WO2006022311A1 - アゾ化合物とその製造方法 - Google Patents

アゾ化合物とその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2006022311A1
WO2006022311A1 PCT/JP2005/015390 JP2005015390W WO2006022311A1 WO 2006022311 A1 WO2006022311 A1 WO 2006022311A1 JP 2005015390 W JP2005015390 W JP 2005015390W WO 2006022311 A1 WO2006022311 A1 WO 2006022311A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
formula
group
ring
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/015390
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tomomi Ikemoto
Takeshi Yamasaki
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority to EP05774858A priority Critical patent/EP1783121A4/en
Priority to US11/661,183 priority patent/US7521545B2/en
Priority to CA002576063A priority patent/CA2576063A1/en
Priority to JP2006531962A priority patent/JPWO2006022311A1/ja
Publication of WO2006022311A1 publication Critical patent/WO2006022311A1/ja
Priority to IL180999A priority patent/IL180999A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to an aromatic azo compound having a diazo group at the 5-position of 2,3_dihydrobenzofuran, and 2,3_dihydrobenzazofuran having an amino group or a condensed cyclic amino group at the 5-position. _ It relates to a method for producing dihydrobenzofuran derivatives.
  • a compound having a substituted amino group at the 5-position of the 2,3-dihydrobenzofuran ring is an important compound as a raw material for pharmaceuticals, since many compounds have useful physiological activities.
  • Patent Document 2 discloses bromination of the 5-position of 2,3-dihydrobenzobenzofuran, reaction with benzylamine to replace bromine with a pendinoleamino group, and subsequent catalytic reduction to remove the pendinoleamino group.
  • a method for introducing an amino group at the 5-position of 2,3-dihydrobenzofuran is disclosed.
  • Patent Document 1 International Publication No. 00/34262 Pamphlet
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-104981
  • Patent Document 3 International Publication Pamphlet 98/08842
  • Non-Patent Document 1 Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 1521-1526
  • the present invention provides an aromatic azo compound having a diazo group at the 5-position of a 2,3-dihydrobenzofuran ring, and an amino group or isoindoleyl at the 5-position from the raw material.
  • the purpose of the present invention is to provide a new and efficient production method suitable for industrial production of 2,3-dihydrobenzofuran derivatives having a group.
  • the present inventors have conducted a diazo coupling reaction between a benzene diazonium salt having an electron withdrawing group and a 2,3-dihydrobenzofuran derivative. It was found that the reaction proceeds in high yield when carried out in a mixed solvent of water and a predetermined polar organic solvent, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides:
  • ring A has at least one electron-withdrawing group in addition to the diazo group, and an optionally substituted benzene ring, X— represents an anion).
  • R 1 and R 2 are the same or different, respectively.
  • Anorekinore, R 3 is is substituted
  • a reel that may have been R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C alkyl, halogen, C alkoxy or C alkylthio)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each is alkyl, R 3 is substituted
  • R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, C alkyl, halogen, C alkoxy or C alkylthio,
  • R 7 , R 1Q and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally halogenated C alkyl, nitro, C alkoxysulfonyl, C alkoxysulfur.
  • R 9 represents a halogen atom
  • R 9 represents halogenated C alkyl, nitro, C alkoxysulfonyl
  • diazo coupling reaction between a benzene diazonium salt having an electron withdrawing group and a 2,3-dihydrobenzofuran derivative is carried out between water and a certain polar organic solvent.
  • an aromatic azo compound having a diazo group at the 5-position of the 2,3-dihydrobenzofuran ring can be quantitatively obtained.
  • each compound may be a racemate or an optically active substance.
  • the A ring represents an optionally substituted benzene ring having at least one electron withdrawing group in addition to the diazo group.
  • the electron withdrawing group substituted on the A ring include halogenated C alkyl, nitro, C alkoxysulfo.
  • Examples include rubamoyl and halogen atoms.
  • the halogenated C alkyl includes trifluoromethyl, trifluoro
  • Alkoxysulfonyl includes methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl and the like.
  • C Alkoxysulfenyl includes methoxysulfinyl, ethoxysulfinyl, etc.
  • N, N DiC alkylaminosulfonyl includes N, N dimethylaminosulfonyl
  • C alkyl carbonyl includes acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl
  • C Alkoxycarbonyl includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, pro
  • N, N Di C alkyl rubamoyl includes N, N dimethylcarbamoyl,
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • nitro, C alkoxysulfonyl, etc. are preferred as electron withdrawing groups.
  • the substitution position of is preferably the para-position and ortho-position of the A ring.
  • the number of electron withdrawing groups is preferably 1 to 3.
  • At least one electron withdrawing group other than a diazonium group, represented by A ring, and further substituted, may be, or may be benzene ring" in "A further substituted or may be Examples of the substituent of “R, benzene ring” include a C alkyl group.
  • the benzene diazonium salt represented by the above formula (I) is an anion represented by X—.
  • halogen anions eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • tetrahalogenoborates eg, tetrafluoroborate
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents C
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C alkyl, halogen,
  • C represents alkoxy or C alkylthio.
  • C alkyl represented by R 1 or R 2 examples include methyl, ethyl, propyl,
  • Examples of the “aryl group” in the “optionally substituted aryl group” represented by R 3 include phenyl, naphthyl and the like, and the “aryl group” in the “optionally substituted aryl group” is exemplified.
  • substituents include: (1) halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (2) C alkylene dioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.)
  • Halogenated may, C alkyl, (6) Halogenated
  • C arylenoyl eg, phenolic, 1
  • C 1 -alkyl is preferable.
  • aryl group means that each substituent is substituted when the number of substituents which may have, for example, 1 to 5, preferably:! May be the same or different.
  • Examples of the “optionally halogenated C alkyl” include 1 to 5, preferably
  • C alkyl eg, methinole, ethyl, propyl, isopropylinole, butyl, isobutyl, sec-
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C alkenyl eg, vinyl, aranole, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec ⁇
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Butenyl and the like include biel, aryl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, 3,3,3-trifluoro-1-propenyl, 4,4,4 trifluoro-1-butenyl, and the like.
  • Examples of the “optionally halogenated C alkynyl” include 1 to 5, preferably
  • C alkynyl eg, etul, propargyl, butur, 1_hexyl, etc.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • I can get lost.
  • Specific examples include ethur, propargyl, buthur, 1_hexyl, 3,3,3_trifluoro-1_propynyl, 4,4,4_trifluoro_1-butul, and the like.
  • C cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexane
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexenole, 2,2,3,3 tetrafluorocyclopentyl, 4 chlorocyclohexyl and the like.
  • C alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutyl
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio
  • Butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4, 4, 4 trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • acyl for example, formyl, carboxy, rubamoyl, C alkyl
  • C alkoxycarbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • 5- or 6-membered heterocyclic carboninole eg, nicotinol, isonicotinoyl, 2_thenoinole, 3_thenoinole, 2-fluoroinole, 3-fluoroinole, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl , Piperidinocarbonyl, 1 Pyrrolidinylcarbonyl, etc.
