på "base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller lignende, et alkali metallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid eller lignende, et metallalkoksid slik som natriummetoksid, natrioumetoksid, kalium-tertbutoksid, eller lignende, eller lignende.

Eksempel på "syre" er en sulfonsyre slik som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre eller lignende, en Lewis syre slik som sinkklorid, aluminiumklorid eller lignende, eller lignende.

Mengden av "base" som skal anvendes er ca 0,1 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 0,8 til ca 2 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).

Mengden av "syre" som skal anvendes er ca 0,1 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 0,8 til ca 3 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten anvendelse av noe løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er et løsningsmiddel slik som en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan, eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, eller lignende, et nitril slik som acetonitril, propionitril eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et nitrogenholdig, aromatisk amin slik som pyridin, lutidin, kvinolin eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -20 til ca 150°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 100°C. Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 10 minutter til ca 5 timer.

I stedet for den ovennevnte reaksjonen kan forbindelse (Ilb) og forbindelse (Illb) omsettes i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel.

Mengden av forbindelse (Illb) som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).

Som kondensasjonsmiddel blir anvendt for eksempel et N,N'-dikarbodiimid slik som N,N'-disykloheksylkarbodiimid, 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC) hydroklord eller lignende, en azolitt slik som N,N'-karbonyldiimidazol eller lignende, et dehydreringsmiddel slik som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokvinolin, fosforoksyklorid eller lignende, et 2-halogenpyirdiniumsalt slik som 2-klormetylpyirdiniumiodid, 2-fluor-l-klormetylpyridiniumiodid eller lignende, eller lignende.

Mengden av kondensasjonsmiddel som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er et løsningsmiddel slik som en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende, et nitril slik som acetonitril, propionitril eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -20 til ca 200°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 100°C. (2) I det følgende er angitt reaksjonsbetingelsene når R<4> er fenyl-Ci^-alkyl, tienyl-Ci-6-alkyl, som alle henholdsvis kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra (1') halogen, (2') Cu alkylendioksy, (3') Ci.6 alkoksy, (4') karboksyl eller (5') Ci.6 alkoksykarbonyl. Reaksjonen mellom forbindelse (Ilb) og forbindelse (Illb) som har formel R<4->L utføres, om ønsket, i nærvær av en base.

Mengden av forbindelse (Illb) som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).

Eksempler på "base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller lignende, et alkali metallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid eller lignende, et metallalkoksid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller lignende, eller lignende.

Mengden av basen som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er et løsningsmiddel slik som en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, eller lignende, et nitril slik som acetonitil, propionitril eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 1 time til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -20 til ca 200°C, fortrinnsvis ca 0 til ca 150°C.

I stedet for den ovennevnte reaksjonen kan forbindelse (Ib) også bli syntetisert ved reduktiv aminering.

Forbindelse (Ib) blir fremstilt ved å kondensere forbindelse (Ilb) og forbindelse (Ivb) som har formel R<9->CHO (R<9> angir en gruppe hvor et metylen er fjernet fra R<4>.), etterfulgt av reduksjon med et reduksjonsmiddel.

Mengden av forbindelse (IVb) som skal anvendes er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).

Som "reduserende middel" blir anvendt for eksempel et metallhydrid slik som natriumborhdyrid, natriumcyanoborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller lignende, et boran slik som et boran-tetrahydrofurankompleks eller lignende, et hydrosilan slik som trietylsilan eller lignende, maursyre eller lignende. Om ønsket kan det også tilsettes en syrekatalysator sammen med reduksjonsmidlet.

Eksempel på syrekatalysator er en mineralsyre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller lignende, en sulfonsyre slik som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller ligende, en organisk syre slik som eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, eller lignende, en Lewis syre slik som sinkklorid, aluminiumklorid eller lignende, eller lignende.

Mengden av "reduksjonsmiddel" som skal anvendes er ca 0,25 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 0,5 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).

Mengden av syrekatalysator som skal anvendes er for eksempel når det anvendes en mineralsyre, vanligvis ca 1 til ca 100 mol, fortrinnsvis ca 1 til 20 mol, for 1 mol av forbindelse (Ilb).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er et løsningsmiddel slik som en alkohol, slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.

I denne reaksjonen blir, etter kondensasjon av forbindelse (Ilb) med forbindelse (IVb), reduksjonen med et reduksjonsmiddel erstattet av katalytisk hydreringsreaksjon i nærvær av en rekke katalysatorer i hydrogenatmosfære for å utføre produksjonen. Eksempler på katalysator som blir anvendt er platinaoksid, platina på aktivert karbon, palladium på aktivert karbon, nikkel, kobber-kromoksid, rhodium, kobolt, ruthenium eller lignende. Mengden av katalysator som blir anvendt er ca 5 til ca 100 vekt-%, fortrinnsvis ca 5 til ca 1000 vekt-%, for forbindelse (Ilb).

Det er fordelaktig å utføre foreliggende reaksjon ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er et løsningsmiddel slik som en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, eller lignende, vann, eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 48 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 24 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 20 til ca 80°C.

I stedet for den ovennevnte reaksjonen, kan anvendes en fremgangsmåte for å redusere acylamidderivatet som blir syntetisert i det ovennevnte (1).

Som reduksjonsmiddel blir anvendt for eksempel et metallhydrid slik som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller lignende, et boran slik som et boran-tetrahy&ofurankompleks eller lignende, eller lignende.

Om ønkset kan også en syrekatalysator bli tilsatt sammen med reduksjonsmidlet. Eksempler på syrekatalysator som blir anvendt er en Lewis syre slik som et trifluorboran-dietyleterkompleks, aluminiumklorid eller lignende, eller lignende.

Mengden av reduksjonsmidlet som blir anvendt er henholdsvis ca 0,25 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 0,5 til ca 5 mol, for 1 mol av acylamidderivatet.

Mengden av Lewis syre som blir anvendt er henholdsvis ca 0,25 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 0,5 til ca 5 mol, for 1 mol av acylamidderivatet.

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er et løsningsmiddel slik som en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, vann eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 1 time til ca 16 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 150°C, fortrinnsvis ca 20 til ca 100°C.

Produktet (Ib) oppnådd som vist ovenfor kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved kjente midler for isolering og kan lett renses ved midler for adskillelse slik som rekrystallisering, destillasjon, kromatografi og lignende.

Forbindelse (Ilb) kan fremstilles for eksempel etter fremgangsmåten angitt i JP 5-140142 A eller en modifisert fremgangsmåte av denne.

Når forbindelse (Ilb) er et dihydrobenzofuran (forbindelse (Ilb')), blir fremstillingen utført etter fremgangsmåten angitt i det følgende reaksjonsskjema.

I formlene ovenfor betyr L' en utgående gruppe og R9 betyr hydrogenatom eller en gruppe, hvor et metylen er fjernet fra R'.

Eksempel på "en utgående gruppe" angitt av L' er hydroksyl, et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), en Ci-6 alkylsulfonyloksy (for eksempel metylsulfonyloksy, etylsulfonyloksy eller lignende), en C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert eller lignende.

Ekesempel på "en C6-10 arylsulfonyloksy som kan være substituert" er en C6-10 arylsulfonyloksy (for eksempel fenylsulfonyloksy, naftylsulfonyloksy, eller lignende) som kan ha 1 til 3 substituenter som er valgt fra et Ci.6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl eller lignende), en Ci-6 alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentyloksy, heksyloksy eller lignende), og nitro og så videre, hvor spesifikke eksempler inkluderer benzensulfonyloksy, m-nitrobenzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy og lignende.

Forbindelse (Vb) og Forbindelse (VIb) er kommersielt lett tilgjengelige eller blir fremstilt etter velkjente fremgangsmåter.

Forbindelse (Vllb) blir fremstilt ved omsetning av et fenolat anion, som blir fremstilt ved å behandle forbindelse (Vb) med en base, og forbindelse (VIb) har formel R<9->CHL'-CHR<2>=CHR<3b>.

Mengden av forbindelse av (VIb) som blir anvendt er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Vb).

Eksempel på "en base" er en organisk base slik som et alkalimetall hydroksid slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller lignende, et alkalimetall alkoksid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller lignende, et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametylsilazid og lignende, et basisk salt slik som kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumacetat eller lignende, eller lignende. Anvendte mengder av basen er ca 0,5 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Vb).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel er en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et hydrokarbon slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen, eller lignende, en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter, eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende, vann, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 10 minutter til ca 8 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til 3 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca 0 til ca 120°C, fortrinnsvis ca 25 til ca 100°C.

Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses med vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).

Forbindelse (VHIb) blir fremstilt ved Claisen omleiringsreaksjon av forbindelse (Vllb).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten å anvende et løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Eksempler på et slikt løsningsmiddel som blir anvendt, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, er en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et hydrokarbon slik som sykloheksan, heksan, benzen, toluen, xylen, mesitylen eller lignende, en organisk syre slik som maursyre, eddiksyre eller lignende, en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diiospropyleter eller lignende, et anilin slik som N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikoretan eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.

Om ønsket kan denne reaksjonen også utføres ved å anvende en syrekatalysator. Som syrekatalysator blir anvendt for eksempel en Lewis syre slik som aluminiumklorid, bortrifluorid eller lignende, eller lignende. Den anvendte mengde av syrekatalysator er for eksempel ved anvendelse av en Lewis syre, vanligvis ca 0,1 til ca 20 mol, fortrinnsvis ca 0,1 til ca 5,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Vllb). Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 1 time til 6 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -70 til ca 300°C, fortrinnsvis ca 150 til 250°C.

Produktet kan anvendes i neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc).

Forbindelse (Ilb') blir fremstilt ved å syklisere forbindelse (VHIb) med en syrekatalysator. Eksempler på syrekatalysator er en mineralsyre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller lignende, en sulfonsyre slik som p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre eller lignende, en Lewis syre slik som aluminiumklorid, bortrifluorid eller lignende, eller lignende. Mengden av syrekatalysator som blir anvendt er for eksempel ved anvendelse av en mineralsyre vanligvis ca 1 til ca 100 mol, fortrinnsvis ca 1 til ca 50 mol, for 1 mol av forbindelse (VHIb) og for eksempel ved anvendelse av en sulfonsyre, vanligvis ca 0,1 til ca 20 mol, fortrinnsvis ca 0,1 til ca 5 mol, for 1 mol av forbindelse (VHIb).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten å anvende noe løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Et slikt løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene. I dette tilfellet hvor det anvendes en mineralsyre, er foretrukket eksempel på løsningsmiddel et blandet løsningsmiddel av vann og et organisk løsningsmiddel slik som alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et mettet hydrokarbon slik som sykloheksan, heksan eller lignende, et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen, xylen eller lignende, et eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter, eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende eller vann.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 6 timer. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca -78 til ca 200°C, fortrinnsvis ca -20 tilcal50°C.

Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).

I dette tilfellet hvor forbindelse (Ilb) er et benzofuran (forbindelse (Ilb")), blir fremstillingen også utført etter fremgangsmåten beskrevet i det følgende reaksjonsskjema.

Forbindelse (Xb) blir fremstilt ved å omsette forbindelse (IXb), som er fremstilt på lignende måte som for forbindelse (VHIb), og en halogeneringsreagens.

Som eksempel på "et halogeneringsreagens" er et halogen slik som brom, klor, jod eller lignende, et imid slik som N-bromsuksinimid eller lignende, et halogenaddukt slik som benzyltirmetylammoniurniodidklorid, benzyltrimetylammoniumtribromid eller lignende eller lignende. Anvendt mengde av halogeneringsreagens er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (LXb).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel er, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende, et nitril slik som acetonitril, propionitril eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, en organisk syre slik som eddiksyre, propionsyre eller lignende, en nitroalkan slik som nitrometan eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin, kinolin eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.

Eksempler på "en base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumacetat, kaliumacetat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin eller lignende, eller lignende. Anvendt mengde av basen er ca 0,8 til ca 10 mol for 1 mol av forbindelse (DCb).

Eksempel på "en radikal initiator" er benzoylperoksid, azobisisobutyronitril eller lignende. Anvendt mengde av radikal initiatoren er ca 0,01 til ca 1,0 mol for 1 mol av forbindelse (IXb).

Ved anvendelse av bestråling med et lys, kan anvendes en halogenlampe eller lignende.

Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres kan reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskilllelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi etc).

Forbindelse (Ilb") blir fremstilt ved å behandle forbindelse (Xb) med en base.

Eksempel på "en base" er et organisk salt slik som et metallhydroksid slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller lignende, et organisk amin slik som trietylamin, l,8-diazabisyklo[5,4,0]-5-undecen, pyridin, eller lignende, et metallalkoksid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid, eller lignende, et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et metallamid slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid eller lignende, et basisk salt slik som kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumacetat eller lignende, eller lignende.

Mengden av basen som blir anvendt er av 0,5 til ca 10 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 5,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Xb).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et løsningsmiddel er en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et hydrokarbon slik som sykloheksan, benzen, toluen, xylen eller lignende, en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter, eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende, vann, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.

Når forbindelse (Ilb) er et dihy<kobenzofuran (forbindelse (Ilb')), blir fremstillingen også utført etter fremgangsmåten som er beskrevet i det følgende reaksjonsskjema. Forbindelse (Xlb) blir fremstilt ved å underkaste forbindelse (Vb) addisjonsreaksjon av en beskyttelsesgruppe som vanligvis blir anvendt innenfor peptidkjemien.

Som beskyttelsesgruppe (P) for aminogruppe, blir anvendt for eksempel formyl eller en Ci-6 alkyl-karbonyl (for eksempel acetyl, propionyl, eller lignende), fenylkarbonyl, en Ci-6 alkoksykarbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etokyskarbonyl, tert-butoksykarbonyl eller lignende), fenyloksykarbonyl, en C7.10 aralkyloksy-karbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl eller lignende), trityl, ftaloyl, eller lignende som særlig kan ha substituenter. Som substituent for disse blir anvendt et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), en Ci-6 alkylkarbonyl (for eksempel acetyl, propionyl, valeryl eller lignende), nitro eller lignende, hvor antallet substituenter er 1 til 3.

Som beskyttelsesgruppe (P') for hydroksylgruppe blir anvendt for eksempel en Ci.6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl eller lignende), fenyl, en C7.11 aralkyl (for eksempel benzyl eller lignende), formyl, en C1.6 alkyl-karbonyl (for eksempel acetyl, propionyl eller lignende), fenyloksykarbonyl, en C7.11 aralkyloksy-karbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl eller lignende), tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl, eller lignende, som særlig kan ha substituenter. Som substituenter på disse blir for eksempel anvendt et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod, eller lignende), en Ci-6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, tert-butyl eller lignende), en C7.11 aralkyl (for eksempel benzyl eller lignende), en C6-10 aryl (for eksempel fenyl, naftyl eller lignende), nitro, eller lignende, hvor antallet substituenter er 1 til 4.

Forbindelse (Xllb) blir fremstilt ved å omsette forbindelse (Xlb) og en bromeringsreagens.

Som "en bromeringsreagens", brom, et amid slik som N-bromsuksinimid eller lignende, et halogenaddukt slik som benzyltrimetylammoniumtribromid eller lignende, eller lignende. Anvendt mengde av bromeringsreagenset er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 2,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Xlb).'

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukne eksempler på et slikt løsningsmiddel er, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene, en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller lignende, en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan, eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbon tetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende, et nitril slik som acetonitril, propionitril eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, en organisk syre slik som eddiksyre, propionsyre eller lignende, et nitroalkan slik som nitrometan eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin, kinolin eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.

Om ønsket blir denne reaksjonen utført i nærvær av en base eller en Lewis syre eller vannfritt jern.

Eksempler på "en base" er et basisk salt slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumacetat, kaliumacetat eller lignende, et aromatisk amin slik som pyridin, lutidin eller lignende, et tertiært amin slik som trietylamin, tripoprylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, eller lignende, eller lignende. Den anvendte mengde av basen er ca 0,8 til ca 10 mol for 1 mol av forbindelse (Xlb).

Eksempel på "en Lewis syre" er for eksempel ferriklorid, aluminiumklorid, brotrifluorid eller lignende. Anvendt mengde av Lewis syre er ca 0,1 til ca 1 mol for 1 mol av forbindelse (Xlb).

For "vannfritt jern" er den anvendte mengde av jern ca 0,01 til ca 1 mol for 1 mol av forbindelse (Xlb).

Forbindelse (XlVb) blir fremstilt ved å omsette forbinedlse (Xllb), med litium, etterfulgt av omsetning med et keton (XHIb).

Som "reagens for å omsette med litium" blir anvendt et alkyllitium slik som N-butyllitium. Anvendt mengde av reagens for å omsette med litium er ca 1,0 til ca 5,0 mol, fortrinnsvis ca 1,0 til ca 3,0 mol, for 1 mol av forbindelse (Xllb).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Foretrukket eksempel på et slikt løsningsmiddel er, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, eller lignende, et hydrokarbon slik som benzen, toluen, sykloheksan, heksan eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbon tetraklorid, 1,2-dikloretan, eller lignende, eller et blandet løsningsmiddel av disse eller lignende.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca-78 til ca 100°C, fortrinnsvis ca-78 til ca 50°C. Reaksjonstiden er vanligvis ca 5 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 10 minutter til ca 3 timer.

Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan bli isolert fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adkillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc).

Forbindelse (Ilb') blir fremstilt ved avbeskyttelse og syklisering av forbindelse (XlVb) med en syrekatalysator. Som syrekatalysator blir anvendt en mineralsyre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller lignende, en sulfonsyre slik som p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre eller lignende, en Lewis syre slik som aluminiumklorid, bortrifluorid eller lignende eller lignende. Mengden av syrekatalysatoren som blir anvendt er for eksempel ved anvendelse av en mineralsyre, vanligvis ca 1 til 100 mol, fortrinnsvis ca 10 til 50 mol, for 1 mol av forbindelse (XlVb) og for eksempel ved anvendelse av en sulfonsyre, vanligvis ca 0,1 til ca 20 mol, fortrinnsvis ca 0,1 til ca 5 mol, for 1 mol av forbindelse (XTVb).

