PT1323716E - Promotores de proliferação e diferenciação de células estaminais e/ou de células precursoras de neurónios - Google Patents
Promotores de proliferação e diferenciação de células estaminais e/ou de células precursoras de neurónios Download PDFInfo
- Publication number
- PT1323716E PT1323716E PT01972687T PT01972687T PT1323716E PT 1323716 E PT1323716 E PT 1323716E PT 01972687 T PT01972687 T PT 01972687T PT 01972687 T PT01972687 T PT 01972687T PT 1323716 E PT1323716 E PT 1323716E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- benzofuran
- dihydro
- pentamethyl
- isopropylphenyl
- group
- Prior art date
Links
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 52
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 title claims description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 title claims description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 351
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 118
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 88
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 20
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 286
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 157
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 60
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 47
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- YEGLBVMYDDOCKS-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CN1C(C(=C(C)C=1OC2(C)C)C)=C(C)C=1C2C1=CC=C(C)C=C1 YEGLBVMYDDOCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 20
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- GHNGBJQPDDWCJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1CC3=CC=CC=C3C1)C(C)=C2C GHNGBJQPDDWCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 10
- YEGLBVMYDDOCKS-HHHXNRCGSA-N 5,6-dimethoxy-2-[(3r)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1([C@@H]2C=3C(C)=C(C(=C(C)C=3OC2(C)C)C)N2CC=3C=C(C(=CC=3C2)OC)OC)=CC=C(C)C=C1 YEGLBVMYDDOCKS-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims description 9
- XRNHGMPXXYUWLM-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]isoindole Chemical compound C1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CN1C(C(=C(C)C=1OC2(C)C)C)=C(C)C=1C2C1=CC=C(C)C=C1 XRNHGMPXXYUWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- JDRGXWQSWBEKGG-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=CC(F)=CC=1)C(C)=C2C JDRGXWQSWBEKGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KYKSMISRQZMWEV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CN1C(C(=C(C)C=1OC2(C)C)C)=C(C)C=1C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 KYKSMISRQZMWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WJVJALSWVXATEU-UHFFFAOYSA-N 6-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1C=C3C=C4OCOC4=CC3=C1)C(C)=C2C WJVJALSWVXATEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- RQKDYPWCDRMFEC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 RQKDYPWCDRMFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- DXTOPGJKORGLNN-UFTMZEDQSA-N (3r)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1[C@H]1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=CC(F)=CC=1)C(C)=C2C DXTOPGJKORGLNN-UFTMZEDQSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 5
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZQDCQIKKFJGQOV-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=C3OCOC3=CC=1)C(C)=C2C ZQDCQIKKFJGQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- GRBQJDAFTBWABC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=C2C=3C=CC(=CC=3)C(C)C)C2=C1C GRBQJDAFTBWABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FDOGEKGFFDGVRV-UHFFFAOYSA-N 6-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-5,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1CC3=CC=4OCOC=4C=C3C1)C(C)=C2C FDOGEKGFFDGVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 4
- MILIHQVVRURAHF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=CC=CC=1)C(C)=C2C MILIHQVVRURAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YSRYTZWFCFHKBL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound CC=1C(C)=C2OC(C)(C)C(C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C(C)C=1NCC1=CC=C(F)C=C1 YSRYTZWFCFHKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WZTGNRSYKVAYHL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine Chemical compound CC1=C2C(C=3C=CC(F)=CC=3)=C(C)OC2=C(C)C(C)=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 WZTGNRSYKVAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRCAXGIYEBRCRO-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C)C=C1 NRCAXGIYEBRCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JDRGXWQSWBEKGG-AREMUKBSSA-N (3r)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1[C@H]1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=CC(F)=CC=1)C(C)=C2C JDRGXWQSWBEKGG-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 2
- AUPAKLFOUBETAS-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-yl)-5,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole Chemical compound C12=C(C)C(N3CC4=CC=5OCOC=5C=C4C3)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=CC=C1 AUPAKLFOUBETAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 210000005155 neural progenitor cell Anatomy 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 396
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 220
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 189
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 178
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 153
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 136
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 136
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 135
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 110
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 110
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 105
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 83
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000047 product Substances 0.000 description 66
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 64
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 56
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 56
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 55
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 49
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 46
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 41
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 41
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 37
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 21
- IOVTUBAWFXTQCT-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N)C(C)=C2C IOVTUBAWFXTQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 17
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 16
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 16
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZTLPMYFAELUOEE-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N)C(C)=C2C ZTLPMYFAELUOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 14
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 13
- GOFKUPUHFLPRKX-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl)formamide Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C(C)=C1NC=O GOFKUPUHFLPRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- FEZRIOVBJIESPF-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-ol Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C(C)=C2C FEZRIOVBJIESPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 11
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 10
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- GMOLCSICTCPZCU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OC=CC2=C1 GMOLCSICTCPZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 9
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N cuminaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- SGDBHGCJJOFAOM-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C12=C(C)C(N)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=CC=C1 SGDBHGCJJOFAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- XNFLWANOSNSAKJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 XNFLWANOSNSAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 7
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWPJLBROTXMAIF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C12=C(C)C(N)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=C(F)C=C1 KWPJLBROTXMAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YFUYOHSGSRZUNH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1C=CC(F)=CC=1)C(C)=C2C YFUYOHSGSRZUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CWDUYYQIUJZGHI-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=C2C)=C(C)OC1=C(C)C(C)=C2NCC1=CC=C(F)C=C1 CWDUYYQIUJZGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- NPZJTOWCJJGXOA-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=C(C)OC2=C(C)C(C)=C(N)C(C)=C12 NPZJTOWCJJGXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005974 C6-C14 arylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 5
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- YDZSYRFPGNMHHZ-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2-methylprop-1-enyl)benzene Chemical compound BrCC(C)=CC1=CC=CC=C1 YDZSYRFPGNMHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJVFNYWWCGKVNR-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound OC\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 BJVFNYWWCGKVNR-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- IUFZFIDNAUKABN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-2-methylprop-1-enyl)-4-fluorobenzene Chemical compound BrCC(C)=CC1=CC=C(F)C=C1 IUFZFIDNAUKABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPEHBUDGRZOFBP-OWOJBTEDSA-N 1-[(e)-3-bromoprop-1-enyl]-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\CBr)C=C1 XPEHBUDGRZOFBP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUWHQNVJHRTDBF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-methylprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(C)=CC1=CC=C(F)C=C1 ZUWHQNVJHRTDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 4
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNHWGMZJFSXWRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 NNHWGMZJFSXWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEAKNRRYUDIBEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-fluorophenyl)-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC1=CC=C(F)C=C1 GEAKNRRYUDIBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- RZEMKAHUNJYNNS-UHFFFAOYSA-N n-[2,3,6-trimethyl-4-(2-methyl-3-phenylprop-2-enoxy)phenyl]formamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=C(C)COC1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1C RZEMKAHUNJYNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOZRKPWJSWBDLL-VOTSOKGWSA-N n-[2,3,6-trimethyl-4-[(e)-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enoxy]phenyl]formamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1\C=C\COC1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1C NOZRKPWJSWBDLL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 4
- FITDKVSJFAEDDL-JXMROGBWSA-N n-[2,3,6-trimethyl-4-[(e)-3-phenylprop-2-enoxy]phenyl]formamide Chemical compound CC1=C(NC=O)C(C)=CC(OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)=C1C FITDKVSJFAEDDL-JXMROGBWSA-N 0.000 description 4
- PRUGFJZVPKVSCG-UHFFFAOYSA-N n-[2,3,6-trimethyl-4-[2-methyl-3-(4-methylphenyl)prop-2-enoxy]phenyl]formamide Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C=C(C)COC1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1C PRUGFJZVPKVSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMSQOYVDJJSZNM-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-(4-fluorophenyl)prop-2-enyl]-4-hydroxy-2,5,6-trimethylphenyl]formamide Chemical compound CC1=C(C)C(NC=O)=C(C)C(C(C=C)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1O DMSQOYVDJJSZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJWKDEFINWBJKQ-SNAWJCMRSA-N n-[4-[(e)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-enoxy]-2,3,6-trimethylphenyl]formamide Chemical compound CC1=C(NC=O)C(C)=CC(OC\C=C\C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C FJWKDEFINWBJKQ-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 4
- NDURGLNVVHCFIQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(4-fluorophenyl)-2-methylprop-2-enoxy]-2,3,6-trimethylphenyl]formamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=C(C)COC1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1C NDURGLNVVHCFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFIOOVOXSRJGPE-UHFFFAOYSA-N n-[4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-(1-phenylprop-2-enyl)phenyl]formamide Chemical compound CC1=C(C)C(NC=O)=C(C)C(C(C=C)C=2C=CC=CC=2)=C1O SFIOOVOXSRJGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRTDRBIMFCRORA-UHFFFAOYSA-N n-[4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-[1-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enyl]phenyl]formamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C=C)C1=C(C)C(NC=O)=C(C)C(C)=C1O KRTDRBIMFCRORA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 4
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- BEGXKHKITNIPEP-ONEGZZNKSA-N (e)-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(\C=C\CO)C=C1 BEGXKHKITNIPEP-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNSHYPSOZUEIRE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-2-methylprop-1-enyl)-4-methylbenzene Chemical compound BrCC(C)=CC1=CC=C(C)C=C1 DNSHYPSOZUEIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUFFOBXWGQKRGF-ONEGZZNKSA-N 1-[(e)-3-bromoprop-1-enyl]-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(\C=C\CBr)C=C1 ZUFFOBXWGQKRGF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLBDOGTWMRAXSI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylbenzene Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(Br)=C1C RLBDOGTWMRAXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 3
- KSKWKVWROAHLIY-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-ol Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=C(C)OC2=C(C)C(C)=C(O)C(C)=C12 KSKWKVWROAHLIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWHATUWNHYNMNW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4-methylphenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(C)=CC1=CC=C(C)C=C1 WWHATUWNHYNMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006618 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYKIHIBNSFRKQP-UHFFFAOYSA-N benzo[f][1]benzothiole Chemical compound C1=CC=C2C=C(SC=C3)C3=CC2=C1 CYKIHIBNSFRKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- UNAXNPTZJKKUGO-VMPITWQZSA-N ethyl (e)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 UNAXNPTZJKKUGO-VMPITWQZSA-N 0.000 description 3
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYLIWRZHBODATL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-(4-methylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC1=CC=C(C)C=C1 OYLIWRZHBODATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- DQYFYDKUVRZWFR-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=CC(F)=CC=1)C(C)=C2C DQYFYDKUVRZWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXTOPGJKORGLNN-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=CC(F)=CC=1)C(C)=C2C DXTOPGJKORGLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRPMTUCSLLZBEO-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound CC=1C(C)=C2OC(C)(C)C(C=3C=CC=CC=3)C2=C(C)C=1NCC1=CC=C(F)C=C1 QRPMTUCSLLZBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFAFDVOVWDQARN-UHFFFAOYSA-N n-[2,3,6-trimethyl-4-[2-methyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enoxy]phenyl]formamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C=C(C)COC1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1C DFAFDVOVWDQARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 3
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 3
- CBBYLWVEIZRZTE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC(C)=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C1C CBBYLWVEIZRZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDVSBVMQMKWXAV-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenyl)-(4-propan-2-ylphenyl)methanol Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(C(O)(C2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)C)=C1C VDVSBVMQMKWXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVCOPGCFECACBY-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)-(4-propan-2-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 QVCOPGCFECACBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOIOOLCVPLIBOC-UHFFFAOYSA-N (2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-yl) acetate Chemical compound C12=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC(C)=C1C1=CC=CC=C1 KOIOOLCVPLIBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKMMAOPEQCCQQQ-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-methoxy-2,5,6-trimethylphenyl)carbamic acid Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(NC(O)=O)C(C)=C1Br ZKMMAOPEQCCQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LLNAMUJRIZIXHF-VQHVLOKHSA-N (e)-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(/C)=C/C1=CC=CC=C1 LLNAMUJRIZIXHF-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- HBOBUTXJMIXYPE-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(chloromethyl)-4,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=C(CCl)C=C1OC HBOBUTXJMIXYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBSXNTHYVGTXPD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(C(O)(C(C)C)C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=C1C ZBSXNTHYVGTXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REJRJLCLHZBZDS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-methyl-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(C(O)(C(C)C)C=2C=CC(=CC=2)N2CCN(C)CC2)=C1C REJRJLCLHZBZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMSUVOFFIOLZQC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-2-methylprop-1-enyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=C(C)CBr)C=C1 XMSUVOFFIOLZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCOODAWUEIXTFL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(Br)C=C1 WCOODAWUEIXTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUNYALSGVAYXDW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-propan-2-ylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC=C(C(C)C)C=C1 NUNYALSGVAYXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- FAZVHWINZWYRAC-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-ol Chemical compound C12=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 FAZVHWINZWYRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOAIQTBGQDMREL-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-3h-1-benzofuran-5-ol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C2C(OC3=C2C(=C(O)C(C)=C3C)C)(C)C)C=C1 JOAIQTBGQDMREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPOPBGQMOGGLOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-ol Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=CC=C(O)C=C21 RPOPBGQMOGGLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEXZQHOWHPVXTH-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethyl-6-[1-(4-propan-2-ylphenyl)propyl]cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=CC=1C(CC)C1=C(C)C(=O)C(C)=C(C)C1=O OEXZQHOWHPVXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJMADHMYUJFMQE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCCC2=C1 YJMADHMYUJFMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-azepine Chemical compound C1CC=CC=CN1 BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLZUHHMHRBCIAB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=C(C)OC2=C(C)C(C)=C(N)C(C)=C12 BLZUHHMHRBCIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNECANGYQFABFS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1OC2=C(C)C(C)=C(N)C(C)=C2C=1C1=CC=CC=C1 WNECANGYQFABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGMXMUQHSBPCHK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-ol Chemical compound CC=1OC2=C(C)C(C)=C(O)C(C)=C2C=1C1=CC=CC=C1 HGMXMUQHSBPCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFMGVAMIBQFWBO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C AFMGVAMIBQFWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPJIICPKMGGYRD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 BPJIICPKMGGYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAFNCZIDAKWGRM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-n-[2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=C2C=3C=CC(=CC=3)C(C)C)C2=C1C WAFNCZIDAKWGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVGOEGPSLUBOCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=C2C)=C(C)OC1=C(C)C(C)=C2N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O UVGOEGPSLUBOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZXZUYBDPQVSIY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]oxy]-2-phenylacetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OC(C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(C)=C2C HZXZUYBDPQVSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- VLKIRFAISMBUCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VLKIRFAISMBUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWTBBPJZCKCMSD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C(C)C)=CC=C1N1CCOCC1 CWTBBPJZCKCMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJOFMRLNOMBWIM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-propan-2-ylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=C1 KJOFMRLNOMBWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYESDCXEBJXJLR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C(C)C)=CC=C1N1CCN(C)CC1 TYESDCXEBJXJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVMSBNMBQIPYLG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=C(C)CO)C=C1 JVMSBNMBQIPYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 2
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- ZYPIHMIABDEYIS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C)C=C1 ZYPIHMIABDEYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSPKTQIMICJAHO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 SSPKTQIMICJAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPEDTWXHALBUBP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine Chemical compound CC=1OC2=C(C)C(C)=C(N)C(C)=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 GPEDTWXHALBUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHHKSRGOQKTKLG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1OC2=C(C)C(C)=C(N)C(C)=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 RHHKSRGOQKTKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQJRSTWVFWDDCR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]propanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 SQJRSTWVFWDDCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKBHMIXVTAUKLV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dimethylamino)phenyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-ol Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C(C)=C2C LKBHMIXVTAUKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJTKZWNRUPTHSB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1CCOCC1 UJTKZWNRUPTHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUEGXOOYKMCHHT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(C)=C2C GUEGXOOYKMCHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGKUXHQYTNAVOO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-yl)benzamide Chemical compound CC=1C(C)=C2OC(C)(C)C(C=3C=CC=CC=3)C2=C(C)C=1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 KGKUXHQYTNAVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRFXBFSULTZIQO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-yl)benzamide Chemical compound CC1=C2C(C=3C=CC=CC=3)=C(C)OC2=C(C)C(C)=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FRFXBFSULTZIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRIMUGRPKYNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1C=CC(F)=CC=1)C(C)=C2C QRIMUGRPKYNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGMSMOJTIRVOG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=C2C)=C(C)OC1=C(C)C(C)=C2NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VGGMSMOJTIRVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBIPHMMFCWEKQV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[3-(4-fluorophenyl)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound CC=1C(C)=C2OC(C)(C)C(C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C(C)C=1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FBIPHMMFCWEKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOJOBNUJEZSSNM-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[3-(4-fluorophenyl)-2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound CC1=C2C(C=3C=CC(F)=CC=3)=C(C)OC2=C(C)C(C)=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QOJOBNUJEZSSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXNHFFNLZPAEI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=CC=C1 IZXNHFFNLZPAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUWQTFLSHPNRNF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C)C=C1 YUWQTFLSHPNRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEGGRKLZPUBULU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 CEGGRKLZPUBULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- AJEBPHRMGYZRBU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1C(C3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C1=O)=O)C(C)=C2C AJEBPHRMGYZRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNFVBPIQUCMCQL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-[3-(4-fluorophenyl)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C12=C(C)C(N3C(C4=CC(Cl)=C(Cl)C=C4C3=O)=O)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=C(F)C=C1 JNFVBPIQUCMCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WESAVTCNMIANTG-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dinitrophenoxy)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OC=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(C)=C2C WESAVTCNMIANTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NUTVIWVYKCQQLG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C1C(OC2=C1C(=C(C(=C2C)C)N)C)(C)C.C(C)(C)C2=CC=C(C=C2)C2C(OC1=C2C(=C(C(=C1C)C)N)C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C1C(OC2=C1C(=C(C(=C2C)C)N)C)(C)C.C(C)(C)C2=CC=C(C=C2)C2C(OC1=C2C(=C(C(=C1C)C)N)C)(C)C NUTVIWVYKCQQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- BOQUWXIXDFTUSB-UHFFFAOYSA-N CC1(OC2=C(C1C1=CC=C(C=C1)C)C(=C(C(=C2C)C)N)C)C.CC2(OC1=C(C2C2=CC=C(C=C2)C)C(=C(C(=C1C)C)N)C)C Chemical compound CC1(OC2=C(C1C1=CC=C(C=C1)C)C(=C(C(=C2C)C)N)C)C.CC2(OC1=C(C2C2=CC=C(C=C2)C)C(=C(C(=C1C)C)N)C)C BOQUWXIXDFTUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- XXWAVOVWHMZYQJ-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C(=C(C(=C1)C)NC=O)C)C.COC1=C(C(=C(N)C(=C1)C)C)C Chemical compound OC1=C(C(=C(C(=C1)C)NC=O)C)C.COC1=C(C(=C(N)C(=C1)C)C)C XXWAVOVWHMZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 description 2
- IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-chloroprop-1-enyl]benzene Chemical compound ClC\C=C\C1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- BXUHKIZTOSCJBH-UHFFFAOYSA-N [2,3,6-trimethyl-4-(3-phenylprop-2-enoxy)phenyl] acetate Chemical compound CC1=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C=C1OCC=CC1=CC=CC=C1 BXUHKIZTOSCJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFZFOITZCQYPOK-UHFFFAOYSA-N [4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-(1-phenylprop-2-enyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C(O)C(C(C=C)C=2C=CC=CC=2)=C1C XFZFOITZCQYPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- XCRHYAQWBYDRGV-JXMROGBWSA-N ethyl (e)-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(C(C)C)C=C1 XCRHYAQWBYDRGV-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEFKAWCJVVKGEN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 ZEFKAWCJVVKGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 2
- DUPYGDKFHRYXOZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)formamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1C DUPYGDKFHRYXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVNOZFZECPIUFX-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 DVNOZFZECPIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJQUOMWBBGTITD-UHFFFAOYSA-N n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1C=C3OCOC3=CC=1)C(C)=C2C QJQUOMWBBGTITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHWRGDDYONRWNP-UHFFFAOYSA-N n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1C=C3OCOC3=CC=1)C(C)=C2C JHWRGDDYONRWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGUXLAWUFGJSMT-UHFFFAOYSA-N n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1SC=CC=1)C(C)=C2C WGUXLAWUFGJSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJNCMZIUOGGASY-UHFFFAOYSA-N n-[2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=C2C)=C(C)OC1=C(C)C(C)=C2NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJNCMZIUOGGASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZIYCGBCSWMOY-UHFFFAOYSA-N n-[2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-yl]formamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=C(C)OC2=C(C)C(C)=C(NC=O)C(C)=C12 PKZIYCGBCSWMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSOKAMYKFZYBHT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN(C(C)=O)C(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 SSOKAMYKFZYBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFYTWCQWENFJRA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(iodomethyl)-4,6,7-trimethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl]formamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C(C)=C(NC=O)C(C)=C2C)=C2OC1CI PFYTWCQWENFJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKYIXMKPIKIGST-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-fluorophenyl)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(F)C=C1 WKYIXMKPIKIGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNNTZYFHOSLRKP-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-fluorophenyl)-2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-yl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=C2C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1C QNNTZYFHOSLRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMSKVOGESCUCAG-UHFFFAOYSA-N n-[4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-[2-methyl-1-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enyl]phenyl]formamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C(C)=C)C1=C(C)C(NC=O)=C(C)C(C)=C1O NMSKVOGESCUCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- YONKWXGFPWDXOL-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl-(4-propan-2-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 YONKWXGFPWDXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- MREYAHNUKGVBRI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromo-4-methoxy-2,5,6-trimethylphenyl)carbamate Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C1Br MREYAHNUKGVBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- VIPFGKJTQNBICR-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenyl)methanol Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(C(O)C2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1C VIPFGKJTQNBICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMIQRCASIKQBL-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)-(2-methoxy-3,4,6-trimethylphenyl)-(4-propan-2-ylphenyl)methanol Chemical compound COC1=C(C)C(C)=CC(C)=C1C(O)(C=1C=CC(=CC=1)C(C)C)C1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 QIMIQRCASIKQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWLTTDIHUVIQN-UHFFFAOYSA-N (2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-yl) 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=C2C=3C=CC=CC=3)C2=C1C ILWLTTDIHUVIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SJDOOXOUSJDYFE-VMPITWQZSA-N (e)-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 SJDOOXOUSJDYFE-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBFGVUEYGZIQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-1-(4-propan-2-ylphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(O)(C(C)C)C1=CC=C(C(C)C)C=C1 PSBFGVUEYGZIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUQTUHKXMAKTEH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-propan-2-ylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=C1 HUQTUHKXMAKTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIVVWVPJVQZGA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-3-yl]phenyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(N2CCN(C)CC2)C=C1 XCIVVWVPJVQZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(Cl)=O)CC1 OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGIBOXBBPQRZDM-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SGIBOXBBPQRZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIUZVSQOXJIHBL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(OC)=C1 NIUZVSQOXJIHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDDXVGJRSTLED-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC=C1 WQDDXVGJRSTLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAJPWNWJQIHEU-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,4,6,7-hexamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-ol Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1(C)C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C(C)=C2C XAAJPWNWJQIHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPFQNZYNUOQZHM-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1SC=CC=1)C(C)=C2C NPFQNZYNUOQZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFDBZWAXNOMNH-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound NC1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C LMFDBZWAXNOMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXVESNQGIWWSI-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-5-(2-phenylethoxy)-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OCCC=1C=CC=CC=1)C(C)=C2C IBXVESNQGIWWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBECQTJQJDCOEL-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-5-(3-phenylprop-2-enoxy)-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OCC=CC=1C=CC=CC=1)C(C)=C2C HBECQTJQJDCOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNGXUBYWAQLTKM-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-5-(3-phenylpropoxy)-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OCCCC=1C=CC=CC=1)C(C)=C2C VNGXUBYWAQLTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVAMQMWKEOKGRA-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-5-[(4-methylsulfanylphenyl)methoxy]-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1COC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 PVAMQMWKEOKGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWNBGQFORKVRQL-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-5-[(4-methylsulfinylphenyl)methoxy]-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OCC=1C=CC(=CC=1)S(C)=O)C(C)=C2C WWNBGQFORKVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVKWJSXKVZGFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-5-[(4-methylsulfonylphenyl)methoxy]-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OCC=1C=CC(=CC=1)S(C)(=O)=O)C(C)=C2C MWVKWJSXKVZGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQPVNKYRLAAZNF-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-5-phenylmethoxy-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OCC=1C=CC=CC=1)C(C)=C2C OQPVNKYRLAAZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWUPYWDBGSIWDP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-6-ol Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=CC(O)=CC=C21 YWUPYWDBGSIWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHCUZRJTNSWYCY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CNCC=CC1 YHCUZRJTNSWYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFZRCJENRSRLY-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylhydroquinone Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C(C)=C1O AUFZRCJENRSRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMOHMDMTVAYPAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CC=CCCN1 SMOHMDMTVAYPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical group C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGDFVURCPTAOZ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]-3h-1-benzofuran-5-ol Chemical compound C1C2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1(C)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 ZUGDFVURCPTAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEABGCSKRFAJGE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-amine Chemical compound CC=1OC2=C(C)C(C)=C(N)C(C)=C2C=1C1=CC=CC=C1 VEABGCSKRFAJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXAFMBPHIFGPST-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-azepine Chemical compound C1NC=CCC=C1 OXAFMBPHIFGPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQCYLCUZWFDTQE-UHFFFAOYSA-N 2,7-dihydro-1h-azepine Chemical compound C1NCC=CC=C1 VQCYLCUZWFDTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPWLRIKVIIKIU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-yl)-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C12=C(C)C(N3CC4=CC=CC=C4C3)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=CC=C1 POPWLRIKVIIKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUJFFOLNVVELPS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN1C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C QUJFFOLNVVELPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinolin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIYYRUIOWVZQLU-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1C(C3=CC=CC=C3C1=O)=O)C(C)=C2C AIYYRUIOWVZQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWVRGHRNNWNJBV-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1CC3=CC=CC=C3C1)C(C)=C2C UWVRGHRNNWNJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGPILWCBOXGEC-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=C2C)=C(C)OC1=C(C)C(C)=C2N1CC2=CC=CC=C2C1 DIGPILWCBOXGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYRWRQDEMJOKSI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-fluorophenyl)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C12=C(C)C(N3CC4=CC=CC=C4C3)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=C(F)C=C1 XYRWRQDEMJOKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKYRORHGWMXHLL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-fluorophenyl)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C12=C(C)C(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=C(F)C=C1 JKYRORHGWMXHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNQIRKWBNZVET-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]oxymethyl]pyridine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OCC=1N=CC=CC=1)C(C)=C2C QXNQIRKWBNZVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKZDYGOMIWJTCU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]oxymethyl]quinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OCC=1N=C3C=CC=CC3=CC=1)C(C)=C2C UKZDYGOMIWJTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCGNRKFLRLWCJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(Br)=C1 DWCGNRKFLRLWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLGBKYFIVQZUDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methoxy-1,4,5-trimethylbenzene Chemical compound COC1=C(C)C(C)=CC(C)=C1Br XLGBKYFIVQZUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-M 2-phosphonoacetate Chemical compound OP(O)(=O)CC([O-])=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIKXLIHZPRMJFT-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropyl methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCOS(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 AIKXLIHZPRMJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIAOGTWZISBLM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 MHIAOGTWZISBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWWCQHMTWOFGHX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(F)C=C1 RWWCQHMTWOFGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNVNWULGQJQIKZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4,6,7-tetramethyl-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=C2C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1C LNVNWULGQJQIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXHTHAKIXDXBA-UHFFFAOYSA-N 3-[[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]methyl]pyridine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(CC=1C=NC=CC=1)C(C)=C2C DSXHTHAKIXDXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SALNKVPRXCYEQU-UHFFFAOYSA-N 3-[[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]oxymethyl]pyridine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OCC=1C=NC=CC=1)C(C)=C2C SALNKVPRXCYEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTYTFSSTWXZFU-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-1-enylbenzene Chemical compound ClCC=CC1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMMYAZSUSYVQG-ZZXKWVIFSA-N 4-Fluorocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 ISMMYAZSUSYVQG-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- VDLDWAPRZKIASU-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-3-yl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(N(C)C)C=C1 VDLDWAPRZKIASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHJIHEYNKKSAIA-UHFFFAOYSA-N 4-[[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C(C)=C2C UHJIHEYNKKSAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNEMJESAFIEYQR-UHFFFAOYSA-N 4-[[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]oxy]benzene-1,3-diamine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OC=1C(=CC(N)=CC=1)N)C(C)=C2C YNEMJESAFIEYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCGOLVHEGGLGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]oxymethyl]pyridine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OCC=1C=CN=CC=1)C(C)=C2C LNCGOLVHEGGLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWFQMPDJHVVIGB-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3,6-trimethylaniline Chemical compound COC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1C ZWFQMPDJHVVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUQOELYNVXDIQO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 ZUQOELYNVXDIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDHYAXGYGHXOX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=C2C=3C=CC(=CC=3)C(C)C)C2=C1C SWDHYAXGYGHXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=CC=C1 FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISGKGJSIAMBFM-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-yl)-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C12=C(C)C(N3CC4=CC(Cl)=C(Cl)C=C4C3)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=CC=C1 MISGKGJSIAMBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJNSOBRMMSKOX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C12=C(C)C(N3C(C4=CC(Cl)=C(Cl)C=C4C3=O)=O)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=CC=C1 RXJNSOBRMMSKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKKSVFNYOBMBFJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1CC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C1)C(C)=C2C JKKSVFNYOBMBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNHIIWISAIXEW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1CC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C1)C(C)=C2C PSNHIIWISAIXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCMGFNBMXQGTA-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(N1C(C3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C1=O)=O)C(C)=C2C KQCMGFNBMXQGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLQNFYFNNDGSNC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-[3-(4-fluorophenyl)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C12=C(C)C(N3CC4=CC(Cl)=C(Cl)C=C4C3)=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)C1C1=CC=C(F)C=C1 MLQNFYFNNDGSNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)OC2=O ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHYONCQOTPWGEU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-(2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-yl)-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CN1C(C(=C(C)C=1OC2(C)C)C)=C(C)C=1C2C1=CC=CC=C1 KHYONCQOTPWGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXOMWUQGVRYFM-HZPIKELBSA-N 5,6-dimethoxy-2-[(3r)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]-1,3-dihydroisoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2C=3C(C)=C(C(=C(C)C=3OC2(C)C)C)N2CC=3C=C(C(=CC=3C2)OC)OC)=CC=C(C)C=C1 HCXOMWUQGVRYFM-HZPIKELBSA-N 0.000 description 1
- IMSDRBDUANUSRL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)OC2=O IMSDRBDUANUSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTBMYTFSQDSIST-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-diphenylpropoxy)-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OCCC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(C)=C2C WTBMYTFSQDSIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEDGUQDXZIUMKK-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,2-dimethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(OC(C)(C)C2C=3C=CC(=CC=3)C(C)C)C2=C1 ZEDGUQDXZIUMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQGGBEYKUAHKIW-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,2-dimethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)C)C(C)(C)O2)C2=C1 ZQGGBEYKUAHKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000635944 Homo sapiens Myelin protein P0 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069689 Spinal column injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-bromoprop-1-enyl]benzene Chemical compound BrC\C=C\C1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- VLMMUXQONCNZNG-UHFFFAOYSA-N [2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-yl] 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=C2C=3C=CC(=CC=3)C(C)C)C2=C1C VLMMUXQONCNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYOOCTCDCVRXTB-UHFFFAOYSA-N [2-(iodomethyl)-4,6,7-trimethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] acetate Chemical compound ICC1OC=2C(C)=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C=2C1C1=CC=CC=C1 FYOOCTCDCVRXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229940124324 agent for amyotrophic lateral sclerosis Drugs 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PPDJNZTUDFPAHX-UHFFFAOYSA-N benzyltrimethylammonium dichloroiodate Chemical compound Cl[I-]Cl.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 PPDJNZTUDFPAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-4-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=NC=C1 BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 1
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLJGCEWUYSDKHA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methylphenyl)-2,4-dioxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1C FLJGCEWUYSDKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MABHQNNTZZMWCU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1C MABHQNNTZZMWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJXDBDIFGCOT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]oxymethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1COC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 OPFJXDBDIFGCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AXBTVEXYNOVANK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(2,2,4,6,7-pentamethyl-5-phenylmethoxy-3h-1-benzofuran-3-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OCC=1C=CC=CC=1)C(C)=C2C AXBTVEXYNOVANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYZWPFDSSCYQCC-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-methylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C)C=C1 OYZWPFDSSCYQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUTYTOADVZMJM-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 ZYUTYTOADVZMJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBGKFKDNDKCPL-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=CC(Cl)=CC=1)C(C)=C2C HCBGKFKDNDKCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCLIKDGYHFXRHQ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-amine Chemical compound CC1=C2C(C=3C=CC=CC=3)=C(C)OC2=C(C)C(C)=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DCLIKDGYHFXRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBBQICZHNWEDSK-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-phenyl-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=CC=C1 UBBQICZHNWEDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVOPPZWNOVNKST-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=C2C=3C=CC(=CC=3)C(C)C)C2=C1C QVOPPZWNOVNKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWWDCELVMXSICP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4,6,7-tetramethyl-3-phenyl-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=C2C=3C=CC=CC=3)C2=C1C GWWDCELVMXSICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTZSARRNGCQED-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n,2,2,4,6,7-hexamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C)C(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 MQTZSARRNGCQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVZNJMGWFZJJP-UHFFFAOYSA-N n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(C)=C2C BMVZNJMGWFZJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFYXJDLBYOGHG-UHFFFAOYSA-N n-[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]pyridine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NC(=O)C=1C=CN=CC=1)C(C)=C2C AYFYXJDLBYOGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGZSIXGWPOQXKA-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCCNC(C(=C1C)C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)C2C1=CC=C(C(C)C)C=C1 MGZSIXGWPOQXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEOCAKLHFPLGG-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetamido-4-[[2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-yl]oxy]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(OC=1C(=CC(NC(C)=O)=CC=1)NC(C)=O)C(C)=C2C WSEOCAKLHFPLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYSJTLRZAAFEPG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,2,4,6,7-pentamethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-3h-1-benzofuran-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1C(C)(C)OC2=C1C(C)=C(NCC=1C=CC=CC=1)C(C)=C2C LYSJTLRZAAFEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQJAGYTQVKWCI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,4,6,7-tetramethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=C2C)=C(C)OC1=C(C)C(C)=C2NCC1=CC=CC=C1 UEQJAGYTQVKWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009689 neuronal regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026792 palmitoylation Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- ZELCJNKQCKIECO-UHFFFAOYSA-N spiro[3h-1-benzofuran-2,4'-piperidine] Chemical compound C1C2=CC=CC=C2OC11CCNCC1 ZELCJNKQCKIECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035322 succinylation Effects 0.000 description 1
- 238000010613 succinylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950008418 talipexole Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000006209 tert-butylation Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "PROMOTORES DE PROLIFERAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DE CÉLULAS ESTAMINAIS E/OU DE CÉLULAS PRECURSORAS DE NEURÓNIOS"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um agente para promover a proliferação ou diferenciação de uma célula estaminal e/ou célula progenitora neuronal compreendendo um derivado de benzofurano. Técnica Antecedente
Uma doença neurodegenerativa é uma doença na qual ocorre progressivamente, uma morte neuronal selectiva e as doenças neurodegenerativas principais conhecidas são a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS) e doença de Huntington.
Uma terapia de medicação corrente utiliza principalmente, uma terapia de substituição que compensa a depleção de neurotransmissores que acompanha a neurodegeneração. Um agente dopaminérgico, tal como a L-dopa, a qual é um precursor de dopamina, é utilizado para tratar a doença de Parkinson, enquanto um inibidor da enzima de degradação da acetilcolina é utilizado para tratar a doença de Alzheimer, sendo ambos utilizados como um agente de terapia de substituição ou um agente de terapia sintomática. No entanto, um tal agente de 1 terapia de substituição ou um tal agente de terapia sintomática não anula o progresso da neurodegeneração e o seu efeito torna-se gradualmente atenuado com a progressão da doença. Por conseguinte, é desejado o desenvolvimento de um agente que anule o progresso da neurodegeneração e promova a regeneração das extremidades nervosas remanescentes. No entanto, presentemente, não foi identificado nenhum agente que possua tais efeitos. Além disso, julga-se que a maioria das células nervosas sejam degeneradas na altura do aparecimento de uma doença neurodegenerativa e, deste modo, considera-se que não seja alcançada uma regeneração funcional suficiente apenas por supressão da degeneração ou por promoção da regeneração das extremidades nervosas.
Por outro lado, um conceito da capacidade de regeneração de um sistema nervoso central foi consideravelmente alterado recentemente. Isto é, foi entendido durante muito tempo que, uma vez criada qualquer degeneração num sistema nervoso central, seria difícil recuperar uma função do nervo porque um nervo nunca seria novamente gerado e fornecido. No entanto, foi recentemente proposto muitas vezes um novo entendimento, segundo, o qual o sistema nervoso central de um mamífero adulto incluindo um humano possui uma célula estaminal neuronal ou célula progenitora neuronal que permite a neogénese de um nervo e, por conseguinte, começou a ser investigada a possibilidade de regeneração de um tecido nervoso danificado e da função deste através da activação de uma célula estaminal neuronal intrínseca [Nature Medicine, Vol. 4, páginas 1313-1317, 1998, Nature Medicine, Vol. 6, páginas 271-277, 2000]. Além disso, também foi iniciada a investigação de um tratamento médico de regeneração neuronal por meio de transplante de uma célula estaminal neuronal, preparada a partir de uma célula estaminal 2 embrionária, de cérebro fetal abortado ou de um tecido do próprio doente [Nature, Vol. 405, páginas 951-955, 2000, Eur. J. Neurosci., Vol. 10, páginas 2026-2036, 1998].