  • rubamoyl eg, phenylcarbamoyl, 1_naphthylcarbamoyl, 2_naphthylcarbamoyl, etc.
  • thiocarbamoyl eg, 5- or 6-membered heterocyclic rubamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3_pyridylcarbamoyl) , 4_pyridylcarbamoyl, 2—Cheylcarbamoyl, 3_Cheylcarbamoyl, etc.), C alkylsulfonyl (eg, phenylcarbamoyl, 1_naphthylcarbamoyl, 2_naphthylcarbamoyl, etc.), thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic rubamoyl (eg, 2-pyridylcarbam
  • methylsulfonyl e.g., methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.
  • C arylsulfonyl e.g., phenyl
  • Inyl eg, phenyl sulfier, 1_naphthyl sulfiel, 2_naphthyl sulfinyl, etc.
  • acylamino examples include formylamino, C alkylcarbonylamino
  • acetylamino acetylamino
  • c-aryl carbonylamino e.g., phenylcarbonyl
  • acyloxy for example, C alkylcarbonyloxy (for example, acetate
  • aryl-force ruberamoyloxy eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarb
  • nicotinyloxy eg, nicotinyloxy and the like.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include C alkyl (eg, methinole, ethyl, propyl, iso
  • 10-membered aromatic heterocyclic group eg, 2_ or 3_ chenyl, 2—, 3_ or 4_ pyridinole, 2_, 3_, 4_, 5_ or f or 8_ quinolinole, 1 _ , 3 _, 4_ or f 5_ isoquinolinol, 1-, 2_ or 3 _ indolyl, 2_ benzothiazolyl, 2_ benzo [b] chenyl, benzo [b] furanyl, etc.) It is done.
  • C alkyl represented by R 4 , R 5 or R 6 includes C 1 alkyl represented by R 1 or R 2
  • halogen represented by R 4 , R 5 or R 6 examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C alkoxy represented by R 4 , R 5 or R 6 includes methoxy, ethoxy, propoxy
  • C alkylthio represented by R 4 , R 5 or R 6 includes methylthio, ethylthio,
  • propylthio isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like.
  • R 4 , R 5 and R 6 are preferably C alkyl.
  • R 7 , R 8 , R 1Q and R 11 are the same or different and each is a hydrogen atom, C halogenoquinole which may be halogenated, nitro, C alkoxysulfo
  • Sulfonyl eg, N, N-dimethylaminosulfonyl, etc.
  • cyan C alkyl-carbo
  • Nyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • c alkoxycarbonyl eg, methoxycal Bonyl, ethoxycarbonyl, etc.
  • N, N di C alkyl rubamoyl eg, N, N
  • Dimethylcarbamoyl, N, N jetylcarbamoyl, etc.) or a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • R 7 , R 8 , R 1Q or R 11 is represented as “norogenated, or may be, C alkyl”.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, or iodine
  • C alkyl eg, methinole, ethyl
  • Propyl isopropyl
  • Specific examples include methinole, chloromethinole, difluoromethyl, trichloromethylenole, trifluoroleomethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2, 2, 2_trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propinole, 3, 3, 3_trifluoropropyl.
  • these salts include, for example, inorganic acids (for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) Or organic acids (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citrate, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc. ) And the like are used.
  • inorganic acids for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • organic acids for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citrate, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.
  • an inorganic base for example, an alkali metal or an alkaline earth metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium
  • organic base for example, triethylamine
  • R 9 represents a halogenated C alkyl (eg, trichloromethyl, trif
  • Alkoxysulfinyl eg, methoxysulfinyl, ethoxys
  • N, N-di C alkylaminosulfonyl eg, N, N-dimethylamino
  • Shea C alkyl-carbonyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • C alkoxycarbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.
  • N, N Di-C alkyl rubamoyl eg, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-jet
  • Tilcarbamoyl etc. or a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • the benzenediazonium salt represented by the formula (I) is produced according to a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course 14, P.1564-P. 1573, or the like.
  • the power to do S for example, the expression ():
  • a ring has the same meaning as in formula (I)
  • the produced benzene diazo salt may be isolated from the reaction solution and used for the diazo coupling reaction in the next step, or may be polar so as to have a predetermined ratio in the reaction solution without isolation.
  • An organic solvent and a 2,3-dihydrobenzofuran derivative may be added and subjected to a diazo coupling reaction in situ.
  • the azo coupling reaction between the benzenediazonium salt represented by the formula (I) and the 2,3-dihydrobenzofuran derivative represented by the formula (II) By proceeding in a mixed solvent consisting essentially of the solvent, the process proceeds with good yield.
  • the organic solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitriles eg, acetonitrile, propionitrile, etc.
  • esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl propionate, etc.
  • ketones Eg, acetone, 2-butanone, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol, methoxyethanol, etc.
  • ethers eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • substantially means that the reaction is impractical in addition to a mixed solvent containing no other solvent (that is, a solvent other than water and an organic solvent (excluding carboxylic acid solvents)). It includes a mixed solvent containing other solvents in an amount ratio that does not inhibit to any extent.
  • the carboxylic acid solvent means a solvent having a carboxyl group.
  • the “amount ratio that does not inhibit the reaction to an impractical level” may vary depending on the type of other organic solvent, but usually 70% (v / v) or more of the mixed solvent is preferable. It is preferably 80% (v / v) or more, more preferably 90% (v / v) or more.
  • the “other solvent” that can be used is not particularly limited.
  • carboxylic acids eg, carboxylic solvents such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid
  • amides eg, dimethylformamide, dimethylacetamide.
  • N-methylpyrrolidone hexamethylphosphoramide and the like
  • dimethylsulfoxy and the like e.g., dimethylsulfoxy and the like.
  • acetonitrile, acetone and methyl acetate are preferable as the organic solvent.
  • the mixing ratio of water and organic solvent is 1:99 to 99: 1, preferably 10:90 to 90:10 by volume.
  • the azo coupling reaction may be carried out by reacting 1 mol of the 2,3-dihydrobenzofuran derivative represented by the formula (II) with the benzenediazonium salt represented by the formula (I). Perform in mole ratio.
  • the reaction temperature is 20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, and the reaction time is 0.5 to 100 hours.
  • the obtained compound of the formula (III) can be easily isolated by a conventional method such as extraction or crystallization, if necessary.
  • Reduction can be achieved by using sodium nitrite or palladium or Raney as the reducing agent.
  • a catalytic reduction method using Nikel or the like as a catalyst is used.
  • sodium nitrite is preferred.
  • the sodium nitrite used for formula (III) is 0.5-20 equivalents and the reaction temperature is 20 forces 200 ° C, preferably 0-150 ° C. It is.
  • This reduction reaction proceeds in a good yield by performing it in a mixed solvent of water and an organic solvent.
  • the organic solvent any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitriles eg, acetonitrile, propionitryl
  • esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl propionate
  • Ketones eg, acetone, 2-butanone, etc.
  • carboxylic acids eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol, methoxyethanol, etc.
  • ethers examples, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • amides eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, N_methylpyrrolidone, hexamethylphosphamide, etc.