Det er fordelaktig å utføre denne reaksjonen uten anvendelse av noe løsningsmiddel eller ved å anvende et løsningsmiddel som er inert til reaksjonen. Et slikt løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset hva angår reaksjonsforløpene. For eksempel dersom det anvendes en mineralsyre, er eksempel på foretrukket løsningsmiddel et blandet løsningsmiddel av vann og et organisk løsningsmiddel slik som en alkohol slik som metanol, etanol, propanol og lignende, et mettet hydrokarbon slik som sykloheksan, heksan eller lignende, et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen, xylen eller lignende, en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietyleter, diisopropyleter eller lignende, et amid slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid eller lignende, et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid eller lignende, et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller lignende eller vann.

Reaksjonstiden er vanligvis ca 30 minutter til ca 24 timer, fortrinnsvis ca 30 minutter til ca 6 timer. Reakajonstemperaturen er vanligvis ca -78 til ca 200°C, fortrinnsvis ca -20 til ca 150°C.

Produktet kan anvendes for neste reaksjon som reaksjonsblanding eller et råprodukt, men produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en vanlig fremgangsmåte og kan lett renses ved vanlige midler for adskillelse (for eksempel rekrystallisering, destillasjon, kromatografi, etc).

Når en funksjonell gruppe slik som aminogruppe, hydroksylgruppe, karboksylgruppe eller lignende forekommer også i hver av de ovennevnte reaksjonene, kan reaksjonen utføres etter innføring av en beskyttelsesgruppe som vanligvis blir anvendt i peptidkjemien eller lignende og tittelforbindelsen kan oppnås ved å fjerne beskyttelsesgruppen, om nødvendig, etter reaksjonen.

Som beskyttelsesgruppe blir det for eksempel anvendt formyl eller en Ci.6 alkyl-karbonyl (for eksempel acetyl, propionyl eller lignende), fenylkarbonyl, en Ci-6 alkoksy-karbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl eller lignende), fenoksykarbonyl, en C7.10 aralkyloksy-karbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl eller lignende), trityl, ftaloyl eller lignende, som særlig kan ha substituenter. Som substituent av disse blir benyttet et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom, jod eller lignende), en Ci-6 alkyl-karbonyl (for eksempel acetyl, propionyl, valeryl eller lignende), nitro, eller lignende, hvor antallet substituenter er ca 1 til 3.

Som fremgangsmåte for å fjerne beskyttelsesgruppen blir også anvendt velkjente fremgangsmåter eller modifiserte fremgangsmåter av disse hvor det blir anvendt for eksempel en fremgangsmåte for å behandle med en syre, en base, et ultrafiolett lys, hydrazin, fenylhydrazin, natrium-N-metylditiokarbamat, tetrabutylarnmoniumfluorid, palladiumacetat eller lignende eller reduksjonsreaksjon.

Eksempel på utgangsmateriale for den ovennevnte forbindelse (Ib) kan danne et salt som, selv om det ikke er spesielt begrenset hva angår reaksjonen som blir oppnådd, er et salt som tilsvarer saltet som den ovennevnte forbindelse (Ib) kan danne, eller lignende.

Konfigurasjonsisomerene E- og Z-former) av forbindelse (Ib) kan isoleres og renses, i det øyeblikk som isomeriseringen finner sted, ved vanlige midler for adskillelse slik som ekstraksjon, rekrystallisering, destillasjon, kromatografi og lignende, og derved være i stand til å produsere rene forbindelser. Ifølge fremgangsmåter beskrevet i Shin Jikken Kagaku Kouza (Text books on New Experimental Chemistry) 14 [Edited by Nihon Kagaku Kai (Chemical Society of Japan)], side 251 til side 253 og i Jikken Kagaku Kouza (Text books on Experimental Chemistry) 4* Edition, 19 [Edited by Nihon Kagaku Kai (Chemical Society of Japan)], side 273 til side 274 og modifiserte fremgangsmåter av disse, kan også isomeriseringen av dobbeltbindingen forløpe ved anvendelse av oppvarming, en syrekatalysator, et overgangs-metallkompleks, en metallkatalysator, en radikal katalysator, bestråling med et lys, en sterk basisk katalysator eller lignende, og derved være i stand til å oppnå de tilsvarende rene isomerer.

Forbindelse (Ib) danner stereoisomerer avhengig av typen av substituenten, men isomerene, som forekommer som enkle former eller som en blanding, er omfattet av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelse (lb) kan være i form av hydrater eller ikke-hydrater.

I hvert tilfelle kan forbindelse (Ib) bli syntetisert, om ønsket ytterligere, ved avnbeskyttelsesreaksjon, acyleringsreaksjon, alkyleringsreaksjon, hydreringsreaksjon, oksidasjonsreaksjon, reduksjonsreaksjon, karbon-kjede forlengelsesreaksjon og substituent-utbytningsreaksjon, som hver utføres som en reaksjon eller i en kombinasjon av to eller flere av disse.

Når tittelforbindelsen blir oppnådd i fri tilstand ifølge den ovennevnte reaksjon, kan forbindelsen omdannes til et salt ved en vanlig fremgangsmåte, eller når forbindelsen oppnås som et salt, kan den omdannes til en fri form eller et annet salt ved en vanlig fremgangsmåte. Den således oppnådd forbindelse (lb) kan isoleres fra reaksjonsløsningen og renses ved velkjente midler slik som trans-løseliggjøres, konsentrering, løsningsmiddel, ekstraksjon, fraksjonert destillasjon, krystallisering, rekrystallisering, kromatografi og lignende.

Når forbindelse (Ib) forekommer som konfigurasjonsisomerer, diastereomerer, konformasjonsisomerer eller lignende, kan hver av dem bli isolert, om ønsket, ved de ovennevnte midler for adkillelse og rensing. Også når forbindelse (Ib) er i racemiske former kan de adskilles i d-formen og 1-formen ved hjelp av vanlige midler for optisk spaltning.

Et prodrug av forbindelse (Ia), (Ia') eller (Ib) kan være en forbindelse som omdanner til forbindelse (Ia) eller lignende ved omsetning med et enzym, magesyre eller lignende under fysiologiske betingelser i en levende kropp, nemlig en forbindelse som er omdannet til forbindelse (Ia) eller lignende ved en enzymatisk oksidasjon, reduksjon, hydrolyse eller lignende eller en forbindelse som er omdannet til forbindelse (Ia) eller et salt ved hydrolyse med magesyre eller lignende.

Eksempler på prodrug av forbindelse (Ia) eller lignende inkluderer en forbindelse, hvor aminogruppen i forbinedlse (I) eller lignende er acylert, alkylert eller fosforylert (for eksempel en forbindelse eller lignende, hvor aminogruppen i forbindelse (I) eller lignende er omdannet til eikosanoylamino, alanylamino, benzylaminokarbonylamino, (5-metyl-2-okso-1,3 -dioksolan-4-yl)metoksykarbonylamino, tetrahydrofuranylamino, pyrrolidylmetylamino, pivaloyloksymetylamino eller tert-butylamino); en forbindelse, hvor hydroksylgruppen i forbindelse (Ia) eller lignende er acylert, alkylert, fosforylert eller omdannet til borat for eksempel en forbindelse lignende, hvor hydroksylgruppen i forbindelse (Ia) eller lignende blir omdannet til acetyloksy, palmitoyloksy, propanoyloksy, pivaloyloksy, suksinyloksy, fumaryloksy, alkanyloksy eller dimetylaminometylkarbonyloksy); en forbindelse eller lignende, hvor karboksylgruppen i forbindelse (Ia) eller lignende blir forestret eller amidert (for eksempel en forbindelse eller lignende, hvor karboksylgruppen blir underkastet etylforestrering, fenylforestring, karboksyoksymetylforestring, dimetylaminometylforestring, pivaloyloksymetylforestring, etoksykarbonyloksyetylforestring, ftalidylforestring, (5-metyl-2-okso-1,3 -dioksolan-4-yl)metyl forestrering, sykloheksyloksykarbonyl forestrering eller omdannelse til etylamid) og så videre. Disse forbindelsene kan fremstilles fra forbindelse (Ia) etter velkjent fremgangsmåte.

Prodrug av forbindelse (Ia) eller lignende kan også være en forbindelse som blir omdannet til forbindelse (Ia) eller lignende ved en fysiologisk tilstand som beskrevet i "Iyakuhin No Kaihatu (Development of Drugs)", volum 7, Molecular Design, Hirokawa Shoten, publisert i 1990; side 163 til side 198.

Forbindelse (Ia), (Ia') eller (Ib) eller salt av denne eller et prodrug av denne (i det følgende forkortet som forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse) har utmerkede farmasøytiske virkninger slik som neurotrofisk faktorlignende virkning, en virkning for å forhøye den neurotrofiske faktoraktivitet, en virkning for å inhibere nervedegenerasjon, en virkning for å aktivere neuroregenerasjon, en antioksidant virkning, en virkning for å inhibere nervecelledød av B-amyloid og lignende og har også utmerkede egenskaper slik som lav toksisitet, liten bivirkning og lignende, og derved er nyttige som farmasøytiske midler.

Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse virker som en neurotrofisk faktorlignende substans, en substans som forhøyer den neurotrofiske faktoraktivitet, en substans som inhiberer neurodegenerasjonen eller en substans som inhiberer B-amyloid toksisitet hos pattedyr (for eksempel mus, rotte, hamster, kanin, katt, hund, kveg, sau, ape, menneske og lignende), og derved inhiberer nervecelledød og aktiverer neuroregernasjon. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har også en virkning til å aktivere cholinsystem (for eksempel en virkning til å forhøye aktiviteten av cholinacetyltransferase og lignende), og derved resultere i en økning i innholdet av acetylcholin, en aktivering av den neurologiske funksjon og lignende.

Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er således virksom for nervedegenerative sykdommer (for eksempel Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), Hantingtons sykdom, spinocerebellat degenerasjon og lignende), psykonevrotiske sykdommer (for eksempel schizofreni og lignende), hodelesjoner, ryggmargslesjoner, hjerneblødning, cerebrovaskulær demens, perifere neuropatier (for eksempel diabetisk neuropati og lignende), og derved bli anvendt som profylaktiske/terapeutiske legemidler for disse sykdommene.

Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har en lav toksisitet og kan sikkert administreres oralt eller parenteralt (for eksempel topisk, rektal eller intravenøs administrering og lignende) som den er eller som et farmasøytisk preparat, som blir fremstilt ved å blande med en farmasøytisk tillatt bærer ifølge velkjente midler, slik som en tablett (inkluderer en sukkerbelagt tablett, en filmbelagt tablett, en intraoral sprengningsmiddeltablett eller lignende), et pulver, et granul, en kapsel (inkluderer en myk kapsel), en væske og løsning, en injeksjonsløsning, et stikkpille en formulering med lengre tids frigivning, et plaster eller lignende.

Innholdet av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ved fremstilling ifølge foreliggende oppfinnelse er ca 0,01 til ca 100 vekt-% av totalvekten av preparatet.

Doseringen er forskjellig avhengig av administrasjonsobjektet, administrasjonsveien, sykdommen og lignende, mens for eksempel når et oralt preparat blir administrert til en voksen som et terapeutisk middel for Alzheimers sykdom er dosering som virksom bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ca 0,1 til ca 20 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis ca 0,2 til ca 100 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket ca 0,5 til ca 10 mg/kg kroppsvekt hvor doseringen kan administreres 1 til 3 ganger daglig.

Det kan dessuten bli anvendt i kombinasjon med en annen aktiv bestanddel (for eksempel en cholinestereaseinhibitor (for eksempel Aricept (donepezil) eller lignende), en cerebral funksjonsaktivator (for eksempel idebenonet, Vinpocetinet eller lignende), et terapeutisk legemiddel for Parkinsons sykdom (for eksempel L-dopa, deprenyl eller lignende) et terapeutisk legemiddel for amyotropisk lateral sklerose (for eksempel riluzole eller lignende) en neurotropisk faktor eller lignende). For kombinert anvendelse kan en annen aktiv bestanddel og forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse eller et salt derav bli blandet etter velkjent fremgangsmåte og deretter formulert til et farmasøytisk preparat (for eksempel en tablett, et pulver, en granul, en kapsel (som inkluderer en myk kapsel), en væske og løsning, en injeksjonsvæske, en stikkpille, en formulering med lengre tids frigivning eller lignende) eller hver av dem kan bli underkastet en separat formulering, etterfulgt av samtidig eller tidsforsinket administrering til det samme objektet.

Eksempel på farmasøytisk akseptabel bærer, som kan anvendes for fremstilling av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er en rekke organiske eller uorganiske bærersubstanser, som vanligvis blir anvendt som formuleringsmaterialer, slik som for eksempel et fyllstoff, et smøremiddel, et bindemiddel, og et sprengningsmiddel i faste formuleringer; en vehicle, et løseliggjørende middel, et suspensjonsmiddel, et isotonisitetsmiddel, et bufringsmiddel og et analgetikum i flytende formuleringer og lignende. Om nødvendig kan også anvendes eksipienter slik som et preserveringsmiddel, en antioksidant, et fargemiddel, et søtningsmiddel, et absorpsjonsmiddel, et fuktemiddel og lignende.

Eksempler på fyllstoffer er laktose, hvitt mykt sukker, D-mannitol, stivelse, maisstivelse, krystallinsk cellulose, lett vannfri kiselsyre eller lignende.

Eksempel på smøremiddel er magnesiumstearat, kaliumstearat, talkum, kolloidalt silisiumoksid eller lignende.

Eksempler på bindemidler er krystallinsk cellulose, hvitt mykt sukker, D-mannitol, dekstrin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinyl pyrrolidon, stivelse, sukrose, gelatin, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller lignende. Eksempler på sprengningsmidler er stivelse, karboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, kroskarmellose-natrium,

natriumkarboksymetylstivelse, L-hydroksypropylcellulose eller lignende.

Eksempel på vehicle er vann for injeksjon, alkohol, propylenglykol, makrogol, sesamolje, maisolje, olivenolje og lignende.

Eksempel på løseliggj ørende middel er polyetylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, benzylbenzoat, etanol, trosamiometan, kolesterol, trietanolamin, natriumkarbonat, natriumsitrat eller lignende.

Eksempel på suspensjonsmidler er et overflateaktivt middel slik som stearyltrietanolamin, natriumlaurylsulfat, laurylaminopropionsyre, lecitin, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, glycerinmonostearat eller lignende, en hydrofil, høymolekylær substans slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose eller lignende; etc.

Eksempel på isotonisitetsmiddel er glukose, D-sorbitol, natriumklorid, glycerin, D-mannitol eller lignende.

Eksempel på bufringsmidler er en bufferløsning av et fosfat, et acetat, et karbonat, et sitrat, eller lignende.

Eksempler på analgetikum er benzylalkohol eller lignende.

Eksempler på preserveringsmidler er en paraoksybenzosyreester, klorbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydroeddiksyre, sorbinsyre eller lignende.

Eksempler på antioksidant er et sulfitt, askorbinsyre, a-tokoferol, eller lignende.

"Værelsetemperatur" i de følgende referanseeksemplene og eksemplene betyr vanligvis ca 10 til ca 35°C. Dersom intet annet er angitt, angir prosent vekt-%.

Andre symboler anvendt i teksten har de følgende betydninger.

Referanseeksempel la

Etyl-3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenoat

Til en suspensjon av natriurnhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 5,92 g, 148 mmol) i N,N-dimetylformamid (150 ml) ble tilsatt ved 0°C trietyl-2-fosfonopropionat (35,0 g, 148 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt 4-isopropylbenzaldehyd (20,0 g, 135 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 30,1 g (96% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.

'H-NMR (CDCI3) 8:1,26 (6H, d, J= 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s), 2,92 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,21-7,38 (4H, m), 7,67 (1H, s).

Referanseeksempel 2a

Etyl-2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenoat

Til en suspensjon av natriumhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 15,0 g, 375 mmol) i N,N-dimetylformamid (160 ml) ble tilsatt ved 0°C en løsning av trietyl-2-fosfonopropionat (87,7 g, 368 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt 4-metylbenzaldehyd (43,3 g, 361 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 66,7 g (91% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.

<l>H-NMR (CDCI3) 8: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,12 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,37 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, s).

Referanseeksempel 3 a

Etyl-3-(4-lfuorfenyi)-2-metyl-2-propenoat

Ved å anvende 4-fluorbenzaldehyd ble tittelforbindelsen syntetisert ifølge referanseeksempel la. Utbytte: 97%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10 (3H, d, J=l,2 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,08 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,32-7,43 (2H, m), 7,65 (1H, s).

Referanseeksempel 4a

Etyl-(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenoat

Til en suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i flytende parafin, 10,4 g, 260 mmol) i N,N-dimetylformamid (200 ml) ble det tilsatt ved 0°C trietyl-2-fosfonoacetat (58,2 g, 236 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsløsningen ble tilsatt 4-isopropylbenzaldehyd (35,0 g, 260 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 47,5 g (92%) utbytte av den oljeaktige tittelforbindelsen.

<!>H-NMR (CDCU) 8: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,92 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).

Referanseeksempel 5a

Etyl-(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenoat

Ved å anvende 4-fluorbenzaldehyd, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 4a. Utbytte: 88%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (DCCI3) 8: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,00-7,11 (2H, m), 7,43-7,58 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).