Um derivado de benzofurano que tem uma actividade de promoção da regeneração de um nervo e que é útil como um agente profiláctico e terapêutico contra uma doença neurodegenerativa é descrito nos documentos WO 98/55454 e WO 00/34262, os quais não contêm contudo qualquer descrição sobre a promoção da proliferação ou diferenciação de uma célula estaminal neuronal ou célula progenitora neuronal.
Objectivo da Invenção
Com base num entendimento actual, uma substância que permite a proliferação ou diferenciação de uma célula estaminal neuronal ou célula progenitora neuronal é um factor polimérico in vivo que deveria ser introduzido cirurgicamente no cérebro quando utilizado num tratamento. A presente invenção destina-se a permitir um tratamento de uma doença neurodegenerativa, doença cerebrovascular ou traumatismo craniano por meio do desenvolvimento de um composto que migra satisfatoriamente para o cérebro, aumenta a proliferação (auto-reprodução) de uma célula estaminal neuronal ou célula progenitora neuronal, para promover a diferenciação numa célula nervosa, regenerando, desse modo, uma célula nervosa que tinha sido danificada durante a neurodegeneração. Um tal composto pode ser, não só útil na preparação de uma célula estaminal neuronal e de uma célula progenitora neuronal a partir de uma célula estaminal embrionária e de um tecido nervoso, mas ser, também, capaz de promover a implantação pós-transplante e a diferenciação. 3
Sumário da Invenção
De acordo com a invenção é proporcionada 1. Uma utilização de um composto representado pela Fórmula:
r2'\ em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um anel homocíclico ou heterocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, é uma ligação simples ou uma ligação dupla, W é (i) um grupo representado pela Fórmula:
(Wa) em que o Anel A é um anel benzénico opcionalmente substituído, o Anel B é um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, 4 (ii) um grupo representado pela Fórmula: R4 R5 N- (Wb) em que R4 é (1) um grupo hidrocarboneto alifático, o qual está substituído com um grupo aromático opcionalmente substituído e, o qual pode ter um outro substituinte ou, (2) um grupo acilo contendo um anel aromático opcionalmente substituído, R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo Ci_6 ou um grupo acilo, ou (iii) um grupo representado pela Fórmula: em que R4c é um grupo aromático opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído ou um grupo acilo, X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre opcionalmente oxidado, Y é um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre opcionalmente oxidado ou um imino opcionalmente substituído, 0 anel C é um anel benzénico, o qual pode ter um outro substituinte além do grupo representado por W, ou um seu sal na produção de um agente para promover a implantação ou diferenciação do transplante de células estaminais neuronais e/ou células nervosas ou na produção de um agente para promover a proliferação ou diferenciação de uma célula estaminal neuronal 5 e/ou célula nervosa para transplante, em que as células nao sao de origem embrionária humana. 2. A utilização de acordo com o parágrafo 1, em que é uma ligação simples. 3. A utilização de acordo com o parágrafo 1, em que Y é um átomo de oxigénio. 4. A utilização de acordo com o paragráfo 1, em que W é um grupo representado pela Fórmula (Wa). 5. A utilização de acordo com o parágrafo 1, em que cada de R e R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alqurlo Ci_6, R e um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci-6 e halogéneo, o Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci_6 e alcoxilo Ci-6, é uma ligação simples, Y é um átomo de oxigénio, o grupo representado pela Fórmula (Wa) é um grupo representado pela Fórmula:
em que o Anel A1 é um anel benzénico, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo, alcoxilo Ci_6 e alquilenodioxilo Ci_6. 6. A utilização de acordo com o parágrafo 5, em que o grupo representado pela Fórmula (Wa) é um substituinte na posição 5 do anel de benzofurano. 6 7. A utilização de acordo com o parágrafo 4 compreendendo [1] 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l- benzofuran-5-il]isoindolina, [2] 5,6-dimetoxi-2-[2, 2,4,6, 7- pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina, [3] 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)- 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina, [4] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-2H-isoindole, [5] 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentameti1-2,3-di-hidro-l-benzof uran-5-il ] -6,7-di-hidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5—f]isoindole, [6] 6—[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxolo[4,5 — f]isoindole, [7] 6-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-6,7-di-hidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole, [8] (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)- 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina ou [9] cloridrato de (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina. 8. A utilização de acordo com o parágrafo 4 compreendendo (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina. 9. A utilização de acordo com o parágrafo 1, em que W é um grupo representado pela Fórmula (Wb). 10. A utilização de acordo com o parágrafo 9 em que cada de R1 e R2 é um grupo metilo, R3 é um grupo fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de flúor, metilo e isopropilo, o Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci_6 e alcoxilo Ci-6, Y é um átomo de oxigénio, R4 é um grupo benzilo ou fenetilo, o 7 qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de flúor, metoxilo e metilenodioxilo e R5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. 11. A utilização de acordo com o parágrafo 9 compreendendo (1) N-(4-fluorobenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di- hidro-l-benzofuran-5-amina, (2) N-benzil-3-(4-isopropilfenil)- 2.2.4.6.7- pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (3) 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, ( 4) 3 - ( 4-isopropilf enil) -N-[2- (4-metoxif enil) etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (5) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (6) N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)- 2.2.4.6.7- pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (7) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (8) N-(4-metoxibenzil)- 2.2.4.6.7- pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran- 5-amina, (9) N-(4-fluorobenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4- metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (10) 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-amina, (11) N-(4-fluorobenzil)-3-(4- isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-amina, (12) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzof uran-5-amina, (13) N-(4-fluorobenzil)-3-(4- isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H) , 4 piperidina]-5-amina ou (14) cloridrato de (R)-N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina. 12. A utilização de acordo com o parágrafo 1, em que W é um grupo representado pela Fórmula (Wc). 13. A utilização de acordo com o parágrafo 12 compreendendo um composto representado pela Fórmula: R3
R1 em que cada de R1 e R2 é alquilo Ci-6, o qual pode ter um amino cíclico saturado de 6 membros substituído com fenilo ou R e R são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar uma piperidina substituída com alquilo Ci-6 ou aralquilo C7-16; R3 é (i) um átomo de hidrogénio, ou (ii) fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de (1) alquilo C^, (2) di-alquil Ci_6amino e (3) amino cíclico saturado de 6 membros, o qual pode ter alquilo Ci_6; R e (1) fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de nitro e alquil Ci-6-carboxamida, (ii) alquilo Ci_6 ou alcenilo C2-6 possuindo 1 a 3 fenilo, quinolilo ou piridilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alcoxilo Ci_6, alquiltio Ci_6, alcoxi Ci_6-carbonilo, alquil Ci_6sulfonilo e alquil Ci_6sulfinilo e possuindo 9 ainda opcionalmente fenilo, carboxilo ou alcoxi Ci_6-carbonilo como substituintes adicionais, ou (iii) acilo representado pela Fórmula: -(C=0)-R5”, em que R5” é fenilo substituído com alcoxilo Ci_6; e, o Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 alquilo Ci_6, ou um seu sal. 14. A utilização de acordo com o Parágrafo 12 compreendendo: 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)- 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano, 4-metoxibenzoato de 3-(4-metilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 4-metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7- tetrametilbenzofuran-5-ilo, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4- metoxibenziloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-1',4,6,7- tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina], ou um seu sal. 15. Um método de cultura de uma célula estaminal, célula progenitora neuronal e/ou célula nervosa, em que as células não são de origem embrionária humana, compreendendo a cultura da célula estaminal, célula progenitora neuronal e/ou célula nervosa na presença de um composto representado pela Fórmula: R3
R2"'»,
I
rAA em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou 10 um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um anel homocíclico ou heterocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ----é uma ligação simples ou uma ligação dupla, W é (i) um grupo representado pela Fórmula:
(Wa) em que o Anel A é um anel benzénico opcionalmente substituído, o Anel B é um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, (ii) um grupo representado pela Fórmula: R< R5 \ N- (Wb) em que R4 é (1) um grupo hidrocarboneto alifático, o qual está substituído com um grupo aromático opcionalmente substituído e, o qual pode ter um outro substituinte ou (2) um grupo acilo contendo um anel aromático opcionalmente substituído, R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo Ci_6 ou um grupo acilo, ou 11 (iii) um grupo representado pela Fórmula: em gue R4c é um grupo aromático opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído ou um grupo acilo, X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre opcionalmente oxidado, Y é um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre opcionalmente oxidado ou um imino opcionalmente substituído,
Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter um outro substituinte além do grupo representado por W, ou um seu sal. 16. 0 método de acordo com o Parágrafo 15, em que é uma ligação simples. 17. 0 método de acordo com o Parágrafo 15, em que Y é um átomo de oxigénio. 18. 0 método de acordo com o Parágrafo 15, em que W é um grupo representado pela Fórmula (Wa). 19. 0 método de acordo com o Parágrafo 18, em que cada de R e R é um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6/ R e um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci_6 e halogéneo, o Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci_6 e alcoxilo Ci_6, im: é uma ligação 12 simples, Y é um átomo de oxigénio, o grupo representado pela Fórmula (Wa) é um grupo representado pela Fórmula:
em gue o Anel A1 é um anel benzénico, o gual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo, alcoxilo Ci_6 e alquilenodioxilo Ci_6· 20. O método de acordo com o Parágrafo 19, em que o grupo representado pela Fórmula (Wa) é um substituinte na posição 5 do anel de benzofurano. 21. O método de acordo com o Parágrafo 18 compreendendo [1] 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l- benzofuran-5-il]isoindolina, [2] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4, 6, 7- pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5- il]isoindolina, [3] 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)- 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina, [4] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3- di-hidro-l-benzofuran-5-il]-2H-isoindole, [5] 6— [3—(4 — isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5 — i1]— 6,7-di-hidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole, [6] 6—[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole, [7] 6-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-6, 7-di-hidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole, [8] (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)- 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina ou [9] cloridrato de 13 (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina. 22. 0 método de acordo com o Parágrafo 18 compreendendo (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina. 23. 0 método de acordo com o Parágrafo 15, em que W é um grupo representado pela Fórmula (Wb). 24. 0 método de acordo com o Parágrafo 23, em que cada de R1 e R2 é um grupo metilo, R3 é um grupo fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de flúor, metilo e isopropilo, o Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci_6 e alcoxilo Ci_6, Y é um átomo de oxigénio, R4 é um grupo benzilo ou fenetilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de flúor, metoxilo e metilenodioxilo e R5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. 25. 0 método de acordo com o Parágrafo 23 compreendendo (1) N-(4-fluorobenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di- hidro-l-benzofuran-5-amina, (2) N-benzil-3-(4-isopropilfenil)- 2.2.4.6.7- pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (3) 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (4) 3- (4-isopropilf enil) -N-[2- (4-metoxif enil) etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (5) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (6) N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)- 2.2.4.6.7- pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (7) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 14 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (8) N-(4-metoxibenzil) - 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (9) N-(4-fluorobenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4- metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (10) 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, (11) N-(4-fluorobenzil)-3-(4- isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-amina, (12) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-amina, (13) N-(4-fluorobenzil)-3-(4- isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H) , 4'-piperidina]-5-amina ou (14) cloridrato de (R)-N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzof uran-5-amina. 26. 0 método de acordo com o Parágrafo 15, em que W é um grupo representado pela Fórmula (Wc). 27. O método de acordo com o Parágrafo 26 compreendendo um composto representado pela Fórmula: R3 r4c—o-
R R 2 1 em que cada de R1 e R2 é alquilo Ci_6, o qual pode ter um amino cíclico saturado de 6 membros substituído com fenilo ou R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar uma piperidina substituída com alquilo Ci_6 ou aralquilo C7-16; R3 é (i) um átomo de hidrogénio, ou 15 (ii) fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de (1) alquilo Cisr (2) di-alquil Ci_6amino e (3) amino cíclico saturado de 6 membros, o qual pode ter alquilo Ci_6,· R4c é (i) fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de nitro e alquil Ci^-carboxamida, (ii) alquilo Ci_6 ou alcenilo C2-6 possuindo 1 a 3 fenilo, quinolilo ou piridilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alcoxilo alquiltio Ci_6, alcoxi Ci_6- carbonilo, alquil Ci_6sulfonilo e alquil Ci_6sulfinilo e possuindo ainda opcionalmente fenilo, carboxilo ou alcoxi Ci_6-carbonilo como substituintes adicionais, ou (iii) acilo representado pela Fórmula: -(C=0)-R5”, em que R5 é fenilo substituído com alcoxilo Ci-e; e, o Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 alquilo C1-6, ou um seu sal. 28. 0 método de acordo com o Paráqrafo 26 compreendendo: 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano, 4-metoxibenzoato de 3-(4-metilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 4-metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4- metoxibenziloxi)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H) , 4'-piperidina] ou um seu sal. 16 29. 0 método de acordo com o Parágrafo 15, em que a célula estaminal é um célula estaminal embrionária ou uma célula estaminal neuronal. 30. O método de acordo com o Parágrafo 15 de acordo com, o qual é preparada uma célula para terapia de transplante.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra um gráfico indicando o efeito promotor da diferenciação de um composto de ensaio numa célula estaminal neuronal num Exemplo Experimental descrito abaixo.
Descrição Detalhada da Invenção
Na fórmula mostrada acima, é uma ligação simples ou uma ligação dupla. De um modo preferido, é uma ligação simples.
Na fórmula mostrada acima, R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um anel homocíclico ou heterocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído.
Na fórmula mostrada acima, quando ~ " é uma ligação dupla, então R2 não está presente. Assim, na fórmula mostrada acima: 17 1 quando é uma ligação simples, a unidade:
é a unidade: R2 \ (ii) quando - é uma ligaçao dupla, a unidade:
é a unidade:
mas nesta descrição (i) e (ii) sao por vezes unificadas para serem representadas apenas pela Fórmula:
Um "grupo hidrocarboneto" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 pode ser, por exemplo, um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado ou cíclico (e. g. , alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo). Entre os listados acima, é preferido, um grupo 18 hidrocarboneto linear ou ramificado ou cíclico possuindo 1 a 16 átomos de carbono. 0 "alquilo" preferido, pode ser, por exemplo, alquilo Ci_6 (e. g. , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) . 0 "alcenilo" preferido, pode ser, por exemplo, alcenilo C2-6 (e. g., vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo) . 0 "alcinilo" preferido, pode ser, por exemplo, alcinilo C2-6 (e. g., etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo) . 0 "cicloalquilo" preferido, pode ser, por exemplo, cicloalquilo C3-6 (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo). 0 "arilo" preferido, pode ser, por exemplo, arilo C6-14 (e. g., fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo).
Um "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 pode ser, por exemplo, (1) um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (2) alquilenodioxilo C1-3 (e. g., metilenodioxilo, etilenodioxilo) , bifenililo, 2-antrilo), (10) alcoxilo Ci_6 opcionalmente halogenado, (11) alquiltio C1-6 ou mercapto opcionalmente halogenado, (12) hidroxilo, (13) amino, (14) mono- (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, (6) alcinilo C2-6 opcionalmente halogenado, (7) alcinilo C2-6 opcionalmente halogenado (8) cicloalquilo C3_6 opcionalmente halogenado, (9) arilo C6-i4 (e. g., fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 19 alquil Ci_6amino (e. g., metilamino, etilamino e semelhantes), (15) mono-aril C6_i4amino (e. g. , fenilamino, 1-naftilamino, 2- naftilamino) , (16) di-alquil Ci_6amino (e. g., dimetilamino, dietilamino) , (17) di-aril C6_i4amino (e. g., difenilamino) , (18) acilo, (19) acilamino, (20) aciloxilo, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, (22) um grupo heterocíclico aromático de 5 até 10 membros (e. g. , 2- ou 3- tienilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolilo, 1- , 3-, 4- ou 5-isoquinolilo, 1-, 2- ou 3-indolilo, 2- benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo) , (23) sulfo, (24) ariloxilo C6-i4 (e. g. , feniloxilo, naftiloxilo) . O "grupo hidrocarboneto" pode ter 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 dos substituintes listados acima em quaisquer posições substituíveis, e quando o número de substituintes é 2 ou mais, então cada substituinte pode ser igual ou diferente dos outros . O "alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado" mencionado acima pode ser, por exemplo, alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo), o qual pode ter 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo). Os exemplificados são tipicamente metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3.3.3- trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4.4.4- trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo, 6,6,6-trifluoro-hexilo e semelhantes. 20 0 "alcenilo C2-6 opcionalmente halogenado" mencionado acima pode ser, por exemplo, alcenilo C2-6 (e. g., vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo), o qual pode ter 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo). Os exemplificados são tipicamente vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, 3,3,3-trifluoro-l-propenilo, 4,4,4-trifluoro-1-butenilo e semelhantes. 0 "alcinilo C2-6 opcionalmente halogenado" mencionado acima pode ser, por exemplo, alcinilo C2-6 (e. g., etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo) , o qual pode ter 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo). Os exemplificados são tipicamente etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo, 3,3,3-trifluoro-l-propinilo, 4,4,4-trifluoro-l-butinilo e semelhantes. 0 "cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado" mencionado acima pode ser, por exemplo, cicloalquilo C3-6 (e. g. , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo), o qual pode ter 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo). Os exemplificados são tipicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 4,4-diclorociclo-hexilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclopentilo, 4-clorociclo-hexilo e semelhantes. 0 "alcoxilo Ci_6 opcionalmente halogenado" mencionado acima pode ser, por exemplo, alcoxilo C1-6 (e. 9-, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo) , o qual pode ter 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, 21 bromo, iodo). Os exemplificados são tipicamente metoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, etoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, 4,4,4-trifluorobutoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes. 0 "alquiltio Ci_6 opcionalmente halogenado" mencionado acima pode ser, por exemplo, alquiltio Ci-6 (e. g., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio), o qual pode ter 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g. , flúor, cloro, bromo, iodo). Os exemplificados são tipicamente metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4, 4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio e semelhantes. 0 "acilo" mencionado acima pode ser, por exemplo, formilo, carboxilo, carbamoilo, alquil Ci-6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo) , cicloalquil C3-6-carbonilo (e. g., ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclo-hexilcarbonilo) , alcoxi Ci_6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo) , aril C6_i4-carbonilo (e. g., benzoilo, 1-naftoílo, 2-naftoílo) , aralquil C7_i6-carbonilo (e. g., fenilacetilo, fenilpropionilo) , ariloxi C6-i4-carbonilo (e. g. , fenoxicarbonilo) , aralquiloxi C7_i6-carbonilo (e. g., benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo), carbonilo heterocíclico de 5 ou 6 membros (e. g., nicotinoilo, isonicotinoilo, 2-tenoílo, 3-tenoílo, 2-furoílo, 3-furoílo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo), mono-alquil Ci_6-carbamoílo (e. g., metilcarbamoilo, etilcarbamoilo), di-alquil Ci_6-carbamoilo (e. g., dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, 22 etilmetilcarbamoílo) , aril C6-i4-carbamoílo (e. g., fenilcarbamoílo, 1-naftilcarbamoílo, 2-naftilcarbamoílo), tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ou 6 membros (e. g. , 2-piridilcarbamoílo, 3-piridilcarbamoílo, 4-piridilcarbamoílo, 2-tienilcarbamoílo, 3-tienilcarbamoílo), alquil Ci_6sulfonilo (e. g., metilsulfonilo, etilsulfonilo), aril C6-14SUHonilo (e. g. , fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo, alquil Ci_6sulfinilo (e. g., metilsulfinilo, etilsulf inilo, aril C6-i4Sulf inilo (e. g., fenilsulf inilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo. 0 "acilamino" mencionado acima pode formilamino, alquil Ci-6-carbonilamino aril C6-i4-carbonilamino naftilcarbonilamino), (e. g., metoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, alquil Ci_6Sulfonilamino etilsulfonilamino), (e. g., fenilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino). ser, por exemplo, (e. g., acetilamino), (e. g., fenilcarbonilamino, alcoxi Ci-6-carbonilamino etoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino) , (e. g., metilsulfonilamino, aril C6-i4Sulfonilamino 2-naftilsulfonilamino, 0 "aciloxilo" mencionado acima pode ser, por exemplo, formiloxilo, alquil Ci_6-carboniloxilo (e. g., acetoxilo, propioniloxilo) , aril C6_i4-carboniloxilo (e. g., benzoiloxilo, naftilcarboniloxilo) , alcoxi Ci_6-carboniloxilo (e. g., metoxicarboniloxilo, etoxicarboniloxilo, propoxicarboniloxilo, butoxicarboniloxilo), mono-alquil Ci_6-carbamoiloxilo (e. g., metilcarbamoiloxilo, etilcarbamoiloxilo) , di-alquil Ci_6-carbamoiloxilo (e. g., dimetilcarbamoiloxilo, dietilcarbamoiloxilo) , aril C6-i4carbamoiloxilo 23 naftilcarbamoiloxilo), (e. g., fenilcarbamoiloxilo, nicotinoiloxilo e semelhantes.
Um "amino cíclico saturado de 5 a 7 membros" no "amino cíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente substituído" mencionado acima pode ser, por exemplo, morfolino, tiomorfolino, piperazin-l-ilo, piperidino, pirrolidin-l-ilo e semelhantes. Um "substituinte" num tal "amino cíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente substituído" pode ser, por exemplo, alquilo Ci-6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) , arilo Ce-14 (e. g., fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo), grupo heterocíclico aromático de 5 até 10 membros (e. g., 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolilo, 1- , 3-, 4- ou 5-isoquinolilo, 1-, 2- ou 3-indolilo, 2- benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo), dos quais podem ser utilizados 1 a 3.
Um "substituinte" no "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 pode ser, por exemplo, um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros (grupo heterocíclico aromático, grupo heterocíclico saturado ou insaturado, não aromático) contendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de azoto, enxofre e oxigénio, além dos átomos de carbono.
Um tal "grupo heterocíclico aromático" pode ser, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático 5 a 14 membros, de um modo preferido, 5 a 10 membros contendo um ou mais (por exemplo, 1 a 4) heteroátomos seleccionados de átomos de azoto, enxofre e oxigénio, além dos átomos de carbono. Os exemplificados são tipicamente um grupo monovalente formado retirando qualquer átomo de hidrogénio de um anel heterocíclico aromático, tais como tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzisotiazole, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolidina, xantoleno, fenoxatina, pirrole, imidazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indole, isoindole, ΙΗ-indazole, purina, 4H-quinolidina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazole, β-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, tiazole, isotiazole, fenotiazine, oxazole, isoxazole, furazano ou fenoxazina, ou um anel formado por condensação de qualquer dos anéis listados acima (de um modo preferido, anel monocíclico) i com um ou mais (de um modo preferido, 1 ou 2) anéis aromáticos (e. g., anel benzénico, etc.) e semelhantes.
Um "grupo heterocíclico aromático" preferido, pode ser, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros, o qual pode estar fundido com um único anel benzénico. Os exemplificados são tipicamente 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-isoquinolilo, 1-, 2- ou 3- indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, 2- ou 3-tienilo e semelhantes. Os utilizados são, de um modo mais preferido, 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4- piridilo, 2- ou 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 1- ou 2-indolilo, 2-benzotiazolilo e semelhantes.
Um "grupo heterocíclico não aromático" pode ser, por exemplo, um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros (de um modo preferido, 5 a 6 membros) saturado ou insaturado (de um modo preferido, saturado) não aromático (grupo heterocíclico alifático), tais como oxilanilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, tiolanilo, 25 piperidilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo e semelhantes.
Um "substituinte" no "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 é semelhante ao "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima e é utilizado o mesmo número de tais substituintes.
Um "anel homocíclico de 3 a 8 membros" no "anel homocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído" formado a partir de R1 e R2 pode ser, por exemplo, um cicloalcano C3-8 tais como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano e semelhantes.
Um "anel heterocíclico de 3 a 8 membros" no "anel heterocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído" formado a partir de R1 e R2 pode ser, por exemplo, um anel heterocíclico de 3 a 8 membros contendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de azoto, enxofre e oxigénio, além dos átomos de carbono, tais como aziridina, azetidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, hexametilenoimina, heptametilenoimina, hexa-hidropirimidina e semelhantes.
Um "substituinte" no "anel homocíclico ou heterocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído" formado a partir de R1 e R2 é semelhante ao "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima e é utilizado o mesmo número de tais substituintes. 26 e ο 0 "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" representado por R3 são semelhantes ao "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" e ao "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima.
Na fórmula mostrada acima, W é: (i) um grupo representado pela Fórmula:
(Wa) em que o Anel A é um anel benzénico opcionalmente substituído, o Anel B é um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, (ii) um grupo representado pela Fórmula: R4 R5 \ N- (Wb) em que R4 é (1) um grupo hidrocarboneto alifático, o qual está substituído com um grupo aromático opcionalmente substituído e, o qual pode ter um outro substituinte ou (2) um grupo acilo contendo um anel aromático opcionalmente substituído, R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo Ci_6 ou um grupo acilo, ou 27 (iii) um grupo representado pela Fórmula: (Wc) R4c-X- em que R4c é um grupo aromático opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído ou um grupo acilo, X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre opcionalmente oxidado.
Quando W é Wa, R3 na fórmula mostrada acima é, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (daqui em diante por vezes referido como R3a) .
Na fórmula mostrada acima, o Anel A é um anel benzénico opcionalmente substituído.
Um "substituinte" no "anel benzénico opcionalmente substituído" representado pelo Anel A é semelhante ao "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima e o "anel benzénico opcionalmente substituído" pode ter 1 a 4 (de um modo preferido, 1 ou 2) de tais substituintes em quaisquer posições substituíveis, e quando o número de tais substituintes é 2 ou mais, os substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
Na fórmula mostrada acima, o Anel B é um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 7 membros opcionalmente substituído. 28 0 "anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 7 membros" representado pelo Anel B pode ser, por exemplo, um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 7 membros, tais como pirrole (e. g. , lH-pirrole), di-hidropirrole (e. g., 2,5-di-hidro-lH-pirrole), di-hidropiridina (e. g. , 1,2-di-hidropiridina) , tetra-hidropiridina (e. g., 1,2,3,4-tetra-hidropiridina), azepina (e. g., ΙΗ-azepina), di-hidroazepina (e. g., 2,3-di-hidro-lH-azepina, 2,5-di-hidro-lH-azepina, 2,7-di-hidro-lH-azepina), tetra-hidroazepina (e. g., 2,3,6,7-tetra-hidro-lH-azepina, 2,3,4,7-tetra-hidro-lH-azepina) e semelhantes.
Um "substituinte" no "anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 7 membros opcionalmente substituído" representado pelo Anel B é semelhante ao "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima e é utilizado o mesmo número de tais substituintes. 0 substituinte no Anel B também pode ser um grupo oxo e semelhantes.
Um grupo representado pela Fórmula:
em que cada símbolo é como definido acima, é mais tipicamente um grupo representado pelas Fórmulas: 29
em que R6 e R7 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um halogéneo ou um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, e o Anel A é como definido acima, de um modo preferido, um grupo representado pelas Fórmulas:
30 em que cada símbolo é como definido acima, de um modo mais preferido, um grupo representado pelas Fórmulas:
em que cada símbolo é como definido acima, especialmente um grupo representado pelas Fórmulas:
em que cada símbolo é como definido acima. 0 "halogéneo" ou "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R6 e R7 é semelhante ao "halogéneo" ou "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" como "substituinte" no Anel B descrito acima.
Na fórmula mostrada acima, o Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter, ainda, um substituinte além do grupo representado por W. 0 Anel C pode ter 1 a 3 (de um modo preferido, 1) grupos representados por W em quaisquer posições substituíveis e quando 31 o número de substituintes é 2 ou mais, então estes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
Um "substituinte" que o Anel C pode ainda ter é semelhante ao "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima. Um grupo "alquilo Ci-6" como um "substituinte" no Anel C pode estar substituído, por exemplo, com uma "lactona de 4 até 8 membros a qual pode estar substituída, por exemplo, com hidroxilo (por exemplo, 3-hidroxi-õ-valerolactona) ou semelhantes. 0 Anel C pode ter 1 a 3 (de um modo preferido, 3) de tais substituintes em quaisquer posições substituíveis, e quando o número de substituintes é 2 ou mais, então estes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. 0 Anel C é, de um modo preferido, um anel benzénico substituído com três grupos alquilo Ci_6 tal como metilo.
Quando W é Wa, então o Anel C na fórmula mostrada acima é, de um modo preferido, um anel benzénico, o qual pode ter ainda um substituinte seleccionado de um halogéneo, alquilo inferior opcionalmente halogenado, alcoxilo inferior opcionalmente halogenado e alquiltio inferior opcionalmente halogenado além de um grupo representado pela Fórmula:
em que cada símbolo é como definido acima, (daqui em diante por vezes referido como Anel C1) . 32 0 anel C1 pode ter 1 a 3 (de um modo preferido, 1) substituintes representados pela Fórmula:
em quaisquer posições substituíveis, e quando o número de substituintes é 2 ou mais, então estes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. 0 "halogéneo" como um "substituinte" que o anel C1 pode ainda ter, pode ser, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 "alquilo inferior opcionalmente halogenado" pode ser, por exemplo, alquilo Ci-6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo), o qual pode ter 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), e os exemplificados são tipicamente metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3.3.3- trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4.4.4- trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo, 6,6,6-trifluoro-hexilo e semelhantes. 0 "alcoxilo inferior opcionalmente halogenado" pode ser, por exemplo, alcoxilo Ci_6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo), o qual pode ter 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo). Os exemplificados são tipicamente metoxilo, difluorometoxilo, 33 trifluorometoxilo, etoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, 4,4,4-trifluorobutoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes. Um grupo "alquiltio inferior opcionalmente halogenado" mencionado acima pode ser, por exemplo, alquiltio Ci_6 (e. g., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio), o qual pode ter 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo). Os exemplificados são tipicamente metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio e semelhantes. 0 Anel C1 pode ter 1 a 3 (de um modo preferido, 3) de tais substituintes em quaisquer posições substituíveis, e quando o número de substituintes é 2 ou mais, então estes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
Quando W é Wb, então R3 na fórmula mostrada acima é, de um modo preferido, um grupo arilo C6-14 opcionalmente substituído (daqui em diante por vezes referido como R3b) .
Um grupo "arilo C6_i4" no "arilo C6-i4 opcionalmente substituído" representado por R3b pode ser, por exemplo, arilo Cg-44 tais como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, antrilo e semelhantes.
Um "substituinte" nesse "aril C6_i4 opcionalmente substituído" é semelhante ao "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima e é utilizado o mesmo número de tais substituintes. 34
Na fórmula mostrada acima, R4 é (1) um grupo hidrocarboneto alifático, o qual está substituído com um grupo aromático opcionalmente substituído e, o qual pode ter ainda um substituinte ou, (2) um grupo acilo, o qual pode conter um grupo aromático opcionalmente substituído.
Um "grupo aromático" no "grupo aromático opcionalmente substituído" como um substituinte do "grupo hidrocarboneto alifático que tem um grupo aromático opcionalmente substituído e, o qual pode ter ainda um substituinte" representado por R4 pode ser, por exemplo, um grupo hidrocarboneto aromático e um grupo heterocíclico aromático.
Um tal "grupo hidrocarboneto aromático" pode ser, por exemplo, um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico fundido (bicíclico ou tricíclico) possuindo 6 a 14 átomos de carbono. Os exemplificados são tipicamente os grupos arilo Cg-14 tais como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, antrilo e semelhantes, de um modo preferido, arilo Οε-ιο tais como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e semelhantes.
Um tal "grupo heterocíclico aromático" pode ser, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, de um modo preferido, de 5 até 10 membros contendo um ou mais (por exemplo 1 a 4) heteroátomos seleccionados de átomos de azoto, enxofre e oxigénio, além dos átomos de carbono. Os exemplificados são tipicamente um grupo monovalente formado retirando qualquer átomo de hidrogénio de um anel heterocíclico aromático, tais como tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzisotiazole, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolidina, xantoleno, fenoxatina, pirrole, imidazole, pirazole, piridina, pirazina, 35 pirimidina, piridazina, índole, isoindole, lH-indazole, purina, 4H-quinolidina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazole, β-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, tiazole, isotiazole, fenotiazine, oxazole, isoxazole, furazano ou fenoxazina, ou um anel formado por condensação de qualquer dos anéis listados acima (de um modo preferido, anel monocíclico) com um ou mais (de um modo preferido, 1 ou 2) anéis aromáticos (e. g., anel benzénico, etc.) e semelhantes.
Um "grupo heterocíclico aromático" preferido, pode ser, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros, o qual pode estar fundido com um único anel benzénico. Os exemplificados são tipicamente 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-isoquinolilo, 1-, 2- ou 3- indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, 2- ou 3-tienilo e semelhantes. Os utilizados de um modo mais preferido, são 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4- piridilo, 2- ou 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 1- ou 2-indolilo, 2-benzotiazolilo e semelhantes.
Um "substituinte" no "grupo aromático opcionalmente substituído" é semelhante ao "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima e é utilizado o mesmo número de tais substituintes.
Um "grupo hidrocarboneto alifático" no "grupo hidrocarboneto alifático que tem um grupo aromático opcionalmente substituído e, o qual pode ter ainda um substituinte" representado por R4 pode ser, por exemplo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo e semelhantes. Os especialmente 36 preferidos sao alquilo Ci_io, alcenilo C2-10/ alcinilo C2-10/ cicloalquilo C3_i0 e semelhantes. 0 "alquilo" preferido, pode ser, por exemplo, alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) . 0 "alcenilo" preferido, pode ser, por exemplo, alcenilo C2-6 (e. g., vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo) . 0 "alcinilo" preferido, pode ser, por exemplo, alcinilo C2-6 (e. g. , etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo) . 0 "cicloalquilo" preferido, pode ser, por exemplo, cicloalquilo C3-6 (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo).
Entre os listados acima, é preferido, um grupo alquilo C1-6. 0 "grupo hidrocarboneto alifático" mencionado acima pode ter 1 a 3 "grupos aromáticos opcionalmente substituídos" em quaisquer posições substituíveis, e quando o número de tais substituintes é 2 ou mais, então estes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
Um "substituinte" que o "grupo hidrocarboneto alifático" pode ainda ter é semelhante ao "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima e é utilizado o mesmo número de tais substituintes. 37
Um "grupo acilo" no "grupo acilo que pode conter um grupo aromático opcionalmente substituido" representado por R4 é semelhante ao "grupo acilo" como "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituido" representado por R1 ou R2 descrito acima.
Um "grupo aromático opcionalmente substituido" no "grupo acilo que pode conter um grupo aromático opcionalmente substituído" representado por R4 é semelhante ao "grupo aromático opcionalmente substituído" no "grupo hidrocarboneto alifático que tem um grupo aromático opcionalmente substituido e, o qual pode ter ainda a substituinte" representado por R4 descrito acima.
Os exemplificados tipicamente como o "grupo acilo que pode conter um grupo aromático opcionalmente substituido" representado por R4 são, de um modo preferido , aril Cg-14- carbonilo (e. g., benzoilo, 1-naftoilo, 2—naftoílo), aralquil C7-16- -carbonilo (e. g., fenilacetilo, fenilpropionilo), ariloxi C6-i4-carbonilo (e. g., fenoxicarbonilo) , aralquiloxi C7_i6-carbonilo (e. g., benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo) , carbonilo heterociclico de 5 ou 6 membros (e. g., nicotinoilo, isonicotinoilo, 2-tenoílo, 3-tenoílo, 2-furoílo, 3-furoílo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo) , aril C6_i4-carbamoilo (e. g., fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoílo, 2-naftilcarbamoílo), carbamoilo heterociclico de 5 ou 6 membros (e. g., 2-piridilcarbamoílo, 3-piridilcarbamoílo, 4-piridilcarbamoílo, 2-tienilcarbamoílo, 3-tienilcarbamoílo), aril Cg-i4Sulfonilo (e. g. , fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo) , aril C6-i4sulfinilo (e. g., fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo). 38
Na fórmula mostrada acima, R5 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6 ou um grupo acilo. 0 grupo alquilo Ci_6 representado por R5 pode ser, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes. 0 "grupo acilo" representado por R5 é semelhante ao "grupo acilo" como "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima.
Quando W é Wb, o Anel C na fórmula mostrada acima é um anel benzénico, o qual pode ter ainda um substituinte além de um grupo representado pela Fórmula: -NR4(R5) (daqui em diante por 2 vezes referido como anel C ) . 0 Anel C2 pode ter 1 a 3 grupos representados pela Fórmula: -NR4 (R5) em quaisquer posições substituíveis e quando o número de substituintes é 2 ou mais, então cada substituinte pode ser igual ou diferente dos outros.
Um "substituinte" que o Anel C2 pode ainda ter, além de um grupo representado pela Fórmula: -NR4(R5) pode ser, por exemplo, um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), alquilenodioxilo Ci_3 (e. g., metilenodioxilo, etilenodioxilo), nitro, ciano, alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, alcenilo C2-6 opcionalmente halogenado, alcinilo C2_6 opcionalmente halogenado, cicloalquilo C3_6 opcionalmente halogenado, arilo C6-i4 (e. g., fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo), alcoxilo Ci-6 opcionalmente halogenado, hidroxilo, amino, mono-alquil Ci-6amino (e. g., metilamino, etilamino) , mono- 39 aril C6-i4amino (e. g., fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino) , di-alquil Ci_6amino (e. g., dimetilamino, dietilamino) , di-aril C6-i4amino (e. g., difenilamino) , acilo, acilamino, amino cíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, grupo heterocíclico aromático de 5 até 10 membros (e. g., 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolilo, 1- , 3-, 4- ou 5-isoquinolilo, 1-, 2- ou 3-indolilo, 2- benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo), sulfo e semelhantes. "alcenilo C2-6 opcionalmente halogenado", "acilamino" e opcionalmente
Tais "alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado", opcionalmente halogenado", "alcinilo C2-6 halogenado", "cicloalquilo C3-6 opcionalmente "alcoxilo C1-6 opcionalmente halogenado", "acilo", "amino cíclico saturado de 5 a 7 membros substituído" podem ser, por exemplo, semelhantes aos descritos como "substituintes" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima. R4c é um grupo aromático opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído ou um grupo acilo.