  • dimethyl sulfoxide etc.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • the reduction reaction may be any solvent as long as the reaction is not inhibited.
  • nitriles eg, acetonitrile, propionitryl
  • esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl propionate
  • ketones Eg, acetone, 2-butanone, etc.
  • carboxylic acids eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol, methoxyethanol, etc.
  • ethers Examples, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • amides eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrroli
  • Compound (V) can be produced by reacting compound (IV) with compound (VI), optionally in the presence of a base.
  • Examples of the “leaving group” represented by L 1 and L 2 in the compound (VI) include hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), halogenated C
  • alkylsulfonyloxy eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, etc.
  • optionally substituted c-arylsulfone Nyloxy etc. are mentioned. “Optionally substituted C arylsulfonyl
  • xy examples include C-anolequinole (eg, methinole, ethyl, propyl, isopropylinole,
  • the amount of compound (VI) to be used is about 1.0 to about 5.0 monole, preferably about 1.0 to about 2.0 monole per 1 mol of compound (IV).
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropinoleamine, tributylamine, Tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminoviridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • alkali metal hydrides examples include alkali metal hydrides, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and strong tert-butoxide. It is done.
  • the amount of the base to be used is about 1.0 to about 10.0 mol, preferably about 2.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (IV). If desired, it can also be produced by reacting in the presence of a quaternary ammonium salt together with a base.
  • quaternary ammonium salt examples include tetraptylammonium salt and the like.
  • the quaternary ammonium salt is used in an amount of about 0.1 to about 2.0 moles, preferably f-thread thread thread 1.0 monole, per mole of compound (IV).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • a solvent such as a solvent or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction time is usually about 30 minutes and about 48 hours, preferably about 1 hour and about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 150 ° C.
  • optically active compound (IV) can be optically resolved by a known method. Specifically, for example, the compound (IV) or a salt thereof is induced to form a salt with an optically active acidic compound and optically resolved as follows, whereby the optically active form of compound (IV) or a salt thereof is obtained.
  • Manufacture power S is possible.
  • a diastereomeric salt is formed by reacting compound (IV) with an optically active acidic compound as an acidic resolving agent in a suitable solvent.
  • the optically active acidic compound include an optically active tartaric acid derivative such as an optically active ⁇ , ⁇ '-sianole tartaric acid derivative, an optically active amino acid derivative such as an optically active N-asinole amino acid, a formula:
  • Ar represents an optionally substituted aromatic hydrocarbon group
  • R a and R b represent a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, a substituent, respectively.
  • a lower alkoxy group which may have a substituent, a force indicating a halogen atom or a nitro group, or R b together with a substituent, an alkylene group or a substituent. It has a label, but it shows a real range. * Indicates the position of the asymmetric carbon.
  • Optically active phosphorus represented by And acid derivatives.
  • the preferred acyl group of the diacil tartaric acid derivative is, for example, a lower (C) alkanoyl group such as acetylenole, propionyl, butyryl, valeryl, benzoyl, ⁇ -
  • Aroyl groups such as chlorobenzoyl and naphthoyl. ⁇ ⁇ ⁇ '_ Di-acyl tartaric acid
  • the most preferred one is ⁇ , ⁇ '-di- ( ⁇ -toluoyl) tartaric acid.
  • ⁇ ⁇ acyl group of the ⁇ ⁇ acylamino acid derivative include lower (C) alkanoyl groups such as acetyl, propionyl, butyryl, and valeryl, benzoyl, ⁇ -chloro
  • Examples include aroyl groups such as rubenzoyl and naphthoyl.
  • Examples of amino acids include
  • phenyldaricin Most preferred as a sacylamino acid derivative is __ (3,5-dinitrobenzoyl) 1-a-phenylglycine.
  • the optically active phosphoric acid derivative can be easily obtained according to the method described in JP-A 61-103886, J. Org. Chem., 50, 4508 (1985), etc.
  • This compound can also be easily obtained as a commercial product.
  • the obtained compound (V) has low toxicity, for example, neurotrophic factor-like action, neurotrophic factor activity enhancing action, neurodegeneration inhibitory action, ⁇ -amyloid toxicity inhibitory action, neurogenesis and regeneration promoting action, neural stem cell and It has excellent pharmaceutical actions such as proliferation and differentiation promoting action in sputum or nerve cells, and is useful as a medicine for mammals including humans.
  • Compounds (III) and (Ilia) are useful as intermediates for the synthesis of compound (V).
  • compound (V) is, for example, a neurodegenerative disease (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, spinocerebellar degeneration), mental Neurological disorders (eg, schizophrenia), head trauma, spinal cord injury, cerebrovascular disorder, cerebrovascular It is effective against dementia, peripheral neuropathy (eg, diabetic neuropathy, etc.), etc., and is used as a prophylactic / therapeutic agent for these diseases.
  • Compound (V) is also used for circulatory diseases such as stroke.
  • Examples of the compound (V) include (5) -dimethoxy-2_ [2,2,4,6,7_pentamethinole 3 _ (4_methinorefinole) 1, 2, _Dihydro 1-Benzofuran 5-Inole] isoindoline, 5,6-Dimethoxy _ 2_ [3- (4-Isopropylphenol) 1, 2, 2, 4, 6, 7 Pentamethyl 1 2 , 3 Dihydro-1 1-benzofuran-5 Inole] isoindoline, not included in Compound V) (R) _ 5, 6-Dimethoxy 1 2_ [2, 2, 4, 6,, 7 Pentamethyl 1 3- (4 Methylphenol 1) 2,3 Dihydro-1 1-Benzofuran 1_Inole] isoindoline or (R) _ 5,6-Dimethoxy _ 2_ [2, 2, 4, 6, 7_Pentamethylol 3- (4-methylphenol) 2) 1 2, 3 Dihydro 1-benzofuran 1-5] isoindoline hydroch
  • Compound (V) can be used as a prophylactic / therapeutic agent for the above diseases in a pharmaceutical composition or preparation according to known methods, for example, the methods described in EP483772A, WO00 / 34262 and WO 03/051355. .
  • the wet crystals were added to a mixed solution of toluene and 2N aqueous sodium hydroxide solution, and after separation, the organic layer was concentrated.
  • the concentrate was recrystallized from aqueous methanol, and the obtained crystals were dried under reduced pressure to give the title compound (3.5 g, yield 86%).
  • the wet crystals were added to a mixed solution of toluene (20 mL) and 2N aqueous sodium hydroxide (20 mL), dissolved by heating at 60 ° C. After liquid separation, the organic layer was concentrated. The concentrate was dissolved in methanol (10 mL) with heating, and water (10 mL) was added. The mixture was stirred at 65 to 70 ° C for 1 hour, then allowed to cool to room temperature, and further stirred at 0 to 5 ° C for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, and the crystals were washed with a mixed solution of methanol (5 mL) and water (5 mL). The crystals were dried under reduced pressure to give the title compound (2.4 g, yield 87%).