Referanseeksempel 6a

3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propen-1 -ol

Til en suspensjon av etyl-3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenoat (9,00 g, 38,7 mmol) og ceriumklorid (1,00 g, 4,06 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble i fire porsjoner ved - 40°C i løpet av 30 minutter tilsatt litiumaluminiumhydrid (1,47 g, 38,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 8:1), og man får 6,30 g (86% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,25 (6H, d, J=7,0Hz), 1,91 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,6,1,4 Hz), 7,15-7,25 (4H, m), H ikke identifisert.

Referanseeksempel 7a

2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propan-l -og lignende

Til en suspensjon av etyl-2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenoat (26,31 g, 128,8 mmol) og ceriumklorid (10,32 g, 41,89 mmol) i tetrahydrofuran (120 ml) ble i fire porsjoner ved -40°C i løpet av 30 minutter tilsatt litiumalumimumhydrid (4,89 g, 129 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 8,87 g (42% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,87 (3H, s), 2,32 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,08-7,22 (4H, m), 1H ikke identifisert.

Referanseeksempel 8a

3 -(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propen-1 -og lignende

Ved å anvende etyl-3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propenoat, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 6a. Utbytte: 95%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDCI3) 8:1,98 (3H, d, J=l,6 Hz), 4,11 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,28 (2H, m), 1H ikke identifisert.

Referanseeksempel 9a

(E)-3 -(4-isopropylfenyl)-2-propen-1 -ol

Ved å anvende etyl-(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenoat ble tittelforbindelsen

syntetisert som angitt i referanseeksempel 6a. Utbytte: 65%. En oljeaktig substans.

■H-NMR (CDCI3) 8:1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,79-3,00 (2H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,10-7,39 (4H, m).

Referanseeksempel 10a

(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propen-1 -ol

Ved å anvende etyl-(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenoat, ble tittelforbindelsen syntetisert

som angitt i referanseeksempel 6a. Utbytte: 84%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDCI3) 8: 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,28 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,90-7,40 (4H, m), 1H ikke identifisert.

Referanseeksempel lia

l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-isopropylbenzen

Til en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propen-l-og lignende (6,30 g, 33,1

mmol) i isopropyleter (50 ml) ble tilsatt under isavkjøling fosfortribromid (5,98 g, 22,1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert med isopropyleter. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 7,63 g (91% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.

tø-NMR (CDCI3) 8: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,03 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,62 (1H, s), 7,14-7,26 (4H, m).

Referanseeksempel 12a

1 -(3 -brom-2-metyl-1 -propenyl)b enzen

Ved å anvende 2-metyl-3-fenyl-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel lia. Utbytte: 89%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDC13) 8: 2,01 (3H, d, J = 1,4 Hz), 4,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,64 (1H, s), 7,19-7,44 (5H, m).

Referanseeksempel 13a

l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-metylbenzen

Til en løsning av 2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propen-l-ol (11,40 g, 70,27 mmol) i isopropyleter (100 ml) ble tilsatt under isavkjøling fosfortribromid (12,83 g, 47,38 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert med isopropyleter. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 12,71 g (80% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.

<l>H-NMR (CDCI3) 8: 2,01 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,09-7,22 (4H,m).

Referanseeksempel 14a

1 -(3-brom-2-metyl-l -propenyl)-4-fluorbenzen

Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel lia. Utbytte: 79%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,87 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,27 (2H,m).

Referanseeksempel 15a

1 -[(E)-3-brom-1 -propenyl]-4-isopropylbenzen

Ved å anvende (E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel lia. Utbytte: 72%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,89 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 7,8, 0,8 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,4, 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,14-7,35 (4H,m).

Referanseeksempel 16a

1 -[(E)-3 -brom-1 -propenyl] -4-fluorbenzen

Ved å anvende (E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel lia. Utbytte: 61%. En oljeaktig substans.

^-NMR (CDC13) 8: 4,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,30 (1H, dt, J = 15,4, 7,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83-7,08 (2H, m), 7,31-7,45 (2H, m).

Referanseeksempel 17a

N-[4-[[3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-tirmetylfenyl]formamid Til en løsning avN-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid (3,00 g, 16,7 mmol) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble ved 0°C i en nitrogenatmosfære tilsatt narturnhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 0,74 g, 18,4 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 10 minutter. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-isopropylbenzen (4,66 g, 18,4 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, man får 3,70 (63% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 153-155°C.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,26 (6H, d, J = 7,0Hz), 2,00 (3H, s), 2,07-2,34 (9H, m), 2,91 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,54 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,59-6,84 (3H, m), 7,17-7,36 (4H, m), 7,98 (0,5H, d, J=12,0 Hz), 8,41 (0,5H, s).

Referanseeksempel 18a

N-[2,3,6-trimetyl-4-[(2-metyl-3-fenyl-2-propenyl)oksy]fenyl]formamid

Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og 1 -(3-brom-2-metyl-1 - propenyl)benzen ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17a. Utbytte: 41%. Smeltepunkt: 152-154°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,98 (3H, d, J = 1,6 Hz), 2,10-2,32 (9H, m), 4,54 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,65 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,69-6,90 (1H, m), 7,11-7,41 (5H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).

Referanseeksempel 19a

N-[2,3,6-Mmetyl-4-[[2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid

Til en løsning av N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid (9,31 g, 52,0 mmol) i N,N-dimetylformamid (120 ml) ble ved 0°C i nitrogenatmosfære tilsatt natriumhydrid (60% dispersjon i flytende parafin, 2,11 g, 52,8 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt en løsning av l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-metylbenzen (12,48 g, 55,44 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra etylacetat-isopropyleter, og man får 7,34 g (44% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 167-169°C.

'H-NMR (CDC13) 8: 1,98 (3H, s), 2,07-2,38 (9H, m), 2,35 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,61 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82-7,09 (1H, m), 7,11-7,31 (4H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,38 (0,5H, s).

Referanseeksempel 20a

N-[4-[[3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid

Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-fluorbenzen blir tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17a. Utbytte: 52%. Smeltepunkt: 164-165°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8:1,96 (3H, s), 2,12-2,32 (9H, m), 4,53 (2H, d, J=5,2Hz), 6,60 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,71-6,95 (1H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,22-7,33 (2H, m), 8,04 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).

Referanseeksempel 21a

N-[4-[[(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid

Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og l-[(E)-3-brom-l-propenyl]-4-isopropylbenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17a. Utbytte: 59%. Smeltepunkt: 165-167°C. (Etylacetat-heksan)

'H-NMR (CDCI3) 8:1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,13-2,27 (9H, m), 2,90 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,46 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,8, 5,8 Hz), 6,65-6,88 (3H, m), 7,16-7,26 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).

Referanseeksempel 22a

N-[2,3,6-trimetyl-4-[[(E)-3-fenyl-2-propenyl]oksy]-fenyl]formamid

Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og cinnamylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17a. Utbytte: 44%. Smeltepunkt: 197-199°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDC13) 8: 2,05-2,18 (9H, m), 4,62-4,72 (2H, m), 6,35-6,50 (1H, m), 6,62-7,00 (3H, m), 7,24-7,52 (5H, m), 8,00 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,39 (0,5H, d, J = 1,6Hz).

Referanseeksempel 23 a

N-[4-[[(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid

Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og l-[(E)-3-brom-l-propenyl]-4-fluorbenzen, ble forbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17a. Utbytte: 52%. Smeltepunkt: 196-198°C. (Etylacetat-heksan) •H-NMR (CDCI3) 8: 2,10-2,32 (9H, m), 4,67 (2H, t, H = 5,0 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,6, 5,0 Hz), 6,59-6,89 (3H, m), 6,92-7,09 (2H, m), 7,32-7,43 (2H, m), 7,99 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).

Referanseeksempel 24a

N-[4-hydroksy-3-[l-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-tirmetylfenyl]formamid

En løsning av N-[4-[[(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid (5,80 g, 17,2 mmol) i N,N-dimetylanilin (50 ml) ble omrørt ved 215°C i 6 timer i en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, deretter fortynnet med etylacetat, vasket med 2N saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat, og man får 3,50 g (60% utbytte) av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 170-171°C.

'H-NMR (CDCI3) 8:1,18-1,40 (6H, m), 2,11-2,27 (9H, m), 2,77-3,00 (1H, m), 5,00-5,22 (2H, m), 5,30-5,42 (1H, m), 6,30-6,85 (2H, m), 7,10-7,37 (5H, m), 7,97 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,43 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).

Referanseeksempel 25a

N-[4-hydroksy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2,5,6-trimetylfenyl]formamid

Ved å anvende N-[2,3,6-trimetyl-4-[[(E)-3-fenyl-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 24a. Utbytte: 78%. Smeltepunkt: 144-145°C. (Etylacetat).

<L>H-NMR (CDCI3) 8: 2,08-2,27 (9H, m), 5,02-5,41 (3H, m), 6,32-6,52 (1H, m), 6,61-7,03 (2H, m), 7,18-7,42 (5H, m), 7,95 (0,5H, d, J=12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,8 Hz).

Referanseeksempel 26a

N-[4-hydroksy-3-[l-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-Mmetylfenyl]formamid

Ved å anvende N-[4-[[(E)-3-(4-fiuorfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 24a. Utbytte: 66%. Smeltepunkt: 168-170°C. (Etylacetat).

'H-NMR (CDC13) 8: 2,10-2,29 (9H, m), 5,02-5,22 (1,5H, m), 5,33-5,50 (1,5H, m), 6,35-6,55 (1H, m), 6,72-7,08 (4H, m), 7,18-7,30 (2H, m), 7,96 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,42 (0,5H, d,J=l,4Hz).

Referanseeksempel 27a

3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aniin En løsning av N-[4-[[3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid (3,70 g, 10,5 mmol) i N,N-dimetylanilin (20 ml) ble oppvarmet ved 215°C i 6 timer i en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, deretter fortynnet med etylacetat, vasket med 2N saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får N-[4-hydroksy-3-[ 1 -(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid som et råprodukt. En blanding av denne forbindelsen (2,98 g, 8,47 mmol), konsentrert saltsyre (20 ml) og metanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra isopropyleter-heksan, og man får 2,23 g (66% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 130-132°C.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,00 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,40-2,60 (3H, m), 4,08 (1H, s), 6,72-7,00 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz).

Referanseeksempel 28a

2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin Ved å anvende N-[2,3,6-trimetyl-4-[(2-metyl-3-fenyl-2-propenyl)oksy]fenyl]formaid, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 27a. Utbytte: 67%. Smeltepunkt: 129-131°C.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,00 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,20 (2H, br s), 4,12 (1H, s), 6,70-7,30 (5H, m).

Referanseeksempel 29a

2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-23-dihydro-l-benzoiuran-5-amin En løsning av N-[2,3,6-trimetyl-3-[[2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid (5,43 g, 16,8 mmol) i N,N-dimetylanilin (60 ml) ble omrørt ved 210°C i 6 timer i en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, deretter fortynnet med etylacetat, vasket med 2N saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. En blanding av den resulterende resten og en saltsyre-metanol reagens (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer i nitrogenatmosfære. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra heksan, og man får 2,81 g (57% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 114-115°C. (Petroleumseter).

'H-NMR (CDC13) 8: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,23 (2H, br s), 4,08 (1H, s), 6,60-7,23 (4H, m).

Referanseeksempel 30a

3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin Ved å anvende N-[4-[[3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 27a. Utbytte: 78%. Smeltepunkt: 125-127°C. (Petroleumseter).

'H-NMR (CDCI3) 8: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,10 (2H, br s), 4,09 (1H, s), 6,62-7,20 (4H, m).

Referanseeksempel 31a

3 -(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin-hydroklorid Til en suspensjon av N-[4-hydroksy-3-[l-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid (3,50 g, 10,4 mmol) og kalsiumkarbonat (1,35 g, 13,5 mmol) i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (15 ml) og metanol (15 ml) ble gradvis tilsatt benzyltrimetylammoniumiodidklorid (3,90 g, 11,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Etter filtrering av uløselig materiale, ble løsningsmidlet konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt etylacetat og vann til resten. Det organiske sjiktet ble adskilt og det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble etter hverandre vasket med en 10% vandig løsning av natriumhydrosulfitt, vann, en vandig, mettet løsning av naMumhydrogenkarbonat og en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 4,08 g N-[2-iodmetyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trim En løsning av denne forbindelsen (4,08 g, 8,81 mmol) og l,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecene (6,58 m, 44,0 mmol) i toluen (30 ml) blir omrørt ved 100°C i 3 timer i en argonatmosfære. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med 2N saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble underkastet kolonnekromatografl på silikagel (heksan-etylacetat 20:1) og man får 2,40 g N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]formamid. En blanding av denne forbindelse (2,40 g, 7,18 mmol), konsentrert saltsyre (20 ml) og metanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer i en nitrogenatomsfære. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 1,8 g av en oljeaktig, fri base. Denne frie basen (0,50 g, 1,63 mmol) ble oppløst i en løsning av saltsyre i metanol og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,41 g (41% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 194-197°C.

^-NMR (CDC13) 6:1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,30 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,94 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 7,13-7,26 (4H, m), 10,1 (2H, br s), 1H ikke identifisert.

Referanseeksempel 32a

2,2,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-aminhydroklorid

Ved å anvende N-[4-hydroksy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2,5,6-trimetylfenyl]formamid, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 31a. Utbytte: 26%. Smeltepunkt: 189-192°C. (Etanol-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8: 2,30 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,60 (3H, s), 7,21-7,37 (5H, m), 10,2 (2H, br s), 1H ikke identifisert.

Referanseeksempel 33 a

3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin-hydroklorid Ved å anvende N-[4-hydroksy-4-[l-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formaid, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 31a. Utbytte: 87%. Smeltepunkt: 208-210°C. (Etanol).

'H-NMR (CDCh) 8: 2,29 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,60 (3H, s), 7,03-7,28 (4H, m), 10,2 (2H, br s), 1H ikke identifisert.

Referanseeksempel 34a

5,6-diklor-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-l,3(2H)-dion

Til en løsning av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (1,00 g, 3,56 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble i en argonatmosfære tilsatt 4,5-diklorftalsyreanhydrid (850,6 mg, 3,92 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og deretter ble tilsatt l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC) hydroklorid (760,0 mg, 3,96 mmol) og 1-hydroksy-lH-benzotriazol (HOBT) monohydrat (602,6 mg, 3,93 mmol) til blandingen. Den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og ble deretter avkjølt til værelsetemperatur. Det ble tilsatt vann og en 8N vandig løsning av natriumhydroksid til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat, og man får 1,16 g (68% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 178-181°C.

<l>H-NMR (CDCI3) 8:1,02 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,21 (1H, s), 6,8-7,4 (5H, m), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, s).

Referanseeksempel 35a

2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion

Til en løsning av ftalsyreanhydrid (566,4 mg, 3,82 mmol) I tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt en løsning av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (987,3 mg, 3,38 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og deretter konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt natriumacetat (314,6 mg, 3,84 mmol) og eddiksyreanhydrid (20 ml) til resten og den resulterende blandingen ble omrørt ved 90°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og deretter ble tilsatt en 8N vandig løsning av natriumhydroksid til blandingen inntil den ble basisk. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat, og man fårl,16g(81% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 222-224°C.

'H-NMR (CDCU) 5: 1,03 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,19 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,76-7,82 (2H, m), 7,88-7,97 (2H, m).

Referanseeksempel 36a

5,6-diklor-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydri-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-1,3 (2H)-dion

Ved å anvende 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 34a. Utbytte: 62%. Smeltepunkt: 157-159°C. (Etylacetat).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,18 (1H, s), 6,8-7,1 (4H, m), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, s).

Referanseeksempel 37a

2-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion

Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentame1yl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 35a. Utbytte: 72%. Smeltepunkt: 209-211 °C. (Etylacetat).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,21 (1H, s), 6,9-7,1 (4H, m), 7,76-7,83 (2H, m), 7,90-7,97 (2H, m).

Referanseeksempel 38a

5,6-diklor-2-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-beri2ofuran-5-yl]-m isoindol-1,3 (2H)-dion

Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 34a. Utbytte: 62%. Smeltepunkt: 232-233°C. (Etylacetat).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,19 (3H, s), 4,19 (1H, s), 6,8-7,1 (4H, m), 8,00 (1H, s), 8,03 (1H, s).

Referanseeksempel 39a

2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-1,3 (2H)-dion

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzotfiran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 35a. Utbytte: 97%. Smeltepunkt: 180-181°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 5: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,55 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,20 (1H, s), 6,7-7,2 (4H, m), 7,75-7,82 (2H, m), 7,87-7,97 (2H, m).

Referanseeksempel 40a

5,6-diWor-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentame1yl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 34a. Utbytte: 31%. Smeltepunkt: 237-239°C. (Etylacetat).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,01 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,54 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 4,18 (1H, s), 6,8-7,2 (4H, m), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, s).

Referanseeksempel 41a

2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 34a. Utbytte: 71%. Smeltepunkt: 232-233°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDC13) 8: 1,27 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,85 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,94 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 7,24 (4H, m), 7,72-7,83 (2H, m), 7,90-8,03 (2H,m).

Referanseeksempel 42a

2-[2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion Ved å anvende 2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-amin ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 34a. Utbytte: 77%. Smeltepunkt: 166-168°C. (Metanol). 1 H-NMR (CDCI3) 8:1,49 (6H, s), 1,95 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,97 (2H, s), 7,66-7,83 (2H, m), 7,91-8,01 (2H, m).

Referanseeksempel 43 a

4-metoksy-2,3,6-trimetylanilin

N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid (30,0 g, 167 mmol) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av en 4N vandig løsning av kaliumhydroksid (100 ml) og metanol (300 ml) og ble tilsatt dimetylsulfat (42,0 g, 334 mmol) til den resulterende løsningen ved værelsetemperatur. Den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Etter at reaksjonsløsningen var avkjølt, ble de utfelte krystallene oppsamlet ved filtrering, og man får N-(4-metoksy-2,3,6-trimetylfenyl)formaid som et rå produkt. Til en suspensjon av denne forbindelsen i metanol (200 ml) ble tilsatt konsentrert saltsyre (50 ml) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en 10% vandig løsning av natriumhydrosulfitt, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropyleter, og man får 21,0 g (utbytte 76%) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 70-72°C.

tø-NMR (CDC13) 8: 2,11 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,16 (1H, br s), 3,74 (3H, s), 6,54 (lH,s).