Um "grupo aromático" no "grupo aromático opcionalmente substituído" representado por R4c pode ser, por exemplo, um grupo hidrocarboneto aromático, grupo heterocíclico aromático e semelhantes.
Um tal "grupo hidrocarboneto aromático" pode ser, por exemplo, um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico fundido (bicíclico ou tricíclico) possuindo 6 a 14 átomos de carbono. Os exemplificados são tipicamente os grupos 40 arilo Cg-14, tais como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, antrilo e semelhantes.
Um tal "grupo heterociclico aromático" pode ser, por exemplo, um grupo heterociclico aromático de 5 a 14 membros, de um modo preferido, de 5 a 10 membros contendo um ou mais (por exemplo 1 a 4) heteroátomos seleccionados de átomos de azoto, enxofre e oxigénio, além dos átomos de carbono. Os exemplificados são tipicamente um grupo monovalente formado retirando gualguer átomo de hidrogénio de um anel heterociclico aromático, tais como tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzisotiazole, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolidina, xantoleno, fenoxatina, pirrole, imidazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indole, isoindole, ΙΗ-indazole, purina, 4H-quinolidina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazole, β-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, tiazole, isotiazole, fenotiazine, oxazole, isoxazole, furazano ou fenoxazina, ou um anel formado por condensação de qualquer um dos anéis listados acima (de um modo preferido, anel monociclico) com um ou mais (de um modo preferido, 1 ou 2) anéis aromáticos (e. g., anel benzénico, etc.) e semelhantes.
Um "grupo heterociclico aromático" preferido, pode ser, por exemplo, um grupo heterociclico aromático de 5 ou 6 membros, o qual pode estar fundido com um único anel benzénico. Os exemplificados são tipicamente 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-isoquinolilo, 1-, 2- ou 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, 2- ou 3-tienilo e semelhantes. Aqueles utilizados, de um modo mais preferido, são 2- ou 3-tienilo, 2-, 41 3- ou 4-piridilo, 2- ou 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 1- ou 2-indolilo, 2-benzotiazolilo e semelhantes.
Um "substituinte" no "grupo aromático opcionalmente substituído" pode ser, por exemplo, um átomo de halogéneo (e. g. , flúor, cloro, bromo, iodo), alquilenodioxilo C1-3 (e. g. , metilenodioxilo, etilenodioxilo) , nitro, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alcenilo C2-6 opcionalmente halogenado, alcinilo C2-6 opcionalmente halogenado, cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado, alcoxilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado, hidroxilo, amino, mono-alquil Ci-6amino (e. g., metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino), di-alquil Ci-6amino (e. g., dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, etilmetilamino) , amino cíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, acilo, acilamino, aciloxilo, sulfo, arilo Ce-14 (e. g., fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo) , ariloxilo C6-14 (e. g., feniloxilo, naftiloxilo) e semelhantes.
Tais "alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado", "alcenilo C2-6 opcionalmente halogenado", "alcinilo C2-6 opcionalmente halogenado", "cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado", "alcoxilo C1-6 opcionalmente halogenado", "alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado", "amino cíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente substituído", "acilo", "acilamino" e "aciloxilo" podem ser, por exemplo, semelhantes aos descritos como "substituintes" num "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima. 0 "grupo aromático" mencionado acima pode ter 1 a 3 substituintes listados acima em quaisquer posições 42 substituíveis, e quando o número de substituintes é 2 ou mais, então estes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. 0 "grupo aromático opcionalmente substituído" mencionado acima é, de um modo preferido, fenilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2- ou 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, o qual pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, alquilenodioxilo C1-3, nitro, ciano, alquilo Ci^6 opcionalmente halogenado, alcenilo C2-6 opcionalmente halogenado, alcinilo C2-6 opcionalmente halogenado, cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado, alcoxilo Ci-6 opcionalmente halogenado, alquiltio Ci-6 opcionalmente halogenado, hidroxilo, amino, mono-alquil Ci_6amino, di-alquil Ci-6amino, amino cíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, acilo, acilamino, aciloxilo, sulfo, arilo C6-14 e ariloxilo C6-14.
Um "grupo hidrocarboneto alifático" no "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído" representado por R4c pode ser, por exemplo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo e semelhantes. Os especialmente preferidos são alquilo Ci_i0, alcenilo C2-icu alcinilo C2_i0, cicloalquilo C3_i0 e semelhantes. 0 "alquilo" preferido, pode ser, por exemplo, alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) . 0 "alcenilo" preferido, pode ser, por exemplo, alcenilo C2_6 (e. g., vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo) . 43 0 "alcinilo" preferido, pode ser, por exemplo, alcinilo C2-6 (e. g., etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo). 0 "cicloalquilo" preferido, pode ser, por exemplo, cicloalquilo C3_6 (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo).
Entre os listados acima, é preferido, um grupo alquilo Ci_6.
Um "substituinte" que o "grupo hidrocarboneto alifático" pode ter é semelhante ao "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima e é utilizado o mesmo número de tais substituintes.
Um tal "substituinte" pode ser, por exemplo, acilo (e. g. , carboxilo, alquil Ci^6_carbonilo, alcoxi Ci-6-carbonilo, aril C6-i4-carbonilo) e semelhantes. 0 "grupo acilo" representado por R4c é semelhante ao "grupo acilo" como "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima. 0 "átomo de enxofre opcionalmente oxidado" representado por X ou Y pode ser, por exemplo, S, SO e SO2·
Um "substituinte" no "imino opcionalmente substituído" representado por Y pode ser, por exemplo, grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído e acilo.
Um tal "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" pode ser, por exemplo, semelhante ao "grupo hidrocarboneto 44 opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima.
Um tal "acilo" pode ser, por exemplo, o "grupo acilo" como "substituinte" no "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" representado por R1 ou R2 descrito acima. 0 "imino opcionalmente substituído" representado por Y é, de um modo preferido, imino, alquil Ci-6Ímino (e. g., metilimino, etilimino) , aril C6-i4Ímino (e. g., fenilimino, 1-naftilimino, 2-naftilimino) , aralquil C7-i6Ímino (e. g., benzilimino) e semelhantes.
Cada de X e Y é, de um modo preferido, um átomo de oxigénio.
Como descrito acima, um composto (I) da presente invenção inclui um composto (Ia) representado pela Fórmula: R3a
(la) em que cada símbolo é como definido acima, um composto (Ib) representado pela Fórmula:
45 em que cada símbolo é como definido acima e um composto (Ic) representado pela Fórmula: R3b
(Ic) em que cada símbolo é como definido acima.
No Composto (Ia) mostrado acima, R1 e R2 são iguais ou diferentes e, de um modo preferido, cada é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído (especialmente um grupo alquilo C1-3 tal como metilo) , ou R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um anel homocíclico ou heterocí clico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, e de um modo mais preferido, cada de R1 e R2 é um grupo alquilo Ci_6. Quando é uma ligação dupla, então R2 não está presente e R1 é, de um modo preferido, um grupo alquilo C1-6 opcionalmente substituído, especialmente um grupo alquilo Ci—3 tal como metilo.
Um R3 preferido, pode ser, por exemplo, um grupo arilo C6-14 opcionalmente substituído.
Um Anel A preferido, pode ser, por exemplo, um anel benzénico, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo C:.-6, alcoxilo Ci-6 e alquilenodioxilo Ci-6·
Um Anel B preferido, pode ser, por exemplo, um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 7 membros, o qual pode estar substituído com 1 até 2 grupos alquilo Ci_6. 46
Um Anel C1 preferido, pode ser, por exemplo, um anel benzénico, o qual pode estar ainda substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de grupos alquilo Ci_6 e alcoxilo Ci—g .
Um grupo representado pela Fórmula:
em que cada símbolo é como definido acima é, de um modo preferido, um grupo representado pelas Fórmulas:
em que cada símbolo é como definido acima. Especificamente, nas fórmulas acima, cada de R6 e R7 é, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio, e o Anel A é, de um modo preferido, um anel benzénico, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo Ci_6, alcoxilo Ci-6 e alquilenodioxilo Ci_6. A posição na qual o Anel C1 está substituído com um grupo representado pela Fórmula:
47 em que cada símbolo é como definido na reivindicação 1, é, de um modo preferido, a posição 5 no anel de benzofurano ou no anel de di-hidrobenzofurano.
Num Composto (Ia) especialmente preferido, cada de R1 e R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alguilo Ci_6 (especialmente um grupo alguilo C1-3 tal como metilo) , R3a é um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo C1-6 (especialmente um grupo alquilo C1-3 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo) e átomos de halogéneo (especialmente flúor), o Anel A é um anel benzénico, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo C1-6 (especialmente um alquilo C1-3 tal como metilo) , alcoxilo C1-6 (especialmente, um alcoxilo C1-3 tal como metoxilo) e alquilenodioxilo C1-6 (especialmente, um alquilenodioxilo C1-3 tal como metilenodioxilo) , o Anel B é um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 7 membros, o qual pode estar substituído com 1 ou 2 grupos alquilo C1-6, o Anel C1 é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 substituintes seleccionados de grupos alquilo Ci_6 (especialmente um alquilo Ci_3 tal como metilo) e alcoxilo Ci—g (especialmente, um alcoxilo Ci_3 tal como metoxilo) , e Y é um átomo de oxigénio, e num composto particularmente preferido, o grupo representado pela Fórmula:
em que cada símbolo é como definido acima é um grupo representado pela Fórmula: 48 A N- em que o Anel A1 é um anel benzénico, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo, alcoxilo Ci_6 e alquilenodioxilo Ci-6.
Quando é uma ligação dupla, então R2 não está presente, e um R1 preferido, pode ser, por exemplo, um grupo alquilo Ci_6, especialmente um grupo alquilo C1-3 tal como metilo. Enquanto os outros símbolos são, de um modo preferido, como definidos acima, um composto particularmente preferido, é um composto em que R3a é um grupo fenilo, o qual pode ter 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (especialmente alquilo C1-3, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo) , o Anel A é um anel benzénico, o qual pode estar substituído com 1 a 3 grupos alcoxilo Ci-6 (especialmente metoxilo), o Anel B é um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 7 membros, o Anel C1 é um anel benzénico, o qual pode estar ainda substituído com 1 a 3 grupos alquilo Ci_6 (especialmente alquilo Ci-3 tal como metilo) (especialmente um anel benzénico substituído com 3 grupos alquilo Ci_6, tais como grupos metilo) , e Y é um átomo de oxigénio. Um especialmente preferido, é um composto em que o grupo representado pela Fórmula:
em que cada símbolo é como definido acima, é um grupo representado pela Fórmula: 49
Exemplos de um composto (Ia) são, de um modo preferido, os compostos produzidos no Exemplo la até Exemplo 22a descritos abaixo, entre aqueles preferidos estão: [1] 2—[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina (Exemplo 4a) ou um seu sal, [2] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina (Exemplo 6a) ou um seu sal, [3] 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina (Exemplo 11a) ou um seu sal, [4] 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzof uran-5-il ] -6,7-di-hidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole (Exemplo 12a) ou um seu sal, [5] 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole (Exemplo 14a) ou um seu sal, [6] 6-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-6,7-di-hidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole (Exemplo 16a) ou um seu sal, [7] (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina (Exemplo 17a), [8] cloridrato de (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4- metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina (Exemplo 19a) , 50 [9] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3- di-hidro-l-benzofuran-5-il]-2H-isoindole (Exemplo 23a) ou um seu sal, entre os quais os especialmente preferidos são: [1] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina (Exemplo 6a), [2] 6 - [3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentameti1-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-6,7-di-hidro-5H-[l,3]dioxolo[4,5-f]isoindole (Exemplo 12a), [3] (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina (Exemplo 17a), [4] cloridrato de (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina (Exemplo 19a) , [5] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-2H-isoindole (Exemplo 23a).
No Composto (Ib) descrito acima, de um modo preferido, R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído (especialmente grupo alquilo C1-3, tal como metilo) ou R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um anel homocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído (um cicloalcano C3_8 tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano), e, de um modo mais preferido, R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-6 (especialmente grupo alquilo C1-3 tal como metilo) ou R1 e R2 são tomados em conjunto com os átomos de carbono adjacentes para formar um anel homocíclico de 3 a 8 membros. Entre aqueles, cada de R1 e R2 é, de um modo preferido, um grupo alquilo Ci_6, especialmente metilo. 51
Um R3b preferido, pode ser, por exemplo, um grupo fenilo, o qual pode ter 1 a 3 subst ituintes seleccionados de halogéneo (especialmente, flúor) e alquilo Ci_6 (especialmente alquilo Ci_3 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo), e um mais preferido, é um grupo fenilo, o qual pode estar substituído com flúor, metilo ou isopropilo.
Um R4 preferido, pode ser, por exemplo, (1) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo aromático (especialmente, um grupo arilo Ce-n tal como fenilo ou um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio, enxofre e semelhantes além dos átomos de carbono tais como tienilo e piridilo), o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo, alcoxilo Ci-6 e alquilenodioxilo C1-3, ou (2) um grupo acilo contendo um grupo aromático (especialmente, um grupo arilo C6^i4 tal como fenilo) , o qual pode ter 1 a 3 subst ituintes seleccionados de halogéneo, alcoxilo C1-6 e alquilenodioxilo C1-3 e, de um modo mais preferido, (1) um grupo alquilo C1-6 (especialmente alquilo Ci_3 tal como metilo) substituído com um grupo arilo C6_i4 (especialmente, fenilo), tienilo ou piridilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo (especialmente, flúor, cloro) , alcoxilo C4_6 (especialmente alcoxilo C1-3 tal como metoxilo) e alquilenodioxilo C4_3 (especialmente, metilenodioxilo) ou (2) um grupo aril C6-i4-carbonilo (especialmente, grupo fenilcarbonilo) , grupo aralquil C7_i6-carbonilo (especialmente, grupo benzilcarbonilo), grupo aril C6^i4-sulfonilo (especialmente, grupo fenilsulfonilo) , grupo nicotinoílo ou grupo tenoílo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo (especialmente, flúor, cloro) , alcoxilo C4_6 (especialmente alcoxilo C4_3 tal como metoxilo) e alquilenodioxilo Ci_3 (especialmente, 52 metilenodioxilo). Um especialmente preferido, é um grupo benzilo ou um grupo fenetilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de flúor, metoxilo e metilenodioxilo.
Um R5 preferido, pode ser, por exemplo, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6 (especialmente alquilo Ci_3, tal como metilo) ou um grupo alquil Ci-6-carbonilo (especialmente o grupo alquil Ci-3-carbonilo, tal como acetilo) , de um modo mais preferido, é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
Um Anel C2 preferido, pode ser, por exemplo, um anel benzénico, o qual pode estar ainda substituído com 1 a 3 grupo alquilo C1-6 (especialmente alquilo C1-3 tal como metilo) , de um modo mais preferido, é um anel benzénico adicionalmente substituído com 3 grupos metilo.
Num Composto (Ib) especialmente preferido, R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-6 (especialmente grupo alquilo C1-3 tal como metilo) ou R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um anel homocíclico de 3 a 8 membros; R3b é um grupo fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo (especialmente, flúor) e alquilo C1-6 (especialmente alquilo Ci_3, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo); R4 é (1) um grupo alquilo Ci_6 (especialmente alquilo Ci_3 tal como metilo) substituído com um grupo arilo C6-i4 (especialmente, fenilo) , tienilo ou piridilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo (especialmente, flúor, cloro) , alcoxilo C1-6 (especialmente alcoxilo C1-3 tal como 53 metoxilo) e alquilenodioxilo Ci_3 (especialmente, metilenodioxilo) ou (2) um grupo aril C6-i4-carbonilo (especialmente, grupo fenilcarbonilo) , grupo aralquil C7_i6- carbonilo (especialmente, grupo benzilcarbonilo) , grupo aril Cg-i4—sulfonilo (especialmente, grupo fenilsulfonilo) , grupo nicotinoilo ou grupo tenoilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo (especialmente, flúor, cloro) , alcoxilo Ci_6 (especialmente alcoxilo C1-3 tal como metoxilo) e alquilenodioxilo C1-3 (especialmente, metilenodioxilo); R5 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-6 (especialmente alquilo C1-3 tal como metilo) ou um grupo alquil Ci-6-carbonilo (especialmente grupo alquil Ci_3-carbonilo tal como acetilo); Y é um átomo de oxigénio; e, o anel C2 é um anel benzénico ainda substituído com 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (especialmente alquilo C1-3 tal como metilo) , e num Composto adicionalmente preferido, cada de R1 e R2 é um grupo metilo; R3b é um grupo fenilo opcionalmente substituído com flúor, metilo ou isopropilo; R4 é um grupo benzilo ou um grupo fenetilo opcionalmente substituído com flúor, metoxilo ou metilenodioxilo; R5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; ~ é uma ligação simples; 54 Y é um átomo de oxigénio; e, o Anel C2 é um anel benzénico adicionalmente substituído com 3 grupos metilo.
Quando ~ é uma ligação dupla, então R2 não está presente, e R1 é, de um modo preferido, um grupo alquilo Ci_6 ou semelhantes, especialmente um grupo alquilo C1-3 tal como metilo. Enquanto os outros símbolos são, de um modo preferido, como definidos acima, um composto particularmente preferido, é um composto em que R3b é um grupo fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo (especialmente, flúor) e alquilo Ci_6 (especialmente alquilo C1-3 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo) ; R4 é (1) um grupo alquilo C1-6 (especialmente alquilo C1-3 tal como metilo) substituído com um grupo arilo C6-14 (especialmente, fenilo), o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo (especialmente, flúor) e alcoxilo C1-6 (especialmente alcoxilo C1-3 tal como metoxilo) ou (2) um grupo aril C6-i4-carbonilo (especialmente, grupo fenilcarbonilo) ou um grupo aralquil C7-i6-carbonilo (especialmente, grupo benzilcarbonilo), o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo (especialmente, flúor) e alcoxilo Ci_6 (especialmente alcoxilo Ci_3 tal como metoxilo) ; R5 é um átomo de hidrogénio; Y é um átomo de oxigénio; e o Anel C2 é um anel benzénico adicionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilo Ci_6 (especialmente alquilo Ci_3 tal como metilo) (especialmente um anel benzénico substituído com 3 grupos alquilo Ci-3 tal como metilo) .
Exemplos de um composto (Ib) são, de um modo preferido, os compostos produzidos nos Exemplo lb até Exemplo 67b descritos abaixo, entre os quais os preferidos são: 55 (1) Ν-(4-fluorobenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (Exemplo 4b) ou um seu sal, (2) N-benzil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (Exemplo 6b) ou um seu sal, (3) 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (Exemplo 9b) ou um seu sal, (4) 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (Exemplo 11b) ou um seu sal, (5) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (Exemplo 19b) ou um seu sal, (6) N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (Exemplo 23b) ou um seu sal, (7) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina (Exemplo 31b) ou um seu sal, (8) N-(4-metoxibenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina (Exemplo 33b) ou um seu sal, (9) N-(4-fluorobenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina (Exemplo 35b) ou um seu sal, (10) 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina (Exemplo 45b) ou um seu sal, (11) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-amina (Exemplo 47b) ou um seu sal, (12) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-amina (Exemplo 51b) ou um seu sal, (13) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-amina (Exemplo 55b) ou um seu sal, 56 (14) cloridrato de (R) -N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)- 2.2.4.6.7- pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (Exemplo 61b) ou outros sais deste e entre aqueles são especialmente preferidos: [ 1] N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7- pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (Exemplo 19b), [2 ] N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7- tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-amina (Exemplo 55b), [3] cloridrato de (R)-N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)- 2.2.4.6.7- pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (Exemplo 61b) e semelhantes.
Um grupo representado pela Fórmula: -X-R4c substitui de um modo preferido, a posição 5 na estrutura de base, como se mostra a seguir.
R3 r4c—X
R2'-'. R1..-'
Num Composto (Ic) preferido, cada de R1 e R2 é alquilo C1-6 r 0 qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de (D arilo 6-6-14 r (2) alcoxilo Ci_6, (3) alquiltio d 1 — 6 r (4) hidroxilo, (5) amino, (6) mono-alquil Ci_6amino, (7) mono-aril C6-i4amino, (8) di-alquil Ci_6amino, (9) di-aril C6-i4amino, (10) carboxilo, (11) alquil Ci-6sulf onilo, (12) aril C6-i4Sulf onilo, (13) alquil Ci-6sulf inilo, (14) aril C6-i4sulfinilo e (15) amino cíclico saturado de 5 a 7 57 membros, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci_6, arilo C6-14 e grupo aromático de 5 até 10 membros, ou R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um anel homocíclico ou heterocíclico de 3 a 8 membros, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo C1-6, arilo C6-14, aralquilo C7-16 e grupo heterociclico aromático de 5 até 10 membros; R3 é fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 1- isoquinolilo, 1-indolilo, 2-indolilo ou 2-benzotiazolilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de (1) átomo de halogéneo, (2) alquilo C1-6, (3) alcoxilo C1-6, (4) amino, (5) mono-alquil Ci-6amino, (6) di-alquil Ci-6amino e (7) amino cíclico saturado de 5 a 7 membros, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo C1-6, arilo Ce-14 e grupo aromático de 5 até 10 membros; R4c é (i) alquilo Ci_6, o qual tem um fenilo, 1-naftilo, 2- naftilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 1-indolilo, 2-indolilo ou 2-benzotiazolilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de (1) átomo de halogéneo, (2) alquilo Ci_6, (3) alcoxilo Ci_6, (4) hidroxilo, (5) amino, (6) mono-alquil Ci_6amino, (7) di-alquil Ci_6amino, (8) carboxilo e (9) amino cíclico saturado de 5 a 7 membros, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci_6f arilo C6-14 e grupo aromático de 5 até 10 membros e, o qual pode ter ainda carboxilo ou alcoxi Ci-6-carbonilo; ou, 58 (ii) alquil Ci-6-carbonilo, cicloalquil C3_6-carbonilo, aril C6-14-carbonilo ou aralquil C7_i6-carbonilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de (1) átomo de halogéneo, (2) alquilo Ci_6, (3) alcoxilo Ci_6, (4) hidroxilo, (5) amino, (6) mono-alquil Ci_6amino, (7) di-alquil Ci_6amino e (8) carboxilo; X é um átomo de oxigénio; Y é um átomo de oxigénio; o Anel C3 é um anel benzénico, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, alquilo Cι-g opcionalmente halogenado, alcoxilo C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquil Ci-6amino e di-alquil Ci-6amino.
Num composto mais preferido, cada de R1 e R2 é um grupo alquilo C1-6, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de arilo C6-14, alcoxilo C1-6, alquiltio C1-6, hidroxilo, amino, mono-alquil Ci_6amino, mono-aril C6-i4amino, di-alquil Ci_6amino, di-aril C6-i4amino, carboxilo, alquil Ci_6sulfonilo, aril C6_14sulfonilo, alquil Ci_6sulfinilo e aril C6-i4Sulfinilo, ou R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar uma piperidina a qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci_6, arilo C6-14 e aralquilo C7_i6; R3 é fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci_6, alcoxilo Ci_6, amino, mono-alquil Ci_6amino e di-alquil Ci_6amino; 59 R4 é (i) alquilo Ci-6 possuindo um fenilo ou piridilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, alquilo Ci_6, alcoxilo Ci_6, hidroxilo, amino, mono- alquil Ci_6amino, di-alquil Ci_6amino e carboxilo, ou (ii) acilo representado pela Fórmula: -(C=0)-R5 em que R5 é fenilo ou fenil-alquilo Ci-6, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, alquilo Cis, alcoxilo Ci-6, hidroxilo, amino, mono-alquil Ci-6amino, di-alquil Ci-6amino e carboxilo; X é um átomo de oxigénio; Y é um átomo de oxigénio; o Anel C3 é um anel benzénico, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, alcoxilo Ci-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquil Ci-6amino e di-alquil Ci-6amino.
Também é preferido, um composto representado pela Fórmula: r4c_0-
em que cada de R1 e R2 é alquilo Ci_6f o qual pode ter amino cíclico saturado de 6 membros substituído com fenilo ou R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar uma piperidina substituída com alquilo Ci-6 ou aralquilo C7-16; 60 R1 2 é (i) um átomo de hidrogénio, ou (ii) fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de (1) alquilo Ci_6, (2) di-alquil Ci_6amino e (3) amino cíclico saturado de 6 membros, o qual pode ter alquilo Ci_6; R4c é (i) fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de nitro e alquil Ci-6-carboxamida, (ii) alquilo Ci_6 ou alcenilo C2-6 possuindo 1 a 3 fenilo, quinolilo ou piridilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alcoxilo C1-6, alquiltio C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil Ci_6sulfonilo e alquil Ci_6sulfinilo e possuindo ainda opcionalmente fenilo, carboxilo ou alcoxi Ci-6-carbonilo como substituintes adicionais, ou (iii) acilo representado pela Fórmula: -(C=0)-R3” em que R3 é fenilo substituído com alcoxilo Ci-ε; e o Anel C' é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 alquilo C1-6 (especialmente, um anel benzénico substituído com 3 grupos alquilo Ci_6 tal como metilo) .
Exemplos de um composto (Ic) são, de um modo preferido, os compostos produzidos nos Exemplo lc até 33c descritos abaixo, entre aqueles preferidos estão: 61 1 (4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano, 2 metoxibenzoato de 3-(4-metilfenil)-2,4,6,7- 3 tetrametilbenzofuran-5-ilo, 4-metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7- tetrametilbenzofuran-5-ilo, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-1', 4,6, 7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina], 3-(4-isopropilfenil)-5-(3-piridilmetil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano e os seus sais.
Entre os listados acima, os compostos preferidos são: 3- (4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2, 3-di-hidrobenzofurano, 4- metoxibenzoato de 3-(4-metilfenil)-2,4,6,7- tetrametilbenzofuran-5-ilo, 4-metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7- tetramehilbenzofuran-5-ilo, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano, 3- ( 4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] e os seus sais.
Um sal de um composto descrito acima possuindo um grupo ácido tal como -COOH pode ser, por exemplo, um sal de metal, sal de amónio e um sal com uma base orgânica, enquanto o de um possuindo um grupo básico tal como -NH2 pode ser, por exemplo, um sal com um ácido inorgânico, ácido orgânico, aminoácido básico ou ácido e semelhantes bem como sais intramoleculares. Um sal de metal preferido, pode ser, por exemplo, um sal de metal alcalino, tais como sais de sódio e potássio; um sal de metal alcalino-terroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio e sal 62 de bário; bem como o sal de alumínio. Um sal preferido, com uma base orgânica pode ser, por exemplo, um sal com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina ou Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina. Um sal preferido, com um ácido inorgânico pode ser, por exemplo, um sal com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes. Um sal preferido, com um ácido orgânico pode ser, por exemplo, um sal com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e semelhantes. Um sal preferido, com um aminoácido básico pode ser, por exemplo, um sal com arginina, lisina ou ornitina. Um sal preferido, com um aminoácido ácido pode ser, por exemplo, um sal com ácido aspártico ou ácido glutâmico.
Entre os listados acima, são preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, um composto possuindo um grupo funcional ácido é apresentado como um sal inorgânico tal como um sal de metal alcalino (e. g., sal de sódio, sal de potássio), sal de metal alcalino-terroso (e. g., sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário) e sal de amónio, enquanto um possuindo um grupo funcional básico é apresentado como um sal inorgânico, tais como cloridrato, sulfato, fosfato e bromidrato ou um sal orgânico, tais como acetato, maleato, fumarato, succinato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, citrato, tartarato e semelhantes.
Um composto (I) (incluindo os Compostos (Ia), (Ib) e (Ic)) podem ser produzidos por um método conhecido per se, tais como 63 os descritos, por exemplo, nos documentos W098/55454, WOOO/36262, WO95/29907, JP-A-5-194466, USP4881967, USP4212865 e Tetrahedron Letters, Vol. 37, N° 51, páginas 9183-9186 (1996) ou por métodos análogos.
Um pró-fármaco de um composto (I) pode ser um composto que é convertido num composto (I) por uma reacção com uma enzima ou ácido gástrico ou semelhantes numa condição fisiológica in vivo, isto é um composto que sofre uma oxidação, redução ou hidrólise enzimática para formar o Composto (I) e um composto que é hidrolisado pelo ácido gástrico ou semelhantes para formar o Composto (I).
Um pró-fármaco para um composto (I) pode ser, por exemplo, um composto obtido submetendo um grupo amino do Composto (I) a acilação, alquilação ou fosforilação (e. g., um composto obtido submetendo um grupo amino do Composto (I) a eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilação, tetra-hidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação e terc-butilação); um composto obtido submetendo um grupo hidroxilo do Composto (I) a acilação, alquilação, fosforilação ou boração (e. g., um composto obtido submetendo um grupo hidroxilo do Composto (I) a acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação ou dimetilaminometilcarbonilação); um composto obtido submetendo um grupo carboxilo de um composto, o qual é obtido por esterificação ou amidação do grupo carboxilo do Composto (I), a etilesterificação, fenilesterificação, carboximetilesterificação, dimetilaminoesterificação, pivaloiloximetilesterificação, etoxicarboniloxietilesterificação, ftalidilesterificação, 64 ciclo- (5-meti1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilesterificação, hexiloxicarboniletilesterificação e metilamidação) e semelhantes. Qualquer destes compostos pode ser produzido a partir de um composto (I) por um método conhecido per se.
Um pró-fármaco para um composto (I) também pode ser um que é convertido no Composto (I) numa condição fisiológica, tais como os descritos em "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals) ", Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
Um composto (I) ou um seu sal ou pró-fármaco (daqui em diante, por vezes, referidos apenas como Composto (I)) tem efeitos farmacêuticos excelentes, tais como efeito promotor da auto-replicação de células estaminais neuronais, efeito promotor da diferenciação de células progenitoras neuronais, efeito tipo factor neurotrófico, efeito de intensificação da actividade do factor neurotrófico, efeito inibidor da neurodegeneração, efeito promotor da neuro-regeneração, efeito antioxidativo ou efeito inibidor da morte neuronal induzida pela β-amilóide, e tem uma toxicidade baixa e efeitos secundários reduzidos, apresentando assim utilidade farmacêutica.
Um composto (I) pode ser dado a um mamífero (e. g., ratinho, rato, hamster, coelho, gato, cão, gado, ovelha, macaco, humano e semelhantes) como um agente para promover a proliferação de uma célula estaminal (e. g., célula estaminal embrionária, célula estaminal neuronal), um agente para promover a diferenciação de uma célula progenitora neuronal, ou uma substância do tipo factor neurotrófico, um agente de intensificação da actividade do factor neurotrófico e um inibidor da neurodegeneração, de acordo com o que inibe a morte 65 neuronal e promove a regeneração de um tecido nervoso ou funciona através da neogénese de nervos e desenvolvimento neuroaxonal. É também útil na preparação de uma célula estaminal neuronal ou célula nervosa (incluindo célula progenitora neuronal) para ser transplantada a partir de um tecido cerebral de um feto ou doente e de uma célula estaminal embrionária e, também, promove a implantação ou diferenciação da célula estaminal neuronal ou célula nervosa após transplante, bem como a sua expressão funcional.
Por conseguinte, um agente de promoção da proliferação e/ou diferenciação de uma célula estaminal e/ou célula progenitora neuronal compreendendo um composto (I) é eficaz, por exemplo, contra doenças neurodegenerativas (e. g., doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Huntington, degeneração espinocerebelar e semelhantes), doença psiconervosa (e. g., esquizofrenia), traumatismo craniano, lesão vertebral, distúrbio cerebrovascular, demência cerebrovascular e semelhantes, e pode ser utilizado como um agente profiláctico e terapêutico contra estas doenças do sistema nervoso central.
Um composto (I) tem uma toxicidade baixa e pode ser administrado com segurança sozinho ou como uma composição farmacêutica preparada misturando com um veiculo farmaceuticamente aceitável de acordo com um método conhecido per se, por exemplo um comprimido (incluindo um comprimido revestido com açúcar, comprimido revestido com película, comprimido de desintegração bucal e semelhantes), pó, granulado, cápsula (incluindo cápsula mole), líquido, injecção, supositório, formulação de libertação prolongada, emplastro e 66 semelhantes, por via oral ou parentérica (e. g., por via tópica, rectal, intravenosa). A quantidade de um composto (I) numa composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 0,01 até cerca de 100% em peso com base na composição total. A dose pode variar em função do indivíduo a ser tratado, da via de administração e da doença a ser tratada. Por exemplo, um composto da presente invenção como um ingrediente activo pode ser administrado por via oral a um adulto com doença de Alzheimer a cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, de um modo preferido, cerca de 0,2 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, de um modo mais preferido, cerca de 0,5 até cerca de 10 mg/kg de peso corporal, a qual pode ser administrada numa dose dividida de uma a várias vezes ao dia.
Além disso, um composto da presente invenção pode ser utilizado em associação com outros ingredientes activos [e. g., inibidor de chorine esterase (e. g., Aricept (donepezil) e semelhantes), inibidor da β-secretase, inibidor da produção e sedimentação de β-amilóide, activador da função cerebral (e. g. , Idebenona, Vinpocetina), agente para a doença de Parkinson (e. g., L-dopa, Deprenilo, Bromocriptina, Talipexole, Pramipexole, Amantadina) , agente para a esclerose lateral amiotrófica (e. g., riluzole), factor neurotrófico e semelhantes]. Estes outros ingredientes activos e um composto da presente invenção ou um seu sal podem ser misturados por um método conhecido per se para serem formulados numa única composição farmacêutica (e. g., comprimido, pó, granulado, cápsula (incluindo uma cápsula mole), líquido, injecção, supositório, formulação de libertação prolongada, e 67 semelhantes), ou eles podem ser formulados individualmente e administrados simultânea ou sequencialmente ao mesmo indivíduo. Além disso, uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser utilizada em associação com um agente imunossupressor ou semelhantes durante o transplante ou após o transplante de uma célula estaminal neuronal ou célula progenitora neuronal preparada a partir de uma célula estaminal embrionária e tecido nervoso.
Um veículo farmacologicamente aceitável utilizado na produção de uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser qualquer de vários veículos orgânicos e inorgânicos habitualmente utilizados como um material farmacêutico, tais como um excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante para uma forma de dosagem sólida; um solvente, agente de solubilização, agente de suspensão, agente isotónico, tampão e sedativo para uma forma de dosagem líquida. Se necessário também se pode utilizar um aditivo convencional, tais como um conservante, antioxidante, corante, edulcorante, adsorvente, humectante e semelhantes.
Um excipiente pode ser, por exemplo, lactose, açúcar, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e semelhantes.
Um lubrificante pode ser, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e semelhantes.
Um aglutinante pode ser, por exemplo, celulose cristalina, sugar, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, 68 sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e semelhantes. amido, cálcio, sódio,
Um desintegrante pode ser, por exemplo, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de croscarmelose de sódio, carboximetilamido de L-hidroxipropilcelulose e semelhantes.
Um solvente pode ser, por exemplo, uma água para preparação injectável, álcool, propilenoglicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, azeite e semelhantes.
Um agente de solubilização pode ser, por exemplo, um polietilenoglicol, propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzilo, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e semelhantes.
Um agente de suspensão pode ser, por exemplo, um tensioactivo tais como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sódio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, monoestearato de glicerina e semelhantes; um polímero hidrófilo tais como poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e semelhantes.
Um agente isotónico pode ser, por exemplo, glucose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e semelhantes.
Um tampão pode ser, por exemplo, uma solução tampão de um fosfato, acetato, carbonato, citrato e semelhantes. 69
Um sedativo pode ser, por exemplo, álcool benzílico e semelhantes.
Um conservante pode ser, por exemplo, p-hidroxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e semelhantes.
Um antioxidante pode ser, por exemplo, um sulfito, ácido ascórbico, α-tocoferol e semelhantes. A presente invenção é ainda ilustrada em pormenor pelos Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Formulação e
Exemplos Experimentais seguintes, mas estes exemplos são apenas exemplos, os quais não se destinam a restringir a presente invenção e podem ser modificados sem se sair do âmbito da presente invenção. "Temperatura ambiente" nos Exemplos de Referência e
Exemplos seguintes indica geralmente cerca de 10 °C até cerca de 35 °C. A menos que especificado de outro modo,% indica a percentagem em peso.