  • an aromatic azo compound having a diazo group at the 5-position of the 2,3-dihydrobenzofuran ring, and having an amino group or an isoindolyl group at the 5-position from the raw material can be provided.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
ァゾ化合物とその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、 2, 3_ジヒドロべンゾフランの 5位にジァゾ基を有する芳香族ァゾ化合 物、およびそれを原料とする 5位にアミノ基または縮合環状アミノ基を有する 2， 3_ジ ヒドロべンゾフラン誘導体の製造法に関する。
背景技術
[0002] 2, 3—ジヒドロべンゾフラン環の 5位に置換アミノ基を有する化合物は有用な生理 活性を有する化合物が多ぐ医薬品原料として重要な化合物であるため、その前駆 体となる 5位にアミノ基を有する 2, 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体の工業的に有利な 合成法が広く求められている。
従来、 2, 3—ジヒドロべンゾフラン環の 5位に置換アミノ基を導入するためには、特 許文献 1に記載されてレ、るように、あらかじめ所望の位置に置換アミノ基が導入され たフエノール誘導体を原料として用いて 2, 3—ジヒドロべンゾフランを構築する力、 5 位が無置換の 2, 3—ジヒドロべンゾフランのニトロ化、ニトロソ化を行った後に、還元 反応に付しアミノ基に導く合成法が知られている。また、特許文献 2には 2， 3_ジヒド 口べンゾフランの 5位をブロモ化した後、ベンジルァミンと反応させることによってブロ モをペンジノレアミノ基と置換し、次いで接触還元することによって該ペンジノレアミノ基 の脱ベンジルを行レ、、 2, 3—ジヒドロべンゾフランの 5位にアミノ基を導入する方法が 開示されている。
一方、ベンゼンジァゾニゥム塩とのジァゾカップリング反応により 2, 3—ジヒドロベン ゾフラン環の 5位にジァゾ基を導入することができれば、得られたジァゾ化合物を還 元することにより 2, 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体の 5位に簡便にアミノ基を導入す ること力 Sできる力 通常のジァゾカップリング反応の条件下ではベンゼンジァゾニゥム 塩と 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体との間でジァゾ力ップリング反応は全く進行し ない。なお、ジァゾカップリング反応の溶媒としては通常は水が用いられ、水と有機溶 媒の混合溶媒も用いられることがある力 2, 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体のジァゾ カップリング反応に水と酢酸との混合溶媒を用いたものとして特許文献 3や非特許文 献 1がある力 本願発明の化合物に対しては収率が極めて悪く適用できない。
5—アミノー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン化合物の有用性に鑑み、これらの工業的生 産に適した、より緩和な反応条件下での好収率の製造法の提供が望まれてレ、る。 特許文献 1：国際公開第 00/34262号パンフレット
特許文献 2 :特開 2003— 104981号公報
特許文献 3：国際公開パンフレット 98/08842号
非特許文献 1 : Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 1521 - 1526
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] このような事情に鑑み、本発明は、 2, 3—ジヒドロべンゾフラン環の 5位にジァゾ基 を有する芳香族ァゾ化合物、およびそれを原料とする 5位にアミノ基またはイソインド リル基を有する 2， 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体の効率的かつ簡便な、工業的生産 に適した新規な製造法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、電子吸引基を有 するベンゼンジァゾニゥム塩と 2, 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体とのジァゾカップリン グ反応を水と所定の極性有機溶媒の混合溶媒中で行うと反応が高収率で進行する ことを見出し、本発明を完成するに至った。
[0005] すなわち、本発明は、
(1)式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 A環はジァゾ二ゥム基以外に少なくとも 1以上の電子吸引基を有し、さらに置 換されていてもよいベンゼン環を、 X—はァニオンを示す）で表されるベンゼンジァゾ二 ゥム塩と、 式 (II) :
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1および R2は、同一または異なって、それぞれ。 ァノレキノレを、 R3は置換さ
1 -6
れていてもよいァリールを、
Figure imgf000005_0002
R5および R6は、同一または異なって、それぞれ水素 原子、 C アルキル、ハロゲン、 C アルコキシまたは C アルキルチオを示す）で
1 -6 1 -6 1 -6
表される化合物またはその塩とを、水と有機溶媒 (カルボン酸系溶媒を除く）とから実 質的になる混合溶媒中でジァゾカップリング反応に付すことを特徴とする式 (III) :
[化 3]
Figure imgf000005_0003
(式中、 A環および 1^〜1 6は上記と同義である）で表される芳香族ァゾ化合物または その塩の製造法、
(2)水と有機溶媒の混合比率が、容積比で 1： 99〜99： 1であることを特徴とする上 記（1)記載の製造法、
(3)有機溶媒がァセトニトリル、アセトンまたは酢酸メチルである上記（2)記載の製 造法、
(4) Α環に置換する電子吸引基のうち、少なくとも 1つがニトロ基である上記（1)記 載の製造法、
(5)ニトロ基が A環のオルト位または/およびパラ位に置換してレ、ることを特徴とす る上記 (4)記載の製造法、
(6)式（Ilia)： ( Ilia：)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1および R2は、同一または異なって、それぞれ。 アルキルを、 R3は置換さ
1-6
れていてもよいァリールを、 R4、 R5および R6は、同一または異なって、それぞれ水素 原子、 C アルキル、ハロゲン、 C アルコキシまたは C アルキルチオを示し、
1-6 1-6 1-6
R7、 R1Qおよび R11は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン化され ていてもよい C アルキル、ニトロ、 C アルコキシスルホニル、 C アルコキシスル
1-6 1-6 1-6 フィニノレ、 N, N ジ C アルキルアミノスルホニル、シァノ、 C アルキル カルボ
1-6 1-6
ニル、 C アルコキシカルボニル、 N, N—ジ C アルキル—力ルバモイルまたはハ
1-6 1-6
ロゲン原子を示し、 R9は、ハロゲン化 C アルキル、ニトロ、 C アルコキシスルホニ
1-6 1-6
ル、 C アルコキシスルフィエル、 N, N—ジ C アルキルアミノスルホニル、シァノ、
1-6 1-6
C アルキル—カルボニル、 C アルコキシカルボニル、 N, N—ジ C アルキル
1-6 1-6 1-6
—力ルバモイルまたはハロゲン原子を示す）で表される芳香族ァゾ化合物またはその 塩、
(7)上記（1)記載の製造法によって得られた式 (III)：
[化 5]
Figure imgf000006_0002
(式中、 A環および！^〜 は上記（1)におけると同義である）で表される芳香族ァゾ 化合物またはその塩を還元反応に付して式 (IV)： (IV)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R R6は上記（1)におけると同義である）で表されるアミンィ匕合物またはその 塩を得、次いで該ァミンィ匕合物（IV)と 1 , 2—ビスハロゲノメチルベラトロールとを反応 させることを特徴とする式 (V) :
[化 7]
Figure imgf000007_0002
(式中、 R1〜 は上記（1)におけると同義である)で表される化合物の製造法を提供 するものである。
発明の効果
[0006] 本発明の製造法によれば、電子吸引基を有するベンゼンジァゾニゥム塩と 2, 3- ジヒドロべンゾフラン誘導体とのジァゾカップリング反応を水と一定の極性有機溶媒の 混合溶媒中で行うことにより、 2, 3—ジヒドロべンゾフラン環の 5位にジァゾ基を有す る芳香族ァゾ化合物が定量的に得られるので、これを合成原料とすることによって、 医薬品として有用な 5位にイソインドリル基を有する 2, 3—ジヒドロべンゾフラン誘導 体の効率的かつ簡便な、工業的生産に適した新規な製造法を提供することができる 発明を実施するための最良の形態