Referanseeksempel 44a

Tert-butyl-4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylkarbamat

Til en løsning av 4-metoksy-2,3,6-trimetylanilin (21,0 g, 127 mmol) og trietylamin (21,0 ml, 152 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ble ved værelsetemperatur tilsatt di-tert-butyl dikarbonat (32 ml, 140 mmol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt vann til resten og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med IN saltsyre og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 25,2 g (75% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 104-106°C.

'H-NMR (CDCI3) 8:1,50 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,81 (lH,brs), 6,58 (1H, s).

Referanseeksempel 45a

Tert-butyl-3-brom-4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat

Til en løsning av tert-butyl-4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylkarbamat (12,7 g, 47,9 mmol) og natriumacetat (4,72 g, 57,5 mg) i eddiksyre (50 ml) og natriumacetat (4,72 g, 57,5 mg) i eddiksyre (50 ml) ble ved værelsetemperatur tilsatt brom (8,42 g, 52,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann (80 ml) til reaksjonsblandingen og de utfelte krystallene ble deretter oppsamlet ved filtrering og oppløst i etylacetat. Denne løsningen ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol, og man får 15,0 g (91% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 159-161°C.

'H-NMR (CDC13) 8: 1,50 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,92 (lH,brs).

Referanseeksempel 46a

2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-me1ylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin Til en løsning av tert-butyl-3-brom-4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat (27,8 g, 80,8 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ble ved -78°C tilsatt n-butyllitium (1,6 M, 110 ml, 176 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 20 minutter. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt 2-metyl-l-(4-metylfenyl)propan-l-one

(13,1 g, 80,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann (150 ml) til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 26,0 g tert-butyl-3 -[ 1 -hydroksy-2-metyl-1 -(4-metylfenyl)-proyl] -4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat som et råprodukt. En blanding av denne forbindelsen og 47% hydrobromsyre (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer i en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropyleter-heksan, og man får 14,8 g (62% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 114-115°C.

'H-NMR (CDCI3) 8: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,80 (2H, br s), 4,08 (1H, s), 6,60-7,10 (4H, m).

Referanseeksempel 47a

(+)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfen^ 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-be^ underkastet høyeffektiv væskekromatografi (instrument: Waters semi-preparativ separation system, column: CHIRAGEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fremstilt av Daicel Chemical Industries, LTD.), mobil fase: heksan: isopropylalkohol = 95:5, strømningshastighet: 5 ml/min, kolonnetemperatur: 30°C, mengde injisert prøve: 40 mg) for preparativt å adskille en fraksjon med en kortere retensjonstid som tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 87-89°C. [a]D = +4,7° (c = 0,495, metanol)

Referanseeksempel 48a (-)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-amin 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aminble underkastet høyeffektiv væskekromatografi (instrument: Waters semi-preparativ separation system, column; CHIRACEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fremstilt av Daicel Chemical Insustries, LTD.), mobil fase: heksan : isopropylalkohol = 95 : 5, strømningsrate: 5 ml/min., kolonnetemperatur: 30°C, mengde injisert prøve: 40 mg) for preparativt å adskille en fraksjon med en lengre retensjonstid som tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 88-90°C. [a]D = -4,3° (c = 0,499, metanol)

Eksempel la

2-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)isoindolin En blanding av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (1,00 g, 3,55 mmol), l,2-bis(brommetyl)benzen (1,03 g, 3,91 mmol), kaliumkarbonat (540 m,g, 3,91 mmol) og N,N-dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble

underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 10 :1) og man far 208 mg (15% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunekt: 164-166°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDC13) 8:1,02 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (3H, s), 4,13 (1H, s), 4,52 (4H, s), 6,70-7,41 (9H, m).

Eksempel 2a

5,6-diklor-2-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihy(ko-l-benzofe Til en løsning av aluminiumklorid (1,01 g, 7,59 mmol) i telrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt litiumaluminiumhydrid (276,5 mg, 7,29 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 10 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt en løsning av 5,6-diklor-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-bera^ dion (907,4 mg, 1,89 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og det ble tilsatt vann til blandingen. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 153 mg (18% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 194-196°C.

'H-NMR (CDCU) 8: 1,02 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,16 (6H, s), 4,12 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,8-7,4 (7H, m).

Eksempel 3 a

5,6-dimetoksy-2-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)isoindolin

Til en løsning av 2,2,5,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-amin (1,00 g, 3,56 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt l,2-bis(klormetyl)-4,5-dimetoksybenzen (889,1 mg, 3,78 mmol), natriumkarbonat, (1,15 g, 10,85 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (701,4 mg, 1,90 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og deretter helt ned i isvann. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får 403 mg (26% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 154-157°C. (Etylacetat).

'H-NMR (CDC13) 8: 1,02 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (6H, s), 3,87 (6H, s), 4,13 (1H, s), 4,46 (4H, s), 6,7-7,4 (7H, m).

Eksempel 4a

2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydir-l-benzofuran-5-yl]isoindolin Ved å anvende 2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-berizofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, tittelforbindelsen ble syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 46%. Smeltepunkt: 141-143°C. (Heksan).

'H-NMR (CDCU) 8: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,17-2,18 (6H, s), 2,31 (3H, s), 4,10 (1H, s), 4,52 (4H, s), 6,8-7,1 (7H, m), 7,24 (4H, s).

Eksempel 5a

5,6-diklor-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoto yljisoindolin

Ved å anvende 5,6-diklor-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, tittelforbindelsen ble syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 25%. Smeltepunkt: 201-203°C.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,01 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,16 (6H, s), 2,31 (3H, s), 4,08 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,31 (2H, s).

Eksempel 6a

5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin

Til en løsning av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (806,1 mg, 2,76 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt l,2-bis(klormetyl)-4,5-dimetoksybenzen (686,6 mg, 2,92 mmol), natriumkarbonat (878, 5 g, 8,29 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (543,6 mg, 1,47 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelstemperatur og deretter helt ned i isvann. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 199,6 mg (16% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 156-159°C. 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,88 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H; s), 6,7-7,2 (6H, m).

Eksempel 7a

2-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin Ved å anvende 2-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, tittelforbindelsen ble syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 55%. Smeltepunkt: 204-205°C. (Etylacetat).

'H-NMR (CDCI3) 8:1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 4,11 (1H, s), 4,52 (4H, s), 6,7-7,1 (4H, m), 7,25 (4H, s).

Eksempel 8a

5,6-diklor-2-[3-(4-fluofrenyl)-2£ yl]isoindolin

Ved å anvende 5,6-diklor-2-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt I eksempel 2a. Utbytte: 25%. Smeltepunkt: 233-238°C. (Etylacetat).

'H-NMR (CDC13) 8:1,01 (3H, s), 1,50 (3H, s); 1,60 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,15 (3H, s), 4,09 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,8-7,1 (4H, m), 7,32 (2H, s).

Eksempel 9a

2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindol Ved å anvende 2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 57%. Smeltepunkt: 113-114°C. (Heksan).

tø-NMR (CDCI3) 8: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,11 (1H, s), 4,53 (4H, s), 6,7-7,2 (4H, m), 7,24 (4H, s).

Eksempel 10a

5,6-diWor-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-yljisoindolin

Ved å anvende 5,6-diklor-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 16%. Smeltepunkt: 148-150°C. (Heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,01-1,06 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50-1,54 (3H, m), 1,74-1,78 (3H, m), 2,16-2,20 (6H, m), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,09-4,13 (1H, m), 4,46 (4H, s), 6,7-8,0 (6H, m).

Eksempel lia

5,6-dimetoksy-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-]-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmy(ko-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 3a. Utbytte: 68%. Smeltepunkt: 153-155°C. (Isopropyl eter-heksan)

tø-NMR (CDCI3) 8: 1,01-1,05 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,48-1,55 (3H, m), 1,77-1,83 (3H, m), 2,17-2,19 (6H, m), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,87-3,91 (7H, m), 4,10-4,14 (1H, m), 4,48 (3H, s), 6,77 (2H, s), 6,8-7,0 (2H, m), 7,07-7,11 (2H, m).

Eksempel 12a

6-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-be dmydro-5H-[l,3]dioksol[4,5-f]isoindol

Til en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5- amin (835,5 mg, 2,58 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt 5,6-bis(klormetyl)-l,3-benzendioksazol (574,5 mg, 2,62 mmol), natriumkarbonat (832,8 mg, 7,88 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (481,6 mg, 1,30 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og helt ned i isvann. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropyleter, og man får 395,0 mg (33% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 175-177°C.

'H-NMR (CDC13) 6:1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,10 (1H, s), 4,42 (4H, s), 5,94 (2H, s), 6,89 (2H,s), 6,80-7,11 (4H,m).

Eksempel 13a

2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]isoindolin Ved å anvende 2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 70%. Smeltepunkt: 126-129°C. (Etanol).

'H-NMR (CDCI3) 8:1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,97 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,95 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,57 (4H, s), 7,25 (8H, s).

Eksempel 14a

6- [2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]-6H-[ 1,3]dioksolo[4,5-fJ-isoindol

Til en løsning av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (799,8 mg, 2,73 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt 5,6-bis(klormetyl)-1,3-benzodioksazol (603,8 mg, 2,76 mmol), natriumkarbonat (877,8 mg, 8,28 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (506,8 mg, 1,37 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og deretter helt ned i isvann. Produktet ble ekstrahert to ganger med isopropyleter. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 10:1) og man far 138,8 mg (11% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 236-242°C. (Etylacetat).

'H-NMR (CDC13) 8:1,06 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,31 (3H, s), 4,12 (1H, s), 5,85 (2H, s), 6,7-7,1 (8H, m),

Eksempel 15a

2-[2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin Ved å anvende 2-[2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2a. Utbytte: 84%. Smeltepunkt: 161-163°C. (Etanol).

^-NMR (CDCI3) 8:1,48 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,93 (2H, s), 4,56 (4H, s), 7,27 (4H, s).

Eksempel 16a

6-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioksolo[4,5-f]-isoindol

Til en løsning av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (1,00 g, 3,56 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt 5,6-bis(klormetyl)-l,3-benzodioksazol (604 mg, 2,76 mmol), natriumkarboant (1,17 mg, 11,0 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (700 mg, 1,90 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og deretter helt ned i isvann. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat: 8 : 1), og man far 853 mg (56% utbytte) av tittelforbinedlsen. Smeltepunkt: 245-248°C. (Etylacetat).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,01 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 4,12 (1H, s), 4,43 (4H, s), 5,94 (2H, s), 6,68 (2H, s), 6,8-7,3 (5H, m).

Eksempel 17a

(+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin

Til en løsning av (+)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-ben2ofuran-5-amin (6,00 g, 20,3 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble i argonatmosfære tilsatt 4,5-dimetoksyftalsyreanhydrid (4,43 g, 21,3 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og deretter ble tilsatt l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC) hydroklorid (4,67 g, 24,4 mmol) og 1-hydroksy-lH-benzotriazol (HOBT) monohydrat (3,74 g, 24,4 mmol) ble tilsatt til blandingen. Den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer og deretter avkjølt til værelsetemperatur. Det ble tilsatt vann og en 8N vandig løsning av natriumhydroksid til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 8,40 g (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3 -(4-metylfenyl)-2,3 -dihydro-1 -benzofuran-5-yl] -1 H-isoindol-1,3 (2H)-dion som et råprodukt. Til en løsning av duminiumklorid (13,6 g, 102 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) ble tilsatt litiumaluminiumhydrid (3,87 g, 102 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 10 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt en løsning av den ovennevnte råprodukt i tetrahydrofuran (30 ml) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og det ble tilsatt vann til blandingen. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med 1 N vandig løsning av natriumhydroksid, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (heksan-etylacetat 8:1) på silikagel, og man får 6,23 g (68% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 157-159°C. [a]D = +62,3° (c = 0,488, metanol)

'H-NMR (CDC13) 5: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,87 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,70-7,15 (6H, m).

Eksempel 18a

(-)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoiuran-5-yl]isoindolin

Ved å anvende (-)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 17a. Utbytte: 34%. Smeltepunkt: 157-159°C. (Etanol) [a]D = -61,5°C (c = 0,501, metanol).

'H-NMR (CDCI3) 5: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,88 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,74-7,10 (6H, m).

Eksempel 19a

(+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-yl]isoindolinhydroklorid

(+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin (296 mg, 0,65 mmol) ble oppløst i etylacetat (5,0 ml) og deretter ble tilsatt en 4 N løsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,38 ml) til blandingen.

Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra en blandet løsning av etylacetat og dietyleter (1 : 5). Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en kald blandet løsning av etylacetat og dietyleter (1 : 5) og man får 291 mg (87% utbytte) av tittelforbindelsen som et krystallinsk produkt. Smeltepunkt: 170-171°C. [a]D = +44,9° (c = 0,495, kloroform).

'H-NMR (CDC13) 8: 1,05 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,03 (3H, br), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,45 (3H, br), 3,86 (6H, s), 4,06 (1H, s), 4,60 (2H, br), 5,70 (2H, br), 6,71 (2H, s), 6,80 (2H, br), 7,07 (2H, brd, J = 6,0 Hz).

Eksempel 20a

(-)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-etylfenyl)-2,3-dihy(lro-l-benzofuran-5-yl]isoindolinhydroklorid

Ved å anvende (-)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 19a. Utbytte: 61%. Smeltepunkt: 173-175°C. [a]D = -44,4° (c = 0,501, kloroform)

'H-NMR (CDCI3) 8:1,05 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,05 (3H, br), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,48 (3H, br), 3,86 (6H, s), 4,06 (1H, s), 4,55 (2H, br), 5,75 (2H, br), 6,71 (2H, s), 6,85 (2H, br), 7,07 (2H, brd, J = 6,0 Hz).

Eksempel 21a

(+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolinhydrobromid

(+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-yl]isoindolin (150 mg, 0,327 mmol) ble oppløst i en 25% løsning av hydrogenbromid i eddiksyre og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol, og man får 92 mg (52% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 174-177°C. [a]D = -40,2° (c = 0,495, metanol)

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,87 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,70-7,15 (6H, m).

Eksempel 22a

(-)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolinhydrobromid

Ved å anvende (-)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 21a. Utbytte: 46%. Smeltepunkt: 171-174°C. [a]D = -40,1° (c = 0,498, metanol).

'H-NMR (CDCI3) 8:1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,88 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,74-7,10 (6H, m).

De kjemiske strukturene av forbindelsene som er oppnådd i de ovennevnte eksemplene er vist nedenfor.

Formuleringseksempel la

Etter en vanlig fremgangsmåte ble det fremstilt tabletter ved å blande de ovennevnte substansene, (1) til (6), og deretter underkaste den resulterende blandingen en tablett kompresjonsprosess ved å anvende en tablettkomprimeringsmaskin.

Forsøkseksempel la

Cytobeskyttelse i humane neuroblastoma SK-N-SH-celler mot en PI-3-kinase inhibitor LY-294002.

(Materialer for forsøk og forsøksmetoder)

en) Materialer for forsøk

Human neuroblastoma SK-N-SH-celler ble kjøpt fra American Type Cell Culture (ATCC). DMEM/F-12 kulturmedium og kalium/magnesium-fri fosfat buffer saltløsning (PBS(-)) ble kjøpt fra Nikken Biomedical Co., Ltd., N2-tilsetningsstoffer og EDTA-løsning fra GIBCO BRL Company, føtal bovin serum (FCS) og en blandet løsning av penicillin (5000U/ml) og streptomycin (5 mg/ml) fra BioWhittaker Inc., Alamarblue™ reagens fra Wako Pure Chemical Industries Ltd., kulturflasker fra Falcon Company, kollagenbelagte 96-brønners multiplater fra Iwaki Glass Co., Ltd., og LY-294002 fra Alexis Biochemicals. For de andre reagensene ble anvendt kommersielt tilgjengelige gaeanterte reagenser.

b) Eksperimentelle metoder

(1) Dyrkning av SK-N-SH-celler

Ved å anvende DMEM/F-12-kulturmedium som inneholder 5% FCS, 0,5% N2,10 mM HEPES og en 1% blandet løsning av penicillin (5000U/ml) og streptomycin (5 mg/ml) ble anlagt en subkultur av SK-N-SH-celler i en karbondioksid inkubator i en blandet gassatmosfære som består av 10% karbondioksid og 90% luft. Etter å være rendyrket til et "sub-konfluent"-trinn, ble cellene adskilt ved hjelp av en PBS (-) som inneholder 2,5 mM EDTA og tilsatt på kollagenbelagt 96-brønners multiplater i et forhold på 1,0 x 10<4 >celler/100 ul/brønn. Etter dyrkning i 24 timer var cellene således preparert for

cytobeskyttelseforsøk.

(2) Virkning til å beskytte nerveceller fra LY-294002-fremkalt cytotoksisitet Det ble fjernet 8 ul av kulturmediet av SK-N-SH-celler som var dyrket som angitt

ovenfor på 96-brønners, kollagenbelagte, multiplater og til disse ble tilsatt samtidig 40 ul hver av LY-294002 av sluttkonsentrasjonene på 30uM og for hver forsøksforbindelse ble sluttkonsentrasjonene justert til 1,0 uM, for å initiere cytotoksisitetstesten. Deretter

ble hver forsøksforbindelsen anvendt etter justering av konsentrasjonen til 10 mM med dimetylsulfoksid og LY-294002 ble anvendt etter justering og konsentrasjon til 100 mM med dimetylsulfoksid som hver ble fortynnet før anvendelsen i testen.