Outros símbolos utilizados na presente descrição indicam os seguintes significados, s: singuleto d: dupleto dd: dupleto de dupletos dt: dupleto de tripletos t: tripleto q: quarteto septet: septeto m: multipleto 70 1: largo J: constante de acoplamento Hz: hertz CDCI3: clorofórmio deuterado DMS0-d6t dimetilsulfóxido deuterado RMN de ΧΗ: ressonância magnética nuclear de protão [Compostos (Ia)]
Exemplo de Referência la 3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo A uma suspensão de hidreto de sódio (uma dispersão a 60% em parafina líquida, 5,92 g, 148 mmol) em N,N-dimetilformamida (150 mL) foi adicionado a 0 °C 2-fosfonopropionato de trietilo (35,0 g, 148 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionado 4-isopropilbenzaldeído (20,0 g, 135 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida, para se obter 30,1 g (96% de rendimento) do composto oleoso em epígrafe. RMN de λΗ (CDC13) õ: 1,26 (6H, d, J = 7, 0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s) , 2,92 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,21-7,38 (4H, m), 7,67 (1H, s). 71
Exemplo de Referência 2a 2-Metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato de etilo A uma suspensão de hidreto de sódio (uma dispersão a 60% em parafina liquida, 15,0 g, 375 mmol) em N,N-dimetilformamida (160 mL) foi adicionada a, 0 °C, uma solução de 2-fosfonopropionato de trietilo (87,7 g, 368 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 1 hora. À solução reaccional foi adicionado 4-metilbenzaldeído (43,3 g, 361 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida, para se obter 66,7 g (91% de rendimento) do composto oleoso em epígrafe. RMN de (CDC13) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,12 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,37 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, s).
Exemplo de Referência 3a 3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propenoato de etilo
Utilizando 4-fluorobenzaldeído, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência la. Rendimento: 97%. Uma substância oleosa. 72 RMN de TH (CDC13) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,08 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7, 32-7, 43 (2H, m) , 7,65 (1H, s) .
Exemplo de Referência 4a (E)-3-(4-Isopropilfenil)-2-propenoato de etilo A uma suspensão de hidreto de sódio (uma dispersão a 60% em parafina liquida, 10,4 g, 260 mmol) em N,N-dimetilformamida (200 mL) foi adicionado a 0 °C 2-fosfonoacetato de trietilo (58,2 g, 236 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionado 4-isopropilbenzaldeído (35,0 g, 260 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida , para se obter 47, 5 g (92% de rendimento) do composto oleoso em epígrafe . RMN de XH (CDCI3) δ: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz) , 1,33 (3H , t, J = 7,0 Hz) , 2,92 (1H, septeto, J = 7,0 Hz) , 4,26 (2H , q, J = 7,0 Hz) , 6, 40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz) , 7, 46 (2H, d, J = 8,2 Hz) , 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz) # 73
Exemplo de Referência 5a (E)-3-(4-Fluorofenil)-2-propenoato de etilo
Utilizando 4-fluorobenzaldeído, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 4a. Rendimento: 88%. Uma substância oleosa. RMN de (CDC13) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,00-7,11 (2H, m), 7,43-7,58 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).
Exemplo de Referência 6a 3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propen-l-ol A uma suspensão de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2- propenoato de etilo (9,00 g, 38,7 mmol) e cloreto de cério (1,00 g, 4,06 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (1,47 g, 38,7 mmol) em quatro porções a -40 °C ao longo de um período de 30 minutos e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo 8 : 1) para se obter 6,30 g (86% de rendimento) do composto oleoso em epígrafe. 74 RMN de TH (CDC13) δ: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,91 (3H, d J = 1,4 Hz) , 2,90 (1H, septeto, J = 7, 0 Hz) , 4,17 (2H, d J = O co Hz) , 6, 49 (1H, dd, J = 2,6, 1,4 Hz), 7,15-7,25 (4H, m) 1Η não identificado.
Exemplo de Referência 7a 2-Metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-l-ol A uma suspensão de 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato de etilo (26,31 g, 128,8 mmol) e cloreto de cério (10,32 g, 41,89 mmol) em tetra-hidrofurano (120 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e litio (4,89 g, 129 mmol) em quatro porções a -40 °C ao longo de um período de 30 minutos e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida, para se obter 8,87 g (42% de rendimento) do composto oleoso em epígrafe. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,87 (3H, s) , 2,32 (3H, s) , 4,13 (2H,s), 6,46 (1H, s), 7,08-7,22 (4H, m), 1H não identificado. 75
Exemplo de Referência 8a 3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propen-l-ol
Utilizando 3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propenoato de etilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 6a. Rendimento: 95%. Uma substância oleosa. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,98 (3H, d, J = 1,6 Hz), 4,11 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,28 (2H, m) , 1H não identificado.
Exemplo de Referência 9a (E)-3-(4-Isopropilfenil)-2-propen-l-ol
Utilizando (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenoato de etilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 6a. Rendimento: 65%. Uma substância oleosa. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,24 (6H, d, J = 7, 0 Hz), 2,79-3,00 (2H, m) , 4,30 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,10-7,39 (4H, m).
Exemplo de Referência 10a (E)-3-(4-Fluorofenil)-2-propen-l-ol
Utilizando (E)-3-(4-fluorofenil)-2-propenoato de etilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de 76
Referência 6a. Rendimento: 84%. Uma substância oleosa. RMN de (CDC13) δ: 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,28 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6, 90-7, 40 (4H, m) , 1H não identificado.
Exemplo de Referência 11a 1-(3-Bromo-2-metil-l-propenil)-4-isopropilbenzeno A uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propen-l-ol (6,30 g, 33,1 mmol) em éter isopropílico (50 mL) foi adicionado tribrometo de fósforo (5,98 g, 22,1 mmol), sob arrefecimento, com gelo e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído com éter isopropílico. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e, depois, concentrada sob pressão reduzida, para se obter 7,63 g (91% de rendimento) do composto oleoso em epígrafe. RMN de TH (CDC13) δ: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,03 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,62 (1H, s), 7,14-7,26 (4H, m). 77
Exemplo de Referência 12a 1-(3-Bromo-2-metil-l-propenil)benzeno
Utilizando 2-metil-3-fenil-2-propen-l-ol, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 11a. Rendimento: 89%. Uma substância oleosa. RMN de ΤΗ (CDCls) õ: 2,01 (3H, d, J = 1,4 Hz), 4,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,64 (1H, s), 7,19-7,44 (5H, m).
Exemplo de Referência 13a 1-(3-Bromo-2-metil-l-propenil)-4-metilbenzeno A uma solução de 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-l-ol (11,40 g, 70,27 mmol) em éter isopropílico (100 mL) foi adicionado tribrometo de fósforo (12,83 g, 47,38 mmol), sob arrefecimento, com gelo e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído com éter isopropílico. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e, depois, concentrada sob pressão reduzida, para se obter 12,71 g (80% de rendimento) do composto oleoso em epígrafe. RMN de 2Η (CDCls) δ: 2,01 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,09-7,22 (4H, m). 78
Exemplo de Referência 14a 1-(3-Bromo-2-metil-l-propenil)-4-fluorobenzeno
Utilizando 3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propen-l-ol, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 11a. Rendimento: 79%. Uma substância oleosa. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,87 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,27 (2H, m).
Exemplo de Referência 15a 1- [ (E)-3-Bromo-l-propenil]-4-isopropilbenzeno
Utilizando (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propen-l-ol, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 11a. Rendimento: 72%. Uma substância oleosa.
RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,2 4 (6H, d, J = 7, 0 Hz) , 2,89 (1H septeto, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 7,8, 0,8 Hz) , 6,35 (1H dt, J = 15,4, 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7, 14-7,35 (4H m) . 79
Exemplo de Referência 16a 1-[(E)-3-Bromo-l-propenil]-4-fluorobenzeno
Utilizando (E)-3-(4-fluorofenil)-2-propen-l-ol, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 11a. Rendimento: 61%. Uma substância oleosa. RMN de 2H (CDC13) δ: 4,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,30 (1H, dt, J = 15,4, 7,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83-7, 08 (2H, m) , 7,31-7,45 (2H, m).
Exemplo de Referência 17a N- [4-[[3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida A uma solução de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (3,00 g, 16,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (uma dispersão a 60% em parafina liquida, 0,74 g, 18,4 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de azoto e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionado 1-(3-bromo-2-metil-l-propenil)-4-isopropilbenzeno (4,66 g, 18,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se 80 obter 3,70 g (63% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 153-155 °C. RMN de (CDC13) δ: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 2,07-2,34 (9H, m), 2,91 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,54 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,59-6, 84 (3H, m) , 7,17-7,36 (4H, m) , 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, s).
Exemplo de Referência 18a N-[2,3,6-Trimetil-4-[(2-metil-3-fenil-2-propenil)oxi]fenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida e 1-(3-bromo-2-metil-l-propenil)benzeno, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 17a. Rendimento: 41%. Ponto de fusão: 152-154 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de XH (CDC13) δ: 1,98 (3H, d, J = 1,6 Hz) , 2,10-2,32 (9H, m) , 4,54 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6, 65 (1H, s) , 6, 67 (1H, s), 6,69- -6,90 (1H, m), 7,11-7,41 (5H t m) , 7, 98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, d, J = 1,4 Hz). 81
Exemplo de Referência 19a N-[2,3,6-Trimetil-4-[[2-meti1-3-(4-metilfenil)-2-propenil]oxi]fenil]formamida A uma solução de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (9,31 g, 52,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (120 mL) foi adicionado hidreto de sódio (uma dispersão a 60% em parafina liquida, 2,11 g, 52,8 mmol), a 0 °C, sob uma atmosfera de azoto e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionada uma solução de 1-(3-bromo-2-metil-l-propenil)-4-metilbenzeno (12,48 g, 55,44 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de acetato de etilo-éter isopropílico para se obter 7,34 g (44% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 167-169 °C. RMN de (CDC13) õ: 1,98 (3H, s), 2,07-2,38 (9H, m), 2,35 (3H, s) , 4, 53 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,61 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 2 ,4 Hz), 6 ,82-7,09 (1H, m) , 7,11-7,31 (4H, m) , 7,98 ( 0,5H, d, J = 12,2 Hz) 1, 8,38 (0,5H, s) φ 82
Exemplo de Referência 20a N-[4-[[3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida e 1-(3-bromo-2—metil-l-propenil)—4—fluorobenzeno, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 17a. Rendimento: 52%. Ponto de fusão: 164-165 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de XH (CDCI3) δ: 1, 96 (3H, s) , 2, 12- -2,32 (9H, m) , 4,53 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,60 (1H, s) , 6,66 (1H, s) , 6,71-6,95 (1H, m) , 7, 04 (2H, t , J = 8, 8 Hz) , 7, 22- 7, 33 (2H, m) , 8,04 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8, 40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz) .
Exemplo de Referência 21a N-[4-[[(E)-3-(4-Isopropilfenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida e 1-[(E)-3-bromo-l-propenil]-4-isopropilbenzeno, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 17a. Rendimento: 59%. Ponto de fusão: 165-167 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de 1H (CDC13) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,13-2,27 (9H, m) , 2,90 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 4,66 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,8, 5,8 Hz), 6,65-6,88 (3H, m) , 83 7,16-7,26 (2Η, m) , 7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
Exemplo de Referência 22a N-[2,3,6-Trimetil-4-[[(E)-3-fenil-2-propenil]oxi]-fenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida e cloreto de cinamilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 17a. Rendimento: 44%. Ponto de fusão: 197-199 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,05-2,18 (9H, m) , 4,62- •4, 72 (2H, m) , 6,35-6,50 ( 1H, m), 6, 62-7,00 (3H, m) , 7,24-7,52 (5H, m) , 8,00 (0,5H, d, J = 12,0 Hz) , 8,39 ( 0,5H, d, J = 1,6 Hz).
Exemplo de Referência 23a N-[4-[[(E)-3-(4-Fluorofenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida e 1-[(E)-3-bromo-l-propenil]-4-fluorobenzeno, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 17a. Rendimento: 52%. Ponto de fusão: 196-198 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de ΤΗ (CDCls) δ: 2,10-2,32 (9H, m), 4,67 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,6, 5,0 Hz), 6,59-6, 89 (3H, m) , 84 6, 92-7, 09 (2Η, m) , 7,32-7, 43 (2H, m) , 7,99 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
Exemplo de Referência 24a N-[4-Hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Uma solução de N-[4-[[(E)-3-(4-isopropilfenil)-2- propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida (5,80 g, 17,2 mmol) em N,N-dimetilanilina (50 mL) foi agitada, a 215 °C, durante 6 horas, sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi arrefecida, depois, diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico a 2 N e água, seca sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de acetato de etilo para se obter 3,50 g (60% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 170-171 °C. RMN de ΧΗ (CDCls) õ: 1,18-1,40 (6H, m) , 2,11-2,27 (9H, m) ,
2, 77-3,00 (1H, m) , 5,00-5,22 (2H, m), 5,30-5,42 (1H 6, 85 (2H, m) , 7,10-7,37 (5H, m) , 7,97 ( 0,5H, d, J 8, 43 (0,5H, d, J = 1, 4 Hz) .
Exemplo de Referência 25a N-[4-Hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-[2,3,6-trimetil-4-[[(E)-3-fenil-2- propenil]oxi]fenil]formamida, o composto em epígrafe foi 85 sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 24a. Rendimento: 78%. Ponto de fusão: 144-145 °C. (Acetato de etilo) RMN de (CDC13) δ: 2, 08-2,27 (9H, m) , 5,02-5,41 (3H, m) , 6,32-6,52 (1H, m) , 6,61-7,03 (2H, m) , 7,18-7,42 (5H, m) , 7,95 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,8 Hz).
Exemplo de Referência 26a N-[4-Hidroxi-3-[1-(4-fluorofenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-[4 —[[(E)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil]oxi]- 2,3,6-trimetilfenil]formamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 24a. Rendimento: 66%. Ponto de fusão: 168-170 °C. (Acetato de etilo) RMN de 1ti (CDC13) δ: 2,10-2,29 (9H, m) , 5, 02-5, 22 (1,5H, m) , 5,33-5,50 (1,5H, m) , 6,35-6,55 (1H, m) , 6, 72-7, 08 (4H, m), 7,18-7,30 (2H, m) , 7,96 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,4 Hz) .
Exemplo de Referência 27a 3-(4-1sopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Uma solução de N-[4-[[3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2- propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida (3,70 g, 10,5 mmol) em N, N-dimetilanilina (20 mL) foi agitada, a 215 °C, durante 86 6 horas, sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi arrefecida, depois, diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico a 2 N e água, seca sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida, para se obter N- [ 4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil] -2,5,6-trimetilfenil]formamida como um produto em bruto. Uma mistura deste composto (2,98 g, 8,47 mmol), ácido clorídrico concentrado (20 mL) e metanol (60 mL) foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 2 horas, sob uma atmosfera de azoto. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi neutralizado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de éter isopropílico-hexano para se obter 2,23 g (66% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 130-132 °C. RMN de ΧΗ (CDC13 ) Õ: O O 1—1 (3H, s) , 1, 21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (3H, s), 1, 78 (3H, s) , 2,12 (3H, s ) , 2,19 (3H, s), 2,40- 2,60 (3H, m), > O OO (1H, s) , 6, 72 1 0 0 (2H , m) , 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz) .
Exemplo de Referência 28a 2,2,4,6,7-Pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5- amina
Utilizando N-[2,3,6-trimetil-4-[(2-metil-3-fenil-2- propenil)oxi]fenil]formamida, o composto em epígrafe foi 87 sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 27a. Rendimento: 67%. Ponto de fusão: 129-131 °C. RMN de (CDCls) δ: 1,00 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,77(3H, s), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,20 (2H, s 1), 4,12 (1H, s), 6,70-7,30 (5H, m).
Exemplo de Referência 29a 2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Uma solução de N-[2,3,6-trimetil-4-[[2-metil-3-(4-met ilf enil)-2-propenil ] oxi ] f enil ] formamida (5,43 g, 16,8 inmol) em N, N-dimetilanilina (60 mL) foi agitada, a 210 °C, durante 6 horas, sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi arrefecida, depois, diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico a 2 N e água, seca sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo resultante e de um reagente de ácido clorídrico-metanol (40 mL) foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 2 horas, sob uma atmosfera de azoto. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi neutralizado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de hexano para se obter 2,81 g (57% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 114-115 °C. (Éter de petróleo) 88 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,23 (2H, s 1), 4,08 (1H, s), 6,60-7,23 (4H, m).
Exemplo de Referência 30a 3-(4-Fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[4-[[3-(4-fluorofenil)-2-metil-2- propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 27a. Rendimento: 78%. Ponto de fusão: 125-127 °C. (Éter de petróleo) RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77(3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,10 (2H, s 1), 4,09 (1H, s), 6,62-7,20 (4H, m).
Exemplo de Referência 31a
Cloridrato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1- benzofuran-5-amina A uma suspensão de N-[4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida (3,50 g, 10,4 mmol) e carbonato de cálcio (1,35 g, 13,5 mmol) num solvente misto de tetra-hidrofurano (15 mL) e metanol (15 mL) foi gradualmente adicionado iododicloreto de benziltrimetilamónio (3,90 g, 11,4 mmol). A mistura reaccional foi agitada, à temperatura 89 ambiente, durante 30 minutos. Após filtração do material insolúvel, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Foram adicionados acetato de etilo e água ao resíduo. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram sucessivamente lavadas com uma solução aquosa de hidrossulfito de sódio a 10%, água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e, depois, concentradas sob pressão reduzida, para se obter 4,08 g de N-[2-iodometil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il]formamida. Uma solução deste composto (4,08 g, 8,81 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (6,58 m, 44,0 mmol) em tolueno (30 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 3 horas, sob uma atmosfera de árgon. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com ácido clorídrico a 2 N e água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo 20 : 1) para se obter 2,40 g de N-[3-(4- isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-il]formamida. Uma mistura deste composto (2,40 g, 7,18 mmol), ácido clorídrico concentrado (20 mL) e metanol (60 mL) foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 2 horas, sob uma atmosfera de azoto. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi neutralizado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida, para se obter 1,80 g de uma base livre oleosa. Esta base livre (0,50 g, 1,63 mmol) foi dissolvida numa solução de 90 ácido clorídrico em metanol e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi cristalizado de metanol para se obter 0,41 g (41% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 194-197 °C. RMN de XH (CDC13) õ: 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,30 (6H, s) , 2,41 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,94 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 7,13-7,26 (4H, m), 10,1 (2H, s 1), 1H não identificado.
Exemplo de Referência 32a
Cloridrato de 2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-l-benzofuran-5- amina
Utilizando N-[4-hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)-2,5,6- trimetilfenil]formamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 31a. Rendimento: 26%. Ponto de fusão: 189-192 °C. (Etanol-hexano) RMN de XH (CDCI3) õ: 2,30 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,60 (3H, s) , 7,21-7,37 (5H, m), 10,2 (2H, s 1), 1H não identificado.
Exemplo de Referência 33a
Cloridrato de 3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-l- benzofuran-5-amina
Utilizando N-[4-hidroxi-3-[1-(4-fluorofenil)-2-propenil]- 2,5,6-trimetilfenil]formamida, o composto em epígrafe foi 91 sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 31a. Rendimento: 87%. Ponto de fusão: 208-210 °C. (Etanol) RMN de (CDC13) δ: 2,29 (6H, s), 2,42 (3H, s) , 2,60(3H, s) , 7, 03-7, 28 (4H, m), 10,2 (2H, s 1), 1H não identificado.
Exemplo de Referência 34a 5,6-Dicloro-2-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-ΙΗ-isoindole-l,3(2H)-diona A uma solução de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-amina (1,00 g, 3,56 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado anidrido 4,5-dicloroftálico (850,6 mg, 3.92 mmol) sob uma atmosfera de árgon e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 13 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, depois, foram adicionados cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) (760,0 mg, 3,96 mmol) e 1-hidroxi-lH-benzotriazole (HOBT) mono-hidratado (602,6 mg, 3.93 mmol) à mistura. A mistura resultante foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 3 horas e, depois, arrefecida até à temperatura ambiente. Foram adicionadas água e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N à mistura reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de acetato de etilo, para se obter 1,16 g (68% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 178-181 °C. 92 RMN de TH (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,21 (1H, s), 6,8-7,4 (5H, m) , 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, s) .
Exemplo de Referência 35a 2-[2,2, 4,6, 7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona A uma solução de anidrido ftálico (566,4 mg, 3,82 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado uma solução de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran- 5-amina (987,3 mg, 3,38 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 11 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Foram adicionados acetato de sódio (314,6 mg, 3,84 mmol) e anidrido acético (20 mL) ao resíduo e a mistura resultante foi agitada, a 90 °C, durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, depois, foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N à mistura até se tornar básica. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de acetato de etilo para se obter 1,16 g (81% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 222-224 °C. 93 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,03 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,19 (1H, s), 6,6- 7,1 (4H, m) , 7, 76-7, 82 (2H, m) , 7, 88-7, 97 (2H, m) .
Exemplo de Referência 36a 5,6-Dicloro-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di- hidro-l-benzofuran-5-amina, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 34a. Rendimento: 62%. Ponto de fusão: 157-159 °C. (Acetato de etilo) RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,18 (1H, s), 6,8-7,1 (4H, m), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, s).
Exemplo de Referência 37a 2-[3-(4-Fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentameti1-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-ΙΗ-isoindole-l,3(2H)-diona
Utilizando 3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentameti1-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 35a. Rendimento: 72%. Ponto de fusão: 209-211 °C. (Acetato de etilo) 94
RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,61 (3H s), 2,05 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,21 (1H, s), 6,9-7,1 (4H, m) 7, 76-7, 83 (2H, m) , 7, 90-7, 97 (2H, m) .
Exemplo de Referência 38a 5,6-Dicloro-2-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona
Utilizando 3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di- hidro-l-benzofuran-5-amina, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 34a. Rendimento: 62%. Ponto de fusão: 232-233 °C. (Acetato de etilo) RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,19 (3H, s), 4,19 (1H, s), 6,8-7,1 (4H, m) , 8,00 (1H, s), 8,03 (1H, s) .
Exemplo de Referência 39a 2-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il]-ΙΗ-isoindole-l,3(2H)-diona
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidro-1- benzofuran-5-amina, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 35a. Rendimento: 97%. Ponto de fusão: 180-181 °C. (Acetato de etilo-hexano) 95 RMN de (CDCls) δ: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J N o II 1,55 (3H, s) , 1,64 ( 3H, s), 2,05 (3H, s) , 2,20 (3H, s) , 2,85 (1H, septeto, J = 7, 0 Hz) , 4,20 (1H, s) , 6, 7-7,2 (4H, m) , 7,75- 7,82 (2Η, m), 7,87-7,97 (2H, m).
Exemplo de Referência 40a 5,6-Dicloro-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentameti1-2,3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina, o composto em epigrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 34a. Rendimento: 31%. Ponto de fusão: 237-239 °C. (Acetato de etilo) RMN de ΤΗ (CDC13 ) δ: 1,01 (3H, s), 1,21 (6H, d , J = = 6,6 Hz) , (3H, s), 1, 62 (3H, s) , 2,01 (3H, s), 2, 19 (3H, s) , 2,85 septeto, J = 6, 6 Hz] 1 , 4, 18 (1H, s), 6, 8-7,2 (4H, m) , 7, 99 (1H, s), 8,03 (1H, s).
Exemplo de Referência 41a 2-[3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrameti1-1-benzofuran-5-il]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l- benzofuran-5-amina, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 35a. Rendimento: 71%. Ponto de fusão: 232-234 °C. (Acetato de etilo-hexano) 96 RMN de XH (CDC13) δ: 1,27 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,85 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,94 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 7,24 (4H, m) , 7, 72-7,83 (2H, m) , 7, 90-8,03 (2H, m) .
Exemplo de Referência 42a 2-[2,2,4,6,7-Pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-1H-isoindole-1,3(2H)-diona
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran- 5-amina, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 34a. Rendimento: 77%. Ponto de fusão: 166-168 °C. (Metanol) RMN de ΧΗ (CDCI3) δ: 1,49 (6H, s), 1,95 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,12 (3H, s) , 2,97 (2H, s), 7,66-7,83 (2H, m) , 7,91-8,01 (2H, m).
Exemplo de Referência 43a 4-Metoxi-2,3,6-trimetilanilina N-(4-Hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (30,0 g, 167 mmol) foi dissolvida num solvente misto de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 4 N (100 mL) e metanol (300 mL) e foi adicionado sulfato de dimetilo (42,0 g, 334 mmol) à solução resultante à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 14 horas., depois, da solução reaccional ter sido arrefecida, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração para se 97 obter N-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida como um produto em bruto. A uma suspensão deste composto em metanol (200 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (50 mL) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa de hidrossulfito de sódio a 10%, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de éter isopropílico para se obter 21,0 g (rendimento: 76%) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 70-72 °C. RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 2,11 (3H, s), 2,16 (3H, s) , 2,18 (3H, s), 3,16 (1H, s 1), 3,74 (3H, s), 6,54 (1H, s).
Exemplo de Referência 44a 4-Metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo
A uma solução de 4-metoxi-2,3,6-trimetilanilina (21,0 g, 127 mmol) e trietilamina (21,0 mL, 152 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (32 mL, 140 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 14 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao resíduo e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com ácido clorídrico a 1 N e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida. O 98 resíduo foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter 25,2 g (75% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 104-106 °C. RMN de 1R (CDC13) õ: 1,50 (9H, s) , 2,12 (3H, s) , 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,81 (1H, s 1), 6,58 (1H, s).
Exemplo de Referência 45a 3-Bromo-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc- butilo A uma solução de 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo (12,7 g, 47,9 mmol) e acetato de sódio (4,72 g, 57,5 mg) em ácido acético (50 mL) foi adicionado bromo (8,42 g, 52,7 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 1 hora. Foi adicionada água (80 mL) à mistura reaccional e, depois, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e dissolvidos em acetato de etilo. Esta solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de metanol para se obter 15,0 g (91% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 159-161 °C. RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 1,50 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,92 (1H, s 1). 99
Exemplo de Referência 46a 2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina A uma solução de 3-bromo-4-metoxi-2,5,6- trimetilfenilcarbamato de terc-butilo (27,8 g, 80,8 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionado n-butil-lítio (1,6 M, 110 mL, 176 mmol) a -78 °C e a mistura reaccional foi agitada, à mesma temperatura, durante 20 minutos. À solução reaccional foi adicionada 2-metil-l-(4-metilfenil)propan-l-ona (13,1 g, 80,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada água (150 mL) à mistura reaccional e o produto foi extraído três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida, para se obter 26,0 g de 3-[l-hidroxi-2-meti1-1-(4-metilfenil)propil]-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo como um produto em bruto. Uma mistura deste composto e ácido bromídrico a 47% (100 mL) foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 4 horas, sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de éter isopropílico-hexano para se obter 14,8 g (62% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 114-115 °C. 100 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,80 (2H, s 1), 4,08 (1H, s), 6,60-7,10 (4H, m).
Exemplo de Referência 47a (+)-2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina 2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina foi submetida a cromatografia liquida de alta eficiência (instrumento: Sistema de separação semi-preparativo Waters, coluna: CHIRALCEL OD (20 (d.i.) x 250 mm) fabricado por
Daicel Chemical Industries, LTD.), fase móvel: hexano : álcool isopropilico = 95 : 5, caudal: 5 mL/min, temperatura da coluna: 30 °C, quantidade de injecção da amostra: 40 mg) para separar preparativamente uma fracção com um tempo de retenção mais curto do que o composto em epígrafe. Ponto de fusão: 87-89 °C. [a] D = +4,7° (c = 0,495, metanol)
Exemplo de Referência 48a (-)-2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina 2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina foi submetida a cromatografia liquida de alta eficiência (instrumento: Sistema de separação semi-preparativo Waters, coluna: CHIRALCEL OD (20 (d.i.) x 250 mm) fabricado por 101
Daicel Chemical Industries, LTD.), fase móvel: hexano : álcool isopropilico = 95 : 5, caudal: 5 mL/min, temperatura da coluna: 30 °C, quantidade de injecção da amostra: 40 mg) para separar preparativamente uma fracção com um tempo de retenção mais longo do que o composto em epígrafe. Ponto de fusão: 88-90 °C. [a]D = -4,3° (c = 0,499, metanol)
Exemplo la 2-(2,2,4,6,7-Pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)isoindolina
Uma mistura de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (1,00 g, 3,55 mmol), 1,2-bis(bromometil)benzeno (1,03 g, 3,91 mmol), carbonato de potássio (540 mg, 3,91 mmol) e N,N-dimetilformamida (20 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo 10:1) para se obter 208 mg (15% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 164-166 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 1,02 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (3H, s), 4,13 (1H, s), 4,52 (4H, s), 6,70-7,41 (9H, m). 102
Exemplo 2a 5,6-Dicloro-2-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)isoindolina A uma solução de cloreto de alumínio (1,01 g, 7,59 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (276,5 mg, 7,29 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos. A esta mistura foi adicionada uma solução de 5,6-dicloro-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-ΙΗ-isoindole-l,3(2H)-diona (907,4 mg, 1,89 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada água à mistura. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter 153 mg (18% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 194-196 °C. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,16 (6H, s), 4,12 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,8-7,4 (7H, m). 103
Exemplo 3a 5,6-Dimetoxi-2-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)isoindolina
A uma solução de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (1,00 g, 3,56 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foram adicionados 1,2-bis(clorometil)-4,5-dimetoxibenzeno (889,1 mg, 3,78 mmol), carbonato de sódio (1,15 g, 10,85 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (701,4 mg, 1,90 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 21 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, depois, vertida para água gelada. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel para se obter 403 mg (26% de rendimento) do composto em epígrafe . Ponto de fusão: 154-157 °C. (Acetato de etilo) RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,76 (3H, s) , 2,18 (6H, s ), 3,87 (6H, s), 4,13 (1H, s), 4,46 (4H, s), 6, 7- 7, 4 ( 7H, m) . 104
Exemplo 4a 2-[2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2a. Rendimento: 46%. Ponto de fusão: 141-143 °C. (Hexano) RMN de (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,17-2,18 (6H, s), 2,31 (3H, s), 4,10 (1H, s), 4,52 (4H, s), 6,8-7,1 (7H, m), 7,24 (4H, s).
Exemplo 5a 5,6-Dicloro-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando 5,6-dicloro-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4- metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2a. Rendimento: 25%. Ponto de fusão: 201-203 °C. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,01 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,74 (3H s), 2,16 (6H, s) , 2,31 (3H, s), 4,08 (1H, s) , 4,45 (4H, s) 6,6--7,1 (4H, m), 7,31 (2H, s). 105
Exemplo 6a 5,6-Dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina A uma solução de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (806,1 mg, 2,76 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foram adicionados 1,2-bis(clorometil)-4,5-dimetoxibenzeno (686,6 mg, 2,92 mmol), carbonato de sódio (878,5 g, 8,29 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (543,6 mg, 1,47 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 11 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, depois, vertida para água gelada. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter 199,6 mg (16% de rendimento) do composto em epígrafe.
Ponto de fusão: 156-159 °C. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s ;), 2,31 (3H, s) , 3, 88 (6H, s), 4, 10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,7-7, 2 (6H, m). 106
Exemplo 7a 2 - [3-(4-Fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando 2-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2a.
Rendimento: 55% . Ponto de fusão: 204-205 °C. (Acetato de etilo) RMN de (CDCls) δ: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1 ,76 (3H, s), 2,17 (3H, s) , 2, 18 (3H, s), 4,11 (1H, s), 4,52 (4H, s), 6,7-7,1 (4H, m) , 7,25 (4H, s) .
Exemplo 8a 5,6-Dicloro-2-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando 5,6-dicloro-2-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7- pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2a. Rendimento: 25%. Ponto de fusão: 233-238 °C. (Acetato de etilo) RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,01 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,15 (3H, s), 4,09 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,8-7,1 (4H, m), 7,32 (2H, s). 107
Exemplo 9a 2-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando 2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-ΙΗ-isoindole-l,3(2H)-diona, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2a. Rendimento: 57%. Ponto de fusão: 113-114 °C. (Hexano) RMN de 2Η (CDC13 ) δ: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz) , 1,51 (3H , s) , 1, 77 (3H, s) , 2,17 (3H, s) , 2,18 (3H, s) , 2,86 (1H, septeto, J = 7, 0 Hz) 1 , 4, 11 (1H, s ) , 4, 53 (4H, s; ), 6,7-7,2 (4H, m) , 7,24 (4H, s) φ
Exemplo 10a 5,6-Dicloro-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando 5,6-dicloro-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-ΙΗ-isoindole-l,3(2H)-diona, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2a. Rendimento: 16%. Ponto de fusão: 148-150 °C. (Hexano) RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,01-1,06 (3H, s) , 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50-1,54 (3H, m) , 1, 74-1, 78 (3H, m) , 2,16-2,20 (6H, m), 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,09-4,13 (1H, m), 4,46 (4H, s), 6,7-8,0 (6H, m) . 108
Exemplo 11a 5,6-Dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 3a. Rendimento: 68%. Ponto de fusão: 153-155 °C. (Éter isopropílico-hexano) RMN de (CDCls) δ: 1,01 -1,05 (3H, s) , 1,22 (6H, d, J = 1-1 N IX! o r- 48-1,55 (3H, m) , 1, 77- -1,83 (3H, m) , 2,17- 2,19 (6H, m) , 2,86 (1H, septeto , J = 7,0 Hz) , co > co 1 3,91 (7H, m) , O \—1 -4,14 (1H, ] m) , 4,48 (3H, s) , 6, 77 (2H, s) , 6, CO 1 O (2H, m) , 7,07-7,11 (2H, m).
Exemplo 12a 6-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-di-hidro-5H-[1,3]dioxolo[4, 5-f]isoindole A uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina (835,5 mg, 2,58 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foram adicionados 5,6-bis(clorometil)- 1.3- benzodioxazole (574,5 mg, 2,62 mmol), carbonato de sódio (832,8 mg, 7,88 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (481,6 mg, 1,30 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 23 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, depois, vertida para água gelada. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada 109 de hidrogenocarbonato de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de éter isopropílico para se obter 395, 0 mg (33% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 175-177 °C. RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,10 (1H, s), 4,42 (4H, s), 5,94 (2H, s), 6,89 (2H, s), 6,80-7,11 (4H, m).
Exemplo 13a 2-(3-( 4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrameti1-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando 2-(3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrameti1-1- benzofuran-5-il]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2a. Rendimento: 70%. Ponto de fusão: 126-129 °C. (Etanol) RMN de XH (CDC13) õ: 1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1, 97 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,44 (3H, s) , 2,95 (1H, septeto, N O II >"0 57 (4H, s), 7,25 (8H , s) . 110
Exemplo 14a 6-[2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxolo[4,5-f]-isoindole A uma solução de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (799,8 mg, 2,73 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foram adicionados 5,6-bis(clorometil)-1,3-benzodioxazole (603,8 mg, 2,76 mmol), carbonato de sódio (877,8 mg, 8,28 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (506,8 mg, 1,37 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 23 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, depois, vertida para água gelada. O produto foi extraído duas vezes com éter isopropílico. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo 10 : 1) para se obter 136,8 mg (11% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 236-242 °C. (Acetato de etilo) RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1, 06 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (3H, s) , 2,31 (3H, s), 4,12 (1H, s), 5,85 (2H, s), 6, 7-7, 1 (8H, m) . 111
Exemplo 15a 2-[2,2,4,6,7-Pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando 2-[2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l- benzof uran-5-il ]-lH-isoindole-1,3(2H)-diona, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2a. Rendimento: 84%. Ponto de fusão: 161-163 °C. (Etanol) RMN de (CDC13) δ: 1,48 (6H, s) , 2,08 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,93 (2H, s), 4,56 (4H, s), 7,27 (4H, s).
Exemplo 16a 6-(2,2,4,6,7-Pentameti1-3-feni1-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-6,7-di-hidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]-isoindole A uma solução de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzof uran-5-amina (1,00 g, 3,56 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL), foram adicionados 5,6-bis(clorometil)-1,3- benzodioxazole (604 mg, 2,76 mmol), carbonato de sódio (1,17 mg, 11,0 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio ( 700 mg, 1,90 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 15 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, depois, vertida para água gelada. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo 8 112 : 1) para se obter 853 mg (56% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 245-248 °C. (Acetato de etilo) RMN de (CDC13) δ: 1,01 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 4,12 (1H, s), 4,43 (4H, s), 5,94 (2H, s), 6,68 (2H, s), 6,8-7,3 (5H, m).
Exemplo 17a (+)-5,6-Dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina A uma solução de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina (6,00 g, 20,3 mmol) em tetra- hidrofurano (50 mL) foi adicionado, sob uma atmosfera de árgon, anidrido 4,5-dimetoxiftálico (4,43 g, 21,3 mmol) e a mistura foi aquecida, a refluxo, com aquecimento, durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, depois, foram adicionados cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) (4,67 g, 24,4 mmol) e 1-hidroxi-lH-benzotriazole (HOBT) mono-hidratado (3,74 g, 24,4 mmol) à mistura. A mistura resultante foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 14 horas e, depois, arrefecida até à temperatura ambiente. Foram adicionadas água e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N na mistura reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida, para se obter 8,40 g de (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-lH-isoindole- 113 1,3(2Η)-diona, como um produto em bruto. A uma solução de cloreto de alumínio (13,6 g, 102 mmol) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (3,87 g, 102 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos. A esta mistura foi adicionada uma solução do produto em bruto descrito acima em tetra-hidrofurano (30 mL) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada água à mistura. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (hexano-acetato de etilo 8 : 1) sobre sílica gel para se obter 6,23 g (68% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 157-159 °C. [oí]D = +62,3° (c = 0,488, metanol) RMN de (CDC13) δ: 1,02 (3H, s) , 1,51 (3H, s) , 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,87 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,70-7,15 (6H, m).
Exemplo 18a (-)-5,6-Dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando (-)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 17a. Rendimento: 34%. Ponto 114 de fusão: 157-159 °C. (Etanol) [a]D = -61,5° (c = 0,501, metanol) RMN de XH (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s) , 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,88 (6H, s) , 4,10 (1H, s) , 4,45 (4H, s), 6,74-7,10 (6H, m).