[0007] 本明細書中、特に断りの無い限り、各化合物はラセミ体であっても光学活性体であ つてもよい。 上記式（I)および（III)において、 A環はジァゾ二ゥム基以外に少なくとも 1以上の電 子吸引基を有し、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。 A環に置換する電 子吸引基としては、例えばハロゲン化 C アルキル、ニトロ、 C アルコキシスルホ
1 -6 1 -6
ニル、 C アルコキシスルフィニル、 N， N—ジ C アルキルアミノスルホニル、シァノ
1 -6 1 -6
、 C アルキル—カルボニル、 C アルコキシカルボニル、 N, N—ジ C アルキル
1 -6 1 - 6 1 -6
—力ルバモイルおよびハロゲン原子等が挙げられる。
具体的には、ハロゲン化 C アルキルとしては、トリフルォロメチル、トリフルォロェ
1 - 6
チル等が挙げられる。
C アルコキシスルホニルとしては、メトキシスルホニル、ェトキシスルホニル等が挙
1 -6
げられる。
C アルコキシスルフィエルとしては、メトキシスルフィニル、ェトキシスルフィニル等
1 -6
が挙げられる。
N, N ジ C アルキルアミノスルホニルとしては、 N, N ジメチルアミノスルホニ
1 -6
ノレ、 N, N ジェチルアミノスルホニル等が挙げられる。
C アルキル カルボニルとしては、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
1 -6
ル等が挙げられる。
C アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
1 -6
ポキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル等が挙げられる。
N, N ジ C アルキル一力ルバモイルとしては、 N, N ジメチルカルバモイル、
1 -6
N, N ジェチルカルバモイル等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
なかでも、電子吸引基としてはニトロ、 C アルコキシスルホニルなどが好ましぐそ
1 -6
の置換位置としては A環のパラ位およびオルト位が好ましい。また、電子吸引基の置 換数としては 1〜3が好ましい。
[0008] A環で表される「ジァゾニゥム基以外に少なくとも 1以上の電子吸引基を有し、さらに 置換されてレ、てもよレ、ベンゼン環」における「さらに置換されてレ、てもよレ、ベンゼン環」 の置換基としては、例えば、 C アルキル基等が挙げられる。
1 -3
[0009] 上記式（I)で表されるベンゼンジァゾニゥム塩にぉレ、て、 X—で表されるァニオンとし ては、ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）の陰イオンおよびテトラハロゲノボレ ート（例、テトラフルォロボレート）等が挙げられる。
上記式（11)、（111)、 (Ilia) , (IV)および（V)において、 R1および R2は、同一または 異なって、それぞれ C
Figure imgf000009_0001
R5および R6は、同一または異なって、それぞれ水素原子、 C アルキル、ハロゲン、
1-6
C アルコキシまたは C アルキルチオを示す。
1-6 1-6
R1または R2で表される C アルキルとしては、例えばメチル、ェチル、プロピル、ィ
1-6
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec -ブチル、 tert -ブチル、ペンチル、へキシル等が 挙げられる。
R3で表される「置換されていてもよいァリール基」における「ァリール基」としては、例 えばフエニル、ナフチルなどが挙げられ、「置換されていてもよいァリール基」におけ る「ァリール基」の置換基としては、例えば (1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素等）、（2)C アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等）
1-3
、（3)ニトロ、（4)シァ入（5)ハロゲン化されてレ、てもよレ、C アルキル、（6)ハロゲン化さ
1-6
れていてもよい C アルケニル、（7)ハロゲン化されていてもよい C アルキニル、（8)
2-6 2-6 ハロゲン化されていてもよい C シクロアルキル、（9)C ァリーノレ（例、フエ二ノレ、 1
3-6 6-14
ナフチル、 2 ナフチル、ビフエ二リル、 2 アンスリル等）、（10)ハロゲン化されてい てもよい C アルコキシ、（11)ハロゲン化されていてもよい C アルキルチオまたはメ
1-6 1-6
ルカプト、（12)ヒドロキシ、（13)ァミノ、（14)モノ一 C アルキルアミノ（例、メチノレアミノ、
1-6
ェチルァミノ等）、（15)モノ一 C ァリーノレアミノ（例、フエニルァミノ、 1—ナフチルァ
6-14
ミノ、 2 ナフチルァミノ等）、（16)ジ一 C アルキルァミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチ
1-6
ルァミノ等）、（17)ジ一 C ァリーノレァミノ（例、ジフヱニルァミノ等）、（18)ァシル、（19)
6-14
アシノレアミノ、（20)ァシルォキシ、（21)置換基を有していてもよい 5〜7員飽和環状アミ 入（22)5〜： 10員芳香族複素環基 (例、 2_または 3_チェニル、 2—， 3_または 4_ ピリジノレ、 2_, 3_, 4_， 5_また fま 8_キノリノレ、 1_， 3_， 4_また fま 5_イソキノリ ル、 1—, 2_または 3_インドリル、 2_ベンゾチアゾリル、 2_ベンゾ [b]チェニル、 ベンゾ [b]フラニル等）、（23)スルホ、（24)C ァリールォキシ（例、フエニルォキシ、
6-14
ナフチルォキシ等）等が挙げられる。なかでも、好ましくは C —アルキルである。 上記「ァリール基」は、上記置換基を、置換可能な位置に、例えば 1〜5個、好ましく は:!〜 3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異 なっていてもよい。
上記「ハロゲン化されていてもよい C アルキル」としては、例えば 1〜5個、好まし
1 - 6
くは 1〜3個のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、ブチル、イソブチル、 sec-
1 -6
ブチル、 tert -ブチル、ペンチル、へキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチ ノレ、クロロメチノレ、ジフルォロメチル、トリクロロメチノレ、トリフルォロメチル、ェチル、 2 —ブロモェチル、 2, 2, 2 _トリフルォロェチル、ペンタフルォロェチル、プロピノレ、 3， 3, 3 _トリフノレオ口プロピル、イソプロピル、ブチル、 4， 4， 4_トリフルォロブチル、ィ ソブチル、 sec -ブチル、 tert -ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 5, 5， 5 _トリフルォロペンチル、へキシル、 6， 6， 6 _トリフルォ口へキシル等が挙げられる 上記「ハロゲン化されていてもよい C アルケニル」としては、例えば 1〜5個、好ま
2- 6
しくは 1〜3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C アルケニル（例、ビニル、ァリノレ、イソプロぺニル、ブテニル、イソブテニル、 sec-
2-6
ブテニル等）等が挙げられる。具体例としては、ビエル、ァリル、イソプロぺニル、ブテ ニル、イソブテュル、 sec-ブテニル、 3, 3, 3—トリフルオロー 1 プロぺニル、 4, 4, 4 トリフルオロー 1ーブテニル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよい C アルキニル」としては、例えば 1〜5個、好ま
2- 6
しくは 1〜3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C アルキニル（例、ェチュル、プロパルギル、ブチュル、 1 _へキシュル等）等が挙
2-6
げられる。具体例としては、ェチュル、プロパルギル、ブチュル、 1 _へキシュル、 3， 3, 3 _トリフルォロ— 1 _プロピニル、 4, 4, 4 _トリフルォロ _ 1—ブチュル等が挙げ られる。
上記「ハロゲン化されていてもよい C シクロアルキル」としては、例えば:!〜 5個、
3- 6
好ましくは 1〜3個のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していても よい C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ へキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロへキシル、 4, 4ージクロロシクロへキシノレ、 2, 2, 3, 3 テトラフルォ ロシクロペンチル、 4 クロロシクロへキシル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ」としては、例えば 1〜5個、好ま
1 -6