(3) Evaluering av overlevelseaktiviteten av celler

Overlevelseaktiviteten av nerveceller som enda var i live en dag etter initiering av cytotoksisitetstesten ble bestemt ved hjelp av aktiviteten av cellene til å redusere Alamarblue™ reagens som en indeks. Det ble fjernet 20 ul av kulturmediet og ble tilsatt 20 ul Alamarblue™ reagens. Mengden av Alamarblue™ reagens redusert av cellene i en tidsperiode på 4 timer ble bestemt kolorimetrisk (bølgelengden ble målt ved: 570 nm; referansebølgelengde: 600 nm) ved å anvende en plateleser (WAKO SPECTRAMAX 250 Microplate Reader). Cytobeskyttelseaktivitet ble beregnet ved hjelp av den følgende ligning.

EN: overlevelseaktiviteten av gruppen som består av en forsøksforbindelse og tilsatt LY-294002

B: overlevelseaktiviteten av gruppen som består av tilsatt LY-294002

C: overlevelseaktiviteten av kontrollgruppen

(Resultater)

Cytobeskyttelseaktiviteten av hver forbindelse ble oppnådd ved å anvende minst 4 brønner for hver dose av en forsøksforbindelse. Resultatene er vist nedenfor.

Disse resultatene viser at, som neurotropfiske faktorer, er forbindelser (Ia) og forbindelse (Ia') i besittelse av cytobeskyttelse mot cytotoksisiteten av LY-294002, som er en PI-3 kinaseinhibitor og forårsaker nervedegenerasjon, og derved hemmer nervedegenerasjonen.

[Forbindelser (lb)]

Referanseeksempel lb

Etyl-3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenoat

Til en suspensjon av natriumhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 5,92 g, 148 mmol) i N,N-dimetylformamid (150 ml) ble tilsatt ved 0°C tilsatt trietyl-2-fosfonopropionat (35,0 g, 148 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsløsningen ble tilsatt 4-isopropylbenzaldehyd (20,0 g, 135 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 30,1 g (96% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen. 1 H-NMR (CDC13) 8: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s), 2,92 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,21-7,38 (4H, m), 7,67 (1H, s).

Referanseeksempel 2b

Etyl-2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenoat

Ved å anvende 4-metylbenzaldehyd ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel lb. Utbytte: 94%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,12 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,37 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, s).

Referanseeksempel 3b

Etyl-3-(4-lfuorfenyl)-2-metyl-2-propenoat

Ved å anvende 4-fluorbenzaldehyd ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel lb- Utbytte: 97%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,10 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,08 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,32-7,43 (2H, m), 7,65 (1H, s).

Referanseeksempel 4b

Etyl-(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenoat

Til en suspensjon av natriumhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 10,4 g, 260 mmol) i N,N-dimetylformamid (200 ml) ble tilsatt ved 0°C tilsatt trietyl-fosfonoacetat (58,2 g, 236 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 4-isopropylbenzaldehyd (35,0 g, 260 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 47,5 g (92% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen. 1 H-NMR (CDC13) 8:1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,92 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).

Referanseeksempel 5b

Etyl-(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenoat

Ved å anvende 4-fluorbenzaldehyd ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 4b. Utbytte: 88%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,00-7,11 (2H, m), 7,43-7,58 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).

Referanseeksempel 6b

3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propen-l-og lignende

Til en suspensjon av etyl-3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenoat (9,00 g, 38,7 mmol) og ceriumklorid (1,00 g, 4,06 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble i fire porsjoner ved - 40°C i 30 minutter tilsatt litiumalumimumhydrid (1,47 g, 38,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 8 : 1) og man får 6,30 g (86% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,91 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,6,1,4 Hz), 7,15-7,25 (4H, m), 1H, ikke identifisert.

Referanseeksempel 7b

2-metyl-3 -(4-metylfenyl)-2-propen-1 -og lignende

Ved å anvende 2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenoat ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 6b. Utbytte: 98%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,87 (3H, s), 2,32 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,08-7,22 (4H, m), 1H, ikke identifisert.

Referanseeksempel 8b

3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol

Ved å anvende etyl-3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propenpat, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 6b. Utbytte: 95%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDC13) 8: 1,98 (3H, d, J = 1,6Hz), 4,11 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,28 (2H, m), 1H, ikke identifisert.

Referanseeksempel 9b

(E)-3 -(4-isopropylfenyl)-2-propen-1 -ol

Til en suspensjon av etyl-(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenoat (20,0 g, 91,6 mmol) i

tetrahydrofuran (200 ml) ble i fire porsjoner ved -40°C i 30 minutter tilsatt litiumalumimumhydrid (2,61 g, 68,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekroamtografi på silikagel (heksan-etylacetat 8:1), og man far 10,5 g (65% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,79-3,00 (2H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,10-7,39 (4H, m).

Referanseeksempel 10b

(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propen-1 -ol

som angitt i referanseeksempel 6b. Utbytte: 84%. En oljeaktig substans.

<!>H-NMR (CDCI3) 8:4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,28 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,90-7,40 (4H, m), 1H, ikke identifisert.

Referanseeksempel 1 lb

1 -(3 -brom-2 -metyl-1 -propenyl)-4-isopropylbenzen

Til en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol (6,30 g, 33,1 mmol) i isopropyleter (50 ml) ble under isavkjøling tilsatt fosfortribromid (5,98 g, 22,1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert med isopropyleter. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man far 7,63 g (91% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.

'H-NMR (CDCU) 8:1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,03 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,62 (1H, s), 7,14-7,26 (4H, m).

Referanseeksempel 12b

1 -(3 -brom-2-metyl-1 -propenyl)-benzen

Ved å anvende 2-metyl-3-fenyl-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 1 lb. Utbytte: 89%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDC13) 8: 2,01 (3H, d, J = 1,4Hz), 4,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,64 (1H, s), 7,19-7,44 (5H, m).

Referanseeksempel 13b

1 -(3-brom-2-metyl-1 -propenyl)-4-metylbenzen

Ved å anvende 2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propen-l-og lignende, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 1 lb. Utbytte: 77%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDCU) 8: 2,01 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,09-7,22 (4H,m).

Referanseeksempel 14b

1 -(3 -brom-2-metyl-1 -propenyl)-4-fluorbenzen

Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 1 lb. Utbytte: 79%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDCU) 8: 1,87 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,18-7,27 (2H,m).

Referanseeksempel 15b

1 -[0-3-brom-1 -propenyl]-4-isopropylbenzen

Til en løsning av (E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propen-l-ol (10,5 g, 59,6 mmol) i isopropyleter (100 ml) ble under isavkjøling tilsatt fosfortribromid (10,7 g, 39,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert med isopropyleter. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 10,2 g (72% utbytte) av den oljeaktige tittelforbindelsen.

'H-NMR (CDCI3) 8:1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,89 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 7,8,0,8 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,4, 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,14-7,35 (4H,m).

Referanseeksempel 16b

1 - [(E)-3 -brom-1 -propenyl-4-fluorbenzen

Ved å anvende (E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propen-l-ol, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 11b. Utbytte: 61%. En oljeaktig substans.

<*>H-NMR (CDC13) 8: 4,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,30 (1H, dt, 15,4, 7,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83-7,08 (2H, m), 7,31-7,45 (2H, m).

Referanseeksempel 17b

N-[4-[[3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid Til en løsning av N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid (3,00 g, 16,7 mmol) i

N,N-dimetylformamid (30 ml) ble ved 0°C i en nitrogenatmosfære tilsatt rmtriumhydrid (en 60% dispersjon flytende parafin, 0,74 g, 18,4 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til denne reaksjonsløsning ble tilsatt 1-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)-4-isopropylbenzen (4,66 g, 18,4 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 3,70 g (63% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 153-155°C.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 2,07-2,34 (9H, m), 2,91 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,54 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,59-6,84 (3H, m), 7,17-7,36 (4H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, s).

Referanseeksempel 18b

N-[2,3,6-trimetyl-4-[(2-metyl-3-fenyl-2-propenyl)oksy]fenyl]formamid

Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-tirmetylfenyl)formamid og l-(3-brom-2-metyl-l-propenyl)benzen ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17b. Utbytte: 41%. Smeltepunkt: 152-154°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8:1,98 (3H, d, J = 1,60 Hz), 2,10-2,32 (9H, m), 4,54 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,65 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,69-6,90 (1H, m), 7,11-7,41 (5H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).

Referanseeksempel 19b

N-[2,3,6-trimetyl-4-[[2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid

Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og 1 -(3 -brom-2-metyl-1 - propenyl)-4-metylbenzen ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17b. Utbytte: 57%. Smeltepunkt: 167-169°C. (Etylacetat-heksan).

Referanseeksempel 20b

N-[4-[[3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid

Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og 1 -(3-brom-2-metyl-1 - propenyl)-4-fluorbenzen, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17b. Utbytte: 52%. Smeltepunkt: 164-165°C. (Etylacetat-heksan)

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,96 (3H, s), 2,12-2,32 (9H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,60 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,71-6,95 (1H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,22-7,33 (2H, m), 8,04 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).

Referanseeksempel 21b

N-[4-[[(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]fonnamid

Til en løsning avN-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl]formamid (5,20 g, 29,9 mmol) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble ved 0°C i en nitrogenatmosfære tilsatt natriumhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 1,39 g, 34,8 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til reaksjonsløsningen ble tilsatt l-[(E)-3-brom-l-propenyl]-4-isopropylbenzen (9,00 g, 37,7 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsløsningen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 5,8 g (59% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 165-167°C.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,13-2,27 (9H, m), 2,90 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,66 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,8, 5,8 Hz), 6,65-6,88 (3H, m), 7,16-7,26 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).

Referanseeksempel 22b

N-[2,3,6-trimetyl-4-[[(E)-3-fenyl-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid

Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-tirmetylfenyl)formaniid og cinnamylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17b. Utbytte: 44%. Smeltepunkt: 197-199°C. (Etylacetat-heksan)

'H-NMR (CDCU) 8: 2,05-2,18 (9H, m), 4,62-4,72 (2H, m), 6,35-6,50 (1H, m), 6,62-7,00 (3H, m), 7,24-7,52 (5H, m), 8,00 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,39 (0,5H, d, J = 1,6Hz).

Referanseeksempel 23b

N-[4-[[(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid

Ved å anvende N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid og l-[(E)-3-brom-l-propenyl]-4-fluorbenzen ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 17b. Utbytte: 52%. Smeltepunkt: 196-198°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8: 2,10-2,32 (9H, m), 4,67 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,6, 5,0 Hz), 6,59-6,89 (3H, m), 6,92-7,09 (2H, m), 7,32-7,43 (2H, m), 7,99 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,4Hz).

Referanseeksempel 24b

N-[4-hydroksy-3-[l-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid

En løsning av N-[4-[[(E)-3-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid (5,80 g, 17,2 mmol) i N,N-dimetylanilin (50 ml) ble omrørt ved 215°C i 6 timer i argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat, vasket med 2N saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat og man får 3,50 g (60% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 170-171 °C.

'H-NMR (CDC13) 8: 1,18-1,40 (6H, m), 2,11-2,27 (9H, m), 2,77-3,00 (1H, m), 5,00-5,22 (2H, m), 5,30-5,42 (1H, m), 6,30-6,85 (2H, m), 7,10-7,37 (5H, m), 7,97 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,43 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).

Referanseeksempel 25b

N-[4-hydroksy-3-[l-fenyl-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid

Ved å anvende N-[2,3,6-trimetyl-4-[[(E)-3-fenyl-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 24b. Utbytte: 78%. Smeltepunkt: 144-145C. (Etylacetat)

'H-NMR (CDCI3) 8: 2,08-2,27 (9H, m), 5,02-5,41 (3H, m), 6,32-6,52 (1H, m), 6,61-7,03 (2H, m), 7,18-7,42 (5H, m), 7,95 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,8Hz).

Referanseeksempel 26b

N-[4-hydroksy-3-[l-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid

Ved å anvende N-[4-[[(E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 24b. Utbytte: 66%. Smeltepunkt: 168-170°C. (Etylacetat)

'H-NMR (CDCU) 8: 2,10-2,29 (9H, m), 5,02-5,22 (1,5H, m), 5,33-5,50 (1,5H, m), 6,35-6,55 (1H, m), 6,72-7,08 (4H, m), 7,18-7,30 (2H, m), 7,96 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,42 (0,5H,d,J=l,4Hz).

Referanseeksempel 27b 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-amin En løsning av N-[4-[[3-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid (3,70 g, 10,5 mmol) i N,N-dimetylanilin (20 ml) ble omrørt ved 215°C i 6 timer i en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, deretter fortynnet med etylacetat, vasket med 2 N saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får N-[4-hydroksy-3-[l-(4-isopropylfenyl)-2-metyl-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid som et råprodukt. En blanding av denne forbindelse (2,98 g, 8,47 mmol), konsentrert saltsyre (20 ml) og metanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra isopropyleter-heksan, og man får 2,23 g (66% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 130-132°C.

'H-NMR (CDCI3) 8:1,00 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,40-2,60 (3H, m), 4,08 (1H, s), 6,72-7,00 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz).

Referanseeksempel 28b

2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin

Ved å anvende N-[2,3,6-trimetyl-4-[(2-metyl-3-fenyl-2-propenyl)oksy]fenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 27b. Utbytte: 67%. Smeltepunlt: 129-131°C. (Petroleumseter).

<l>H-NMR (CDCU) 8: 1,00 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,20 (2H, br s), 4,12 (1H, s), 6,70-7,30 (5H, m).

Referanseeksempel 29b

2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-amin

Ved å anvende N-[2,3,6-trimetyl-3-[[2-metyl-3-(4-metylfenyl)-2-propenyl]oksy]fenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 27b. Utbytte: 62%. Smeltepunkt: 114-115°C. (Petroleumseter).

'H-NMR (CDCh) 5: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,23 (2H, br s), 4,08 (1H, s), 6,60-7,23 (4H, m).

Referanseeksempel 30b

3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin Ved å anvende N-[4-[[3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-propenyl]oksy]-2,3,6-trimetylfenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 27b. Utbytte: 78%. Smeltepunkt: 125-127°C. (Petroleumseter).

'H-NMR (CDCU) 8: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77(3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,10 (2H, br s), 4,09 (1H, s), 6,62-7,20 (4H, m).

Referanseeksempel 3 lb

3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -ben2ofuran-5-amin-hydroklorid Til en suspensjon av N-[4-hydroksy-3-[l-(4-isopropylfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid (3,50 g, 10,4 mmol) og kalsiumkarbonat (1,35 g, 13,5 mmol) i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (15 ml) og metanol (15 ml) ble gradvis tilsatt benzyltrimetylammoniumioddiklorid (3,90 g, 11,4 mmol). Reaksjonesløsningen

ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Etter filtrering av uløselige substanser, ble oppløsningsmidlet konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt etylacetat og vann til resten. Det organiske sjiktet ble adskilt og det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket etter hverandre med en 10% vandig løsning av natriumhydrosulfitt, vann, en vandig, mettet løsning av

natriumhydrogenkarbonat og en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 4,08 g N-[2-iodmetyl-3 -(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetyl-2,3 -dihydro-1 -benzofuran-5-yl] formamid. En løsning av denne forbindelsen (4,08 h, 8,81 mmol) og 1,8 diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen (6,58 m, 44,0 mmol) i toluen (30 ml) ble omrørt ved 100°C i 3 timer i en argonatmosfære. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med 2N saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på siliakgel (heksan-etylacetat 20:1) og man får 2,40 g N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-te1xametyl-l-benzofuran-5-yl]formamid. En blanding av denne forbindelsen (2,40 g, 7,18 mmol), konsentrert saltsyre (20 ml) og metanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Løsningsmidlet

blir konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 1,80 g av en oljeaktig fri base. Den frie basen (0,50 g, 1,63 mmol) ble oppløst i en løsning av saltsyre i metanol og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,41 g (utbytte: 41%) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (CDC13) 8:1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,30 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,94 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 7,13-7,26 (4H, m), 10,1 (2H, br s), 1H ikke identifisert.

Referanseeksempel 32b

2,2,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-aminhydroklorid

Ved å anvende N-[4-hydroksy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-2,5,6-trimetylfenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 31b. Utbytte: 26%. Smeltepunkt: 189-192°C. (Etanol-heksan)

<l>H-NMR (CDCI3) 8: 2,30 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,60(3H, s), 7,21-7,37 (5H, m), 10,2 (2H, br s), 1H ikke identifisert.

Referanseeksempel 33b

3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin-hydroklorid Ved å anvende N-[4-hydroksy-3-[l-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]-2,5,6-trimetylfenyl]formamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i referanseeksempel 31b. Utbytte: 87%. Smeltepunkt: 208-210°C. (Etanol).

'H-NMR (CDCI3) 8: 2,29 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,60(3H, s), 7,03-7,28 (4H, m), 10,2 (2H, br s), 1H ikke identifisert.

Referanseeksempel 34b

(1 -benzyl-4-piperidyl) (4-isopropylfenyl) (3,4,6-trimetyl-2-metoksyfenyl)methanol

Til en løsning av 2-metoksy-3,4,6-tirmetylbrombenzen (15,48 g, 67,56 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml) som ble holdt ved -78°C ble dråpevis tilsatt i en argonatmosfære en løsning av n-butyllitium i heksan (1,59 mol/l, 42 ml, 66,78 mmol) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til denne blandingen ble det dråpevis tilsatt 1-benzyl-4-(4-isopropylbenzoyl)piperidin (19,81 g, 61,63 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 23,01 g (79% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 154-156°C.

'H-NMR (CDCU) 8:1,18 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,40-1,47 (2H, m), 1,85-1,96 (4H, m), 2,07 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,57-2,94 (6H, m), 3,48 (2H, s), 6,18 (1H, br), 6,72 (1H, s), 7,08-7,12 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,12-7,34 (7H, m).