Exemplo 19a
Cloridrato de (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3- (4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina (+)-5,6-Dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentameti1-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina (296 mg, 0,65 mmol) foi dissolvida em acetato de etilo (5,0 mL) e, depois, foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio a 4 N em acetato de etilo (0,38 mL) nesta mistura. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado de uma solução mista de acetato de etilo e éter dietílico (1 : 5) . Os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com uma solução mista fria de acetato de etilo e éter dietílico (1 : 5) para se obter 291 mg (87% de rendimento) do composto em epígrafe como um produto cristalino. Ponto de fusão: 170-171 °C. [a]D = +44,9° (c = 0,495, clorofórmio) RMN de ΧΗ (CDCI3) δ: 1, • 05 (3H, s), 1,49 (3H, s) , 2 ,03 (3H, 1), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s) , 2,45 (3H, 1), 3,86 (6H, s), 4,06 (1H, s) , 4,60 (2H, 1), 5, 70 (2H , D, 6,71 (2H, s) , 6,80 (2H, 1), 7,07 (2H, d 1, J = 6, 0 Hz) . 115
Exemplo 20a
Cloridrato de (-)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6, 7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando (-)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 19a. Rendimento: 61%. Ponto de fusão: 173-175 °C. [cx]D = -44,4° (c = 0,501, clorofórmio) RMN de 1R (CDC13) õ: 1,05 (3H, s), 1,49 (3H, s) , 2,05 (3H, 1), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,48 (3H, 1), 3,86 (6H, s), 4,06 (1H, s), 4,55 (2H, 1), 5,75 (2H, 1), 6,71 (2H, s), 6,85 (2H, 1), 7,07 (2H, dl, J = 6,0 Hz).
Exemplo 21a
Bromidrato de (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3- (4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina (+)-5,6-Dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentameti1-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina (150 mg, 0,327 mmol) foi dissolvida numa solução de brometo de hidrogénio a 25% em ácido acético e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de metanol para se obter 92 mg (52% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 174-177 °C. [a]D = +40,2° (c = 0,495, metanol) 116 RMN de XH (CDC13) δ: 1,02 (3H, s) , 1,51 (3H, s) , 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,87 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,70-7,15 (6H, m).
Exemplo 22a
Bromidrato de (-)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina
Utilizando (-)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 21a. Rendimento: 46%. Ponto de fusão: 171-174 °C. [cx]D = -40,1° (c = 0,498, metanol) RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,88 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s) , 6,74-7,10 (6H, m) .
Exemplo 23a 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-2H-isoindole A uma solução de 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-2H-isoindolina (1,83 g, 4 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado paládio a 10%-carvão (teor de água 50%, l,83g) e a mistura resultante foi agitada, a 100 °C, durante 20 minutos, sob uma atmosfera de azoto. 117 0 catalisador foi removido através de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de hexano/acetato de etilo (6:1) para se obter o composto em epígrafe 1,37 g (rendimento: 75%). [a]D= +92,9° (c= 0,498 clorofórmio), p.f.: 146-147 °C. (3H, 3,91 (2H, RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,06 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,55 s), 1,82 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,90 (3H, s), (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,82 (2H, s), 6,84 (2H, s 1), 6,90 1), 7,07 (2H, dl, J = 7,8 Hz).
As estruturas guímicas dos compostos obtidos nos Exemplos descritos acima são mostradas a seguir.
Quadro 1
Número exemplo a b c d e f g .. .— la Me Me o- Me Oo- Me Me _ 2a Me Me o- Me iro- Me Me _ 3a Me Me o- Me IXX> Me Me _ 4a Me Me Me—^ ^— Me OO- Me Me _ 5a Me Me Me—— Me iro- Me Me _ 118 (continuação)
119 (continuação) 17a Me Me Me -rr- Mecr-S^·'' Me Me _ 18a Me Me μθ~Όκ: Me -rr- Me Me „_ 19a Me Me μθ·Ό—* Me Me0Ydp\_ ΜΘΟ^^' Me Me _ HC1 20a Me Me Me"O—* Me Me<Vdp\_ Me Me _ HC1 21a Me Me Me Μ*γγ-\_ Me Me _ HBr 22a Me Me Me -rr- Mecr-S^·'' Me Me _ HBr 23a Me Me μθ~Όκ: Me “Yrv Me Me _
Exemplo de Formulação la (D 0 composto obtido no Exemplo 14a 50 mg (2) Lactose 34 mg (3) Amido de milho 10, 6 mg (4) Amido de milho (pasta) 5 mg (5) Estearato de magnésio 0, 4 mg (6) Carboximetilcelulose de cálcio 20 mg Total 120 mg
Os comprimidos foram preparados, de acordo com um método convencional, misturando as substâncias (1) até (6) descritas acima, e submetendo, depois, a mistura resultante a um processo de compressão de comprimidos utilizando uma máquina de compressão de comprimidos. 120 [Compostos (Ib)]
Exemplo de Referência lb 3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo A uma suspensão de hidreto de sódio (uma dispersão a 60% em parafina liquida, 5,92 g, 148 mmol) em N,N-dimetilformamida (150 mL) foi adicionado 2-fosfonopropionato de trietilo (35,0 g, 148 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionado 4-isopropilbenzaldeído (20,0 g, 135 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida, para se obter 30,1 g (96% de rendimento) do composto oleoso em epígrafe. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s), 2,92 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,21-7,38 (4H, m), 7,67 (1H, s).
Exemplo de Referência 2b 2-Metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato de etilo
Utilizando 4-metilbenzaldeído, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência lb. Rendimento: 94%. Uma substância oleosa. 121 RMN de ΤΗ (CDCls) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,12 (3H, d, J = 1,4 Hz) , 2, 37 (3H, s) ' , 4, 26 (2H, q, N o II •"D 19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, s).
Exemplo de Referência 3b 3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propenoato de etilo
Utilizando 4-fluorobenzaldeido, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência lb. Rendimento: 97%. Uma substância oleosa. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,08 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,32-7,43 (2H, m), 7,65 (1H, s).
Exemplo de Referência 4b (E)-3-(4-Isopropilfenil)-2-propenoato de etilo A uma suspensão de hidreto de sódio (uma dispersão a 60% em parafina líquida, 10,4 g, 260 mmol) em N,N-dimetilformamida (200 mL) foi adicionado fosfonoacetato de trietilo (58,2 g, 236 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. À mistura reaccional foi adicionado 4-isopropilbenzaldeído (35,0 g, 260 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio 122 e, depois, concentrados sob pressão reduzida, para se obter 47,5 g (92% de rendimento) do composto oleoso em epígrafe. RMN de 2Η (CDC1 3) δ: 1,25 (6H, d, J O II Hz), 1, 33 (3H, t J = = 7, 0 Hz) , 2,92 (1H, septeto, J = 7 , 0 Hz) i , 4,26 (2H, q J = = 7, 0 Hz) , 6,40 (1H, d, J ^ = 15, 8 Hz) , 7,24 (2H, d J = = 8, 2 Hz) , 7, 46 (2H, d, J = 8,2 Hz) , 7,67 (1H, d J = = 15 Λ 3 Hz) .
Exemplo de Referência 5b (E)-3-(4-Fluorofenil)—2—propenoato de etilo
Utilizando 4-fluorobenzaldeído, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 4b. Rendimento: 88%. Uma substância oleosa. RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,00-7,11 (2H, m), 7,43-7,58 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).
Exemplo de Referência 6b 3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propen-l-ol A uma suspensão de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2- propenoato de etilo (9,00 g, 38,7 mmol) e cloreto de cério (1,00 g, 4,06 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) , foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (1,47 g, 38,7 mmol) em quatro porções a -40 °C, durante 30 minutos e a mistura resultante foi 123 agitada, à mesma temperatura, durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo 8 : 1), para se obter 6,30 g (86% de rendimento) do composto oleoso em epígrafe. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz) , 1,91 (3H, d J = 1—1 Hz) , 2,90 (1H, septeto, J = 7, 0 Hz) , 4,17 (2H, d J = 00 o Hz) , 6, 49 (1H, dd, J = 2,6, 1, 4 Hz) , 7,15-7,25 (4H, m) 1H não identificado.
Exemplo de Referência 7b 2-Metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-l-ol
Utilizando 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato de etilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 6b. Rendimento: 98%. Uma substância oleosa. RMN de ΤΗ (CDCls) δ: 1,87 (3H, s) , 2,32 (3H, s), 4,13 (2H,s), 6,46 (1H, s), 7,08-7,22 (4H, m), 1H não identificado. 124
Exemplo de Referência 8b 3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propen-l-ol
Utilizando 3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propenoato de etilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 6b. Rendimento: 95%. Uma substância oleosa. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,98 (3H, d, J = 1,6 Hz), 4,11 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,28 (2H, m) , 1H não identificado.
Exemplo de Referência 9b (E)-3-(4-1sopropilfenil)-2-propen-l-ol A uma suspensão de (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenoato de etilo (20,0 g, 91,6 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (2,61 g, 68,7 mmol) em quatro porções a -40 °C, durante 30 minutos e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano- acetato de etilo 8 : 1) para se obter 10,5 g (65% de rendimento) do composto oleoso em epígrafe. RMN de 1H (CDC13) δ: 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2, 79-3,00 (2H, m) , 4,30 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,10-7,39 (4H, m) . 125
Exemplo de Referência 10b (E)-3-(4-Fluorofenil)-2-propen-l-ol
Utilizando (E)-3-(4-fluorofenil)-2-propenoato de etilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 6b. Rendimento: 84%. Uma substância oleosa. RMN de 2H (CDC13) õ: 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,28 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6, 90-7, 40 (4H, m) , 1H não identificado.
Exemplo de Referência 11b 1-(3-Bromo-2-metil-l-propenil)-4-isopropilbenzeno A uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propen-l-ol (6,30 g, 33,1 mmol) em éter isopropílico (50 mL) foi adicionado tribrometo de fósforo (5,98 g, 22,1 mmol), sob arrefecimento, com gelo e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura reaccional e o produto foi extraído com éter isopropílico. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e, depois, concentrada sob pressão reduzida, para se obter 7,63 g (91% de rendimento) do composto oleoso em epígrafe. RMN de TH (CDC13) δ: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,03 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,62 (1H, s), 7,14-7,26 (4H, m). 126
Exemplo de Referência 12b 1-(3-Bromo-2-metil-l-propenil)-benzeno
Utilizando 2-metil-3-fenil-2-propen-l-ol, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 11b. Rendimento: 89%. Uma substância oleosa. RMN de ΤΗ (CDCls) õ: 2,01 (3H, d, J = 1,4 Hz), 4,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,64 (1H, s), 7,19-7,44 (5H, m).
Exemplo de Referência 13b 1-(3-Bromo-2-metil-l-propenil)-4-metilbenzeno
Utilizando 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-l-ol, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 11b. Rendimento: 77%. Uma substância oleosa. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2,01 (3H, s) , 2,34 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,09-7,22 (4H, m).
Exemplo de Referência 14b 1-(3-Bromo-2-metil-l-propenil)-4-fluorobenzeno
Utilizando 3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propen-l-ol, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 11b. Rendimento: 79%. Uma substância oleosa. 127 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,87 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,27 (2H, m).
Exemplo de Referência 15b 1-[(E)-3-Bromo-l-propenil]-4-isopropilbenzeno A uma solução de (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propen-l-ol (10,5 g, 59,6 mmol) em éter isopropílico (100 mL) foi adicionado tribrometo de fósforo (10,7 g, 39,7 mmol), sob arrefecimento, com gelo e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído com éter isopropílico. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e, depois, concentrada sob pressão reduzida, para se obter 10,2 g (72% de rendimento) do composto oleoso em epígrafe.
RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,24 (6H, d, O II >"0 Hz) , 2,89 (1H septeto, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 7,8, 0,8 Hz) , 6,35 (1H II t) +j b 15, 4, 7, 8 Hz) , 6,63 (1H, d, J = 15,4 Hz) , 7,14-7,35 (4H m) . 128
Exemplo de Referência 16b 1-[(E)-3-Bromo-l-propenil]-4-fluorobenzeno
Utilizando (E)-3-(4-fluorofenil)-2-propen-l-ol, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 11b. Rendimento: 61%. Uma substância oleosa. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 4,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,30 (1H, dt, J = 15,4, 7,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83-7, 08 (2H, m) , 7,31-7,45 (2H, m).
Exemplo de Referência 17b N-[4-[[3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida A uma solução de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (3,00 g, 16,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (uma dispersão a 60% em parafina líquida, 0,74 g, 18,4 mmol), a 0 °C, sob uma atmosfera de azoto e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionado 1-(3-bromo-2-metil-l-propenil)-4-isopropilbenzeno (4,66 g, 18,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se 129 obter 3,70 g (63% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 153-155 °C. RMN de 2H (CDC13) δ: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 2,07-2,34 (9H, m), 2,91 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,54 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,59-6, 84 (3H, m) , 7,17-7,36 (4H, m) , 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, s).
Exemplo de Referência 18b N-[2,3,6-Trimetil-4-[(2-metil-3-fenil-2-propenil)oxi]fenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida e 1-(3-bromo-2-metil-l-propenil)benzeno, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 17b. Rendimento: 41%. Ponto de fusão: 152-154 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de 1H (CDC13) δ: 1,98 (3H, d, J = 1,60 Hz), 2,10-2,32 (9H, m) , 4,54 (2H, d, J = 5,2 Hz) , 6,65 (1H, s) , 6,67 (1H, s) 6,69-6,90 (1H, m) , 7,11-7,41 (5H, m) , 7,98 (0,5H, d J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, d, J = 1,4 Hz). 130
Exemplo de Referência 19b N-[2,3,6-Trimetil-4-[[2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenil]oxi]fenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida e 1-(3-bromo-2-metil-l-propenil)-4-metilbenzeno, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 17b. Rendimento: 57%. Ponto de fusão: 167-169 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de XH (CDC13) õ: 1,98 (3H, s), 2,07-2,38 (9H, m) , 2,35 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,61 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6, 82-7, 09 (1H, m) , 7,11-7,31 (4H, m) , 7,98 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,38 (0,5H, s).
Exemplo de Referência 20b N-[4-[[3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida e 1-(3-bromo-2-metil-l-propenil)-4-fluorobenzeno, o composto em epigrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 17b. Rendimento: 52%. Ponto de fusão: 164-165 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de (CDCI3 ) δ: 1,96 (3H, s), 1 CM \—1 CM -2,32 (9H, m) , 4,53 (2H, d, J = 5,2 Hz) , 6,60 (1H, s), 6,66 (1H, s) , 6, 71- 6,95 (1H, m) , 7,04 (2H, t , J = 8, 8 Hz) , 7,22-7,33 (2H, m) , 8, 04 (0,5H, d, J = 12, 0 Hz), 8, 40 (0, r 5 H , d, J = 1,4 Hz). 131
Exemplo de Referência 21b N- [ 4 - [ [ (E)-3-(4-Isopropilfenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida A uma solução de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (5,20 g, 29,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (uma dispersão a 60% em parafina liquida, 1,39 g, 34,8 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de azoto e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. À solução reaccional foi adicionado 1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-4-isopropilbenzeno (9,00 g, 37,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter 5,80 g (59% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 165-167 °C. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,13-2,27 (9 H, m) , 2,90 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 4,66 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,8, 5,8 Hz), 6,65-6,88 (3H, m) , 7,16-7,26 (2H, m) , 7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz). 132
Exemplo de Referência 22b N- [2,3,6-Trimetil-4-[[(E)-3-fenil-2-propenil]oxi] -fenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida e cloreto de cinamilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 17b. Rendimento: 44%. Ponto de fusão: 197-199 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,05-2,18 (9H, m) , 4,62-4, 72 (2H, m) , 6,35-6,50 (1H, m) , 6,62-7, 00 (3H, m) , 7,24-7,52 (5H, m) , 8,00 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,39 (0,5H, d, J = 1,6 Hz).
Exemplo de Referência 23b N-[4-[[(E)-3-(4-Fluorofenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida e 1-[(E)-3-bromo-l-propenil]-4-fluorobenzeno, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 17b. Rendimento: 52%. Ponto de fusão: 196-198 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,10-2,32 (9H, m), 4,67 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,6, 5,0 Hz), 6,59-6, 89 (3H, m) , 6, 92-7, 09 (2H, m) , 7,32-7, 43 (2H, m) , 7,99 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,4 Hz). 133
Exemplo de Referência 24b N-[4-Hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Uma solução de N-[4-[[(E)-3-(4-isopropilfenil)-2- propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida (5,80 g, 17,2 mmol) em N,N-dimetilanilina (50 mL) foi agitada, a 215 °C, durante 6 horas, sob atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi arrefecida, diluida com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico a 2 N e água, seca sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de acetato de etilo para se obter 3,50 g (60% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 170-171 °C. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,18-1,40 (6H, m) , 2,11-2,27 (9H, m) , 2, 77-3, 00 (1H, m) , 5, 00-5, 22 (2H, m), 5,30-5, 42 (1H, m) , 6,30-6, 85 (2H, m) , 7,10-7,37 (5H, m) , 7,97 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,43 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
Exemplo de Referência 25b N-[4-Hidroxi-3-[1-fenil-2-propenil]-2,5, 6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-[2,3,6-trimetil-4-[[(E)-3-fenil-2- propenil]oxi]fenil]formamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 24b. Rendimento: 78%. Ponto de fusão: 144-145 °C. (Acetato de etilo) 134 RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 2, 08-2,27 (9H, m) , 5,02-5,41 (3H, m) , 6,32-6,52 (1H, m) , 6,61-7,03 (2H, m) , 7,18-7,42 (5H, m) , 7,95 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,8 Hz).
Exemplo de Referência 26b N-[4-Hidroxi-3-[1-(4-fluorofenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Utilizando N-[4-[[(E)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil]oxi]- 2,3,6-trimetilfenil]formamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 24b. Rendimento: 66%. Ponto de fusão: 168-170 °C. (Acetato de etilo) RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 2,10-2,29 (9H, m) , 5,02-5, 22 (1,5H, m) , 5,33-5,50 (1,5H, m), 6,35-6,55 (1H, m), 6,72-7,08 (4H, m), 7,18-7,30 (2H, m) , 7,96 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,4 Hz) .
Exemplo de Referência 27b 3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Uma solução de N-[4-[[3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida (3,70 g, 10,5 mmol) em N,N-dimetilanilina (20 mL) foi agitada, a 215 °C, durante 6 horas, sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi arrefecida, depois, diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico a 2 N e água, seca sobre sulfato de magnésio e, 135 depois, concentrada sob pressão reduzida, para se obter N-[4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida como um produto em bruto. Uma mistura deste composto (2,98 g, 8,47 mmol), ácido clorídrico concentrado (20 mL) e metanol (60 mL) foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 2 horas, sob uma atmosfera de azoto. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi neutralizado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de éter isopropílico-hexano para se obter 2,23 g (66% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 130-132 °C. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,00 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2, 19 (3H, s 2,40-2,60 (3H, m) , 4,08 (1H, s) , 6, 72-7, 00 (2H, m) , 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo de Referência 28b 2,2,4,6,7-Pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5- amina
Utilizando N-[2,3,6-trimetil-4-[(2-metil-3-fenil-2-propenil)oxi]fenil]formamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 27b. Rendimento: 67%. Ponto de fusão: 129-131 °C. (Éter de petróleo) 136 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,00 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,77(3H, s), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,20 (2H, s 1), 4,12 (1H, s), 6,70-7,30 (5H, m).
Exemplo de Referência 29b 2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[2,3,6-trimetil-4-[[2-meti1-3-(4-metilfenil)- 2-propenil]oxi]fenil]formamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 27b. Rendimento: 62%. Ponto de fusão: 114-115 °C. (Éter de petróleo) RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,23 (2H, s 1), 4,08 (1H, s), 6,60-7,23 (4H, m).
Exemplo de Referência 30b 3-(4-Fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentameti1-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[4-[[3-(4-fluorofenil)-2-meti1-2- propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 27b. Rendimento: 78%. Ponto de fusão: 125-127 °C. (Éter de petróleo) 137 RMN de ΧΗ (CDC13 ) δ: 0,99 (3H, s) , 1,47 (3H, s), 1,77 S) , 2,12 (3H, s) , 2, 19 (3H, s), 3,10 (2H, s D , 4,09 (1H 6,62 -7,20 (4H, m) . (3Η, s) ,
Exemplo de Referência 31b
Cloridrato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-amina A uma suspensão de N-[4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida (3,50 g, 10,4 mmol) e carbonato de cálcio (1,35 g, 13,5 mmol) num solvente misto de tetra-hidrofurano (15 mL) e metanol (15 mL) foi gradualmente adicionado iododicloreto de benziltrimetilamónio (3,90 g, 11,4 mmol). A solução reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Após filtração das substâncias insolúveis, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Foram adicionados acetato de etilo e água ao resíduo. A camada orgânica foi separada e a camada aguosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram sucessivamente lavadas com uma solução aquosa de hidrossulfito de sódio a 10%, água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e, depois, concentradas sob pressão reduzida, para se obter 4,08 g de N-[2-iodometil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il]formamida. Uma solução deste composto (4,08 g, 8,81 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (6,58 m, 44,0 mmol) em tolueno (30 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 3 horas, sob uma atmosfera de árgon. Foi adicionada água à solução reaccional e o produto foi extraído duas vezes com 138 acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com ácido clorídrico a 2 N e água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo 20 : 1) para se obter 2,40 g de N-[3-(4- isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-il]formamida. Uma mistura deste composto (2,40 g, 7,18 mmol), ácido clorídrico concentrado (20 mL) e metanol (60 mL) foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 2 horas, sob uma atmosfera de azoto. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi neutralizado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida, para se obter 1,80 g de uma base livre oleosa. A base livre (0,50 g, 1,63 mmol) foi dissolvida numa solução de ácido clorídrico em metanol e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de metanol para se obter 0,41 g (rendimento: 41%) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz) , 2,30 (6H, s 2, 41 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,94 (1H, septeto, J = 7, 0 Hz 7, 13-7,26 (4H, m), 10, 1 (2H, s D , 1H não identificado.
Exemplo de Referência 32b
Cloridrato de 2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-l-benzofuran-5- amina
Utilizando N-[4-hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)-2,5,6- trimetilfenil]formamida, o composto em epígrafe foi sintetizado 139 de acordo com o Exemplo de Referência 31b. Rendimento: 26%. Ponto de fusão: 189-192 °C. (Etanol-hexano) RMN de (CDC13) δ: 2,30 (6H, s) , 2,42 (3H, s) , 2,60 (3H, s) , 7,21-7,37 (5H, m), 10,2 (2H, s 1), 1H não identificado.
Exemplo de Referência 33b
Cloridrato de 3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[4-hidroxi-3-[1-(4-fluorofenil)-2-propenil]- 2,5,6-trimetilfenil]formamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo de Referência 31b. Rendimento: 87%. Ponto de fusão: 208-210 °C. (Etanol) RMN de (CDC13) δ: 2,29 (6H, s), 2,42 (3H, s) , 2,60 (3H, s) , 7, 03-7,28 (4H, m), 10,2 (2H, s 1), 1H não identificado.
Exemplo de Referência 34b (l-Benzil-4-piperidil)(4-isopropilfenil)(3,4,6-trimetil-2-metoxifenil)metanol A uma solução de 2-metoxi-3,4,6-trimetilbromobenzeno (15,48 g, 67,56 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL) , a qual foi mantida a -78 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de n-butil-lítio em hexano (1,59 mol/L, 42 mL, 66,78 mmol) sob uma atmosfera de árgon e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A esta mistura foi adicionada, gota a gota, uma solução de 140
l-benzil-4-(4-isopropilbenzoil)piperidina (19,81 g, 61,63 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura reaccional e o produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter 23,01 g (79% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 154-156 °C RMN de XH (CDC13) δ: 1,18 ( 6H, d, J = = 7,0 Hz) , 1, 40 -1, 47 (2H, m) , 1, 85- 1,96 (4H, - Πΐ) , 2 , 07 (3H, s) , 2,17 (3H, s) , 2, 26 (1H, m) , 2, 39 (3H, s), 2,57-2, 94 (6H, m) , 3,48 (2H, s) , 6, 18 (1H, D , 6, 72 (1H, s), 7,08-7,12 (2H, d , J = 8,0 Hz) , 7, 12 -7, 34 (7H, m) .
Exemplo de Referência 35b 1' -Benzi1-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] A uma solução de (l-benzil-4-piperidil)(4- isopropilfenil)(3,4,6-trimetil-2-metoxifenil)metanol (5,61 g, 11,89 mmol) em ácido acético (40 mL) foi adicionado ácido bromídrico a 47% (50 mL) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 13 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, depois, foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N à mistura até se tornar básica. O produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com uma solução aquosa 141 saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de hexano para se obter 4,44 g (76% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 125-128 °C. RMN de 1H (CDC13) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1, 36-1,40 (2H, m) , 1,72-1 ,95 (5H, m: ), 2,17 (3H, s) , 2,23 (3H, s) , 2,29- 2, 91 (5H, m) , 3, , 52 (2H, s) , 4,04 (1H, s), 6,48 (1H, m) 1 , 6,6-7,2 (4H, m) , 7,22-7, 32 (5H, m) .
Exemplo de Referência 36b
Cloridrato de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7- trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] A uma solução de 1'-benzil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] (10,26 g,
23,34 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado cloroformato de a-cloroetilo (3,76 g, 26,60 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado metanol (80 mL) ao resíduo resultante e a mistura foi aquecida a refluxo, durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de etanol para se obter 7, 32 g (81% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: > 260 °C (decompôs-se ) . RMN de XH (DMSO-de) δ: 1,17 (6H, d, J = 7,0 Hz) , 1, 29-1,67 (2H, m), 1, 77 (3H, s), 1, 95-2, 05 (2H, m) , 2,11 (3H, s ), 2,18 142 (3Η, s), 2, 78-3,28 (5Η, m) , 4,31 (1H, s), 6,50 (1H, s) , 6,6-7,2 (4H, m), 2H não identificado.
Exemplo de Referência 37b 3-(4-Isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] A uma suspensão de cloridrato de 3-(4-isopropilfenil)-4,6, 7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] (389,6 mg, 1,01 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionada formalina a 37% (2,0 mL) e a mistura foi arrefecida até 0 °C. Foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (101,8 mg, 1,62 mmol) nesta mistura e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao residuo. O produto foi extraido duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O residuo foi submetido a cromatografia em coluna (numa Chromatorex NHDM1020 (marca registada, fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd.); hexano-acetato de etilo 10 : 1) para se obter 145,0 mg (40% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 63-64 °C. (Éter de petróleo). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz) , 1,34-1,41 (2H, m) , 1, 84 (3H, s) , 1,87-1, 97 (2H, m) , 2,04 (3H, s), 2,17 (3H, S) , 2, 30 (3H, s) , 2,32-2, 69 (4H, m) , 2,85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz) , 4, 05 (1H, s), 6,48 (1H, s) , 6,6- -7,2 ( 4H, m) 143
Exemplo de Referência 38b 3- (4-Isopropilfenil)-1', 4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2 (3H),4'-piperidina]-5-amina
Uma solução de tetrafluoroborato de nitrosilo (470,7 mg, 4,03 mmol) em acetonitrilo (40 mL) foi arrefecida até 0 °C. À solução foi adicionada uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-1', 4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] (479, 1 mg, 1,32 mmol) em acetonitrilo (10 mL) e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e basificada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e, depois, concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (20 mL) e foi adicionado paládio-carvão (59,9 mg) à solução, depois, a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 18 horas, sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada para eliminar materiais insolúveis e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (numa Chromatorex NHDM1020 (marca registada, fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd.); hexano-acetato de etilo 3 : 1) para se obter 402,0 mg (83% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 123-124 °C. (Hexano) .
RMN de (CDC13) δ: 1 , 10-1 ,38 (8H, m ), i, 69-2,04 (5H, m) 2,12 (3H, s), 2,22 (3H, m) , 2,25-2,51 (7H, m) , 2 , 84 (1H septeto, J = 6,6 Hz), 3,23 (2H, 1), 4,05 (1H, s) , 6,6- -7,1 (4H m) . 144
Exemplo de Referência 39b 4-Metoxi-2,3,6-trimetilanilina N-(4-Hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (30,0 g, 167 mmol) foi dissolvida num solvente misto compreendendo uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 4 N (100 mL) e metanol (300 mL) e, depois, foi adicionado sulfato de dimetilo (42,0 g, 334 mmol) à solução resultante. A mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 14 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração para se obter N-(4-metoxi-2,3,6- trimetilfenil)formamida como um produto em bruto. A uma suspensão deste composto em metanol (200 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (50 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, depois, neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa de hidrossulfito de sódio a 10% e água, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de éter isopropílico para se obter 21,0 g (76% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 70-72 °C. RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 2,11 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,16 (1H, s 1), 3,74 (3H, s), 6,54 (1H, s). 145
Exemplo de Referência 40b 4-Metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 4-metoxi-2,3,6-trimetilanilina (21,0 g, 127 mmol) e trietilamina (21,0 mL, 152 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (32 mL, 140 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 14 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao residuo e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com ácido clorídrico a 1 N e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter 25,2 g (75% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 104-106 °C. RMN de XH (CDC13) õ: 1,50 (9H, s) , 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,81 (1H, s 1), 6,58 (1H, s).
Exemplo de Referência 41b 3-Bromo-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo (12,7 g, 47,9 mmol) e acetato de sódio (4,72 g, 57,5 mg) em ácido acético (50 mL) foi adicionado bromo (8,42 g, 52,7 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi 146 agitada, à mesma temperatura, durante 1 hora. Foi adicionada água (80 mL) à mistura reaccional. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e dissolvidos em acetato de etilo. A solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de metanol para se obter 15,0 g (91% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 159-161 °C. RMN de 1H (CDC13) õ: 1,50 (9H, s), 2,15 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,92 (1H, s 1).
Exemplo de Referência 42b 2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina A uma solução de 3-bromo-4-metoxi-2,5,6- trimetilfenilcarbamato de terc-butilo (27,8 g, 80,8 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionado n-butil-lítio (1,6 M, 110 mL, 176 mmol) a -78 °C e a mistura reaccional foi agitada, à mesma temperatura, durante 20 minutos. À solução reaccional foi adicionada 2-metil-l-(4-metilfenil)propan-l-ona (13,1 g, 80,7 mmol) e agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada água (150 mL) à mistura reaccional e o produto foi extraído três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida, para se obter 26,0 g de 3-[l-hidroxi-2-metil-l-(4-metilfenil)propil]-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo como um produto em bruto. Uma mistura deste composto 147 e ácido bromídrico a 47% (100 mL) foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 4 horas, sob atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secos sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de éter isopropílico-hexano para se obter 14.8 g (62% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 114-115 °C. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 0,99 (3H, s) , 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,80 (2H, s 1) , 4.08 (1H, s), 6,60-7,10 (4H, m).
Exemplo de Referência 43b (+)-3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-amina 3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina foi submetido a cromatografia líquida de alta eficiência (instrumento: Sistema de separação semi-preparativo Waters, coluna: CHIRALCEL OD (20 (d.i.) x 250 mm) fabricado por
Daicel Chemical Industries, LTD.), fase móvel: hexano : álcool isopropílico = 98 : 2, caudal: 6 mL/min, temperatura da coluna: 30 °C, quantidade de injecção da amostra: 40 mg) para separar preparativamente uma fracção com um tempo de retenção mais curto do que o composto em epígrafe. Ponto de fusão: 72-75 °C. [cx]D = +2,8° (c = 0,500, metanol) 148
Exemplo de Referência 44b (-)-3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina 3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina foi submetido a cromatografia liquida de alta eficiência (instrumento: Sistema de separação semi-preparativo Waters, coluna: CHIRALCEL OD (20 (d.i.) x 250 mm) fabricado por
Daicel Chemical Industries, LTD.), fase móvel: hexano : álcool isopropilico = 98 : 2, caudal: 6 mL/min, temperatura da coluna: 30 °C, quantidade de injecção da amostra: 40 mg) para separar preparativamente uma fracção com um tempo de retenção mais longo do que o composto em epígrafe. Ponto de fusão: 74-76 °C. [oí] D = -3,3° (c = 0,506, metanol)
Exemplo lb 4-Metoxi-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)benzamida A uma solução de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (1,60 g, 5,69 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzoílo (1,16 g, 6,82 mmol) em clorofórmio (20 mL) foi adicionada trietilamina (0,87 mL, 6,26 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavados com ácido clorídrico a 1 N e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas sobre 149 sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de metanol para se obter 1,70 g (72% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 190-192 °C. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,03 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 3,86 (3H, s), 4,16 (1H, s), 6, 80-7,36 (8H, m) , 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo 2b N- (4-Metoxibenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina A uma suspensão de cloreto de alumínio (2,25 g, 16,9 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi gradualmente adicionado hidreto de alumínio e lítio (640 mg, 16,9 mmol), sob arrefecimento, com gelo e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. A esta mistura foi adicionada 4-metoxi-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)benzamida (1,40 g, 3,37 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 3 horas. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de metanol para se obter 0,80 g (59% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 113-115 °C. 150 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,01 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,78 (3H, s), 1,98 (1H, s 1), 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,11 (1H, s), 6,80-7,31 (9H, m).
Exemplo 3b 4-Fluoro-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)benzamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l- benzofuran-5-amina e cloreto de 4-fluorobenzoilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 92%. Ponto de fusão: 156-158 °C. (Acetato de etilo) RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,03 (3H, s), 1,53 (3H, s) , 1,80 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,17 (1H, s), 6,62-7,35 (8H, m), 7,85-7,94 (2H, m).
Exemplo 4b N-(4-Fluorobenzil)-2,2,4,6,7-pentameti1-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-fluoro-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)benzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 60%. Ponto de fusão: 93-95 °C. (Metanol) 151 RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 1,01 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,61 (1H, s 1), 3,88 (2H, s) , 4,11 (1H, s), 6,62-7,40 (9H, m).
Exemplo 5b N- [3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de benzoilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 90%. Ponto de fusão: 218-220 °C. (Acetato de etilo-hexano). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,14 (1H, s), 6,70-7,13 (4H, m) , 7,30 (1H, s 1), 7,42-7,61 (3H, m) , 7, 85-7, 92 (2H, m) .
Exemplo 6b
Cloridrato de N-benzil-3-(4-isopropilfenil)-2, 2, 4, 6,7- pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina A uma suspensão de cloreto de alumínio (1,18 g, 8,89 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi gradualmente adicionado hidreto de alumínio e lítio (337 mg, 8,89 mmol), sob arrefecimento, com gelo e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. A esta mistura foi adicionada 152 Ν-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida (0,76 g, 1,78 iranol) e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 3 horas. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida, para se obter 0,52 g de uma base livre oleosa. A base livre (0,52 g, 1,26 mmol) foi dissolvida numa solução de ácido clorídrico em metanol e, depois, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de metanol para se obter 0,47 g (59% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 186-188 °C. RMN de ΧΗ (DMSO-dg) δ: 0,94 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 4,14 (1H, s), 4,23-4,58 (2H, s), 6,40-7,42 (9H, m), 10,4 (2H, s 1).
Exemplo 7b N- [3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrΟΙ -benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 4-metoxibenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 42%. Ponto de fusão: 202-205 °C. (Acetato de etilo-hexano) 153 RMN de XH (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1 ,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 ( 3H, s) , 2, 18 (6H, s) , 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz) , 3 ,86 (3H, s) , 4, 13 (1H, s), 6,62-7,19 (6H, m) , 7,23 (1H, s), 7,85 (2H, d, J = 9,2 Hz) 1 .
Exemplo 8b 3-(4-Isopropilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 80%. Ponto de fusão: 95-96 °C. (Hexano) RMN de 1H (CDCI3) δ: 1, , 00 ( 3H , s), 1, 22 (6H, d , J = = 6,8 Hz) , 1,49 (3H, s) , 1,6-1,7 (1H, 1), 1, 79 (3H, s), 2,81 (3H, s) , 2,27 (3H, s) , 2,86 (1H, septeto, J = 6 ,8 Hz), 3,80 (3H, s) , 3,86 (2H, s) , 4, 09 (1H , s) , 6,81- -6,88 (4H, m) , 7,06-7, ,11 (2H, m) , 7,24- -7,28 (2H, m) .
Exemplo 9b 3- ( 4-1sopropilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Hidreto de sódio (uma dispersão a 60% em parafina líquida, 598,8 mg, 14,97 mmol) foi lavado duas vezes com hexano e, depois, suspendido em N,N-dimetilformamida (10 mL). A esta suspensão foi gradualmente adicionada uma solução de 154 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (998,9 mg, 2,25 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) e a mistura reaccional foi agitada, a 60 °C, durante 30 minutos. A esta mistura foi adicionado iodeto de metilo (2,19 g, 15,45 mmol) e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante 30 minutos. A solução reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada água à solução. O produto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo 10 : 1) para se obter o composto em epígrafe (69% de rendimento) como uma mistura oleosa de rotâmeros. RMN de 1H (CDC13) δ : 0,97-1,00 (3H, s) , 1,20 -1,25 (6H, m) , 1,50 (3H, m) , 1,83-1,88 (3H, m) , 2,14- 2, 16 (3H, m) , 2,27- -2,28 (3H, m) , 2,59- -2,67 (3H, m) , 2,80-2,94 (1H, m) , 3, 79- 3,80 (3H, m) , 4, 03- -4, 06 (2H, m), 4,08-4,10 (1H, m) , 6, 78- -6,87 (4H, m) , 7, 06-7,30 (4H, m) .