しくは 1〜3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
1 -6
トキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）等が挙げられる。具体例と しては、例えばメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2, 2, 2 - トリフルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 4， 4， 4_トリフルォロブト キシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が挙げられる。 上記「ハロゲン化されていてもよい C アルキルチオ」としては、例えば 1〜5個、好
1 -6
ましくは 1〜3個のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよ い C アルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ
1 -6
、プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例として は、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピ ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 4, 4, 4 トリフルォロブチルチオ、ペンチル チォ、へキシルチオ等が挙げられる。
上記「ァシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、 C アルキル
1 -6 カルボニル（例、ァセチル、プロピオニル等）、 C シクロアルキル カルボ二ル（
3-6
例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボ二 ル等）、 C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
1 -6
プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等）、 C ァリール—カルボニル（
6- 14
例、ベンゾィル、 1 _ナフトイル、 2 _ナフトイル等）、 C ァラルキル—カルボ二ル（
7- 16
例、フエ二ルァセチル、フエニルプロピオニル等）、 C ァリールォキシ—カルボ二
6- 14
ル（例、フエノキシカルボニル等）、 c ァラルキルォキシ—カルボニル（例、ベンジ
7- 16
ルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル等）、 5または 6員複素環カルボ二 ノレ（例、ニコチノィル、イソニコチノィル、 2 _テノィノレ、 3 _テノィノレ、 2—フロイノレ、 3— フロイノレ、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、 1 ピロリジニルカルボニル等）、モノー C アルキル一力ルバモイル（例、メチルカル
1 - 6
バモイル、ェチルカルバモイル等）、ジ—C アルキル一力ルバモイル（例、ジメチノレ
1 -6
力ルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等）、 c ァリー
6- 14 ル—力ルバモイル（例、フエ二ルカルバモイル、 1 _ナフチルカルバモイル、 2_ナフ チルカルバモイル等）、チォカルバモイル、 5または 6員複素環力ルバモイル（例、 2 —ピリジルカルバモイル、 3 _ピリジルカルバモイル、 4_ピリジルカルバモイル、 2— チェ二ルカルバモイル、 3 _チェ二ルカルバモイル等）、 C アルキルスルホ二ル（
1 - 6
例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、 C ァリールスルホニル（例、フエ二
6- 14
ルスルホニル、 1―ナフチルスルホニル、 2 -ナフチルスルホニル等）、 C アルキル
1 -6 スルフィエル（例、メチルスルフィエル、ェチルスルフィニル等）、 c ァリールスルフ
6- 14
ィニル（例、フヱニルスルフィエル、 1 _ナフチルスルフィエル、 2 _ナフチルスルフィ ニル等）等が挙げられる。
上記「ァシルァミノ」としては、例えばホルミルアミノ、 C アルキル カルボニルアミ
1 -6
ノ（例、ァセチルァミノ等）、 c ァリール カルボニルァミノ（例、フエニルカルボ二
6- 14
ノレアミノ、ナフチルカルボニルァミノ等）、 c アルコキシ一カルボキニルァミノ（例、メ
1 -6
トキシカルボニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ、ブト キシカルボニルァミノ等）、 C アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ
1 -6
、ェチルスルホニルァミノ等）、 c ァリールスルホニルァミノ（例、フエニルスルホニ
6- 14
ノレアミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1 ナフチルスルホニルァミノ等）等が挙げ られる。
上記「ァシルォキシ」としては、例えば C アルキル カルボニルォキシ（例、ァセト
1 -6
キシ、プロピオニルォキシ等）、 C ァリール—カルボニルォキシ（例、ベンゾィルォ
6- 14
キシ、ナフチルカルボニルォキシ等）、 C アルコキシ—カルボニルォキシ（例、メト
1 -6
キシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブ トキシカルボニルォキシ等）、モノ C アルキル—力ルバモイルォキシ（例、メチル
1 -6
力ルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等）、ジ— C アルキル—カルバモ
1 -6
ィルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等）、 C
6 ァリール—力ルバモイルォキシ（例、フエ二ルカルバモイルォキシ、ナフチルカル バモイルォキシ等）、ニコチノィルォキシ等が挙げられる。
[0014] 上記「置換基を有していてもよい 5〜7員飽和環状ァミノ」の「5〜7員飽和環状アミノ 」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピぺラジン 1 ィル、ピペリジノ、ピロ リジン— 1—ィル等が挙げられる。該「置換基を有してレ、てもよい 5〜7員飽和環状ァ ミノ」の「置換基」としては、例えば C アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソ
1 -6
プロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert -ブチル、ペンチル、へキシル等）、 C ァリール（例、フエニル、 1 _ナフチル、 2_ナフチル、ビフエ二リル、 2_アンスリ
6- 14
ル等）、 5〜： 10員芳香族複素環基 (例、 2_または 3 _チェニル、 2—， 3 _または 4_ ピリジノレ、 2_ , 3_ , 4_， 5 _また fま 8 _キノリノレ、 1 _， 3 _， 4_また fま 5_イソキノリ ノレ、 1 - , 2_または 3 _インドリル、 2_ベンゾチアゾリル、 2_ベンゾ [b]チェニル、 ベンゾ [b]フラニル等）等が 1〜3個挙げられる。
[0015] R4、 R5または R6で表される C アルキルとしては、 R1または R2で表される C アル
1 -6 1 - 6 キルと同様のものが挙げられる。
R4、 R5または R6で表されるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙 げられる。
R4、 R5または R6で表される C アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
1 -6
、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォ キシ等が挙げられる。
R4、 R5または R6で表される C アルキルチオとしては、メチルチオ、ェチルチオ、
1 -6
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ等 が挙げられる。
R4、 R5および R6としては C アルキルが好ましい。
1 -6
[0016] 上記式（Ilia)において、 R7、 R8、 R1Qおよび R11は、同一または異なって、それぞれ 水素原子、ハロゲン化されていてもよい C ァノレキノレ、ニトロ、 C アルコキシスルホ
1 -6 1 -6
ニル（例、メトキシスルホニル、ェトキシスルホニル等）、 c アルコキシスルフィニル（
1 -6
例、メトキシスルフィニル、ェトキシスルフィニル等）、 N， N—ジ C アルキルアミノス
1 -6
ルホニル（例、 N， N—ジメチルアミノスルホニル等）、シァノ、 C アルキル—カルボ
1 -6
ニル（例、ァセチル、プロピオニル等）、 c アルコキシカルボニル（例、メトキシカル ボニル、エトキシカルボニル等）、 N, N ジ C アルキル一力ルバモイル（例、 N, N
1 - 6
ジメチルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイル等）またはハロゲン原子（例 、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示す。
R7、 R8、 R1Qまたは R11で表される「ノヽロゲン化されてレ、てもよレ、C アルキル」とし
1 - 6
ては、例えば 1〜5個、好ましくは 1〜3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ョ ゥ素）を有してレ、てもよレ、C アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、
1 - 6
ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等）等が挙げら れる。具体例としては、メチノレ、クロロメチノレ、ジフルォロメチル、トリクロロメチノレ、トリフ ノレオロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2, 2, 2 _トリフルォロェチル、ペンタフル ォロェチル、プロピノレ、 3， 3, 3_トリフルォロプロピル、イソプロピル、ブチル、 4, 4， 4_トリフルォロブチル、イソブチル、 sec -ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、イソペンチ ノレ、ネオペンチル、 5, 5, 5 _トリフルォロペンチル、へキシル、 6, 6, 6 _トリフルォロ へキシル等が挙げられる。
[0017] 化合物（Ilia)にァミノ基などの塩基性基が含まれてレ、る場合、これらの塩としては、 例えば無機酸 (例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、あるいは有機 酸（例えば、酢酸、トリフルォロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマール酸、マレイン酸、 コハク酸、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、シユウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベン ゼンスルホン酸など）との塩などが用いられる。さらにこれらの化合物がカルボキシル 基などの酸性基を有している場合、無機塩基 (例えば、ナトリウム、カリウム、カルシゥ ム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属）、または有機塩基（例 えばトリェチルァミンなどのトリ一 C アルキルァミンなど）、アンモニアと塩を形成し
1 -6
てもよい。
[0018] 上記式（Ilia)において、 R9は、ハロゲン化 C アルキル（例、トリクロロメチル、トリフ
1 -6
ノレオロメチル等）、ニトロ、 C アルコキシスルホニル（例、メトキシスルホニル、ェトキ
1 -6
シスルホニル等）、 c アルコキシスルフィニル（例、メトキシスルフィニル、ェトキシス
1 -6
ルフィエル等）、 N, N—ジ C アルキルアミノスルホニル（例、 N， N—ジメチルァミノ
1 -6
スルホニル等）、シァ人 C アルキル—カルボニル（例、ァセチル、プロピオニル等）
1 -6
、 C アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、 N, N ージ C アルキル一力ルバモイル（例、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェ
1 - 6
チルカルバモイル等）またはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示す。
[0019] 式 (I)で表されるベンゼンジァゾ二ゥム塩は自体公知の方法、例えば、新実験化学 講座 14、 P.1564-P. 1573などに記載の方法またはそれに準じた方法に従って製 造すること力 Sできる。例えば、式 ( )：
[化 8]
Figure imgf000015_0001
(式中、 A環は式 (I)におけると同意義である）で表されるァニリン誘導体を塩酸に溶 解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム水溶液を添加して製造することができる。生成したベ ンゼンジァゾ二ゥム塩は、反応液から単離して次の工程のジァゾカップリング反応に 供してもよいし、または単離することなく反応液に所定の比率になるように極性有機 溶媒および 2, 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体を添加して in situでジァゾカップリング 反応に供してもよい。
[0020] 本発明における式（I)で表されるベンゼンジァゾニゥム塩と式（II)で表される 2, 3— ジヒドロべンゾフラン誘導体とのァゾカップリング反応は、水と有機溶媒とから実質的 になる混合溶媒中で行うことによって収率よく進行する。該有機溶媒としては、反応を 阻害しない限りいかなる溶媒でもよぐ例えば、二トリル類 (例、ァセトニトリル、プロピ ォニトリル等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル、プロピオン酸ェチル等）、 ケトン類（例、アセトン、 2—ブタノン等）、アルコール類（例、メタノーノレ、エタノール、 プロパノール、メトキシエタノール等）、エーテル類（例、ェチルエーテル、テトラヒドロ フラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等）等が用いられる。力、かる有機溶媒は、 単独で用いてもよく 2種以上を併用してもよい。ここで、「実質的になる」とは、他の溶 媒 (すなわち水および有機溶媒 (カルボン酸系溶媒を除く）以外の溶媒)を含有しな い混合溶媒の他に、反応を非実用的な程度までに阻害しない量比で他の溶媒も含 有する混合溶媒を包含する。本明細書中、カルボン酸系溶媒は、すなわちカルボキ シル基を有する溶媒を意味する。 「反応を非実用的な程度までに阻害しない量比」は 、他の有機溶媒の種類によって変動しうるが、通常混合溶媒の 70% (v/v)以上、好 ましくは 80% (v/v)以上、更に好ましくは 90% (v/v)以上である。力かる「他の溶 媒」としては、特に限定されないが、例えばカルボン酸類 (例、ぎ酸、酢酸、プロピオ ン酸、酪酸等のカルボン酸系溶媒）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルァ セトアミド、 N—メチルピロリドン、へキサメチルホスホルアミド等）、およびジメチルスル ホキシ等が挙げられる。
有機溶媒としては、具体的にはァセトニトリル、アセトンおよび酢酸メチルが好ましい 。また、水と有機溶媒の混合比は、容積比で1 : 99〜99 : 1、好ましくは 10 : 90〜90： 10である。
[0021] ァゾカップリング反応は、式（II)で表される 2, 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体 1モル に対し、式（I)で表されるベンゼンジァゾ二ゥム塩 0.：!〜 10モルの割合で行う。また、 反応温度は、一 20〜200°C、好ましくは 0〜： 150°Cであり、反応時間は 0. 5〜： 100 時間である。得られた式 (III)の化合物は、必要に応じて、抽出または晶出のような慣 用の方法により、容易に単離することができる。
[0022] 上記式 (V)で表される化合物は、以下のスキームに従って製造することができる。
[化 9]
Figure imgf000016_0001
(V)
(式中、 L1および L2は脱離基を、その他は上記と同意義を示す）
(1)化合物（III)から化合物（IV)への還元反応
還元は、還元剤として亜ニチオン酸ナトリウムあるいは、パラジウムあるいはラネー 二ケル等を触媒とする接触還元方法が用いられる。なかでも亜ニチオン酸ナトリウム が好ましい。還元剤として亜ニチオン酸ナトリウムを用いる場合、式 (III)に対して用 いられる亜ニチオン酸ナトリウムは 0. 5〜20当量であり、反応温度は 20力 200 °C好ましくは 0〜150°Cである。本還元反応は、水と有機溶媒の混合溶媒中で行うこ とによって収率よく進行する。該有機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなる溶 媒でもよぐ例えば、二トリル類 (例、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等）、エステル類（ 例、酢酸メチル、酢酸ェチル、プロピオン酸ェチル等）、ケトン類（例、アセトン、 2—ブ タノン等）、カルボン酸類 (例、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等）、アルコール類 (例 、メタノーノレ、エタノール、プロパノール、メトキシエタノール等）、エーテル類（例、ェ チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等）、アミド類（ 例、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N_メチルピロリドン、へキサメチルホ スホルアミド等）、ジメチルスルホキシド等およびこれらの混合物が用いられる。還元と して接触還元を用レ、る場合反応温度は― 20から 200°C好ましくは 0〜： 150°Cである 。本還元反応は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよぐ例えば、二トリル類 (例 、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチル、プロ ピオン酸ェチル等）、ケトン類 (例、アセトン、 2—ブタノン等）、カルボン酸類 (例、ぎ酸 、酢酸、プロピオン酸、酪酸等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノ ール、メトキシエタノール等）、エーテル類（例、ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチル ァセトアミド、 N—メチルピロリドン、へキサメチルホスホルアミド等）、ジメチルスルホキ シド、水等およびこれらの混合物等が用いられる。