Referanseeksempel 35b

1' -benzyl-3 -(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetylspiro [benzofuran-2(3H), 4' -piperidin Til en løsning av (l-benzyl-4-piperidyl) (4-isopropylfenyl) (3,4,6-tirmetyl-2-metoksyfenyl)methanol (5,61 g, 11,89 mmol) i eddiksyre (40 ml) ble tilsatt en 47% hydrobromsyre (50 ml) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og deretter ble tilsatt en 8N vandig løsning av natriumhydroksid til blandingen inntil den ble basisk. Produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra heksan, og man får 4,44 g (76% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 125-128°C.

tø-NMR (CDCI3) 8:1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,36-1,40 (2H, m), 1,72-1,95 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,29-2,91 (5H, m), 3,52 (2H, s), 4,04 (1H, s), 6,48 (1H, m), 6,6-7,2 (4H, m), 7,22-7,32 (5H, m).

Referanseeksempel 36b

3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-tirmetylspiro(benzofuran-2(3H)-, 4'-piperidin]-hydroklorid Til en løsning av 1 '-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-4,6,7-trimetylspiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin] (10,26 g, 23,34 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt a-kloretylklorformat (3,76 g, 26,60 mmol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt metanol (80 ml) til den resulterende resten og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol, og man får 7,32 g (81% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: > 260°C (spaltet).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,17 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,29-1,67 (2H, m), 1,77 (3H, s), 1,95-2,05 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,78-3,28 (5H, m), 4,31 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,6-7,2 (4H, m), 2H ikke identifisert.

Referanseeksempel 37b

3-(4-isopropylfenyl)-1^4,6J-tetrametylspiro|^en2ofuran-2(3H), 4'-piperidin]

Til en suspensjon av 3-(4-isopropylfenyl)-4,6 ,7-Mmetylspiro[^enzofuran-2(3H), 4'-piperidin]hydroklorid (389,6 mg, 1,01 mmol) i acetonitril (5 ml) ble tilsatt 37% formalin (2,0 ml) og blandingen ble avkjølt til 0°C. Det ble tilsatt natriumcyanoborhydrid (101,8 mg, 1,62 mmol) til denne blandingen og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det ble tilsatt en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat til resten. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi) på Chromatorex NHDM1020 (varmemerke, fremstilt ab Fuji Silysia Chemical Ltd.); heksan-etylacetat 10 :1) og man får 145,0 mg (40% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 63-64°C.

(Petroleumseter).

'H-NMR (CDCU) 5: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,34-1,41 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,87-1,97 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,32-2,69 (4H, m), 2,85 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 4,05 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,6-7,2 (4H, m).

Referanseeksempel 38b

3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro|^enzomran-2(3H),4'-piperidin]-5-amin En løsning av nitrosyltetrafluorborat (470,7 mg, 4,03 mmol) i acetonitril (40 ml) ble avkjølt til 0°C. Til løsningen ble tilsatt en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-l ',4,6,7-tetrametylspiro[benzofuran-2(3H), 4'-piperidin] (479,1 mg, 1,32 mmol) i acetonitril (10 ml) og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og gjort basisk med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etanol (20 ml) og palladium-karbon (59,9 mg) ble tilsatt til løsningen, deretter ble blandingen omrørt ved 60°C i 18 timer i en hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur, filtrert for å fjerne uløselig materiale og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (på Chromatorex NHDM1020 (varemerke, fremstilt av Fuji Silysia Chemical Ltd.); heksan-etylacetat 3 : 1) og man får 402,0 mg (83% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 123-124°C. (Heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,10-1,38 (8H, m), 1,69-2,04 (5H, m), 2,12 (3H, s), 2,22 (3H, m), 2,25-2,51 (7H, m), 2,84 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 3,23 (2H, br), 4,05 (1H, s), 6,6-7,1 (4H,m).

Referanseeksempel 39b

4-metoksy-2,3,6-trimetylanilin

N-(4-hydroksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid (30,0 g, 167 mmol) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel som innbefatter en 4N vandig løsning av kaliumhydroksid (100 ml) og metanol (300 ml) og deretter ble tilsatt dimetylsulfat (42,0 g, 334 mmol) til den resulterende løsningen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og de utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, og man får N-(4-metoksy-2,3,6-trimetylfenyl)formamid som et råprodukt. Til en suspensjon av denne forbindelsen i metanol (200 ml) ble tilsatt konsentrert saltsyre (50 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og ble deretter nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en 10% vandig løsning av natriumhydrosulfitt, tørket på magnesiumsulfat, og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropyleter, og man får 21,0 g (76% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 70-72°C.

'H-NMR (CDCI3) 8: 2,11 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,16 (1H, br s), 3,74 (3H, s), 6,54 (1H, s).

Referanseeksempel 40b

Tert-butyl-4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylkarbamat

Til en løsning av 4-metoksy-2,3,6-trimetylanilin (21,0 g, 127 mmol) og trietylamin (21,0 ml, 152 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ble ved værelsetemperatur tilsatt di-tert-butyldikarbonat (32 ml, 140 mmol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt vann til resten og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med IN saltsyre og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 25,2 g (75% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 104-106°C.

'H-NMR (CDCU) 8: 1,50 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,81 (lH,brs), 6,58 (1H, s).

Referanseeksempel 41b

Tert-butyl-3-brom-4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat

Til en løsning av tert-butyl-4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylkarbamat (12,7 g, 47,9 mmol) og natriumacetat (4,72 g, 57,5 mg) i eddiksyre (50 ml) ble ved værelsetemperatur tilsatt brom (8,42 g, 52,7 mmol) og deretter ble den resulterende blandingen omrørt ved samme temperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann (80 ml) til reaksjonsblandingen. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i etylacetat. Løsningen ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol, og man får 15,0 g (91% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 159-161 °C.

'H-NMR (CDC13) 8: 1,50 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,92(lH,brs).

Referanseeksempel 42b

2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-amin Til en løsning av tert-butyl-3-brom-4-metoksy-2,5,6-trimetylfenylkarbamat (27,8 g, 80,8 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ved -78°C tilsatt n-butyllitium (1,6 M, 110 ml, 176 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 20 minutter. Til denne reaksjonsløsningen ble tilsatt 2-metyl-l-(4-metylfenyl)propan-l-one (13,1 g, 80,7 mmol) og omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Det ble tilsatt vann (150 ml) til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 26,0 g tert-butyl-3-[l-hydroksy-2-metyl-1 -(4-metylfenyl)propyl] -4-metoksy-2,5,6-trimetylfenyl)karbamat som et råprodukt. En blanding av denne forbindelse og 47% hydrobromsyre (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer i argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra isopropyleter-heksan, og man får 14,8 g (62% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 114-115°C.

'H-NMR (CDCI3) 8: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, S), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,80 (3H, br s), 4,08 (1H, s), 6,60-7,10 (4H, m).

Referanseeksempel 43b

(+)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6J-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aminble underkastet høyeffektiv væskekromatografi (instrument: Waters semi-preparative separation system, kolonne: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fremstilt av Daicel Chemical Industries, LTD.), mobilfase: heksan: isopropylalkohol = 98 : 2, strømningshastighet: 6 ml/min, kolonnetemperatur: 30°C, mengde injisert prøve: 40 mg) for preparativt å adskille en fraksjon med en kortere retensjonstid som tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 72-75°C. [a]D = +2,8° (c = 0,500, metanol).

Referanseeksempel 44b (-)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmy^ 3- (4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-penøtmetyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-am underkastet høyeffektiv væskekromatografi (instrument: Waters semi-preparative separation system, kolonne: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fremstilt av Daicel Chemical Industries, LTD.), mobil fase: heksan: isopropylalkohol = 98 : 2, strømningshastighet: 6 ml/min, kolonnetemperatur: 30°C, mengde injisert prøve: 40 mg) for preparativt å adskille en fraksjon med en kortere retensjonstid som tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 74-76°C. [a]D = -3,3° (c = 0,506, metanol).

Eksempel lb

4- metoksy-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)benzamid Til en løsning av 2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (1,60 g, 5,69 mmol) og 4-metoksybenzoylklorid (1,16 g, 6,82 mmol) i kloroform (20 ml) ble tilsatt trietylamin (0,87 ml, 6,26 mmol) og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det ble tilsatt vann (30 ml) til resten og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med IN saltsyre og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol, og man oppnår 1,70 g (72% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 190-192°C.

'H-NMR (CDC13) 8: 1,03 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 3,86 (3H, s), 4,16 (1H, s), 6,80-7,36 (8H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz).

Eksempel 2b

N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Til en suspensjon av aluminiumklorid (2,25 g, 16,9 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumalumimumhydrid (640 mg, 16,9 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt med samme temperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt 4-metoksy-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)benzamid (1,40 g, 3,37 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,80 g (59% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 113-115°C.

'H-NMR (CDC13) 8: 1,01 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,78 (3H, s), 1,98 (1H, br s), 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,11 (1H, s), 6,80-7,31 (9H, m).

Eksempel 3b

4-fluor-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3 -fenyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-yl)benzamid Ved å anvende 2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 92%. Smeltepunkt: 156-158°C. (Etylacetat).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,03 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,17 (1H, s), 6,62-7,35 (8H, m), 7,85-7,94 (2H, m).

Eksempel 4b

N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-am Ved å anvende 4-fluor-N-(2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 60%. Smeltepunkt: 93-95°C. (Metanol).

tø-NMR (CDCI3) 8:1,01 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,61 (1H, br s), 3,88 (2H, s), 4,11 (1H, s), 6,62-7,40 (9H, m).

Eksempel 5b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og benzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 60%. Smeltepunkt: 218-220°C. (Etylacetat-heksan).

<[>H-NMR (CDCI3) 5: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,14 (1H, s), 6,70-7,13 (4H, m), 7,30 (1H, br s), 7,42-7,61 (3H, m), 7,85-7,92 (2H, m).

Eksempel 6b

N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7^ hydroklorid

Til en suspensjon av aluminiumklorid (1,18 g, 8,89 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumalumimumhydrid (337 mg, 8,89 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid (0,76 g, 1,78 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjiktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 0,52 g av en oljeaktig fri base. Den frie basen (0,52 g, 1,26 mmol) ble oppløst i en løsning av saltsyre i metanol og deretter ble løsningsmidlet konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,47 g (59% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 186-188°C.

<l>H-NMR (DMSO-de) 8: 0,94 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,86 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 4,14 (1H, s), 4,23-4,58 (2H, s), 6,40-7,42 (9H, m), 10,4 (2H, br s).

Eksempel 7b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-4-metoksybenzamid

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-metoksybenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 42%. Smeltepunkt: 202-205°C. (Etylacetat-heksan)

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,18 (6H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 3,86 (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,62-7,19 (6H, m), 7,23 (1H, s), 7,85 (2H, d, J = 9,2 Hz).

Eksempel 8b

3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-ben2orliran-5-yl]-4-metoksybenzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 80%. Smeltepunkt: 95-96°C. (Heksan).

'H-NMR (CDCU) 8:1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (3H, s), 1,6-1,7 (1H, br), 1,79 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,86 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,86 (2H, s), 4,09 (1H, s), 6,81-6,88 (4H, m), 7,06-7,11 (2H, m), 7,24-7,28 (2H, m).

Eksempel 9b

3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Natriumhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 598,8 mg, 14,97 mmol) ble vasket to ganger med heksan og deretter suspendert i N,N-dimetylformamid (10 ml). Til denne suspensjonen ble tilsatt gradvis en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin (998,9 mg, 2,25 mmol) i N,N-dimetylformamid (30 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt metyliodid (2,19 g, 15,45 mmol) og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til værelsetemperatur og vann ble tilsatt til løsningen. Produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 10:1), og man får tittelforbindelsen (69% utbytte) som en oljeaktig blanding av rotamerer.

'H-NMR (CDCI3) 8: 0,97-1,00 (3H, s), 1,20-1,25 (6H, m), 1,50 (3H, m), 1,83-1,88 (3H, m), 2,14-2,16 (3H, m), 2,27-2,28 (3H, m), 2,59-2,67 (3H, m), 2,80-2,94 (1H, m), 3,79-3,80 (3H, m), 4,03-4,06 (2H, m), 4,08-4,10 (1H, m), 6,78-6,87 (4H, m), 7,06-7,30 (4H, m).

Eksempel 10b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-4-metoksyfenylacetamid

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-metoksyfenylacetylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i lb. Utbytte: 74%. Smeltepunkt: 171-173°C. (Metanol).

'H-NMR (CDCI3) 8: 0,98 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,84 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 3,68 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,06 (1H, s), 6,45 (1H, br), 6,6-6,9 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,6 Hz).

Eksempel 11b

3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-meto benzofuran-5-amin

Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-yl]-4-metoksyfenylacetamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 66%.Smeltepunkt: 63-65°C. (Heksan).

'H-NMR (CDCU) 8: 0,98 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,46 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,8-1,9 (1H, br), 2,12 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,76-3,04 (5H, m), 3,78 (3H, s), 4,05 (1H, s), 6,6-7,0 (4H, m), 7,04-7,08 (4H, m), 7,12-7,19 (2H, m).

Eksempel 12b

3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-amin, ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 9b. Utbytte: 85%. En oljeaktig substans.

'H-NMR (CDCI3) 8: 0,99 (3H, s), 1,20-1,24 (6H, m), 1,48-1,50 (3H, m), 1,77 (3H, s), 2,14-2,17 (6H, m), 2,58-2,89 (6H, m), 3,1-3,2 (2H, m), 3,76-3,77 (3H, m), 4,06-4,09 (1H, m), 6,74-6,90 (4H, m), 7,00-7,04 (4H, m).

Eksempel 13b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]acetamid

Natriumhydrid (en 60% dispersjon i flytende parafin, 232,1 mg, 5,80 mmol) ble vasket to ganger med heksan og deretter suspendert i N,N-dimetylformamid (25 ml). Til denne suspensjonen ble en argonatmosfære tilsatt 3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin (537,9 mg, 1,18 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 20 minutter. Deretter ble tilsatt acetylklorid (0,5 ml, 7,03 mmol) til reaksjonsblandingen og omrørt ved samme temperatur i 1 time. Etter at reaksjonsløsningen var avkjølt til værelsetemperatur ble det tilsatt en vandig, mettet løsning av natriumhydroksid til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 3:1) og man får rotameren 1 (Rf = 0,38; heksan-etylacetat 3:1) av tittelforbindelsen (46% utbytte). Smeltepunkt: 134-136°C. (Etylacetat-heksan) 'H-NMR (CDCI3) 8: 1,03 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,54 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,77-2,89 (3H, m), 3,59-3,70 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,11 (1H, s), 6,77-7,13 (8H, m).

Eksempel 14b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dih^ metoksyfenyl)etyl] acetamid

Resten behandlet på samme måte som angitt i eksempel 13b ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan-etylacetat 3 :1) og man får rotameren 2 (Rf= 0,25; heksan-etylacetat 3 :1) av tittelforbindelsen (36% utbytte). Amorf.

'H-NMR (CDCI3) 8:1,03 (3H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,53 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,67-2,75 (2H, m), 2,80-2,94 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 3,57-3,74 (2H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (1H, s), 6,77-7,13 (8H, m).

Eksempel 15b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(iro-l-benzofuran-5-yl]-3-(4-metoksyfenyl)propionamid

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 3-(4-metoksyfenyl)propionylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 72%. Smeltepunkt: 188-191°C. (Etylacetat-heksan)

'H-NMR (CDCI3) 8: 0,99-1,01 (3H, m), 1,19-1,26 (6H, m), 1,48 (3H, s), 1,64-1,68 (3H, m), 1,99 (3H, s), 2,05-2,13 (5H, m), 2,65-3,04 (3H, m), 3,72-3,77 (3H, m), 4,08 (lH,s), 6,47-7,19 (9H,m).

Eksempel 16b

3-(4-isopropylfenyl)-N-[3-(4-metoksyfenyl)propyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin

Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-3-(4-metoksyfenyl)propionamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 99%. Smeltepunkt: 62-65°C. (Pentan).

'H-NMR (CDCI3) 8: 0,99 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (3H, s), 1,78-1,88 (6H, s), 2,15 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,76 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,08 (1H, s), 6,6-6,8 (4H, m), 7,05-7,12 (4H, m).

Eksempel 17b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]-4-metoksybenzensulfonamid

Til en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6J-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-amin (0,35 g, 1,08 mmol) og 4-metoksybenzensulfonylklorid (0,25 g, 1,19 mmol) i kloroform (5 ml) ble tilsatt trietylamin (0,16 ml, 1,19 mmol) og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 14 timer. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt vann (20 ml) til resten og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med IN saltsyre og en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 0,18 g (34% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 206-208°C.

<[>H-NMR (CDCU) 5: 0,99 (3H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,40 (3H, s), 1,47 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,87 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,90 (1H, s), 5,79 (1H, s), 6,70-7,15 (4H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz).

Eksempel 18b

4- fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-fiuorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 65%. Amorf. 1 H-NMR (CDCU) 8:1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,41 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 6,60-7,31 (7H, m), 7,89 (2H, dd, J = 8,8, 5,2 Hz).

Eksempel 19b

N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pent^ 5- amin-hydroklorid

Til en suspensjon av aluminiumklorid (1,20 g, 9,00 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumduniiniumhydrid (340 mg, 9,00 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt 4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid (0,83 g, 1,86 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 0,51 g av en oljeaktig fri base. Den frie basen (0,51 g, 1,18 mmol) ble oppløst i en løsning av saltsyre i metanol og deretter ble løsningsmidlet konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,49 g (56% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 201-204°C.

'H-NMR (DMSO-de) 5: 0,92 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,40 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 4,29 (1H, d, J) 12,8 Hz), 4,43 (1H, d, J = 12,8 Hz), 6,20-7,40 (8H, m), 10,4 (2H, br s).