Exemplo 10b N- [3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-4-metoxifenilacetamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 4-metoxifenilacetilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 74%. Ponto de fusão: 171-173 °C. (Metanol) 155 RMN de ΤΗ i—1 o Ω O 3) δ: 0,98 (3H, s) , 1 , 20 (6H, d, , J : = 6, 6 Hz) , 1, 46 (3 H, - s) , 1, 64 (3H, s) , 2,03 (3H, s) , 2, 12 (3H, s) t 2,84 (1H, septeto, J = 6, 6 Hz) , 3,68 (2H , s) , 3,80 (3H, s) , 4, 06 (1H, s) r 6,45 (1H, D , 6,6 — 6 ,9 (2H, m) , 6, 89 (2H, d, J = = 8, 6 Hz) , 7, 05 (2H, d, J = 8,0 Hz) , 7,26 (d, 2H, J = 8 ,6 Hz).
Exemplo 11b 3-(4-Isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2, 4,6, 7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-4-metoxifenilacetamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 66%. Ponto de fusão: 63-65 °C. (Hexano) RMN de (CDC13) δ: : 0,98 (3H, , s) , 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), \—1 (3H( . s ) , 1,68 (3H, s), 1,8-1 ,9 (1H, 1) , 2, 12 (3H, s), 2,14 (3H, s) , 2, 76- -3,04 (5H, m) , 3,78 (3H, r S) , 4 , 05 (1H , s) , 6,6-7,0 (4H, m) , 7, 04- 7, 08 (4H, m) , 7,12-7 ,19 (2H, m) 1 .
Exemplo 12b 3-(4-1sopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]- 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 9b. Rendimento: 85%. Uma substância oleosa. 156 RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 0,99 (3H, s), 1,20-1,24 (6H, m) , 1,48-1,50 (3H, m) , 1,77 (3H, s), 2,14-2,17 (6H, m) , 2,58-2,89 (6H, m), 3,1-3,2 (2H, m) , 3, 76-3, 77 (3H, m) , 4, 06-4, 09 (1H, m), 6,74-6,90 (4H, m), 7,00-7,04 (4H, m).
Exemplo 13b N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida
Hidreto de sódio (uma dispersão a 60% em parafina liquida, 232,1 mg, 5,80 mmol) foi lavado duas vezes com hexano e, depois, suspendido em N,N-dimetilformamida (25 mL) . A esta suspensão foi adicionada, sob uma atmosfera de árgon, 3-(4-isopropilfenil)-N- [2 - ( 4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (537,9 mg, 1,18 mmol) e a mistura reaccional foi agitada, a 60 °C, durante 20 minutos., depois, foi adicionado cloreto de acetilo (0,5 mL, 7,03 mmol) à mistura reaccional e agitada à mesma temperatura durante 1 hora., depois, da mistura reaccional ter sido arrefecida até à temperatura ambiente foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo 3 : 1) para se obter o rotâmero 1 (Rf = 0,38; hexano-acetato de etilo 3 : 1) do composto em epígrafe (46% de rendimento). Ponto de fusão: 134-136 °C. (Acetato de etilo-hexano) 157 RMN de ΤΗ (CDC13 ) δ: 1,03 (3H, s) , 1,22 (6H, II t) T3 7,0 Hz) , 1,54 (3H, r S ), 1,66 (3H, s) , 1,72 (3H, s) , 2,12 (3H, s) , 2,18 (3H, s) , 2, 77-2,89 (3H, m) , 3,59- -3, 70 (2H, m) , 3, 77 (3H, s), 1—1 i—1 (1H, s) , 6,77-7, 13 ( 8 H, m ) ·
Exemplo 14b N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida 0 resíduo tratado do mesmo modo como descrito no Exemplo 13b foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo 3 : 1) para se obter o rotâmero 2 (Rf = 0,25; hexano-acetato de etilo 3 : 1) do composto em epígrafe (36% de rendimento). Amorfo. RMN de (CDC13) õ: 1,03 (3H, s) , 1,23 (6H, d, J : = 6,8 Hz) , 1,53 (3H, s) , 1,73 (3H, s) , 1, 75 (3H, s) , 2, 12 (3H, s) , 2, 18 (3H, s) , 2,67- 2,75 (2H, m) , 2, .80-2, , 94 ( 1H, septeto, J > = 6,8 Hz) , 3,57- -3, 74 (2H, s), 3,77 (3H, s) , 4, 14 (1H , S) , 6 , 77- -7, 13 (8H, m) .
Exemplo 15b N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il]-3-(4-metoxifenil)propionamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 3-(4-metoxifenil)propionilo, o composto em epígrafe foi 158 sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 72%. Ponto de fusão: 188-191 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de (CDC13) δ: 0,99-1,01 (3H, m), 1,19-1,26 (6H, m) 1, 48 (3H, s) , 1,64-1,68 (3H, m), 1, ,99 (3H, s), 2,05-2,13 (5H m) t 2,65 -3,04 (3H, m) , 3,72-3,77 (3H, m ), 4,08 (1H, s) 6, 47- -7, 19 (9H, m) .
Exemplo 16b 3-(4-Isopropilfenil)-N-[3-(4-metoxifenil)propil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-3-(4-metoxifenil)propionamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b.
Rendimento: 99% . Ponto de fusão : 62-65 °C. (Pentano) RMN de (CDCI3) δ: 0,99 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = = 6,6 Hz) , 1,48 (3H, s), 1,78-1,88 (6H, s), 2,15 (3H, s), 2,20 (3H, s) , 2,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2, 76 (3H, m) , 3,78 (3H, s) , 4,08 (1H, s), 6,6-6,8 (4H, m) , 7,05-7,12 (4H, m) .
Exemplo 17b N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzenossulfonamida A uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (0,35 g, 1,08 mmol) e cloreto 159 de 4-metoxibenzenossulfonilo (0,25 g, 1,19 mmol) em clorofórmio (5 mL) foi adicionada trietilamina (0,16 mL, 1,19 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 14 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água (20 mL) ao resíduo e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com ácido clorídrico a 1 N e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter 0,18 g (34% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 206-208 °C. RMN de ΤΗ (CDC1 3 ) δ: 0,99 (3H, s) , 1 ,23 (6H, d , J = 6 ,8 Hz), O \—1 (3 H, s), 1, 47 ( 3H, s), 2,10 (3H, s), 2,13 (3H, s ), 2,87 1—1 septeto, J = 6, 8 Hz; ), 3,80 (3H , s) , 3,90 (1H, S) , 5, 79 (1H, s), 6,70-7,15 (4H, m; ) , 7,09 (2H, d, J ^ = 8,4 Hz) , 7, 57 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo 18b 4-Fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 4-fluorobenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 65%. Amorfo. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,41 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,19 (3H, s) , 2,85 160 (1Η, septeto, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 6,60-7,31 (7H, m) , 7,89 (2H, dd, J = 8,8, 5,2 Hz).
Exemplo 19b
Cloridrato de N-(4-fluorobenz il)-3-(4-isopropilfeni1)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina A uma suspensão de cloreto de alumínio (1,20 g, 9,00 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL) foi gradualmente adicionado hidreto de alumínio e lítio (340 mg, 9,00 mmol), sob arrefecimento, com gelo e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. A esta mistura foi adicionada 4-fluoro-N- [3-(4-isopropilfeni1)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida (0,83 g, 1,86 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 3 horas. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavados com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida, para se obter 0,51 g de uma base livre oleosa. A base livre (0,51 g, 1,18 mmol) foi dissolvida numa solução de ácido clorídrico em metanol e, depois, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de metanol para se obter 0,49 g (56% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 201-204 °C.
RMN de XH (DMSO-d6) õ: 0,92 (3H, s ), 1,19 (6H, J = 7, 0 Hz) , 1,40 (3H, s), 1,54 (3H, S) , 2,10 (3H, s), 2,31 s), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz) , 4, 13 (1H, s), 4,29 (1H d, (3H, , d, 161 J = 12,8 Hz), 4,43 (1H, d, J = 12,8 Hz), 6,20-7,40 (8H, m), 10,4 (2H, s 1) .
Exemplo 20b 4-Cloro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 4-clorobenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 71%. Ponto de fusão: 201-203 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s) , 1, 80 (3H, s ) , 2 ,17 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2, 85 (1H, septeto, J = 6, 8 Hz) , 4, 13 (1H, s) , 6,62-7,31 (4H, m) , 7,24 (1H, s 1), 7, 44 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 7, 82 (2H, d, J = 8,8 Hz; ) .
Exemplo 21b N-(4-Clorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-cloro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7- pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 37%. Ponto de fusão: 93-94 °C. (Metanol) 162 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1, 00 (3H, s) , 1, r 22 ( 6H, d, J = 7,0 Hz) , 1,49 (3H, - s) , 1,58 (1H, s D, 1,74 (3H, s) , 2, 18 (3H, s), 2,25 (3H, s) , 2, 86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz) , 3,89 (2H, s), 4,07 (1H, s), 6,63- -7, 12 (4H, m) , 7, 25 (4H, s).
Exemplo 22b N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 1,3-benzodioxol-5-carbonilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 67%. Ponto de fusão: 165-167 °C. (Éter etílico-hexano) RMN de (CDCI3) δ: 1,02 ( 3H, s) , 1,21 (6H, d, J = = 7,0 Hz) , 1,51 (3H, s), 1,80 (3H, s) , 2 ,17 (3H, . s), 2,18 (3H, s) , 2,85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz) , 4,13 (1H , s) , 6,03 (2H, s), 6,63-7,13 (5H, m), 7,17 (1H, s 1), 7, 35-7, 45 (2H, m) .
Exemplo 23b N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina A uma suspensão de cloreto de alumínio (847 mg, 6,35 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi gradualmente adicionado hidreto de alumínio e lítio (240 mg, 6,35 mmol), sob arrefecimento, com gelo e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, 163 durante 10 minutos. A esta mistura foi adicionada N- [3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (0,60 g, 1,27 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 3 horas. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraido duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida. O residuo foi cristalizado de metanol para se obter 0,23 g (40% de rendimento) do composto em epigrafe. Ponto de fusão: 100-102 °C. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,00 (3H, s) , 1,22 (6H, d, J = 7, 0 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s) , 1,86 (1H, s 1), 2,17 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,82 (2H, s) , 4,08 (1H, s), 5,93 (2H, s), 6,62-7,00 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo 24b N- [3 - ( 4-1sopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il]-2-tiofenocarboxamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 2-tiofenocarbonilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 66%. Ponto de fusão: 222-224 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, 164 J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, s), 6, 70-7, 20 (6H, m) , 7,50 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 3,6, 1,2 Hz).
Exemplo 25b 3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-N-(2-tienilmetil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-2-tiofenocarboxamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com 0 Exemplo 2b. Rendimento: 61 %. Ponto de fusão : 101-103 °C. (Metanol) RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7, 0 Hz) , 1,49 (3H, s) , 1,80 (3H, s), 3,00-2,40 (7H, s) , 2,86 (1H, septeto, J = 7 ,0 Hz), 4,08 (1H, s), 4,11 (2H , s) , 6,71-7,30 (7H, m) .
Exemplo 26b N- [3-4-(Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzof uran-5-il ] nicotinamida A uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina (0,85 g, 2,63 mmol) e cloridrato de cloreto de nicotinoílo (516 mg, 2,90 mmol) em clorofórmio (15 mL) foi adicionada trietilamina (0,80 mL, 5,80 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e o produto foi 165 extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (hexano-acetato de etilo 5 : 1) sobre sílica gel para se obter 0,72 g (61% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 214-216 °C. (Éter etílico-hexano) RMN de XH (CDC13) õ: 1,03 (3H, s) , 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s) , 1, 82 (3H, s; ) , 2,19 (6H, s), ; J = 7,0 Hz ), 4,14 (1H, s), 6, 70-7,13 (4H, m) 7, 44 (1H, dd, J = ^ 7,8, 4,8 Hz) , 8,23 (1H, dt, 8,74-8,79 (1H, m), , 9,12 (1H, s D . 2,86 (1H, septeto, 7,31 (1H, s 1),
Exemplo 27b
Cloridrato de N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-il]isonicotinamida A uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-
2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina (0,85 g, 2,63 mmol) e cloridrato de cloreto de isonicotinoílo (516 mg, 2,90 mmol) em clorofórmio (15 mL) foi adicionada trietilamina (0,80 mL, 5,80 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água (30 mL) ao resíduo e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida. O 166 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (hexano-acetato de etilo 5 : 1) sobre sílica gel para se obter 0,90 g de uma base livre oleosa. A base livre (0,90 g, 2,10 mmol) foi dissolvida numa solução de ácido clorídrico em metanol e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida, para se obter 0,47 g (64% de rendimento) do composto em epígrafe amorfo. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,99 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s) , 2,14 (6H, s) , 2,83 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 6,70-7,19 (5H, m) , 8,20-9,20 (4H, m) , 9, 79 (1H, s 1) .
Exemplo 28b N-[3-(4-Fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida
Utilizando 3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di- hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 4-metoxibenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 79%. Ponto de fusão: 191-194 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de XH (CDC13) δ : 1, 02 (3H, s) , 1,51 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,17 (3H, s) , 2,20 (3H, s) , 3,86 (3H, s), 4,14 (1H, s), 6,60-7,21 (7H, m) , 7,85 (2H, d, J = 8, 8 Hz) . 167
Exemplo 29b 3-(4-Fluorofenil)-N-(4-metoxibenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 52%. Ponto de fusão: 114-115 °C. (Metanol)
RMN de 1H (CDCls) δ: 1,00 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,76 (3H 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s) , 2,80 (1H, s D , 3,79 (3H, s) (2H, s) , 4,08 (1H, s), 6 ,71-7,03 (6H, m) , 7,20-7,27 (2H m) .
Exemplo 30b 4-Fluoro-N-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzof uran-5-il ] benzamida
Utilizando 3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzof uran-5-amina e cloreto de 4-fluorobenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 75%. Ponto de fusão: 140-142 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de 1H (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,80 (3H, S), 2,19 (6H, s), 4,14 (1H, s), 6,75-7,25 (7H, m), 7,85-7,94 (2H, m). 168
Exemplo 31b N-(4-Fluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-fluoro-N-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 66%. Ponto de fusão: 118-120 °C. (Etanol) RMN de (CDC13) δ: 1,00 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,92 (1H, s 1), 3,88 (2H, s), 4,08 (1H, s), 6,50-7,21 (6H, m), 7,24-7,41 (2H, m).
Exemplo 32b 4-Metoxi-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil) - 2,3-di-hidro-l-benzof uran-5-il ] benzamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di- hidro-l-benzof uran-5-amina e cloreto de 4-metoxibenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 86%. Ponto de fusão: 161-163 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de 1H (CDC13) δ: 1,03 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1, 79 s) , 2,18 (6H, s), 2,30 (3H, s) , 3,86 (3H, s), 4,12 (1H, 6,58-7,11 (6H, m) , 7,20 (1H, s D, 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz) . 169
Exemplo 33b N-(4-Metoxibenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-metoxi-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 58%. Ponto de fusão: 97-98 °C. (Etanol) RMN de (CDC13) δ: 1,00 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,60(1H, s 1), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,08 (1H, s), 6,58-7,38 (8H, m).
Exemplo 34b 4-Fluoro-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzof uran-5-il ] benzamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di- hidro-l-benzof uran-5-amina e cloreto de 4-fluorobenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 43%. Ponto de fusão: 148-120 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,03 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,30 (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,60-7,20 ( 7H, m) , 7,85-7,94 (2H, m). 170
Exemplo 35b N-(4-Fluorobenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-fluoro-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4- metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 39%. Ponto de fusão: 92-94 °C. (Metanol) RMN de (CDC13) δ: 1,01 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,82 (1H, s 1), 3,87 (2H, s), 4,07 (1H, s), 6,60-7,32 (8H, m).
Exemplo 36b 4- [ [3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzof uran-5-ilamino ] carbonil ] benzoato de metilo
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 4-metoxicarbonilbenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 92%. Ponto de fusão: 220-223 °C. (Metanol) RMN de (CDC13) δ: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s) , 1,82 (3H, s) , 2,19 (6H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,95 (3H, S), 4,14 (1H, s), 6,88 (2H, s 1), 7,07- 7,11 (2H, m) , 7,30 (1H, s), 7, 92-7, 96 (2H, m) , 8,11-8,16 (2H, m) . 171
Exemplo 37b Ácido 4-[[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-ilamino]carbonil]benzóico A uma solução de 4-[ [3-(4-isopropilfenil)-2, 2,4, 6, 7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-ilamino]carbonil]benzoato de metilo (341,7 mg, 0,70 mmol) num solvente misto de tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (2,5 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N (0,75 mL, 0,75 mmol) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado ácido clorídrico a 1 N ao resíduo. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter o composto em epígrafe (60% de rendimento). Ponto de fusão: 258-261 °C. RMN de 1R (DMSO-d6) õ: 0,97 (3H, s), 1,17 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,84 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,24 (1H, s), 6,90 (2H, s 1 ), 7,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,04 (4H, s), 9,47 (1H, s), 1H não identificado. 172
Exemplo 38b
Cloridrato de 5-(4-metoxibenzilamino)-2,4,6,7-tetrametil-3-feni1-1-benzofurano A uma solução de 2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-l-benzofuran-5-amina (0,50 g, 1,88 mmol) e 4-metoxibenzaldeído (282 mg, 2,07 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (130 mg, 2,07 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, para se obter 0,37 g de uma base livre oleosa. A base livre (0,37 g, 0,96 mmol) foi dissolvida numa solução mista de ácido clorídrico-metanol e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi cristalizado de metanol para se obter 0,21 g (27% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 200-2 !03 °C. RMN de XH (CDC13) δ: 1, 97 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,37 (3H, s) , 3, 73 (3H, s), 4,53 (3H, s) , 6,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7 , 11- -7,25 (4H, m) , 7,32- -7,37 (3H, m) , 1H não identificado. 173
Exemplo 39b 4-Fluoro-N-(2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-l-benzofuran-5-il)benzamida
Utilizando 2,4,6, 7-tetrametil-3-fenil-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 4-fluorobenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 80%. Ponto de fusão: 242-245 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de (CDC13) δ: 1,96 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,45 (3H, s), 7,04-7,14 (2H, m), 7,24-7,50 (6H, m) , 7, 84-7, 93 (2H, m) .
Exemplo 40b N-(4-Fluorobenzil)-2,4,6,7-tetrameti1-3-fenil-l-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-fluoro-N-(2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-l- benzof uran-5-il ) benzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 56%. Ponto de fusão: 135- 136 °C. (Metanol) RMN de (CDC13) δ: 2,00 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,35 (3H s) , . 2,45 (3H, s) , 3,08 (1H, s 1), 3,92 (2H, s), 6,95-7,06 (2H m) , . 7,28- -7, 47 (7H, m) . 174
Exemplo 41b N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrameti1-1-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrameti1-1- benzofuran-5-amina e cloreto de benzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 91%. Ponto de fusão: 225-227 °C. (Acetato de etilo) RMN de (CDCI3) δ: 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz) , 2, 01 (3H, s) 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,95 (1H, septeto J = 7,0 Hz), 7 ,25 (4H, s), 7, 39 (1H, s D, 7,41- 7,62 (3H, m) 7,88-7,97 (2H, m) .
Exemplo 42b N-Benzil-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrameti1-1-benzofuran-5-il]benzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 55%. Ponto de fusão: 94-95 °C. (Etanol) RMN de XH (CDC13) δ: 1,31 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,95 (1H, s 1), 2,04 (3H, s), 2,31 (3H, S), 2,37 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,97 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,96 (2H, s), 7,23-7,44 (9H, m). 175
Exemplo 43b N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1- benzofuran-5-amina e cloreto de 4-metoxibenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 49%. Amorfo.
RMN de 2Η (CDCls) δ: 1,29 (6H, d, J = 7, 0 Hz) , 1,99 (3H, S) (3H, s ), 2,32 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,95 (1H, septeto 7,0 Hz) , 3,86 (3H, s), 6, 95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7 ,24 (4H s), 7,33 (1H, s 1), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo 44b N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-il]-4-metoxifenilacetamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l- benzofuran-5-amina e cloreto de 4-metoxifenilacetilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 42%. Ponto de fusão: 202-204 °C. (Metanol) RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,84 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,95 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,72 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,58 (1H, s 1), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,33 (6H, m). 176
Exemplo 45b
Cloridrato de 3-( 4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibenzil) - 2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-amina
Utilizando [N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l- benzofuran-5-il]]-4-metoxifenilacetamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 6b. Rendimento: 87%. Amorfo. RMN de (CDC13) δ: 1,28 (6H, d, J = 7, 0 Hz) , 2,00 (3H, S) 2,30 (3H, s), 2,32 (3H, s) , 2,35 (3H, s), 2,94 (1H, septeto J = 7, 0 Hz) , 3,72 (3H, s) , 4, 53 (2H, s), 6,68-6,72 (4H, m) 7, 07-7, 25 (4H, m) , 10,9 (1H, s 1), 1H nao identificado.
Exemplo 46b 4-Fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzof uran-5-il] benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrameti1-1-benzofuran-5-amina e cloreto de 4-fluorobenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 72%. Ponto de fusão: 242-245 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de ΧΗ (cdci3; ) δ: 1,28 (6H, N K O II >"0 00 05 1 1 (3H, s), 2,2 (3H, s) , 2, 33 (3H, s) , 2,45 (3H, s), 2, 95 (1H, septeto II >"0 0 Hz) , 7,06-7,17 (2H, m) , 7,24 (4H, s) , 7, 39 (1H, s 1) 7,86-7,95 (2H, m). 177
Exemplo 47b N-(4-Fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina A uma suspensão de cloreto de alumínio (807 mg, 6,05 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi gradualmente adicionado hidreto de alumínio e lítio (230 mg, 6,05 mmol), sob arrefecimento, com gelo e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. A esta mistura foi adicionada 4-fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-iljbenzamida (0,52 g, 1,21 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 3 horas. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de etanol para se obter 0,27 g (54% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 95-97 °C. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1, 30 (6H, d, J = 7,0 Hz) , 1, 98 (1H, s 1), 2,02 (3H, s), 2,31 (3H, s) , 2,34 (3H, s ), 2,45 (3H, s), 2,96 (1H, septeto, J = 7, 0 Hz) , 3, 92 (2H, s), 6,95-7, 06 (2H, m), 7,24 -7,40 (6H, m) . 178
Exemplo 48b N- [3-(4-Fluorofenil)-2,4,6,7-tetrameti1-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida
Utilizando 3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrameti1-1-benzofuran-5-amina e cloreto de 4-metoxibenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 75%. Ponto de fusão: 225-227 °C. (Acetato de etilo) RMN de (CDC13) δ: 1,96 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,30 (3H, s) , 2,45 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03-7,13 (2H, m), 7,24-7,36 (3H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo 49b N-(4-Metoxibenzil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrameti1-1- benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 75%. Ponto de fusão: 100-102 °C. (Etanol) RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,01 (3H, s), 2,20-2,60 (10H, m) , 3,81 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05-7,16 (2H, s), 7,23-7,34 (4H, m). 179
Exemplo 50b 4-Fluoro-N-[3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando 3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1- benzofuran-5-amina e cloreto de 4-fluorobenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 75%. Ponto de fusão: 232-234 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de (CDC13) δ: 1,97 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,46 (3H, s), 7,03-7,37 (7H, m), 7,86-7,98 (2H, m).
Exemplo 51b N- (4-Fluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Utilizando 4-fluoro-N-[3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7- tetrametil-l-benzofuran-5-il]benzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 66%. Ponto de fusão: 107-109 °C. (Etanol) RMN de (CDC13) δ: 1,87 (1H, s 1), 1,99 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,45 (3H,s), 3,92 (2H, s), 6,94-7,13 (4H, m) , 7,20-7,43 (4H, m). 180
Exemplo 52b N- [3-(4-Isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-il]-4-metoxibenzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7- tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-amina, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 40%. Ponto de fusão: 277-278 °C. (Etanol-éter isopropílico) RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 1,20 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35- -1, 45 (2H, m) , 1,81 (3H, s), 2,18-2,91 (16H, m) , 3,86 (3H, s), 4, 09 (1H, S) , 6,6-7, 1 (6H, m) , 7,19 (1H, 1), 7,83-7,88 (2H, m) .
Exemplo 53b 3-(4-Isopropilfenil)-N-(metoxibenzil)-1', 4, 6, 7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7- tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-il]-4-metoxibenzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 59%. Amorfo. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m), 1,79 (3H, s), 1,8-2,0 (3H, m) , 2,21 (3H, s) , 2,27 (3H, s) , 2,31 (3H, s), 2,4-2,7 (4H, m) , 2,85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s) , 4,05 (1H, s) , 6,6-7,1 (6H, m) , 7,23-7,27 (2H, m). 181
Exemplo 54b 4-Fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil) -1', 4,6, 7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]— 5 — i1]benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7- tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-amina e cloreto de 4-fluorobenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 38%. Ponto de fusão: 271-272 °C. (Metanol-éter isopropílico) RMN de (CDCls) δ: 1, 20 (6H, d ·, J O II Hz) , 1,30-1,40 (2H, m) , 1, 81 (3H, s) , 2,02- -2, 12 (2H, m) , 2,18 (3H, s) , 2,22 (3H, s) , 2, 30 (3H, s) , 2,37- -2, 71 (4H, m) , 2,85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz) , 4, , 10 (1H, s) , 6, 6-7,2 (6 H, m) , 7,24 (1H, 1), 7,86-7,93 (2H, m).
Exemplo 55b N-(4-Fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-amina
Utilizando 4-fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7- tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-il]benzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 83%. Amorfo. RMN de 2H (CDC13) δ: 1, 21 (6H, d, J = 7,0 Hz) , (2H, m) , 1, 75 (3H, s) , 1 O 00 1 1 -2, 05 (3H, m) , 2,21 (3H, (3H, s) , 2, 31 (3H, s) , 2,35- -2, 72 (4H, m) , 2, 85 (1H, 1,34-1,42 s) , 2,26 septeto, 182 J = 7,0 Hz), 3,87 (2H, s) , 4,04 (1H, s), 6,5-7,1 (6H, m) , 7,23-7,30 (2H, m).
Exemplo 56b 4-Cloro-N-[3-(4-isopropilfenil)-1', 4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-il]benzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7- tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-amina e cloreto de 4-clorobenzoilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 58%. Ponto de fusão: 293-295 °C. (Metanol) RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 1,09 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m) , 1,7-2,7 (18H, m), 2,84 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,09 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m) , 7,33 (1H, 1), 7, 40-7, 44 (2H, m), 7,79-7,83 (2H, m).
Exemplo 57b N-(4-Clorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-amina
Utilizando 4-cloro-N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7- tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-il]benzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 2b. Rendimento: 96%. Amorfo. 183 RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m) , 1,74 (3H, s), 1,8-2,1 (3H, m) , 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,34-2,69 (4H, m), 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,83 (2H, s), 4,04 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,24 (4H, s).
Exemplo 58b N- [3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il]-3,4-dimetoxibenzamida
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 3,4-dimetoxibenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 71%. Ponto de fusão: 171-173 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de 2H (CDC13) δ: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s) , 2,85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,938 (3H, s), 3, 943 (3H, s) , 4,13 (1H, s), 6,80-7, 00 (3H, m) , 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, s 1), 7,42 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Exemplo 59b
Cloridrato de N-(3,4-dimetoxibenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2,3-di-hidro-l-benzofuran-]-5-il]-3,4-dimetoxibenzamida, o 184 composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 6b. Rendimento: 76%. Ponto de fusão: 181-184 °C. (Etanol-hexano) RMN de XH (DMSO-d6) δ: 0,92 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, s), 1,69 (3H, s), 2,10 (3H, s) , 2,22 (3H, s), 2,85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,66 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,17 (1H, s), 4, 20-4, 42 (2H, m), 6, 40-6,90 (5H, m) , 7,13 (2H, d, J = 7,4 Hz), 10,0 (1H, s 1), 1H não identificado.
Exemplo 60b (+)-4-Fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando (+)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 4-fluorobenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 91%. Ponto de fusão: 251-253 °C. (Acetato de etilo -hexano) [a] D = +74,4o (c = 0, 501, metanol) RMN de ΤΗ (CDC13 ) δ: 1, 01 (3 H, s) , 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 (3H, s), 1, 78 (3H, s: ), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6 ,8 Hz), 4 ,12 (1H, s) , 6,60- -7, 40 (7H, m), 7, 80- 7,91 (2H, m) 185
Exemplo 61b
Cloridrato de (+)-N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina A uma suspensão de cloreto de alumínio (0,67 g, 5,05 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi gradualmente adicionado hidreto de alumínio e lítio (190 mg, 5,05 mmol), sob arrefecimento, com gelo e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. A esta mistura foi adicionada (+)-4-fluoro-N- [3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida (0,45 g, 1,01 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 3 horas. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida, para se obter 0,29 g de uma base livre oleosa. A base livre (0,29 g, 0,67 mmol) foi dissolvida numa solução mista de ácido clorídrico e metanol e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de metanol para se obter 0,27 g (56% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 158-160 °C. [a] D = +70,7° (c = 0,461, metanol) RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 0,93 (3H, r S ), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1 ,41 (3H, s), 1,55 (3H, s) ', 2 ,11 (3H, S), 2 ,31 (3H, s) , 2,85 (1H, septeto, J = = 6,6 Hz) , 4, 13 (1H, s), 4,31 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,45 (1H, d, J = 12,8 Hz) , 7 , 02- 7,29 (8H, m) , 10,3 (1H, s 1), 10, 8 (1H, s 1) . 186
Exemplo 62b (-)-4-Fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando (-)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 4-fluorobenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 91%. Ponto de fusão: 253-254 °C. [a]D = -77,4° (c = 0,500, metanol) RMN de XH (CDC13) δ: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,81 (3H, s), 2,18 (6H, s) , 2,85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, s), 6,8-7,4 (7H, m) , 7, 86-7, 93 (2H, m) .
Exemplo 63b
Cloridrato de (-)-N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina A uma suspensão de cloreto de alumínio (351 mg, 2,63 mmol) em tetra-hidrofurano (35 mL) foi gradualmente adicionado hidreto de alumínio e lítio (101 mg, 2,67 mmol), sob arrefecimento, com gelo e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 10 minutos. A esta mistura foi adicionada (-)-4-fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida (528 mg, 1,19 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo, com aquecimento, durante 2 horas. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 N. O produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas 187 reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, concentradas sob pressão reduzida, para se obter 502 mg de uma base livre oleosa. A base livre (502 mg, 1,17 mmol) foi dissolvida numa solução mista de ácido clorídrico e metanol e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de metanol para se obter 115 mg (21% de rendimento) do composto em epígrafe. Ponto de fusão: 148- 151 °C. [a] D = -70,5° (c = o, 503 metanol) RMN de XH (DMSO-de) δ: o, 92 (3H, s ), 1,19 (6H, d J = 6, 8 H z), 1,41 (3H, s), 1,54 (3H s), 2,11 (3H, s), 2 ,32 (3H s) , 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz) , 4,16 (1H, s), 4,29-4 ,45 (2H m) , 6,6-7 ,4 (8H, m) , 10,2-1 0,6 (2H, m) .
Exemplo 64b 3,4-Dimetoxi-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di- hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 3,4-dimetoxibenzoílo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 90%. Ponto de fusão: 169-171 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de XH (CDC13) δ: 1,03 (3H, s), 1,51 (3H, s) , 1,80 (3H S), 2,19 (6H, s), 2,29 (3H, s), 3,92 (6H, s) , 4, 13 (1H, s) 6,60-7,20 (5H, m) , 7,29 (1H, s 1) , 7, 42 (1H, dd, J = 8,2 J = 2,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz). 188
Exemplo 65b
Cloridrato de N-(3,4-dimetoxibenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando 3,4-dimetoxi-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]benzamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 6b. Rendimento: 68%. Ponto de fusão: 195-198 °C. (Etanol-hexano) RMN de XH (DMSO-d6) δ: 0,93 (3H, s), 1,41 (3H, s) , 1,65 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,66 (3H, s) , 3,73 (3H, s), 4,16 (1H, s), 4,23 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,35 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6, 40-6, 82 (5H, m) , 7,08 (2H, d, J = 7,0 Hz), 10,2 (1H, s 1), 1H não identificado.
Exemplo 66b N-[2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di- hidro-l-benzofuran-5-amina e cloreto de 1,3-benzodioxol-5- carbonilo, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo lb. Rendimento: 65%. Ponto de fusão: 164-165 °C. (Acetato de etilo-hexano) RMN de (CDC13) δ: 1,03 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,12 (1H, s), 6,03 (2H, s), 6,62-7,12 (5H, m) , 7,16 (1H, s 1), 7,34-7, 45 (2H, m) . 189
Exemplo 67b
Cloridrato de N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2, 2, 4,6 , 7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina
Utilizando N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzof uran-5-il ] -1,3-benzodioxol-5-carboxamida, o composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 6b. Rendimento: 62%. Ponto de fusão: 147-149 °C. (Etanol-hexano) RMN de (CDC13) δ: 0,95 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,17 (1H, s), 4,28 (1H, s), 5,97 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,40-7,18 (8H, m) , 10,2 (1H, s 1) .
As estruturas químicas dos compostos obtidos nos Exemplos descritos acima são mostradas abaixo. 190
Quadro 3
Número exemplo a b c d e f g
191
Quadro 4
Número exemplo a b c d e f g ' — 18b Me Me Me f-Q-Íhh Me Me — 19b Me Me Me P-0-CHrf» Me Me — 20b Me Me Me Me Me — 21b Me Me Me CI~0_CHíN H Me Me — 22b Me Me Me o^-Lh Me Me — 23b Me Me Me Me Me — 24b Me Me Me Me Me — 25b Me Me Me Q-CHjNH Me Me — 26b Me Me Me Me Me — 27b Me Me Me Me Me — 28b Me Me p-@“ Me O HjCO-Q-CN M Me Me — 29b Me Me P-O- Me Η,ΟΟ-^-ΟΜ,ΝΗ Me Me — 30b Me Me ρ-®- Me p-Q-5mh Me Me — 31b Me Me P-O- Me p-O-0"**" 1 Me Me — 32b Me Me «•"O” Me H»cchQ-L H Me Me — 33b Me Me “•“O- Me HjCO-QkCHj1 4H Me Me — 34b Me Me “•“O- Me O P-^-CNH Me Me — 192
Quadro 5 r í c CsS g xb '"a Número exemplo a b C d e f g ___ 35b Me Me Me P-®-CHiNH Me Me — 36b Me Me Me O HsCOOC-^^-CNH Me Me — 37b Me Me Me o HOOC-^^-CNH Me Me — 38b Me - Q- Me CH*I» Me Me = 39b Me - o- Me P-Q-CNM Me Me = 40b Me - O- Me F-®-CH,KH Me Me = 41b Me - Me o*. Me Me = 42b Me - Me Me Me = 43b Me - Me HjCO-^XlH Me Me = 44b Me - Zto- Me Me Me = 45b Me - ZfO- Me HjCO-^^-CHjNH Me Me = 46b Me - Me Me Me = 47b Me - Me F-Q-CUNH Me Me = 48b Me - ρ-®- Me o Me Me = 49b Me - ρ-®- Me HsCO-^-CtfeNH Me Me = 50b Me - ρ-Ο- Me O p-Q^nh Me Me = 51b Me - ρ-®- Me F-^-CH*NH Me Me = 193
Quadro 6
Número exemplo c d e f g h 52b Me h,co-Q4nh Me Me Me 53b Me HaCO-Ç^-CHjNH Me Me Me 54b Me /=\J? P^J-ONH Me Me Me 55b Me P-Q-CHjNH Me Me Me 56b Me o-Q-cnh Me Me Me 57b Me O-^^-CHaNI 1 Me Me Me
Quadro 7
poder Número rotatório exemplo a b c d e f g --- óptico 58b Me Me >o- Me Me Me _ 59b Me Me zxy- Me Me Me _ 60b Me Me Me O F-^-CNH Me Me _ + 61b Me Me Me p-0-«w« Me Me _ + 194 (continuação) 62b Me Me Uh®-* Me f-Q-omh Me Me 63b Me Me Me f-Q-ch,nh Me Me 64b Me Me Me~~<f~/1— Me Me Me 65b Me Me Me~~<f~/1— Me Hj^CO-^^-CHaNM Me Me 66b Me Me Me~~<f~/1— Me Me Me 67b Me Me — Me Me Me
Exemplo de Formulação lb (D 0 composto obtido no Exemplo 19b 5 0 mg (2) Lactose 3 4 mg (3) Amido de milho 10,6 mg (4) Amido de milho (pasta) 5 mg (5) Estearato de magnésio 0, 4 mg (6) Carboximetilcelulose de cálcio 2 0 mg Total 12 0 mg Os comprimidos foram preparados, de acordo com um método convencional, misturando as substâncias (D até (6) descritas acima e submetendo, depois, a mistura resultante a um processo de compressão de comprimidos utilizando uma máquina de compressão de comprimidos. 195 [Compostos (Ic)]
Exemplo de Referência lc α-Bromofenilacetato de metilo
Foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL) a uma solução de ácido α-bromofenilacético (3,00 g, 13,9 mmol) em etanol (30 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi aquecida sob refluxo, durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida, e extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com um hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, depois, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, para se obter o composto em epígrafe (2,50 g, rendimento 79%). Este era oleoso. RMN de (CDC13) õ: 3,78 (3H, s), 5,36 (1H, s), 7,29-7,42 (3H, m), 7,48-7,61 (2H, m).
Exemplo de Referência 2c 1-Bromo-4-(4-morfolinil)benzeno
Foi adicionado bromo (10,8 g, 67,4 mmol) a uma solução de (4-morfolinil)benzeno (10,0 g, 61,3 mmol) em etanol (100 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 hora, à temperatura ambiente. Foi vertida água (100 mL) para a mistura reaccional, a qual foi, depois, extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com um hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água, depois, 196 secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter o composto em epígrafe (10,7 g, rendimento 72%) . p.f.: 118-120 °C. RMN de TH (CDC13) δ: 2, 98-3,22 (4H, m) , 3,71-3,92 (4H, m) , 6, 72-6,83 (2H, m) , 7,31-7,42 (2H, m) .
Exemplo de Referência 3c 1-Bromo-4-(4-metil-l-piperazinil)benzeno
Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em parafina líquida, 2,70 g, 67,8 mmol) a uma solução de 1-fenilpiperazina (10,0 g, 61,6 mmol) em N,N-dimetilformamida (80 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 10 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionado iodometano (8,74 g, 67,8 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida para água (80 mL) e extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de hexano-éter isopropílico para se obter l-metil-4-fenilpiperazina (7,40 g) . Foi adicionado bromo (7,00 g, 43,8 mmol) a uma solução deste composto em etanol (80 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 hora, à temperatura ambiente. Foi vertida água (80 mL) para a mistura reaccional, a qual foi, depois, extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi combinada, 197 lavada com um hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água, depois, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter o composto em epígrafe (8,1 g, rendimento 52%). p.f.: 78-80 °C. RMN de ΤΗ (CDC13) b: 2,35 (3H, s), 2,52-2,63 (4H, m) , 3,13-3,26 (4H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo de Referência 4c 2-Metil-1-[4-(4-morfolinil)fenil]propan-l-ona
Foi adicionado n-butil-lítio (1,6 M, 25,8 mL, 41,3 mmol) a uma solução de l-bromo-4-(4-morfolinil)benzeno (10,0 g, 41.3 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) a -78 °C e a mistura foi agitada durante 20 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionada N-isobutirilpropilenoimina (5,77 g, 45.4 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi vertida água (40 mL) para a mistura reaccional, a qual foi, depois, extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de hexano para se obter o composto em epígrafe (6,50 g, rendimento 67%). p.f.: 75-77 °C. 198 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 3,22-3,33 (4H, m) , 3,50 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 3,81-3,92 (4H, m), 6,81-6,92 (2H, m) , 7, 85-8,95 (2H, m) .
Exemplo de Referência 5c 2-Metil-l-[4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]propan-l-ona
Utilizando l-bromo-4-(4-metil-l-piperazinil)benzeno, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo de Referência 4.
Rendimento: 81%. p.f.: 74-76 °C (de metanol). RMN de 2Η (CDC13) δ: 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,35 (3H, s), 2,46-2,63 (4H, m) , 3,32-3,41 (4H, m), 3,50 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 6, 84-6, 92 (2H, m), 7, 85-7, 95 (2H, m) .
Exemplo de Referência 6c 1-(2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-2-metil-1-[4 —(4 — morfolinil)fenil]propan-l-ol
Foi adicionado n-butil-lítio (1,6 M, 18,1 mL, 29,0 mmol) a uma solução de l-bromo-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilbenzeno (7,52 g, 29,0 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) a -78 °C e a mistura foi agitada durante 20 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionada 2-metil-1-[4-(4- 199 morfolinil)fenil]propan-l-ona (6,15 g, 26,4 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi vertida água (40 mL) para a mistura reaccional, a qual foi, depois, extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de etanol para se obter o composto em epígrafe (8,40 g, rendimento 90%). p.f.: 191-193 °C. RMN de XH (CDC1 3) δ: 0,87-1,10 (6H, m) , 2,11 (3H, s) , 2,18 (3H, s), 2,45 (3H, s) , 2 ,80-3,18 (8H, m) , 3,62 (3H, s), 3, 75- 3,90 (4H, m) , 6,41 (1H, s 1), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz) , , 7,34 (2H, d, J = 8, 8 Hz) .
Exemplo de Referência 7c 1-(2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-2-meti1-1-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]propan-l-ol
Utilizando 2-meti1-1-[4-(4-metil-l- piperazinil)fenil]propan-l-ona, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6.
Rendimento: 43%. p.f.: 114-116 °C (de metanol). RMN de XH (CDC13) δ: 0,97 (6H, t, J = 6,6 Hz), 2,11 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,45 (3H, s) , 2,50-2,62 (4H, m) , 200 2, 76-3,00 (1H, m) , 3,02 (3H, s) , 3,10-3,28 (4H, m) , 3, 62 (3H, s) , 6,40 (1H, s 1), 6, 84 (2H, oo oo II >"0 T5 Hz) , 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz ) ·
Exemplo de Referência 8c 3-(4-Isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ol
Foi adicionado n-butil-lítio (1,6 M, 20,8 mL, 33,2 mmol) a uma solução de l-bromo-2,5-dimetoxibenzeno (7,2 g, 33,2 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a -78 °C e a mistura foi agitada durante 20 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionada 1-(4-isopropilfenil)-2-metilpropan-l-ona (5,70 g, 30,0 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi vertida água (30 mL) para a mistura reaccional, a gual foi, depois, extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo e ácido bromídrico a 48% (30 mL) foi aquecida sob refluxo, durante 24 horas numa atmosfera de árgon., depois, de arrefecida, foi adicionada água (30 mL) à mistura reaccional, a qual foi, depois, extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de éter isopropílico-hexano para se obter o composto em epígrafe (2,1 g, rendimento 70%). p.f.: 102-104 °C. 201 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,96 (3H, s), 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,57 (3H, s), 2,90 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,28 (1H, s), 4,67 (1H, s), 6,53-6,85 (3H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,0 Hz) .
Exemplo de Referência 9c 2,2,4,6,7-Pentametil-3-[4-(4-morfolinil)fenil]-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ol
Uma mistura de 1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-2- metil-1-[4-(4-morfolinil)fenil]propan-l-ol (8,00 g, 19,3 mmol) e ácido bromídrico a 48% (100 mL) foi aquecida sob refluxo, durante 3 horas numa atmosfera de árgon., depois, de arrefecida, foi adicionado um hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (30 mL) à mistura reaccional, a qual foi, depois, extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de éter isopropílico-hexano para se obter o composto em epígrafe (6,40 g, rendimento 90%). p . f.: 91-93 °C. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,00 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2, 17 (3H, s ), 2,98-3,24 (4H, m), 3,71-3,99 (4H, m) , 4,04 (1H, s), 4, 18 (1H, s), 6,44-7,10 (4H, m) . 202
Exemplo de Referência 10c 2,2,4,6,7-Pentametil-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ol
Utilizando 1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-2-metil-l- [4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]propan-l-ol, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo de Referência 9.
Rendimento: 55%. p.f.: 159-161 °C (de acetato de etilo-hexano). de ΧΗ (CDC13) δ: 1,00 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,81 (3H, (6H, s), 2,34 (3H, s) , 2,48-2,65 (4H, m), 3,08-3,22 (4H, m), 4,03 (1H, s), 6,58-7,20 (4H, m), 1H nao confirmado.
Exemplo de Referência 11c 1-(4-Isopropilfenil)propan-l-ol
Foi adicionado, gota a gota, cloreto de propionilo (11,6 g, 125 mmol) a uma suspensão de cloreto de alumínio (16,7 g, 125 mmol) e cumeno (18,0 g, 150 mmol) em dissulfureto de carbono (30 mL) a -5 °C e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida para água gelada, e a camada orgânica foi separada, lavada com um hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para se obter 1-(4-isopropilfenil)propan-l-ona 203 (24,7 g) . Foi adicionado boro-hidreto de sódio (1,29 g, 34,2 iranol) a uma solução do composto assim obtido (13,0 g, 68,4 mmol) em etanol (80 mL) , sob arrefecimento, com gelo e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi, depois, extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para se obter o composto em epígrafe (11,5 g, rendimento 79%). Este era oleoso. RMN de 1R (CDC13) δ: 0,91 (3H, t, J = 7, 4 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,63-1,92 (2H, m), 1,94 (1H, s 1), 2,90 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,47-4,61 (1H, m), 7,16-7,29 (4H, m) .
Exemplo de Referência 12c 2 - [ 1-(4-Isopropilfenil)propil]-3,5,6-trimetil-l, 4-benzoquinona
Foi adicionado, gota a gota, complexo de trifluoreto de boro/éter etílico (1,30 g, 9,33 mmol) a uma suspensão de l-(4-isopropilfenil)propan-l-ol (5,00 g, 28,0 mmol) e trimetil- hidroquinona (4,30 g, 28,0 mmol) em 1,2-dicloroetano (100 mL) a 60 °C, sob uma atmosfera de azoto e a mistura foi agitada durante 3 horas, à mesma temperatura., depois, de arrefecer, a mistura reaccional foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de ferro (III) e água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 30/1), para se obter o composto em epígrafe (5,40 g, rendimento 62%). 204 p.f.: 61-63 °C (de metanol). 7,4 Hz) , 1,22 (6H, d, septeto, J = 6,8 Hz), RMN de 2H (CDCI3) δ: 0,91 (3H, t, J = J = 6,8 Hz), 1,83-2,11 (11H, m) , 2,85 (1H, 4,02-4,23 (1H, m), 7,02-4,24 (4H, m).
Exemplo de Referência 13c 3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ol
Uma solução de 2-[1-(4-isopropilfenil)propil]-3,5, 6-trimetil-1,4-benzoquinona (1,00 g, 0,324 mmol) em etanol (1,00 litro) foi agitada durante 5 horas, enquanto se arrefecia com água gelada para manter a solução à temperatura ambiente e enquanto se expunha à luz de 400 W Bromcinelight Deluxe (fabricado por LPL Co. ) . O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 20/1) para se obter o composto em epígrafe (0,90 g, rendimento 90%). Este era oleoso.
RMN de XH (CDCI3) δ: 1,31 (6H, d, J
2,28 (3H, s) , 2, 30 (3H, s), 2,43 J = 7,0 Hz) 1, 4,43 (1H, s), 7,26 (4H = 7,0 Hz) , 1,98 (3H, s) , s), 2,97 (1H, septeto, 205
Exemplo de Referência 14c
Acetato de 2,3,6-trimetil-4-[(3-fenil-2-propenil)oxi]fenilo A uma solução de acetato de 4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenilo (10,0 g, 51,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionado l-cloro-3-fenil-2-propeno (7,86 g, 51,5 mmol) e carbonato de potássio (7,10 g, 51,5 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de árgon a 60 °C, durante 2 horas. A esta mistura reaccional foi adicionada água e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de metanol para se obter o composto em epígrafe (13,0 g, rendimento 81%) . p.f.: 104-107 °C. RMN de 1H (CDC13) õ: 2,06 (3H, s) , 2,13 (3H, s), 2,18 (3H S) , 2,34 (3H, s), 4,66 (2H, dd, J = = 5,6, 1,2 Hz) , 6,43 (1H, dt J = 16,2, 5,6 Hz), 5,63 (1H, s), 6, 74 (1H, d, J = 16,2 Hz) 7, 24-7,46 (5H, m) .
Exemplo de Referência 15c
Acetato de 4-hidroxi-2,3,6-trimetil-5-(1-fenil-2- propenil)fenilo
Uma solução de acetato de 2,3,6-trimetil-4-[(3-fenil-2-propenil)oxi]fenilo (10,0 g, 32,2 mmol) em N,N-dimetilanilina (70 mL) foi agitada sob uma atmosfera de árgon a 200 °C, durante 206 3 h., depois, da mistura reaccional ter sido arrefecida, esta foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico a 2 N e água, e seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter o composto em epígrafe (7,80 g, rendimento 78%). p.f.: 136-138 °C.
RMN de 1H (CDC13) õ: 2, 06 (6H, s), 2,11 (3H, s), 2,33 (3H s), 4,83-5,18 (2H, m), 5, 36 (1H , d, J = 10,0 Hz) , 6,32-6,58 (1H m) , 7,18-7,37 (5H, m), 1H não confirmado.
Exemplo de Referência 16c
Acetato de 2,4,6,7-tetrametil-3-fenilbenzofuran-5-ilo A uma suspensão de acetato de 4-hidroxi-2,3,6-trimetil-5-(1-fenil-2-propenil)fenilo (5,10 g, 16,4 mmol) e carbonato de cálcio (2,13 g, 21,3 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) e metanol (20 mL) foi lentamente adicionado dicloroiodato de benziltrimetilamónio (6,28 g, 18,0 mmol). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com hidrogenossulfito de sódio aquoso a 10%, água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, e, depois, concentradas sob pressão 207 reduzida para proporcionar 5,30 g de acetato de 2-iodometil-4, 6, 7-trimetil-3-fenil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo . Uma mistura deste composto (5,30 g, 12,1 mmol) e 1, 8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (9,0 m, 60,0 mmol) em tolueno (20 mL) foi agitada sob uma atmosfera de árgon a 100 °C, durante 3 horas. À mistura reaccional foi adicionada água e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etilo. O extracto foi lavado com ácido clorídrico a 2 N e água, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 20/1) para se obter o composto em epígrafe (4,0 g, rendimento 79%). Este era oleoso. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,85 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,44 (3H, s), 7,32-7,48 (5H, m).
Exemplo de Referência 17c 2,4,6,7-Tetrametil-3-fenilbenzofuran-5-ol A uma solução de acetato de 2,4,6,7-tetrametil-3-fenilbenzofuran-5-ilo (4,00 g, 13,0 mmol) numa mistura de tetra-hidrofurano (32 mL) e metanol (8 mL) foi, gota a gota,
adicionada solução de hidróxido de sódio a 8 N (2,0 mL) e a mistura foi agitada, a 40 °C, durante 1 hora. O solvente foi, depois, eliminado por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido clorídrico a 2 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O 208 resíduo foi recristalizado de éter isopropílico-hexano para se obter o composto em epígrafe (3,0 g, rendimento 87%). p.f.: 102-104 °C. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,96 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,44 (3H, s), 4,42 (1H, s), 7,28-7,43 (5H, m).
Exemplo de Referência 18c 1-(2,4-Dimetoxifenil)-1-(4-isopropilfenil)-2-metilpropan-Ιοί
Utilizando l-bromo-2,4-dimetoxibenzeno e 1-(4-isopropilfenil)-2-metilpropan-1-ona, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6.
Rendimento 56%. p.f.: 80-81 °C (de metanol). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 0,75 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,08 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,20 (6H, d, J = 7,0 Hz) , 2,66 (1H, septeto, J = 7, 0 Hz), 2,80 (1H, septeto, J = 6,6 Hz ), 3,48 (3H, s), 3,79 (3H, s) , 4,71 (1H , s) , 6,39-6, 40 (1H, m) , 6,50-6,56 (1H, m) , 7, 04-7, 08 (2H, m) , 7,19-7,23 (2H, m) , 7, 40-7, 44 (1H, m) . 209
Exemplo de Referência 19c 3-(4-Isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-6-ol
Uma mistura de 1-(2,4-dimetoxifenil)-1-(4-isopropilfenil)-2-metilpropan-l-ol (5,58 g, 17,0 mmol) e ácido bromidrico a 48% (30 mL) foi aquecida sob refluxo, durante 24 horas, sob uma atmosfera de árgon., depois, da mistura reaccional ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionado um hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado à mistura, a qual foi, depois, extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram reunidos, lavados com um hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 20/1 até 10/1) para se obter o composto em epígrafe (2,43 g, rendimento 51%). p.f.: 114-115 °C (de hexano). RMN de ΧΗ(CDC13) δ: 0,95 (3H, CM 1—1 co (6 H, d, O II •"O Hz) , 1,57 (3H, s), 2,89 (1H, septeto, J = 7,0 Hz) , 4,25 (1H, S), 6,15 (1H, D , 6,34-6,38 (2H, m) , 6,84- -6,88 (1H, m) , 6 ,99-7,03 (2H, m) , 7, 13- -7, 17 (2H, m) . 210
Exemplo de Referência 20c 4- (4-Isopropilbenzoil)piperidina
Ao ácido 1-acetilisonipecótico (41,74 g, 243,8 mmol) foi adicionado cloreto de tionilo (200 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi diluida com éter de petróleo. 0 sólido precipitado foi recolhido e lavado com éter de petróleo para proporcionar cloreto de 1-acetilisonipecotoílo. Este foi adicionado a uma suspensão de cumeno (120 mL) e cloreto de aluminio (69,6 g, 522 mmol) e a mistura resultante foi agitada, a 110 °C, durante 1 hora., depois, de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida para água gelada, e extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido clorídrico concentrado (100 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo, durante 12 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi lavada duas vezes com éter dietílico. A solução aquosa foi basificada com solução de hidróxido de sódio a 8 N e, depois, extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com um hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter o composto em epígrafe (23,5 g, rendimento 41%). p . f.: 55-57 °C. 211 RMN de XH(CDC13) δ: 1,27 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,57-2,70 (5H, m) , 2, 70-2, 83 (2H, m), 2,97 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,16-3,22 (2H, m) , 3,34-3, 46 (1H, m) , 7,30-7,34 (2H, m) , 7,87-7,91 (2H, m) .
Exemplo de Referência 21c l-Benzil-4-(4-isopropilbenzoil)piperidina A uma solução de 4-(4-isopropilbenzoil)piperidina em N,N-dimetilformamida (100 mL) foram adicionados carbonato de potássio (9,60 g, 69,5 mmol) e brometo de benzilo (8,50 g, 71,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura foi vertida para água, e extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com um hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de hexano para se obter o composto em epígrafe (13,53 g, rendimento 66%) . p.f RMN (4H, m) , m) , 3,55 : 76-77 °C. de 2Η (CDC13) δ: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,79-1,90 2, 07-2, 20 (2H, m) , 2,92-2,99 (3H, m) , 3,15-3,30 (1H, (2H, s), 7,24-7,32 (7H, m), 7,85-7,89 (2H, m). 212
Exemplo de Referência 22c (l-Benzil-4-piperidil)(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)(4-isopropilfenil)metanol
Foi adicionado n-butil-lítio (1,6 M, 12,0 mL, 19,2 mmol) a uma solução de l-bromo-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilbenzeno (4,89 g, 18,87 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de árgon e a mistura foi agitada durante 30 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionada uma solução de l-benzil-4-(4- isopropilbenzoil)piperidina (5,02 g, 15,6 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. À mistura foi, depois, adicionada água, e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram reunidos, lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter o composto em epígrafe (6,54 g, rendimento 83%) . p.f.: 105-108 °C.
RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1 ,19 (6H, d, J = 6,6 Hz) i, 1,2-1,5 (2H m) r 1,8-2,0 (4H, m), 2, 09 (3H, s) , 2, 17 (3H, s), 2,39 (3H, s) 2, 4- 2,5 (1H, m) , 2,78 -2,88 (3H, m) , 2, 97 (3H, s), 3,51 (2H, S) 3, 60 (3H, s; ), 6,37 ( 1H, 1 ) , 7 , 08-7 ,12 (2H, m) , 7,26-7,34 (7H m) . 213
Exemplo de Referência 23c 1 '-Benzi1-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-ol A uma solução de (l-benzil-4-piperidil)(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)(4-isopropilfenil)metanol (6,41 g, 12,8 mmol) em ácido acético (50 mL) foi adicionado ácido bromidrico a 48% (60 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo, durante 15 horas, sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, basificada com solução de hidróxido de sódio a 8 N, e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram reunidos, lavados com um hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter o composto em epígrafe (4,44 g, rendimento 76%). p.f . : 190-192 °C. RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,21-1,41 (2H, m) , 1,71-2,00 (5H, m: ), 2,17 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,27- 2, 90 (5H, m) , 2,97 (3H, s) , 3,54 (2H, s), 4,02 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m) , 7,20-7,32 (5H, m) , 1H não confirmado. 214
Exemplo de Referência 24c
Cloridrato de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7- trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-ol A uma solução de 1'-benzil-3-(4-isopropilfenil)-4,6 , 7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-ol (3,51 g, 7,70 mmol) e trietilamina (1,1 mL, 7,9 mmol) em clorofórmio (40 mL), a qual foi pré-arrefecida a 0 °C, foi adicionado cloroformato de 1-cloroetilo (2,30 g, 16,1 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo, durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi aquecido sob refluxo em metanol (20 mL) durante 1 hora e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de etanol-acetato de etilo para se obter o composto em epígrafe (2,80 g, rendimento 90%). p.f. , : >245 °C (dec .) RMN de ΤΗ (de-DMSO ) δ: 1, 18 (6H , d, J = = 6, 6 Hz) , 1,34 (2H, 1), 1, 71 (3H, s) , 1,97 (2H, D , 2,08 (3H, s), , 2, ,11 (3H, s) , 2, 8- 3,3 (5H, m) , 4, 26 (1H, s) , 6, 6-7, 2 (4H, m) , 7, 53 (1H, s) , 8, 78 (1H, S) , 1H não confirmado.
Exemplo de Referência 25c 3-(4-Isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-ol
Uma mistura de cloridrato de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-ol (2,80 g, 6,97 mmol), ácido fórmico (30 mL) e formalina a 37% (30 mL) foi 215 agitada durante 15 horas a 100 °C. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, basificada com solução de hidróxido de sódio a 8 N e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram reunidos, lavados com um hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (Chromatorex NH DM1020, Fuji Silysia Chemical LTD) (hexano/acetato de etilo = 1/1) para se obter o composto em epígrafe (2,05 g, rendimento 77%). p.f.: 114-117 °C (de acetato de etilo-hexano). RMN de ΧΗ(CDC13) õ: 1,18-1,39 (8H, m) , 1,72-2,91 (19H, m) , 4,02 (1H, m), 6,6-7,1 (4H, m), 1H não confirmado.
Exemplo de Referência 26c (l-Benzil-4-piperidil) (2,5-dimetoxi-3,4, 6-trimetilfenil)metanol
Foi adicionado n-butil-lítio (1,6 M, 19,5 mL, 31,2 mmol) a uma solução de l-bromo-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilbenzeno (8,00 g, 30,87 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) a -78 °C e a mistura foi agitada durante 30 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionada uma solução de l-benzil-4-formilpiperidina (6,23 g, 30,65 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) . A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois, vertida para água e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram reunidos, lavados com um hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi 216 submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (6,17 g, rendimento 52%). Este era oleoso. RMN de ΤΗ(CDC13 ) δ: 1,17-2,05 (7H, m) , 2,16 (3H, s), 2,17 (3H, s) , 2, 24 (3H, s) , 2,79-2,85 (1H, m) , 2,98- -3,05 (1H, m), 3, 48 (2H, s ), 3,61 (3H, s) , 3,75 (3H, s), 4,59 (1H, m) , 7,23- 7,32 (5H, m) , 1H não confirmado.
Exemplo de Referência 27c 1'-Benzi1-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4 '-piperidina]-5-ol A uma solução de (l-benzil-4-piperidil)(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)metanol (6,10 g, 15,9 mmol) em ácido acético (30 mL) foi adicionado ácido bromídrico a 48% (40 mL) e a mistura foi aguecida sob refluxo, durante 2,5 horas, sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, basificada com solução de hidróxido de sódio a 8 N e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram reunidos, lavados com um hidrogenocarbonato de sódio aguoso saturado, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 1/1) para se obter o composto em epígrafe (4,60 <3r rendimento 86%). Este era amorfo. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,71-2,00 (6H, m) , 2,10 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,58 (2H, m), 2,87 (2H, s), 3,56 (2H, s) , 7,25-7,38 (5H, m), 1H não confirmado. 217
Exemplo lc 5-Benziloxi-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano
Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em parafina liquida, 68 mg, 1,70 mmol) a uma solução de 3—(4— isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ol (0,5 g, 1,54 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 10 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionado brometo de benzilo (290 mg, 1,70 mmol) e a mistura , foi agitada, durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida para água (30 mL) e extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de metanol para se obter o composto em epígrafe (380 mg, rendimento 60%) . p.f.: 79-81 °C. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,01 (3H, S) , CM CM T—1 (6H, d, J = 6,8 Hz ) , 1,50 (3H , s) , 1,83 (3H, s), 2,16 (3H, s) , 2,24 (3H, s) , 2, 86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz) , 4,09 (1H , s) , 4,70 (2H / s) , 6, 70- -7, 00 (2H, D , 7, 09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 1 ',30- -7,50 (5H, m) . 218
Exemplo 2c 5-Benziloxi-3-[4-(dimetilamino)fenil]-2,2,4,6,7-pentametil- 2.3- di-hidrobenzofurano
Utilizando 3-[4-(dimetilamino)fenil]-2,2,4,6,7-pentametil- 2.3- di-hidrobenzofuran-5-ol e brometo de benzilo, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc.
Rendimento: 40%. p.f.: 110-112 °C (de metanol). (3H, 4, 70 RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,03 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,87 s), 2,16 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,91 (6H, s), 4,04 (1H, s), (2H, s), 6,48-7,16 (4H, m), 7,20-7,48 (5H, m).
Exemplo 3c 5-Benziloxi-2,4,6,7-tetrametil-2-(4-fenil-l-piperazinil)meti1-2,3-di-hidrobenzofurano
Utilizando 2,4,6,7-tetrametil-2-(4-fenil-l- piperazinil)metil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ol e brometo de benzilo, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc.
Rendimento: 48%. p.f.: 120-121 °C (de metanol). 219 RMN de XH (CDC13) δ: 1,47 (3H, s) , 2,09 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,58-2,92 (7H, m) , 3,08-3,22 (5H, m) , 4,71 (2H, s), 6, 78-6, 94 (3H, m) , 7, 20-7, 52 (7H, m) .
Exemplo 4c 3-(4-Isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidrobenzofuran-5-ol e cloreto de 4-metoxibenzilo, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc.
Rendimento: 49%. p.f.: 95-96 °C (de metanol). RMN de ΧΗ (CDCI3) δ: 1, 00 (3H, s) , 1,22 (6H, d , J = 7,0 Hz) , 1,49 (3H, s), 1,82 (3H, s ), 2,16 (3H# s) , 2,23 (3H, s) , 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz) r 3,81 (3H , s) , 4,08 (1H, s) , 4,63 (2H, s) , ( 5,70-7,18 (6H, m) , 7, 35 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo 5c 3- ( 4-Isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-di- hidrobenzof uran-5-ol e cloreto de 4-metoxibenzilo, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc. 220
Rendimento: 75%. p.f.: 124-126 °C (de acetato de etilo-hexano). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 0,95 (3H, s), 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,57 (3H, s), 2,90 (septeto, 1H, J = 7,0 Hz), 3,71 (3H, s), 4,30 (1H, s), 4,87 (2H, s), 6,65-7,35 (11H, m).
Exemplo 6c 3-[4-(Dimetilamino)fenil]-5-(4-metoxibenziloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano
Utilizando 3-[4-(dimetilamino)fenil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ol e cloreto de 4-metoxibenzilo, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc.
Rendimento : 42%. p.f. : 105- 107 °C (de etanol ) · RMN de XH (CDC13) δ: 1,02 (3H, s) , 1, 48 (3H, s) , 1,84 (3H, S) , 2,15 (3H, s ), 2,23 (3H, s), 2,92 (6H , s) , 3,81 (3H, s), 4,04 (1H, s) , 4, 58- 4,69 (2H, m) , 6, 54-6, 93 (6H, m) , 7 ,30- 7,42 (2H, m) . 221
Exemplo 7c 5-(4-Metoxibenziloxi)-3-[4-(4-morfolinil)fenil] - 2,2, 4,6, 7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(4-morfolinil)fenil]- 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ol e cloreto de 4-metoxibenzilo, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc.
Rendimento: 38%. p.f. : 110- 112 °C (et, anol). RMN de ΤΗ (CDC13 ) δ: 1, 01 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,83 (3H, S) , 2,15 (3H, s) , 2 , 23 (3H, s) , 3,02-3,26 (4H, m), 3,71-3,99 (7H, m) , 4, 05 (1H, s) , 4,57- 4,90 (2H, m) , 6,60-7,00 (6H, m) , 7, 35 (2H, d, J = 6,8 Hz) .
Exemplo 8c 5-(4-Metoxibenziloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2,3-di-hidrobenzofurano
Utilizando 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(4-metil-l- piperazinil)fenil]-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ol e cloreto de 4-metoxibenzilo, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc.
Rendimento: 42%. p.f.: 121-122 °C (de éter etílico-hexano). 222 RMN de XH (CDC13) δ: 1,01 (3H, s) , 1,48 (3H, s) , 1,83 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,52-2,63 (4H, m), 3,13-3,24 (4H, m) , 3,81 (3H, s), 4,05 (1H, s), 4,58-4,67 (2H, m) , 6,60-7, 07 (6H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo 9c 3- ( 4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(4-metiltiobenziloxi)-2,3-di-hidrobenzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidrobenzofuran-5-ol e sulfureto de 4-(bromometil)fenilo e metilo, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc.
Rendimento: 70%. p.f.: 118-120 °C (de etanol). RMN de ΤΗ (CDCI3) δ: 1,01 (3H, s) , 1 , 22 (6H, d , J = 7,0 Hz), 1,49 (3H r s) , 1, 82 (3H, s), 2,16 (3H, s) , 2,22 (3H, s), 2,48 (3H, s) , 2, 86 (1H, septeto, J = 7, 0 Hz) , 4,08 (1H, s), 4,65 (2H, s) , 6,80- -7, 02 (2H, D, 7,08 (2H, d, J = 8, 0 Hz) , 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 7 ,36 (2H, d, J = 8,4 Hz). 223
Exemplo 10c 3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-[4-(metilsulfinil)benziloxi]-2,3-di-hidrobenzofurano
Foi adicionado periodato de sódio (0,766 g, 3,58 mmol) a uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(4-metiltiobenziloxi)-2,3-di-hidrobenzofurano (1,50 g, 3,26 mmol) numa mistura de etanol (80 mL) e água (8 mol) e a mistura foi aquecida sob refluxo, durante 2 horas. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e água para a separar em duas camadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter o composto em epígrafe (1,23 g, rendimento 79%). p.f.: 132-134 °C. RMN de XH (CDC13) δ: 1,02 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,71, 2,72 (1,5H X2, s x2), 2,86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 4,09 (1H, s), 4,76 (2H, s), 6,71-7,15 (4H, m), 7,57-7,69 (4H, m). 224
Exemplo 11c 3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-[4-(metilsulfonil)benziloxi]-2,3-di-hidrobenzofurano
Foi adicionado periodato de sódio (2,02 g, 9,45 mmol) a uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-[(4- metilsulfinil)benziloxi]-2,3-di-hidrobenzofurano (1,50 g, 3,15 mmol) numa mistura de etanol (80 mL) e água (8 mol) e a mistura foi aquecida sob refluxo, durante 18 horas. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e água para a separar em duas camadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter o composto em epígrafe (1,05 g, rendimento 68%). p.f.: 161-162 °C. RMN de ΤΗ (CDC1 3 ) õ: 1,02 (3H, s), 1 , 22 (6H, d , J = 7 ,0 Hz), 1,50 (3H, s), 1, 82 ( 3H, s), 2,17 (3H, s) , 2,22 (3H, s ), 2,87 (1H, septeto, J = 7, 0 Hz' ), 3,05 (3H, s), 4,0 9 (1H, s) , 4, 80 (2H, s) , 6,70-7,13 (4H, m; ) , 7,67 (2H, d, J = 8, 4 Hz) , 7, 95 (2H, d, J = 8,4 Hz). 225
Exemplo 12c 3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(3-fenil-2-propen-l-iloxi)-2,3-di-hidrobenzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidrobenzofuran-5-ol e 3-bromo-l-fenil-l-propeno, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc.
Rendimento: 71%. p.f.: 106-107 °C (de metanol). RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 1,00 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = = 7,0 Hz) , 1,49 (3 H, s), 1,86 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2, 85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz) , 4,08 (1H, s) , 4,36 (2H, d, J = ( 5,0 Hz ) , 6, . 42 (1H, dt, J : = 15, 4, 6,0 Hz) , 6,66-7,15 (5H, m) , 7,20-7,48 (5H, m).
Exemplo 13c
Cloridrato de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(2-quinolilmetiloxi)-2,3-di-hidrobenzofurano
Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em parafina líquida, 136 mg, 3,39 mmol) a uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentameti1-2,3-di-hidrobenzof uran-5-ol (1,0 g, 3,08 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 10 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionado cloridrato de 2-(clorometil)quinolina (730 mg, 3,39 mmol) e a 226 mistura foi agitada durante 30 minutos a 80 °C. A mistura reaccional foi vertida para água (40 mL) e extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado HC1 a 4 N-etanol, e o solvente foi removido por destilação. O resíduo foi cristalizado de etanol-hexano para se obter o composto em epígrafe (1,1 g, rendimento 71%). p.f.: 136-139 °C. RMN de ΤΗ (DMSO -d6) õ: 0,94 (3H, s) , 1, 18 ( 6H, d J = 7, 0 H z), : L,45 (3H, s) , 1, 78 (3H, s), 2,11 (3H , s) , 2, 22 (3H s) , 2, 85 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,19 (1H, s) , 4, 20 -4, 90 (1H D r 5, 10 (1H, d, J = 15,8 Hz) , 5,19 (1H, d, J = 15, 8 Hz) , 6 , 65 7, 05 (2H, D , 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7 ,72- 7, 85 (1H, m) , 7 ,91 8, 02 (2H, m) , 8,15-8,30 (2H , m) , , 8,80 (1H, d, J = 8, 8 H lz) .
Exemplo 14c 5-(3,3-Difenilpropiloxi)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidrobenzofuran-5-ol e metanossulfonato de 3,3- difenilpropilo, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc. Este era oleoso.
Rendimento: 55%. 227 RMN de TH (CDCI3) δ: 0,99 (3H, s) , 1 ,21 (6H, II T3 7,0 Hz) , 1,45 (3H, s), 1,71 (3H, s) , 2,08 (3H, s) , 2,10 (3H, s) , 2, 48 (1H, d, J = 6, 6 Hz), 2, 55 (1H, d, J = 6,6 Hz) , 2,76-2 ,93 (1H, m) , 3,60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4 ,07 (1H, s) , 4, 25 (1H( t, J = 8,0 Hz), ( 5,60-7,00 (2H, 1), 7, 06 (2H, d , J = 7,6 Hz) , 7,10-7,34 (1 OH, m) .
Exemplo 15c 4-[[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il]oximetil]benzoato de metilo
Utilizando metilo 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7- pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ol e 4-(bromometil)metilbenzoato de metilo, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc.
Rendimento: 82%. p.f.: 108-110 °C (de metanol). RMN de 1R (CDC13) õ: 1,01 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, s), 1, 82 (3H, s), 2 ,16 (3H, s) , 2 , 22 (3H, s ) , 2,86 (1H, septeto, J 7,0 Hz), 3, 92 (3H, s), 4, 09 (1H, s) , 4, 76 (2H, s) , 6,65-7,00 (2H, 1) , 7,08 (2H, d, J = 8,0 Hz) , 7, 51 (2H , d, J = 8,0 Hz), 8, 04 (2H, d, J = 8, 2 Hz) . 07 (1H, s) f 4, 21- -4,37 (4H, m) , 6, 63- -6,98 (2H, D , 7, 07 (2H, d, J = 8,0 Hz) . 228
Exemplo 16c oí- [ [ 3 - ( 4-Isopropilf enil) -2,2,4,6, 7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il]oxi]fenilacetato de metilo
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ol e cx-bromof enilacetato de metilo, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc. Este era oleoso.
Rendimento: 82%. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,99 (3H, s), 1,21, 1,23 (6H, cada d, J = 7,0 Hz), 1,47 (3H, s), 1,57, 1,60 (3H, cada s), 2,00, 2,04 cada s), 2,09, 2,11 (3H, cada s), 2,75-2,98 K v—1 m) , 3, 70 (3H, cada s) , 4, 01 (1H, s), 5,07 (1H, s), 6,60- -6,95 (2H , 06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,24-7,50 (5H, m) .
Exemplo 17c 3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(2-piridilmetiloxi)-2,3-di-hidrobenzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidrobenzofuran-5-ol e cloridrato de 2-clorometilpiridina, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc.
Rendimento: 17%. p.f.: 88-89 °C (de metanol). 229 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,02 (3H, s) , 1 ,22 (6H, d , J = = 7,0 Hz) , 1,51 (3H, s), 1, 83 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,86 (1H, septeto, J = = 7,0 Hz) , 4, 10 (1H , s) , 4 , 80 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4, 89 (1H, d, J = 15, 8 Hz) , 6,72-7,02 (2H, D , 7, 09 (2H, d, J = 8, 2 Hz) , 7,15-7,25 (1H, m) , 7,67-7, 81 (2H, m) , 8,50- 8,58 (1Η, m).
Exemplo 18c 3- ( 4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(3-piridilmetiloxi)-2,3-di-hidrobenzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentameti1-2,3- di-hidrobenzofuran-5-ol e cloridrato de 3-clorometilpiridina, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc. Este era oleoso.
Rendimento: 76%. RMN de ΤΗ (CDCI3) δ: 1,02 (3H, s) , 1,22 (6H, d , J = = 7, 0 Hz) , 1,50 (3H, s), 1,82 (3H, s) , 2, 16 (3H, s), 2,22 (3H, s) f 2,86 (1H, septeto, J = 7,0 Hz) , r 4, 09 (1H f s), 4,73 (2H, s) , 6,63- -7, 02 (2H, D, 7,09 (2H, d, J = 8, 2 Hz) , 7,24 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz) , 7,78 (1H, d , J = 7,6 Hz) r 8,56 (1H, d, J = = 4, 0 Hz) , 8,60-8,71 (1H, 1) . 230
Exemplo 19c 3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(4-piridilmetiloxi)-2,3-di-hidrobenzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidrobenzofuran-5-ol e cloridrato de 4-clorometilpiridina, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo lc. Este era oleoso.