Eksempel 20b

4- klor-N-[3-(4-iso<p>rop<y>lfen<y>l)-2,2,4,6,7-<p>entametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yljbenzamid

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-klorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 71%. Smeltepunkt: 201-203°C. (Etylacetat-heksan)

'H-NMR (CDC13) 8: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 6,62-7,31 (4H, m), 7,24 (1H, br s), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz).

Eksempel 21b

N-(4-klorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5- amin

Ved å anvende 4-klor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 37%. Smeltepunkt: 93-94°C. (Metanol).

'H-NMR (CDCI3) 8:1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, s), 1,58 (1H, br s), 1,74 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,86 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 3,89 (2H, s), 4,07 (1H, s), 6,63-7,12 (4H, m), 7,25 (4H, s).

Eksempel 22b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]-l,3-benzodioksol-5-karboksamid

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og l,3-benzodioksol-5-karbonylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt I eksempel lb. Utbytte: 67%. Smeltepunkt: 165-167°C. (Etyleter-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, s), 6,03 (2H, s), 6,63-7,13 (5H, m), 7,17 (1H, br s), 7,35-7,45 (2H, m).

Eksempel 23b

N-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzoruran-5-amin

Til en suspensjon av aluminiumklorid (847 mg, 6,35 mmol) i tetrahy(kofuran (10 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumaluminiumhydrid (240 mg, 6,35 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-l,3-benzodioksol-5-karboksamid (0,60 g, 1,27 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,23 g (40% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 100-102°C.

'H-NMR (CDC13) 8: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s), 1,86 (1H, br s), 2,17 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,82 (2H, s), 4,08 (1H, s), 5,93 (2H, s), 6,62-7,00 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,0 Hz).

Eksempel 24b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-2-tiofenkarboksamid

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 2-tiofenkarbonylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 66%. Smeltepunkt: 222-224°C. (Etylacetat-heksan)

'H-NMR (CDCI3) 8:1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, s), 6,70-7,20 (6H, m), 7,50 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 3,6,1,2 Hz).

Eksempel 25b

3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-N-(2-ti 5-amin

Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-yl]-2-tiofenkarboksamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte; 61%. Smeltepunkt: 101-103°C. (Metanol).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s), 3,00-2,40 (7H, s), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,08 (1H, s), 4,11 (2H, s), 6,71-7,30 (7H,m).

Eksempel 26b

N-[3-4-(isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-penta^ yljnikotinamid

Til en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro-l-ben2ofuran-5-amin (0,85 g, 2,63 mmol) og nikotinoylkloridhydroklorid (516 mg, 2,90 mmol) i kloroform (15 ml) ble tilsatt trietylamin (0,80 ml, 5,80 mmol) og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk, det ble tilsatt vann (30 ml) til resten og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (heksan-etylacetat 5 : 1) på silikagel, og man får 0,72 g (61% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 214-216°C. (Etyleter-heksan).

'H-NMR (CDCU) 8: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,14 (1H, s), 6,70-7,13 (4H, m), 7,31 (1H, br s), 7,44 (1H, dd, J = 7,8,4,8 Hz), 8,23 (1H, dt, J = 8,0,2,2 Hz), 8,74-8,79 (1H, m), 9,12 (1H, br s).

Eksempel 27b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-yl]isonikotinamid-hydroklorid

Til en løsning av 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-berizofuran-5-amin (0,85 g, 2,63 mmol) og isomkotinoylkloridhydroklorid (516 mg, 2,90 mmol) i kloroform (15 ml) ble tilsatt trietylamin (0,80 ml, 5,80 mmol) og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Det ble tilsatt vann (30 ml) til resten og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (heksan-etylacetat 5 : 1) på silikagel og man får 0,90 g av en oljeaktig fri base. Den frie basen (0,90 g, 2,10 mmol) ble oppløst i en løsning av saltsyre i metanol og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk, og man får 0,47 g (64% utbytte) av den amorfe tittelforbindelsen.

'H-NMR (CDCU) 8: 0,99 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,14 (6H, s), 2,83 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 6,70-7,19 (5H, m), 8,20-9,20 (4H,m), 9,79 (lH,brs).

Eksempel 28b

N-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzof^ metoksybenzamid

Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dmydro^ og 4-metoksybenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 79%. Smeltepunkt: 191-194°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,14 (1H, s), 6,60-7,21 (7H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz).

Eksempel 29b

3- (4-fluorfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofu^ 5-amin

Ved å anvende N-[3-(4-fluoifenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-yl]-4-metoksybenzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 52%. Smeltepunkt: 114-115°C. (Metanol).

'H-NMR (CDCI3) 8:1,00 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,80 (1H, br s), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,08 (1H, s), 6,71-7,03 (6H, m), 7,20-7,27 (2H, m).

Eksempel 30b

4- fluor-N-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yljbenzamid

Ved anvendelse av 3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 75%. Smeltepunkt: 140-142°C. (Etylacetat-heksan) 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 4,14 (1H, s), 6,75-7,25 (7H, m), 7,85-7,94 (2H, m).

Eksempel 31b

N-(4-fluorberizyl)-3-(4-lfuorfenyl)-2,2,4,6,7-pert amin

Ved å anvende 4-fluor-N-[3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 66%. Smeltepunkt: 118-120°C. (Etanol).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,00 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,92 (1H, br s), 3,88 (2H, s), 4,08 (1H, s), 6,50-7,21 (6H, m), 7,24-7,41 (2H, m).

Eksempel 32b

4- metoksy-N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofo yljbenzamid

Ved å anvende 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoiuran-5-amin og 4-metoksybenzoylklord ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 86%. Smeltepunkt: 161-163°C. (Etylacetat-heksan) 1 H-NMR (CDC13) 8: 1,03 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,18 (6H, s), 2,30 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,12 (1H, s), 6,58-7,11 (6H, m), 7,20 (1H, br s), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz).

Eksempel 33b

N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-m 5- amin

Ved å anvende 4-metoksy-N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 58%. Smeltepunkt: 97-98°C. (Etanol).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,00 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,60 (1H, br s), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,08 (1H, s), 6,58-7,38 (8H, m).

Eksempel 34b

4-fluor-N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yljbenzamid

Ved å anvende 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 43%. Smeltepunkt: 148-120°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,03 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,30 (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,60-7,20 (7H, m), 7,85-7,94 (2H, m).

Eksempel 35b

N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-m amin

Ved å anvende 4-fluor-N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 39%. Smeltepunkt: 92-94°C. (Metanol).

<!>H-NMR (CDCI3) 8: 1,01 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,82 (1H, br s), 3,87 (2H, s), 4,07 (1H, s), 6,60-7,32 (8H, m).

Eksempel 36b

Metyl-4-[[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7^ ylamino]karbonyl]benzoat

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-metoksykarbonylbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt I eksempel lb. Utbytte: 92%. Smeltepunkt: 220-223°C. (Metanol).

'H-NMR (CDCU) 8: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,95 (3H, s), 4,14 (1H, s), 6,88 (2H, br s), 7,07-7,11 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,92-7,96 (2H, m), 8,11-8,16 (2H, m).

Eksempel 37b

4- [[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-ylamino]karbonylbenzosyre

Til en løsning av metyl-4-[[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-ylamino]karbonyl]benzoat (341,7 mg, 0,70 mmol) i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (10 ml) og metanol (2,5 ml) ble tilsatt en IN vandig løsning av natriumhydroksid (0,75 ml, 0,75 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det ble tilsatt IN saltsyre til resten. Produktet ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket på magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat-heksan, og man får tittelforbindelsen (60% utbytte). Smeltepunkt: 258-261°C.

'H-NMR (CDCI3) 8: 0,97 (3H, s), 1,17 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,84 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,24 (1H, s), 6,90 (2H, br s), 7,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,04 (4H, s), 9,47 (1H, s), 1H ikke identifisert.

Eksempel 38b

5- (4-metoksybenzylamino)-2,4,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-hydroWorid

Til en løsning av 2,4,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-amin (0,50 g, 1,88 mmol) og 4-metoksybenzaldehyd (282 mg, 2,07 mmol) i metanol (15 ml) ble tilsatt natriumcyanoborhydrid (130 mg, 2,07 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble nøytralisert med en IN vandig løsning natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, og man får 0,37 g av en oljeaktig, fri base. Den frie basen (0,37 g, 0,96 mmol) ble oppløst i en blandet løsning av saltsyre-metanol og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man får 0,21 g (27% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 200-203°C.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,97 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,53 (3H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11-7,25 (4H, m), 7,32-7,37 (3H, m), 1H ikke identifisert.

Eksempel 39b

4-fluor-N-(2,4,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-yl)benzamid Ved å anvende 2,4,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 80%. Smeltepunkt: 242-245°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,96 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,45 (3H, s), 7,04-7,14 (2H, m), 7,24-7,50 (6H, m), 7,84-7,93 (2H, m).

Eksempel 40b

N-(4-fluorbenzyl)-2,4,6,7-te1rametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-amin

Ved å anvende 4-fluor-N-(2,4,6,7-tetrametyl-3-fenyl-l-benzofuran-5-yl)benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 56%. Smeltepunkt: 135-136°C. (Metanol)

'H-NMR (CDCI3) 8: 2,00 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,08 (1H, br s), 3,92 (2H, s), 6,95-7,06 (2H, m), 7,28-7,47 (7H, m).

Eksempel 41b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-yl]benzamid

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin og benzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbhytte: 91%. Smeltepunkt: 225-227°C. (Etylacetat)

'H-NMR (CDCU) 8: 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,01 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,95 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 7,25 (4H, s), 7,39 (1H, br s), 7,41-7,62 (3H, m), 7,88-7,97 (2H, m).

Eksempel 42b

N-benzyl-3 -(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin

Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-te1xametyl-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 55%. Smeltepunkt: 94-95°C. (Etanol) 'H-NMR (CDCU) 8: 1,31 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,95 (1H, br s), 2,04 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,97 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,96 (2H, s), 7,23-7,44 (9H, m).

Eksempel 43b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofliran-5-yl]-4-metoksyb Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin og 4-metoksybenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt I eksempel lb. Utbytte: 49%. Amorf.

'H-NMR (CDC13) 8: 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,99 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,95 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,86 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (4H, s), 7,33 (1H, br s), 7,88 (2H, s, J = 8,8 Hz).

Eksempel 44b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzomran-5-yl]-4-metoksyfenylacetamid Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin og 4-metoksyfenylacetylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 42%. Smeltepunkt; 202-204°C. (Metanol)

'H-NMR (CDCI3) 8:1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,84 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,95 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,72 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,58 (1H, br s), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,33 (6H., m).

Eksempel 45b

3- (4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin-hydroklorid

Ved å anvende [^-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]]-4-metoksyfenylacetamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 6b. Utbytte: 87%. Amorf.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, S), 2,30 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,94 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,72 (3H, s), 4,53 (2H, s), 6,68-6,72 (4H, m), 7,07-7,25 (4H, m), 10,9 (1H, br s), 1H ikke identifisert.

Eksempel 46b

4- fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]benzamid Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 72%. Smeltepunkt: 242-245°C. (Etylacetat-heksan)

'H-NMR (CDCU) 5:1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,98 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,95 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 7,06-7,17 (2H, m), 7,24 (4H, s), 7,39 (1H, br s), 7,86-7,95 (2H, m).

Eksempel 47b

N-(4-fluorbenzyl)-3 -(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin

Til en suspensjon av aluminiumklorid (807 mg, 6,05 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumalumimumhydrid (230 mg, 6,05 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt 4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofiiran-5-yl]benzamid (0,52 g, 1,21 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol, og man får 0,27 g (54% utbytte) av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 95-97°C.

'H-NMR (CDCI3) 8:1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,98 (1H, br s), 2,02 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,96 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,92 (2H, s), 6,95-7,06 (2H, m), 7,24-7,40 (6H, m).

Eksempel 48b

N-[3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]-4-metoksybenzamid

Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-amin og 4-metoksybenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 75%. Smeltepunkt: 225-227°C. (Etylacetat).

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,96 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,95 (2H, s, J = 8,8 Hz), 7,03-7,13 (2H, m), 7,24-7,36 (3H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz).

Eksempel 49b

N-(4-metoksybenzyl)-3 -(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin

Ved å anvende N-[3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]-4-metoksybenzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 75%. Smeltepunkt: 100-102°C. (Etanol).

'H-NMR (CDCI3) 8: 2,01 (3H, s), 2,20-2,60 (10H, m), 3,81 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05-7,16 (2H, s), 7,23-7,34 (4H, m).

Eksempel 50b

4-fluor-N-[3-(4-lfuorfenyl)-2,4,6^

Ved å anvende 3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofijran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 75%. Smeltepunkt: 232-234°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDCU) 5:1,97 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,46 (3H, s), 7,03-7,37 (7H, m), 7,86-7,98 (2H, m).

Eksempel 5 ld

N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin

Ved å anvende4-fluor-N-[3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 66%. Smeltepunkt: 107-109°C. (Etanol). 1 H-NMR (CDCU) 8:1,87 (1H, br s), 1,99 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,94-7,13 (4H, m), 7,20-7,43 (4H, m).

Eksempel 52b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspko|^enzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-yl]-4-metoksybenzamid

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro[benzofuran-2(3H), 4'-piperidin]-5-amin ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 40%. Smeltepunkt: 277-278°C. (Etanol-isopropyleter)

'H-NMR (CDCU) 8: 1,20 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35-1,45 (2H, m), 1,81 (3H, s), 2,18-2,91 (16H, m), 3,86 (3H, s), 4,09 (1H, s), 6,6-7,1 (6H, m), 7,19 (1H, br), 7,83-7,88 (2H, m).

Eksempel 53b

3-(4-isopropylfenyl)-N-(metoksybenzyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro(^enzofuran-2(3H)m 4'-piperidin]-5-amin

Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro[benzoruran-2(3H), 4'-piperidin]-5-yl]-4-metoksybenzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 59%. Amorf.

'H-NMR (CDCU) 8: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m), 1,79 (3H, s), 1,8-2,0 (3H, m), 2,21 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,4-2,7 (4H, m), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,05 (1H, s), 6,6-7,1 (6H, m), 7,23-7,27 (2H, m).

Eksempel 54b

4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-^4,6J 4'-piperidin]-5-yl]benzamid

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro|^enzoruran-2(3H), 4'-piperidin]-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 38%. Smeltepunkt: 271-272°C. (Metanol-isopropyleter)

'H-NMR (CDC13) 6: 1,20 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,81 (3H, s), 2,02-2,12 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,37-2,71 (4H, m), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,10 (1H, s), 6,6-7,2 (6H, m), 7,24 (1H, br), 7,86-7,93 (2H, m).

Eksempel 55b

N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tefr^ 4'-piperidin] -5-amin

Ved å anvende 4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetra^ 2(3H), 4'-piperidin]-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 83%. Amorf.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,34-1,42 (2H, m), 1,75 (3H, s), 1,80-2,05 (3H, m), 2,21 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,35-2,72 (4H, m), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,87 (2H, s), 4,04 (1H, s), 6,5-7,1 (6H, m), 7,23-7,30 (2H, m).

Eksempel 56b

4-klor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro|^enzofuran-2(3H), 4'-piperidin]-5-yl]benzamid

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro[benzoruran-2(3H), 4'-piperidin]-5-amin og 4-klorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 58%. Smeltepunkt: 293-295°C. (Metanol).

'H-NMR (CDCU) 8: 1,09 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m), 1,7-2,7 (18H, m), 2,84 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,09 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,33 (1H, br), 7,40-7,44 (2H, m), 7,79-7,83 (2H, m).

Eksempel 57b

N-(4-Worbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-l\4,6,7-tetrametylspiro[benzofuran-2(3H), 4'-piperidin]-5-amin

Ved å anvende 4-klor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-l \4,6,7-tetrametylspiro(^enzofuran-2(3H), 4'-piperidin]-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 2b. Utbytte: 96%. Amorf.

'H-NMR (CDCI3) 8: 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m), 1,74 (3H, s), 1,8-2,1 (3H, m), 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,34-2,69 (4H, m), 2,86 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,83 (2H, s), 4,04 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,24 (4H, s).

Eksempel 58b

N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentam dimetoksybenzamid

Ved å anvende 3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 3,4-dimetoksybenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 71%. Smeltepunkt: 171-173°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8:1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,938 (3H, s), 3,943 (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,80-7,00 (3H, m), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, br s), 7,42 (1H, dd, J = 8,4,2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,2 Hz).

Eksempel 59b

N-(3,4-dimetoksybenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-]-5-aminhydroklorid

Ved å anvende N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-]-5-yl]-3,4-dimetoksybenzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 6b. Utbytte: 76%. Smeltepunkt: 181-184°C. (Etanol-heksan).

'H-NMR ((DMSO-d6) 8: 0,92 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, s), 1,69 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 3,66 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,17 (1H, s), 4,20-4,42 (2H, m), 6,40-6,90 (5H, m), 7,13 (2H, d, J = 7,4 Hz), 10,0 (1H, br s), 1H ikke identifisert.

Eksempel 60b

(+)-4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentam yl]benzamid

Ved å anvende (+)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 91%. Smeltepunkt: 251-253°C. (Etylacetat-heksan) [a]D = +74,4° (c = 0,501, metanol).

<!>H-NMR (CDCI3) 8: 1,01 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,83 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,12 (1H, s), 6,60-7,40 (7H, m), 7,80-7,91 (2H, m).

Eksempel 61b

(+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aminhydroklorid

Til en suspensjon av aluminiumklorid (0,67 g, 5,05 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumalumimumhydrid (190 mg, 5,05 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt (+)-4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-yl]benzamid (0,45 g, 1,01 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjiktene ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man far 0,29 g av en oljeaktig, fri base. Den frie basen (0,29 g, 0,67 mmol) ble oppløst i en blandet løsning av saltsyre og metanol og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man far 0,27 g (56% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 158-160°C. [a]D = +70,7° (c = 0,461, metanol)

'H-NMR (DMSO-de) 8: 0,93 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,11 (3H, S), 2,31 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,6 Hz), 4,13 (1H, s), 4,31 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,45 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,02-7,29 (8H, m), 10,3 (1H, br s), 10,8 (1H, br s).