Rendimento: 52%. RMN de ΤΗ (CDC13 ) δ: 1, 02 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1, 50 (3H, s) , 1,82 (3H, s) , 2,16 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,78- 2, 93 (1H, m) , 4, 08 (1H, s ), 4,73 (2H, s), 6,62-7,01 (2H, 1), 7, 09 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 7 ,38 (2H, d, J = 5 , 8 Hz) , 8,60 (2H, d, J = 5,8 Hz).
Exemplo 20c 3-(4-1sopropilfenil)-5-(2,4-dinitrofeniloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano
Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em parafina líquida, 270 mg, 6,75 mmol) a uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ol (2,0 g, 6,16 mmol) em N, N-dimet ilf ormamida (30 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 20 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionado l-cloro-2,4-dinitrobenzeno (1,37 g, 6,78 mmol) e a mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida para água 231 (50 mL) e extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de acetato de etilo-hexano para se obter o composto em epígrafe (1,5 g, rendimento 50%). p.f.: 137-139 °C.
RMN de ΤΗ (CDC13 ) õ: 1,04 (3H, s), 1,22 (6H, d, J (3H, s), 1, 66 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2, 19 (3H 7,0 Hz) , s) , 2,86 m), 7,11 8,75-8,86 1,57 (1H, (2H, (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, s), 6,62-6,95 (3H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), m) .
Exemplo 21c 5-(2,4-Bisacetilaminofeniloxi)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano
3-(4-Isopropilfenil)-5-(2,4-dinitrofeniloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano (800 mg, 1,63 mmol) e paládio a 10%-carvão (hidrato) (80 mg) foram dispersados em etanol (40 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 60 °C, durante 4 horas. A mistura reaccional, da qual foi removido o catalisador por filtração, foi concentrada sob pressão reduzida, para se obter 5-(2,4-diaminofenoxi)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano (710 mg). Foi adicionado cloreto de acetilo (0,26 mL, 3,63 mmol) a uma solução do composto assim obtido (710 mg, 1,65 mmol) e trietilamina (290 mg, 1,70 mmol) em clorofórmio (30 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 hora à mesma temperatura. A 232 mistura reaccional foi vertida para água (30 mL) e extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com um hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 1/5) para se obter o composto em epígrafe (640 mg, rendimento 76%) . Este era amorfo. RMN de XH (CDC13) δ: 1,04 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,52 (3H, s), 1,64 (3H, s) , 2,00 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 4,11 (1H, s), 6,30 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,60-7, 03 (2H, 1), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,69 (1H, s 1) , 8,02 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Exemplo 22c Ácido a- [ 3 - ( 4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di- hidrobenzofuran-5-iloxi]fenilacético
Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (2,5 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de a-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-iloxi]fenilacetato de metilo (1,20 g, 2,54 mmol) numa mistura de tetra-hidrofurano (24 mL) e metanol (6 mL) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, à qual foi adicionado ácido clorídrico a 2 N. Depois, este foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e 233 concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi recristalizado de hexano para se obter o composto em epígrafe (0,31 g, rendimento 27%), o qual era uma mistura de diastereómeros (proporção: 8/1). p.f.: 163-166 °C. RMN de (CDC13) δ: : 0,98 (3H, S), 1, 12-1,25 (6H, m), 1,41- 1,56 (6H, m) , 1,92-2,10 (6H, m), 2, 87 (1H, septeto , J = 6,6 Hz) , 3, 99 (1H, s ), 5,08-5,10 (1H, m) , 5,20-6, 00 (1H, 1), 6,60-7,17 (4H, m), 7,20-7,39 (5H, m).
Exemplo 23c Ácido a-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di- hidrobenzofuran-5-iloxi]fenilacético O filtrado obtido no Exemplo 22c foi concentrado sob pressão reduzida, para se obter o composto em epígrafe (0,50 g, rendimento 43%), o qual era amorfo e era uma mistura de diastereómeros (proporção: 1/3). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,98 (3H, s), 1,16-1,26 (6H, m), 1,39- 1,56 (6H, m) , 1,91- 2,10 (6H, m) , 2,84 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 4,00 (1H, m), 5,07-5,10 (1H, s), 5,40-6,30 (1H, 1), 6,50-7,14 (4H, m), 7,20-7,40 (5H, m). 234
Exemplo 24c 3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(3-fenil-l-propil)oxi-2,3-di-hidrobenzofurano 3-(4-1sopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(3-fenil-2-propen-l-il)oxi-2,3-di-hidrobenzofurano (800 mg, 1,82 mmol) e paládio a 10%-carvão (hidrato) (80 mg) foram suspensos em etanol (20 mL) e a mistura foi agitada durante 3 horas, sob uma atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de metanol para se obter o composto em epígrafe (610 mg, rendimento 76%). p.f.: 78-80 °C. RMN de ΧΗ U) 1-1 o Q O ;) δ: 0,99 (3H, s) , 1 , 22 (6H, d, J = 6, 8 Hz) 1, 48 (3H, , s) , 1,81 (3H, s) , 2,02- 2,22 (8H, m) , 2, 76-2 ,91 (3H m) r 3,68 (2H, t, J = 6,4 Hz) , 4,07 (1H, s) , 6,70-6 ,92 (2H, D 7, 07 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 7, 15· -7,32 (5H, m) .
Exemplo 25c 3-(4-1sopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(2-feniletil)oxi-2,3-di-hidrobenzofurano
Uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ol (1,0 g, 3,08 mmol), 2-feniletanol (414 mg, 3,39 mmol), trifenilfosfina (890 mg, 3,39 mmol) e azodicarboxilato de dietilo (590 mg, 3,39 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi agitada durante 30 minutos, à 235 temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 100/1) para se obter o composto em epígrafe (150 mg, rendimento 11%). p.f.: 72-74 °C (de metanol). RMN de (CDC13 ) δ: 0,98 (3H, s), 1,21 (6 H, N E O II •d (3H, s), 1, 72 (3H, s) , 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,83 septeto, J = 7, 0 Hz; ) t 3, 05 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (1H, s), 6,65-7, 00 (2H, 1), 7,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15-7,50 (5H, m) .
Exemplo 26c 4-Metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7- tetrametilbenzofuran-5-ilo
Foi adicionado trietilamina (0,45 mL, 3,21 mmol) a uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ol (0,90 g, 2,92 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzoílo (0,55 g, 3,21 mmol) em clorofórmio (15 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 3 horas a 60 °C. Foi vertida água (30 mL) para a mistura reaccional, a qual foi, depois, extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com ácido clorídrico a 1 N e hidrogenocarbonato de sódio saturado, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de etanol para se obter o composto em epígrafe (0,52 g, rendimento 79%). 236 p.f.: 113-115 °C. RMN de XH (CDC13) õ: 1,28 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,90 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,33 (3H, s) , 2,46 (3H, s), 2,95 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,89 (3H, s) , 6,99 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (4H, s) , 8,20 (2H, d, J = 8,8 Hz) .
Exemplo 27c 3-(4-Isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano
Utilizando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7- tetrametilbenzofuran-5-ol e cloreto de 4-metoxibenzilo, o composto em epigrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo 1. Este era oleoso.
Rendimento: 64%. RMN de XH (CDCI3) δ: 1,31 tc > > <q 11 σ'* N K OO 2, 06 (3H, s) 2, 31 (3H, s), 2,34 (3H, S) , 2,43 (3H, s) , 2,97 (1H, septeto J = 6,8 Hz), 3,82 (3H, S) , 4,66 (2H, s) , 6 ,91 (2H, d J = 8,8 Hz), 7 ,26 (4H, s), . 7, 4C 1 (2H, d, J = 8,8 Hz) 237
Exemplo 28c 4-Metoxibenzoato de 2,4,6,7-tetrametil-3-fenilbenzofuran-5- ilo
Utilizando 2,4,6,7-tetrametil-3-fenilbenzofuran-5-ol e cloreto de 4-metoxibenzoílo, o composto em epígrafe foi obtido do mesmo modo que no Exemplo 26c.
Rendimento 64%. p.f.: 152-154 °C (de metanol). RMN de (CDC13) õ: 1,88 (3H, s) , 2, 18 (3H, s), 2,32 (3H s) , 2,46 (3H, s), 3,89 (3H, s) , 6,99 (2H, d, J = 9,2 Hz) 7,29-7,43 (5H, m), 8,20 (2H, d, J = 9,2 Hz)
Exemplos 29c 3-(4-Isopropilfenil)-6-(4-metoxibenziloxi)-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano
Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em parafina líquida, 179,0 mg, 4,48 mmol) a uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-6-ol (1,12 g, 4,00 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (15 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionado cloreto de 4-metoxibenzilo (636,8 mg, 4,07 mmol) e a mistura , foi agitada, durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida para água e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os 238 extractos foram reunidos, lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 5/1) para se obter o composto em epígrafe (1,19 g, rendimento 74%). p.f.: 86-88 °C (de hexano). RMN de ΤΗ(CDC1 3) δ: 0,95 (3H, s) , 1, 24 (6H , d, J = 7,0 Hz) , 1, 58 (3H, s) , 2,89 (1H, septeto, J = 7, 0 Hz) , 3 , 82 (3H, s), 4,27 (1H, s) , 4, 96 (2H, s) , 6,47-6,52 (2 H, r m) , 6, 90-6 ,95 (3H, m) , 7, 02 (2H, d, J = 8, 1 Hz) , 7,16 (2H, d, j = 8 ,1 Hz) , 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo 30c 1'-Benzi1-3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]
Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em parafina líquida, 81,4 mg, 1,81 mmol) a uma solução de 1'-benzi1-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2 (3H),4'-piperidina]-5-ol (824,0 mg, 1,81 mmol) em
N,N-dimetilformamida (15 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionado cloreto de 4-metoxibenzilo (319,9 mg, 2,04 mmol) e a mistura , foi agitada, durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida para água e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram reunidos, lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O 239 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 3/1) para se obter o composto em epígrafe (539 mg, rendimento 52%). Este era amorfo. RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 1, ,20 (6H, d, II ,8 Hz) , 1, 27-1,39 (2H, m) , 1,81 (3H, s), 1, 86 -i, 96 (2H, m) , 2, 19 (3H, s; ), 2,23 (3H, s) , 2,35-2, 87 ( 5H, m) r 3, 52 (2H, s) , 3, 80 (3H, s; >, 4,04 (1H, s) , 4,62 (2H, s), í 5,6- 6, 9 (4H, m) , 7,04-7, 08 (2H, m) , 7,22- 7, 36 (7H, m) .
Exemplo 31c 1' -Benzi1-5-(4-metoxibenziloxi)-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]
Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em parafina líquida, 134,6 mg, 3,37 mmol) a uma solução de 1'-benzil-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-ol (1,01 g, 2,98 mmol) em N, N-dimetilformamida (15 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionado cloreto de 4-metoxibenzilo (584, 9 mg, 3,43 mmol) e a mistura , foi agitada, durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida para água e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram reunidos, lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 2/1) para se obter o composto em epígrafe (1,15 g, rendimento 85%). p.f.: 85-86 °C (de hexano). 240 RMN de XH (CDC13) δ: 1,80-2,00 (4H, m) , 2,10 (3H, 5), 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,60 (4H, 1), 2,87 (2H, s), 3,58 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,62 (2H, s) , 6,90-6,95 (2H, m) , 7,30-7,43 (7H, m) .
Exemplo 32c 3-(4-Isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-1', 4,6, 7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]
Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em parafina liquida, 64,3 mmol, 1,61 mmol) a uma solução de 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-ol (509,0 mg, 1,34 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (25 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionado cloreto de 4-metoxibenzilo (244,0 mg, 1,56 mmol) e a mistura , foi agitada, durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida para água e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram reunidos, lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (Chromatorex NH DM1020, Fuji Silysia Chemical LTD) (hexano/acetato de etilo = 1/1) para se obter o composto em epígrafe (262 mg, rendimento 39%). Este era amorfo. RMN de (CDC13) δ: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m) , 1,82 (3H, s), 1, 99-2, 04 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,37-2,70 (4H, m), 2,82 (1H, septeto, J = 7,0 Hz), 241 3,81 (3Η, s), 4,05 (1H, s), 4,62 (2H, s), 6,6-6,9 (4H, m), 7,05-7,09 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m).
Exemplo 33c 3-(4-Isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametil-5-(4-piridilmetiloxi)espiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]
Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em parafina liquida, 187,3 mg, 4,98 mmol) a uma solução de 3 — (4 — isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-ol (817,7 mg, 2,15 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 minutos, à mesma temperatura. À mistura reaccional foi adicionado cloridrato de 4-clorometilpiridina (364,5 mg, 2,22 mmol) e a mistura , foi agitada, durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida para água e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram reunidos,
lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O
resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (Chromatorex NH DM1020, Fuji Silysia Chemical LTD) (hexano/acetato de etilo = 4/1) para se obter o composto em epígrafe (575 mg, rendimento 57%) . p.f.: 96-98 °C (de hexano). 7,0 Hz),1,34-1,41 (2H, (3H, s), 2,21 (3H, s), septeto, J = 7,0 Hz), RMN de 2H(CDC13) δ: 1,21 (6H, d, J = m) , 1,82 (3H, s), 1,92-2,11 (2H, m), 2,19 2,30 (3H, s), 2,37-2,65 (4H, m), 2,85 (1H, 242 4,05 (1Η, s), 4,72 (2H, s), β,β-7,1 (4H, m), 7,36-7,39 (2H, m) 8,58-8,61 (2H, m).
As estruturas químicas dos compostos obtidos nos Exemplos descritos acima são mostradas abaixo.
Quadro 8
Número exemplo a b c d e f g lc Me Me D-o- Me O-0*0-- Me Me — 2c Me Me D-o- Me O"®*0-- Me Me — 3c Me 0—0*- H Me O"®*0-- Me Me — 4c Me Me 5-0- Me M*0-^^-CHsO— Me Me — 5c Me Me 5-0- H M*0-^^-CHsO— H H — 6c Me Me 5-0- Me IteO-^^-CHgO— Me Me — 7c Me Me *0*“O” Me IteO-^^-CHgO— Me Me — 8c Me Me -OO- Me IteO-^^-CHgO— Me Me — 9c Me Me 5-0- Me Me Me — 10c Me Me 5-0- Me 9 MeS-^^-CHjO— Me Me — 11c Me Me 5-0- Me n.|-Q-ch^- Me Me — 12c Me Me 5-0- Me Me Me — 243 13c Me Me
Mi (continuação)
Me
Me Me 14c Me Me M<
Me
Me Me
Quadro 9
g Número exemplo a b c d e f g --— 15c Me Me Me MeOOC-^^-CHjO— Me Me — 16c Me Me 3-0- Me Me Me — 17c Me Me :k> Me Me Me — 18c Me Me 3-0- Me Me Me — 19c Me Me 30- Me Me Me — 20c Me Me 30- Me OâN-^“^-0— Me Me — 21c Me Me >o- Me NHAe AoHH—^-O- Me Me — 22c Me Me 3-0- Me OgST Me Me — 23c Me Me 30- Me Ol£T Me Me — 24c Me Me 30- Me Me Me — 25c Me Me 3-0- Me Me Me — 244 (continuação) 26c Me - 3-o- Me M«OH\ ^CO— Me Me = 27c Me - 3-0- Me Me Me = 28c Me - o- Me Me Me = 29c Me Me 3-0- H H «•o-O-cmo- H _ Quadro 10 > Mo Número exemplo c d g e f g h 30c Me MeO-^^-CHíO— Me Me cr 31c H Me MeO-^^-CHíO— Me Me cr 32c yo- Me BíeO-^^-CHíO— Me Me Me 33c Me o-**- Me Me Me
Exemplo de Formulação lc (D Composto obtido no Exemplo 4c 50 mg (2) Lactose 34 mg (3) Amido de milho 10, 6 mg (4) Amido de milho (pasta) 5 mg (5) Estearato de magnésio 0, 4 mg (6) Carboximetilcelulose de cálcio 20 mg Total 120 mg 245
Os comprimidos foram preparados, de acordo com um método convencional, misturando as substâncias (1) até (6) descritas acima, e submetendo, depois, a mistura resultante a um processo de compressão de comprimidos utilizando uma máquina de compressão de comprimidos.
Exemplo Experimental 1
Efeito promotor da regeneração de neurónios dopaminérgicos após neurodegeneração induzida de MPP+ humano em cultura de neurónios dopaminérgicos mesencefálicos fetais de rato imobilizados em gliócito neonatal de rato Métodos Experimentais
Um gliócito neonatal de rato foi preparado a partir de um cérebro de um rato SD com 1 a 2 dias de idade. Catorze dias após DIV, a referida célula foi subcultivada e inoculada numa placa de cultura de 96 poços revestida com poli-L-lisina. Um nervo dopaminérgico fetal de rato foi preparado a partir de um mesencéfalo de um feto de rato SD com 14 dias de idade, e inoculado no gliócito descrito acima. Dois dias após o inicio da incubação, foi adicionado MMP+ 3 mM e incubado durante 24 horas destruindo desse modo o nervo dopaminérgico. Após 24 horas, o meio de cultura foi substituído por um meio contendo um composto da presente invenção e a incubação foi, depois, prosseguida durante 4 dias. Após conclusão da incubação seguida de fixação com p-formaldeído, o nervo dopaminérgico foi revelado com um anticorpo anti-tirosina-hidroxilase e foram contados os 246 neurónios dopaminérgicos positivos para a tirosina-hidroxilase. Os resultados são mostrados na Figura 1.
Como é evidente da Figura 1, um agente de promoção da proliferação ou diferenciação de uma célula estaminal ou célula progenitora neuronal compreendendo um composto (I) da presente invenção pode promover a diferenciação de uma célula estaminal neuronal.
Exemplo Experimental 2
Efeito promotor da neogénese neuronal em cultura da glia de rato a) Materiais Experimentais
Um rato SD neonatal foi adquirido de Charles River Japan, Inc. Um crivo de células em nylon com 40 micrones de diâmetro foi adquirido de Becton Dickinson. O meio DMEM/F12, antibióticos, aditivos N2 foram adquiridos de LIFE TECHNOLOGY. O anticorpo anti-tubulina β III foi adquirido de Sigma. O kit DAKO EnVision+/HRP foi adquirido de DAKO Japan. Os outros reagentes foram produtos comerciais de tipo analítico. 247 b) Métodos Experimentais 1. Uma cultura mista de glia de ratos
Uma cultura mista de glia de ratos foi preparada a partir de um hipocampo de um rato SD neonatal com 2 dias de idade. 0 neonato foi anestesiado por arrefecimento em gelo, sacrificado por decapitação e o cérebro foi retirado imediatamente. A meninge foi removida cuidadosamente e foi separado o córtex cerebral. 0 hipocampo foi pulverizado mecanicamente passando através de um crivo de células em nylon com 40 micrones de diâmetro. A dispersão celular foi aplicada sobre o soro e as células foram fraccionadas por uma centrifugação gradiente não continua. O sedimento foi lavado duas vezes com um meio de crescimento (DMEM/F12 suplementado com 10% de FBS e antibióticos) e, depois, dispersado. A cultura mista de glia foi inoculada numa multiplaca de 96 poços revestida com colagénio a uma densidade de 1 x 101 2 3 4 células por poço, e incubada durante 5 dias. 248 1
Ensaio de diferenciação 2
Depois de incubar durante 5 dias, a cultura mista de glia foi submetida a um ensaio de diferenciação. O meio de crescimento foi substituído por um meio isento de soro (DMEM/F12 3 suplementado com aditivos N2 e antibióticos) e foi adicionado 4 simultaneamente o composto de ensaio., depois, de deixar a diferenciação ocorrer durante 5 dias, seguida de fixação com p-formaldeído a 4% foi utilizado um anticorpo monoclonal anti-tubulina β III de ratinho e um kit DAKO EnVision+/HRP para efectuar uma imunorrevelação.
As células positivas para a tubulina β III foram contadas e os dados na presença (1 μΜ) do Composto (I) e na ausência (controlo) comparados. A% de actividade de cada Composto (I) com base na actividade do controlo não tratado é indicada no quadro mostrado a seguir.
Quadro 11
Composto do Exemplo 11a 17a 19b
Actividade promotora da diferenciação ou neogénese (%) 478 344 468
Com base nos resultados descritos acima, um agente de promoção da proliferação ou diferenciação de uma célula estaminal ou célula progenitora neuronal compreendendo um Composto (I) da presente invenção ou um seu sal ou pró-fármaco tem a capacidade de promover a diferenciação ou a neogénese de uma célula progenitora neuronal positiva para a tubulina β III.
Aplicabilidade Industrial
Um agente para promover a proliferação ou diferenciação de uma célula estaminal ou célula progenitora neuronal compreendendo um Composto (I) da presente invenção ou um seu sal ou pró-fármaco tem efeitos promotores excelentes na proliferação ou diferenciação de uma célula estaminal neuronal intrínseca e na implantação ou diferenciação no transplante de células estaminais neuronais ou células nervosas e é assim útil na 249 prevenção ou tal como uma tratamento de uma doença do sistema nervoso central doença neurodegenerativa.
Lisboa, 27 de Janeiro de 2009 250
Claims (30)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto representado pela Fórmula: R3R2'\ em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um anel homocíclico ou heterocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, titi: é uma ligação simples ou uma ligação dupla, W é (i) um grupo representado pela Fórmula:(Wa) em que o Anel A é um anel benzénico opcionalmente substituído, o Anel B é um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, 1 (ii) um grupo representado pela Fórmula: R4 R5 N- (Wb) em que R4 é (1) um grupo hidrocarboneto alifático, o qual está substituído com um grupo aromático opcionalmente substituído e, o qual pode ter um outro substituinte ou (2) um grupo acilo contendo um anel aromático opcionalmente substituído, R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo Ci_6 ou um grupo acilo, ou (iii) um grupo representado pela Fórmula: em que R4c é um grupo aromático opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído ou um grupo acilo, X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre opcionalmente oxidado, Y é um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre opcionalmente oxidado ou um imino opcionalmente substituído, Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter um outro substituinte além do grupo representado por W, ou um seu sal na produção de um agente para promover a implantação ou diferenciação do transplante de células estaminais neuronais e/ou células nervosas ou na produção de um agente para promover a proliferação ou diferenciação de uma célula 2 estaminal neuronal e/ou célula nervosa para transplante, em que as células não são de origem embrionária humana.
- 2. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que é uma ligação simples.
- 3. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que Y é um átomo de oxigénio.
- 4. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que W é um grupo representado pela Fórmula (Wa).
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que cada de R1 e R é um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6, R e um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci-6 e halogéneo, o Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6r é uma ligação simples, Y é um átomo de oxigénio, o grupo representado pela Fórmula (Wa) é um grupo representado pela Fórmula:N- em que o Anel A1 é um anel benzénico, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo, alcoxilo Ci-6 e alquilenodioxilo Ci-6. 3
- 6. Utilização de acordo com a Reivindicação 5, em que o grupo representado pela Fórmula (Wa) é um substituinte na posição 5 do anel de benzofurano.
- 7. Utilização de acordo com a Reivindicação 4, compreendendo [1] 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro- l-benzof uran-5-il ] isoindolina, [2] 5,6-dimetoxi-2- [2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina, [3] 5,6-dimetoxi-2-[3-(4- isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina, [4] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6, 7- pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5- il]-2H-isoindole, [5] 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7- pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-6,7-di-hidro-5H- [1.3] dioxolo[4,5-f]isoindole, [6] 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-6H- [1.3] dioxolo[4,5-f]isoindole, [7] 6-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-6,7-di-hidro-5H- [1.3] dioxolo[4,5-f]isoindole, [8] (R)-5,6-dimetoxi-2- [2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzof uran-5-il ] isoindolina ou [9] cloridrato de (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina.
- 8. Utilização de acordo com a Reivindicação 4 compreendendo (R)-5, 6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)- 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina.
- 9. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que W é um grupo representado pela Fórmula (Wb). 4
- 10. Utilização de acordo com a Reivindicação 9, em que cada de R1 e R2 é um grupo metilo, R3 é um grupo fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de flúor, metilo e isopropilo, o Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 subst ituintes seleccionados de alquilo Ci_6 e alcoxilo Ci-6, Y é um átomo de oxigénio, R4 é um grupo benzilo ou fenetilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de flúor, metoxilo e metilenodioxilo e R5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
- 11. Utilização de acordo com a Reivindicação 9 compreendendo (1) N-(4-fluorobenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (2) N-benzil-3-( 4- isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (3) 3-(4-isopropilfenil)-N-(4- metoxibenzil)-N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-di-hidro-l- benzof uran-5-amina, (4) 3-( 4-isopropilf enil) -N-[2- (4- metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (5) N-(4-fluorobenzil)-3-(4- isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (6) N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (7) N-(4-fluorobenzil)-3-(4- fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (8) N-(4-metoxibenzil)-2,2,4,6,7- pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (9) N-(4-fluorobenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4- metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (10) 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-amina, (11) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-amina, (12) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7- 5 tetrametil-l-benzofuran-5-amina, (13) Ν-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-1', 4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-amina ou (14) cloridrato de (R)-N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina.
- 12. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que W é um grupo representado pela Fórmula (Wc).
- 13. Utilização de acordo com a Reivindicação 12 compreendendo um composto representado pela Fórmula: R3em que cada de R1 e R2 é alquilo Ci_6, o qual pode ter um amino cíclico saturado de 6 membros substituído com fenilo ou R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar uma piperidina substituída com alquilo Ci_6 ou aralquilo C7_i6; R3 é (i) um átomo de hidrogénio, ou (ii) fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de (1) alquilo Ci_6, (2) di-alquil Ci-6amino e (3) amino cíclico saturado de 6 membros, o qual pode ter alquilo Ci-6,· R4c é (i) fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de nitro e alquil Ci-6-carboxamida, 6 (ii) alquilo Ci_6 ou alcenilo C2-6 possuindo 1 a 3 fenilo, quinolilo ou piridilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alcoxilo Ci-6, alquiltio Ci_6, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil Ci-6sulfonilo e alquil Ci_6Sulfinilo e possuindo ainda opcionalmente fenilo, carboxilo ou alcoxi Ci_6-carbonilo como substituintes adicionais, ou (iii) acilo representado pela Fórmula: -(C=0)-R5" em que R5" é fenilo substituído com alcoxilo Ci_6; e, o Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 alquilo C1-6, ou um seu sal.
- 14. Utilização de acordo com a Reivindicação 12 compreendendo: 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano, 4-metoxibenzoato de 3- (4-metilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 4- -metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)- 2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi )-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] ou um seu sal.
- 15. Método de cultura de uma célula estaminal, célula progenitora neuronal e/ou célula nervosa, em que as células não são de origem embrionária humana, compreendendo a cultura da célula estaminal, célula progenitora neuronal e/ou célula nervosa na presença de um composto representado pela Fórmula: 7 R3 R3R2'\ em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um anel homocíclico ou heterocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, :.r".zz é uma ligação simples ou uma ligação dupla, W é (i) um grupo representado pela Fórmula:(Wa) em que o Anel A é um anel benzénico opcionalmente substituído, o Anel B é um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, (ii) um grupo representado pela Fórmula: R4 R5 \/ N- (Wb) em que R4 é (1) um grupo hidrocarboneto alifático, o qual está substituído com um grupo aromático opcionalmente substituído e, o qual pode ter um outro substituinte ou (2) um grupo acilo contendo um anel aromático opcionalmente substituído, R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo Ci_6 ou um grupo acilo, ou (iii) um grupo representado pela Fórmula: em que R4c é um grupo aromático opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído ou um grupo acilo, X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre opcionalmente oxidado, Y é um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre opcionalmente oxidado ou um imino opcionalmente substituído, Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter um outro substituinte além do grupo representado por W, ou um seu sal.
- 16. Método de acordo com a Reivindicação 15, em que é uma ligação simples. 9
- 17. Método de acordo com a Reivindicação 15, em que Y é um átomo de oxigénio.
- 18. Método de acordo com a Reivindicação 15, em que W é um grupo representado pela Fórmula (Wa).
- 19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que cada de R1 e R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6/· R e um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci_6 e halogéneo, o Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 subst ituintes seleccionados de alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6, é uma ligação simples, Y é um átomo de oxigénio, o grupo representado pela Fórmula (Wa) é um grupo representado pela Fórmula:n— em que o Anel A1 é um anel benzénico, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de halogéneo, alcoxilo Ci_6 e alquilenodioxilo Ci_6.
- 20. Método de acordo com a Reivindicação 19, em que o grupo representado pela Fórmula (Wa) é um substituinte na posição 5 do anel de benzofurano.
- 21. Método de acordo com a Reivindicação 18 compreendendo [1] 2-[2,2, 4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina, [2] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7- pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5- 10 il]isoindolina, [3] 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)- 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina, [4] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3- (4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-2H-isoindole, [5] 6-[ 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7- pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-6,7-di-hidro-5H-[ 1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole, [6] 6-[2,2,4,6,7-pentametil- 3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole, [7] 6-(2,2,4,6,7-pentametil- 3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-6,7-di-hidro-5H-[ 1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole, [8] (R)-5,6-dimetoxi-2- [2,2,4,6,7-pentameti1-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina ou [9] cloridrato de (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentameti1-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzof uran-5-il ] isoindolina.
- 22. Método de acordo com a Reivindicação 18 compreendendo (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il]isoindolina.
- 23. Método de acordo com a Reivindicação 15, em que W é um grupo representado pela Fórmula (Wb).
- 24. Método de acordo com a Reivindicação 23, em que cada de R1 e R2 é um grupo metilo, R3 é um grupo fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de flúor, metilo e isopropilo, o Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo Ci-6 e alcoxilo Ci-6, Y é um átomo de oxigénio, R4 é um grupo benzilo ou fenetilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de flúor, metoxilo e metilenodioxilo e R5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. 11
- 25. Método de acordo com a Reivindicação 23 compreendendo (1) N-(4-fluorobenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (2) N-benzil-3-(4- isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (3) 3-(4-isopropilfenil)-N-(4- metoxibenzil)-N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-di-hidro-l- benzof uran-5-amina, (4) 3-(4-isopropilf enil)-N-[2-( 4- metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (5) N-(4-fluorobenzil)-3-(4- isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (6) N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (7) N-(4-fluorobenzil)-3-(4- fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (8) N-(4-metoxibenzil)-2,2,4,6,7- pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (9) N-(4-fluorobenzil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4- metilfenil)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina, (10) 3 —(4 — isopropilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-2,4,6,7-tetrameti1-1-benzofuran-5-amina, (11) N-(4-fluorobenzil)-3-(4- isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-5-amina, (12) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7- tetrametil-l-benzofuran-5-amina, (13) N-(4-fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]-5-amina ou (14) cloridrato de (R)-N-(4—fluorobenzil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-amina.
- 26. Método de acordo com a Reivindicação 15, em que W é um grupo representado pela Fórmula (Wc). 12
- 27. Método de acordo com a Reivindicação 26 compreendendo um composto representado pela Fórmula: R3em que cada de R1 e R2 é alquilo Ci_6, o qual pode ter um amino cíclico saturado de 6 membros substituído com fenilo ou R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar uma piperidina substituída com alquilo Ci_6 ou aralquilo C7-16; R3 é (i) um átomo de hidrogénio, ou (ii) fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de (1) alquilo C1-6, (2) di-alquil Ci_6amino e (3) amino cíclico saturado de 6 membros, o qual pode ter alquilo Ci_6; R4c é (i) fenilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de nitro e alquil Ci-6-carboxamida, (ii) alquilo C1-6 ou alcenilo C2-6 possuindo 1 a 3 fenilo, quinolilo ou piridilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de alcoxilo C1-6, alquiltio C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil Ci-6sulfonilo e alquil Ci-6sulfinilo e possuindo ainda opcionalmente fenilo, carboxilo ou alcoxi Ci_6-carbonilo como substituintes adicionais, ou 13 (iii) acilo representado pela Fórmula: -(C=0)-R5 em que R5 é fenilo substituído com alcoxilo Ci_6; e, o Anel C é um anel benzénico, o qual pode ter ainda 1 a 3 alquilo Ci_6, ou um seu sal.
- 28. Método de acordo com a Reivindicação 26, compreendendo: 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano, 4-metoxibenzoato de 3- (4-metilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 4- metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7- tetrametilbenzofuran-5-ilo, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4- metoxibenziloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenziloxi)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] ou um seu sal.
- 29. Método de acordo com a Reivindicação 15, em que a célula estaminal é um célula estaminal embrionária ou uma célula estaminal neuronal.
- 30. Método de acordo com a Reivindicação 15, de acordo com, o qual é preparada uma célula para terapia de transplante. Lisboa, de 27 de Janeiro 2009 14
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000306801 | 2000-10-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT1323716E true PT1323716E (pt) | 2009-02-09 |
Family
ID=18787424
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT01972687T PT1323716E (pt) | 2000-10-05 | 2001-10-04 | Promotores de proliferação e diferenciação de células estaminais e/ou de células precursoras de neurónios |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20040034049A1 (pt) |
EP (1) | EP1323716B1 (pt) |
AT (1) | ATE420869T1 (pt) |
AU (1) | AU2001292350A1 (pt) |
CA (1) | CA2424870A1 (pt) |
DE (1) | DE60137437D1 (pt) |
ES (1) | ES2317935T3 (pt) |
PT (1) | PT1323716E (pt) |
WO (1) | WO2002028850A1 (pt) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU7550398A (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-21 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Heterocyclic compounds, their production and use |
WO2003006448A1 (fr) * | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de production d'un derive de benzofuranne |
WO2003060082A2 (en) * | 2002-01-14 | 2003-07-24 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Use of modified pyrimidine compounds to promote stem cell migration and proliferation |
CA2477903C (en) * | 2002-03-01 | 2010-10-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted benzofurans useful as protein kinase b activators |
US7465815B2 (en) * | 2003-06-26 | 2008-12-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cannabinoid receptor modulator |
WO2006022311A1 (ja) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | アゾ化合物とその製造方法 |
EP2044061A2 (en) * | 2006-07-20 | 2009-04-08 | Mehmet Kahraman | Benzothiophene inhibitors of rho kinase |
TW201000099A (en) | 2008-06-20 | 2010-01-01 | Amgen Inc | S1P1 receptor agonists and use thereof |
SG173757A1 (en) | 2009-03-10 | 2011-09-29 | Takeda Pharmaceutical | Benzofuran derivatives |
EP2502909A4 (en) | 2009-11-18 | 2013-04-03 | Takeda Pharmaceutical | aminopyridine derivative |
CA2796616A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Research Development Foundation | Methods and compositions related to dopaminergic neuronal cells |
TW202317546A (zh) | 2021-07-09 | 2023-05-01 | 美商普萊克斯姆公司 | 調節ikzf2之芳基化合物及醫藥組合物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5175103A (en) * | 1991-10-21 | 1992-12-29 | Trustees Of University Of Pennsylvania | Preparation of pure cultures of post-mitotic human neurons |
WO1996015226A1 (en) * | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Neurospheres Holdings Ltd. | Regulation of neural stem cell proliferation |
US5523309A (en) * | 1995-03-10 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzofuran pharmaceutical compounds |
US6428977B1 (en) * | 1995-12-20 | 2002-08-06 | Curis, Inc. | Signalin family of TGFβ signal transduction proteins, and uses related thereto |
JPH1149765A (ja) * | 1997-06-05 | 1999-02-23 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物、その製造法および剤 |
JP3553442B2 (ja) * | 1998-12-04 | 2004-08-11 | 武田薬品工業株式会社 | ベンゾフラン誘導体、その製造法および用途 |
ATE261435T1 (de) * | 1998-12-04 | 2004-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen |
-
2001
- 2001-10-04 EP EP01972687A patent/EP1323716B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-04 WO PCT/JP2001/008739 patent/WO2002028850A1/ja active Application Filing
- 2001-10-04 US US10/398,278 patent/US20040034049A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-04 AT AT01972687T patent/ATE420869T1/de active
- 2001-10-04 AU AU2001292350A patent/AU2001292350A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-04 PT PT01972687T patent/PT1323716E/pt unknown
- 2001-10-04 DE DE60137437T patent/DE60137437D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-04 CA CA002424870A patent/CA2424870A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-04 ES ES01972687T patent/ES2317935T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-12-14 US US12/002,273 patent/US20090012081A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60137437D1 (de) | 2009-03-05 |
EP1323716A4 (en) | 2005-02-09 |
WO2002028850A1 (fr) | 2002-04-11 |
EP1323716B1 (en) | 2009-01-14 |
CA2424870A1 (en) | 2003-04-04 |
EP1323716A1 (en) | 2003-07-02 |
US20040034049A1 (en) | 2004-02-19 |
ES2317935T3 (es) | 2009-05-01 |
US20090012081A1 (en) | 2009-01-08 |
ATE420869T1 (de) | 2009-01-15 |
AU2001292350A1 (en) | 2002-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6479536B1 (en) | Benzofuran derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof | |
US20090012081A1 (en) | Agents for promoting the proliferation or differentiation of stem cells or neural progenitor cells | |
US11292766B2 (en) | Substituted piperidine compound and use thereof | |
DE60125026T2 (de) | Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung | |
US20070149558A1 (en) | Benzo-fused 5-membered heterocyclic compounds, their production and use | |
WO1998008842A1 (en) | Cyclic ether compounds as sodium channel modulators | |
US20060241168A1 (en) | Antidepressant | |
JP4357802B2 (ja) | ベンゼン環縮合5員複素環式化合物、その製造法および用途 | |
JP2002348239A (ja) | 幹細胞・神経前駆細胞の増殖・分化促進剤 | |
JP3553442B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体、その製造法および用途 | |
JPH1149765A (ja) | 複素環化合物、その製造法および剤 | |
JP4364467B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体、その製造法および用途 |