Eksempel 62b

(-)-4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid

Ved å anvende (-)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin og 4-fluorbenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 91%. Smeltepunkt: 253-254°C. [a]D = -77,4° (c = 0,500, metanol)

'H-NMR (CDCU) 8: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,81 (3H, s), 2,18 (6H, s), 2,81 (1H, septett, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, s), 6,8-7,4 (7H, m), 7,86-7,93 (2H, m).

Eksempel 63b

(-)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aminhydroklorid

Til en suspensjon av aluminiumklorid (351 mg, 2,63 mmol) i tetrahydrofuran (35 ml) ble under isavkjøling gradvis tilsatt litiumalumimumhydrid (101 mg, 2,67 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble tilsatt (-)-4-fluor-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-yl]benzamid (528 mg, 1,19 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i isvann og nøytralisert med en 8N vandig løsning av natriumhydroksid. Produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert under redusert trykk, og man får 502 mg av en oljeaktig, fri base. Den frie basen (502 mg, 1,17 mmol) ble oppløst i en blandet løsning av saltsyre og metanol og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble krystallisert fra metanol, og man får 115 mg (21% utbytte) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 148-151°C. [a]D = -70,5° (c = 0,503, metanol)

'H-NMR (CDC13) 8: 0,92 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,41 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,85 (1H, septett, J = 6,8 Hz), 4,16 (1H, s), 4,29-4,45 (2H, m), 6,6-7,4 (8H, m), 10,2-10,6 (2H, m).

Eksempel 64b

3,4-dimetoksy-N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid

Ved å anvende 2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dmydro-l-benzofuran-5-amin og 3,4-dimetoksybenzoylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 90%. Smeltepunkt: 169-171°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8:1,03 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,29 (3H, s), 3,92 (6H, s), 4,13 (1H, s), 6,60-7,20 (5H, m), 7,29 (1H, br s), 7,42 (1H, dd, J = 8,2, J = 2,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Eksempel 65b

N-(3,4-dimetoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aminhydroklorid

Ved å anvende 3,4-dimetoksy-N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]benzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 6b. Utbytte: 68%. Smeltepunkt: 195-198°C. (Etanol-heksan). 1 H-NMR (DMSO-d6) 8: 0,93 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,16 (1H, s), 4,23 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,35 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,40-6,82 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 7,0 Hz), 10,2 (1H, br s), IH ikke identifisert.

Eksempel 66b

N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihy benzodioksol-5-karboksamid

Ved å anvende 2,2,4,6J-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-amin og l,3-benzodioksol-5-karbonylklorid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel lb. Utbytte: 65%. Smeltepunkt: 164-165°C. (Etylacetat-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8:1,03 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,12 (1H, s), 6,03 (2H, s), 6,62-7,12 (5H, m), 7,16 (1H, br s), 7,34-7,45 (2H,m).

Eksempel 67b

N-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-aminhydroklorid

Ved å anvende N-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-l,3-benzodioksol-5-karboksamid ble tittelforbindelsen syntetisert som angitt i eksempel 6b. Utbytte: 62%. Smeltepunkt: 147-149°C. (Etanol-heksan).

'H-NMR (CDCI3) 8: 0,95 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,17 (1H, s), 4,28 (1H, s), 5,97 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,40-7,18 (8H, m), 10,2 (lH,brs).

De kjemiske strukturene av forbindelsene oppnådd i de ovennevnte eksemplene er vist nedenfor.

Formuleringseksempel lb

Etter vanlige fremgangsmåter ble tablettene fremstilt ved å blande de ovennevnte substansene (1) til (6) og deretter underkastet den resulterende blanding en

tablettkompresjonsprosess ved å anvende en tablettkompresjonsmaskin.

Forsøkseksempel lb

Cytobeskyttelse i humane neuroblastoma SK-N-SH-celler mot en PI-3-kinase inhibitor, LY-294002.

(Matrialer for forsøk og forsøksmetoder).

en) Materialer for forsøk

Humane neuroblastoma SK-N-SH-celler ble kjøpt fra American Type Cell Culture (ATCC). DMEM/F-12 kulturmedium og kalium/magnesium-fri fosfatbuffersaltløsning (PBS(-)) ble kjøpt fra Nikken Biomedical Co., Ltd., N2-tilsetningsstoffer og EDTA-løsning fra GD3CO BRL Company, føtalt bovinserum (FCS) og en blandet løsning av penicillin (5000U/ml) og streptomycin (5 mg/ml) fra BioWhittaker Inc., Alarmarblue™-reagens rfa Wako Pure Chemical Industries, Ltd., kulturflasker fra Falcon Company, kollagen-belagte 96-brønners multiplater fra Iwaki Glass Co., Ltd., og LY-294002 fra Alexis Biochemicals. Som andre reagenser ble anvendt kommersielt tilgjengelige garanterte reagenser.

b) Forsøksfremgangsmåter

(1) Dyrkning av SK-N-SH-celler

Ved å anvende DMEM/F-12 kulturmedium som inneholder 5% FCS, 0,5% N2,10 mM HEPES og en 1% blandet løsning av penicillin (5000U/ml) og streptomycin (5 mg/ml), ble anlagt subkultur av SK-N-SH-celler i en karbondioksid inkubator i en blandet gassatmosfære som består av 10% karbondioksid og 90% luft. Etter å ha vært rendyrket til et "sub-konfluent" trinn, ble cellene adskilt ved hjelp av en PBS(-) løsning som inneholder 2,5 mM EDTA og tilsådd på kollagenbelagte 96-brønners multiplater i et forhold på 1,0 x IO<4> celler/100 ml/brønn. Etter rendyrking i 24 timer var cellene således preparert for anvendelse i cytobeskyttelsesforsøket. (2) En virkning for å beskytte nervecellene fra LY-294002-fremkalt cytotoksisitet Det ble fjernet 80 ul av kulturmediet fra SK-N-SH-celler som var rendyrket som angitt ovenfor på 96-brønner, kollagenbelagte multiplater og til disse ble tilsatt samtidig 40 ul hver av LY-294002 med sluttkonsentrasjoner på 30 uM og sluttkonsentrasjonene til hver forsøksforbindelse ble justert til 1,0 uM, for å initiere cytotoksisitetsforsøket. Deretter ble hver forsøksforbindelse anvendt etter justering av konsentrasjonen til 10 mM med dimetylsulfoksid og LY-294002 ble anvendt etter justering av konsentrasjonen til 100 mM med dimetylsulfoksid. Som hver var fortynnet før anvendelsen i forsøket.

(3) Evaluering av overlevelseaktiviteten av celler

Overlevelseaktiviteten av nerveceller som enda var levende en dag etter initieringen av cytotoksisitetstesten ble bestemt ved hjelp av aktiviteten av cellene til å redusere Alamarblue reagens som en indeks. Det ble fjernet 20 ul av kulturmediet og ble tilsatt Alamarblue reagens. Mengden av Alamarblue reagens redusert av cellene i løpet av 4 timer ble målt kolorimetrisk (målt bølgelengde: 570 nm; referansebølgelengde: 600 nm) ved å anvende en plateleser (WAKO SPECTRAMAX 250 Microplate Reader). Cytobesyttelseaktiviteten ble beregnet etter den følgende ligning.

B: overlevelseaktiviteten av gruppen som består av tilsatt LY-294002

C: overlevelseaktiviteten av kontrollgruppen

(Resultater)

Cytobeskyttelseaktiviteten av hver forbindelse ble oppnådd ved å anvende minst 4 brønner for hver dose av forsøksforbindelsen. Resultatene er vist nedenfor.

Disse resultatene viser at, som neurotropiske faktorer, besitter forbindelser (Ib) cytobeskyttelse mot cytotoksisiteten av LY-294002, som er en PI-3 kinaseinhibitor og forårsaker nervedegenerasjon, og derved hemmer nervedegenerasjonen.

INDUSTRIELL ANVENDELSE

Forbindelser (Ia), (Ia') og (Ib) ifølge foreliggende oppfinnelse eller salter eller prodrug av disse bestitter en utmerket virkning for å inhibere nervedegenerasjonen og lignende så vel som en utmerket hjernepenetrabilitet og har lav toksisitet, og er derved nyttige

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel: hvor R 1 og R 0 er like eller forskjellige og hver er (i) hydrogen atom, (ii) en Ci-6 alkyl gruppe, eller (iii) R and R danner, sammen med nabokarbonatomet, en piperidinring som kan være substituert med Ci-6 alkyl; — er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; W er (i) en gruppe som har formel: hvor ring A er benzenring, som kan ha 1 til 4 substituenter valgt fra (1) halogen, (2) Cu alkylenedioxy eller (3) Ci-6 alkoxy; ring B er en 5- til 7-leddet nitrogeninneholdende heterocyclisk ring; eller (ii) en gruppe som har formelen: hvori R<4> er fenyl-Ci-6-alkyl, fenylsulfonyl, tienyl-Ci-6-alkyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci-6-alkyl-karbonyl, tienylkarbonyl eller pyridylkarbonyl som alle henholdsvis kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra (1') halogen, (2') Cu alkylenedioxy, (3') Ci-6 alkoxy, (4') carboxyl eller (5') Ci.6 alkoxy-karbonyl; R5 er (i) en C1-6 alkyl gruppe, eller (ii) Ci-6 alkyl-karbonyl gruppe; R3 er fenyl eventuellt substituert med halogen eller Ci-6 alkyl; ring C er benzenring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra Ci.6 alkyl i tillegg til W; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel: hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og definert som i krav 1; R<3a> er som definert i krav 1 for R<3>; — er en enkel eller en dobbel binding; ring A er som definert i krav 1; ring B er som definert i krav 1; ring C<1> er en benzen ring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra Ci-6 alkyl i tillegg til gruppen gitt ved formel: (hvor hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor), eller et salt derav.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel: hvor R 1 og R * y er like eller forskjellige og definert som i krav 1; R<3b> er som definert i krav 1 for R ; R<4> og R<5> er som definert i krav 1; — er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; ring C er benzenring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra Ci.6 alkyl i tillegg til gruppen som har formel -NR4(R5) (hvert symbol er som nærmere angitt ovenfor); eller et salt av denne.;

4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at hver av R 1 og R' *? er en Ci.6 alkylgruppe.

5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at substitusjonsstillingen på ring Ci av en gruppe som har formel: hvor hvert symbol er som nærmere angitt i krav 2, er 5-stillingen på benzofuranringen eller dmydrobenzofuranringen.

6. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at hver av R 1 og R 0 er en Ci-6 alkylgruppe; R<3a> er fenylgruppe som kan ha Ci.6 alkyl eller halogen; ring A<1> er benzenring som kan ha 1 til 2 substituenter valgt fra halogen, C1.3 alkylenedioxy eller Ci.6 alkoxy; ring B er en 5-leddet nitrogen-holdig heterosyklisk ring.

7.

[1] 2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin;

[2] 5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(3-me1ylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin;

[5] 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-ber^ofuran-5-yl]-6H-[ 1,3]dioksolo[4,5-fJisoindol;

[6] 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]isoindol;

[8] (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]isoindolin-hydroklorid;

8. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at ring A er benzenring, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, C1.3 alkylendioksy og Ci-6 alkoksy.

9. Forbindelse som angitt i kravl, karakterisert ved at hver av R og R er hydrogenatom eller en C1.6 alkylgruppe.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at hver av R<1> og R<2> er hydrogenatom eller metylgruppe.

11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2>, sammen med nabokarbonatomet, danner en ring som har formel (hvor Z er hydrogenatom eller en Ci-6 alkylgruppe).

12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> er fenylgruppe som kan være substituert med fluor, metyl eller isopropyl.

13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at substitusjonsstillingen på ring C av en gruppe som har formel -NR4(R5) er 5-stillingen på benzofuranringen eller dmydrobenzofuranringen.

14. Forbindelse som angitt i kravl, karakterisert ved at R<5> er metylgruppe.

15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at ringC er benzenring som er ytterligere substituert med 3 metylgrupper.

16. Forbindelse, karakterisert ved at den er [ 1 ] N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin;

[2] N-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-amin;

[3 ] 3 -(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3 -dihydro-1 - benzofuran-5-amin;

[4] 3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-amin;

[5] N-(4-lfuorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin;

[6] N-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7,-pentametyl-dihydro-1 -benzofuran-5-amin;

[7] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-lfuorfenyl)-2,2,4,6,7-pentam 5-amin;

[8] N-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin;

[9] N-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-me1ylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoru^ 5-amin; [ 10] 3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin;

[11] N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin; [ 12] N-(4-fluorbenzyl)-3 -(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin;

[13] N-(4-fluorbenz<y>l)-3-(4-iso<p>rop<y>lfen<y>l)-<l>\4,6,7-tetrametylspiro[benzofuran-2(3H)^ 4'-piperidin]-5-amin; eller

[14] (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin-hydroklorid.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter å omsette en forbindelse som har formel: hvor hvert av symbolene er som definert i krav 1 eller krav 2, eller et salt av denne, med en forbindelse som har formel: hvor hver av L og L er en utgående gruppe og ring A er som definert i krav 2, eller et salt av denne, eller å omsette en forbindelse som har formel: hvor hvert symbol er som definert i krav 3, eller et salt av denne med en forbindelse som har formel: R<4->L (hvor L er en utgående gruppe og R<4> er som nærmere angitt i krav 3).

18. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse som har formel: hvor hvert symbol er som definert i krav 1.

19. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det er et middel for å inhibere neurodegenerasjon.

20. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det er et middel for å inhibere cytotoksisitet av fi-amyloid.

21. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det er et middel for å utvise en neurotrofisk faktorlignende aktivitet.

22. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det er et middel til å forebygge eller behandle neurodegenerative sykdommer.

23. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det er et middel for å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.

24. Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 1 for fremstilling av et middel for å behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.

25. En inhibitor av neurodegenerasjon, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse som har formel: hvor symbolene er som definert i krav 1 eller krav 2.

26. Inhibitor ifølge krav 25, karakterisert ved at den er et middel for å inhibere cytotoksisitet av B-amyloid.

27. Inhibitor ifølge krav 25, karakterisert ved at den er et middel for å utvise en neurotrofisk faktorlignende aktivitet.

28. Inhibitor ifølge krav 25, karakterisert ved at den er et legemiddel for å forebygge eller behandle neurodegenerative sykdommer.

29. Inhibitor ifølge krav 25, karakterisert ved at den er et legemiddel for å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.

30. Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 25 for fremstilling av et middel for å behandle Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.

31. Forbindelse, karakterisert ved at den er 2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-yl]isoindolin eller et salt derav.

32. Forbindelse, karakterisert ved at den er 5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihy(ko-l-benzoruran-5-yl]isoindolin eller et salt derav.

33. Forbindelse, karakterisert ved at den er 5,6-dimetoksy-2-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoturan-5-yl]isoindolin eller et salt derav.

34. Forbindelse, karakterisert ved at den er 6-[3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]dioksolo[4,5-f]isoindol eller et salt derav.

35. Forbindelse, karakterisert ved at den er 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-fenyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl]-6,7-dihydro-5H-[l,3]-dioksolo[4,^ fjisoindol eller et salt derav.

36. Forbindelse, karakterisert ved at den er 6-[2,2,4,6,7-pentametyl-3 -(4-metylfenyl)-2,3 -dihydro-1 -benzofuran-5 -yl] -6,7-dihydro-5H-[ 1,3]-dioksolo[4,5-f]isoindol eller et salt derav.

37. Forbindelse, karakterisert ved at den er (+)-5,6-<hmetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-m yljisoindolin eller et salt derav.

38. Forbindelse, karakterisert ved at den er (+)-5,6-dimetoksy-2-[2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfenyl)-2,3 -dihydro-1 -benzofuran-5-yl]isoindolin-hydroklorid eller et salt derav.

39. Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentame1yl-3-fenyl-2,3-dmydro-l-benzoruran-5 eller et salt derav.

40. Forbindelse, karakterisert ved at denerN-benzyl-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihy(ko-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav.

41. Forbindelse, karakterisert ved at dener3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-N,2,2,4,6,7-heksametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav.

42. Forbindelse, karakterisert ved at dener3-(4-isopropylfenyl)-N-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav.

43. Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pent amin eller et salt derav.

44. Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7,-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-amin eller et salt derav.

45. Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzorl^ eller et salt derav.

46. Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-metoksybenzyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-3-(4-metylfeny amin eller et salt derav.

47. Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-fluorbenzyl)-2,2,4,6,7-pentameytl-3-(4-m^ eller et salt derav.

48. Forbindelse, karakterisert ved at dener3-(4-isopropylfenyl)-N-(4-metoksybenzyl)-2,4,6,7-tetrametyl-1 -benzofuran-5-amin eller et salt derav.

49. Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4- •fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,4,6,7-te^ eller et salt derav.

50. Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-fluorbenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,4,6,7-tetrametyl-l-benzofiir eller et salt derav.

51. Forbindelse, karakterisert ved at denerN-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-1^4,6,7-te^ 4'-piperidin]-5-amin eller et salt derav.

52. Forbindelse, karakterisert ved at den er (+)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentametyl-2,3-dihydro-l-benzoruran-5-amin-hydroklorid.

53. Forbindelse, karakterisert ved at den er (+)-N-(4-fiuorbenzyl)-3-(4-isopropylfenyl)-2,2,4,6,7-pentam amin eller et salt derav.

54. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at ring C<1> er en benzen ring som videre har 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-6 alkyl som kan være halogenert, Ci.6 alkoksy som kan være halogenert og lavere alkyltio som kan være halogenert.

55. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det er et middel for å forhindre eller behandle cerebrovaskulære sykdommer.