(2)化合物 (IV)から化合物 (V)への反応
化合物 (V)は、化合物 (IV)を、所望により塩基の存在化で、化合物 (VI)と反応さ せることにより製造できる。
化合物 (VI)における L1および L2で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、 ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲンィ匕されていてもよい C
1 - 5 アルキルスルホニルォキシ（例、メタンスルホニルォキシ、エタンスルホニルォキシ、ト リクロロメタンスルホニルォキシ等）、置換基を有していてもよい c ァリールスルホ ニルォキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよい C ァリールスルホニルォ
6- 10
キシ」としては、例えば C ァノレキノレ（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、ブ
1 -6
チル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等）、 C アルコキ
1 -6 シ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブ トキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を 1な レ、し 3個有してレ、てもよレ、C ァリールスルホニルォキシ（例、フエニルスルホニルォ
6- 10
キシ、ナフチルスルホニルォキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホ ニルォキシ、 m—ニトロベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ等 が挙げられる。
化合物（VI)の使用量は、化合物（IV) 1モルに対し約 1. 0ないし約 5. 0モノレ、好ま しくは約 1. 0ないし約 2. 0モノレである。
上記「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水 素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルアミ ン、トリプロピノレアミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチル アミノビリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン 、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のァ ルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキ サメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、力リウ ム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（IV) 1モルに対し約 1. 0ないし約 10. 0モル、好ましくは 約 2. 0ないし約 5. 0モルである。また、所望により、塩基とともに第 4級アンモニゥム 塩を共存させて反応させることによつても製造されうる。
該「第 4級アンモニゥム塩」としては、例えば、テトラプチルアンモニゥムョージド等が 挙げられる。
第 4級アンモニゥム塩の使用量は、化合物（IV) 1モルに対し約 0. 1ないし約 2. 0モ ノレ、好ましく fま糸勺 0. 5なレヽし糸勺 1. 0モノレである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として は反応が進行する限り特に限定されなレ、が、例えば、メタノーノレ、エタノール、プロパ ノール等のアルコール類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2— ジメトキシェタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、へキサン等の 炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等のアミド類 、ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭 化水素類、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル類、ジメチルスルホキシド等の スルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約 30分なレ、し約 48時間、好ましくは約 1時間なレヽし約 24時間であ る。反応温度は通常約—20ないし約 200°C、好ましくは約 0ないし約 150°Cである。 光学活性な化合物 (IV)を出発物質とすることにより、光学活性な化合物 (V)を製 造すること力 Sできる。化合物（IV)は公知の方法により光学分割することができる。具 体的には、例えば、次のように化合物 (IV)またはその塩を、光学活性酸性化合物との 塩へ誘導して光学分割することにより、化合物 (IV)の光学活性体またはその塩を製 造すること力 Sできる。
まず、適当な溶媒中で、化合物 (IV)および酸性分割剤たる光学活性酸性化合物を 反応させジァステレオマー塩を形成させる。光学活性酸性化合物としては、例えば、 光学活性〇,〇'-ジーアシノレ酒石酸誘導体のような光学活性酒石酸誘導体、光学活 性 N—アシノレアミノ酸のような光学活性アミノ酸誘導体、式：
[化 10]
Figure imgf000019_0001
[式中、 Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、 Raおよび Rbは、それ ぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよ い低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基を示す力、あるいは と Rbがー緒 になって置換基を有してレ、てもよレ、アルキレン基または置換基を有してレ、てもよレヽァ ルキレンジォキシを示す。 *印は不斉炭素の位置を示す。 ]で表される光学活性リン 酸誘導体などが挙げられる。
ο,ο '—ジーァシル酒石酸誘導体のァシル基として好ましいものは、例えばァセチ ノレ、プロピオニル、ブチリル、バレリル等の低級（C )アルカノィル基、ベンゾィル、 ρ-
1-6
クロルべンゾィル、ナフトイル等のァロイル基である。〇，〇'_ジ—ァシル酒石酸として
、最も好ましレ、のは〇，〇'-ジ- (ρ -トルオイル）酒石酸である。
Ν ァシルアミノ酸誘導体の Ν ァシル基として好ましいものは、例えばァセチル、 プロピオニル、ブチリル、バレリル等の低級（C )アルカノィル基、ベンゾィル、 ρ -クロ
1-6
ルベンゾィル、ナフトイル等のァロイル基等があげられる。アミノ酸としては、例えばひ
—フエニルダリシンが挙げられる。 Ν ァシルアミノ酸誘導体として最も好ましいもの は、 Ν _ (3,5-ジニトロべンゾィル)一 a—フエニルグリシンである。
当該光学活性リン酸誘導体は、特開昭 61— 103886号、 J.Org.Chem., 50， 4508(1 985)等に記載の方法に準じて容易に得ることができ、またレ、くつかの化合物は市販 品として容易に得ることもできる。具体的には、例えば、 2 ヒドロキシ一 5, 5 ジメチ ノレ一 4一フエニノレー 1 , 3, 2—ジォキサホスホリナン 2—ォキシド、 4一（2—クロロフ ェニル） 2 ヒドロキシ一 5, 5 ジメチル一 1 , 3, 2 ジォキサホスホリナン 2 ォ キシド、 4— (2, 4—ジクロロフエ二ル）一 2 ヒドロキシ一 5, 5 ジメチノレ一 1 , 3, 2— ジォキサホスホリナン 2—ォキシド、 2 ヒドロキシー4 （2—メトキシフエ二ノレ） 5, 5 ジメチノレー 1 , 3, 2 ジォキサホスホリナン 2 ォキシド、 2 ヒドロキシ 5, 5— ジメチルー 4ー（1 ナフチル）ー1 , 3, 2 ジォキサホスホリナン 2 ォキシドなどが 挙げられる。
得られた化合物 (V)は低毒性であり、例えば、神経栄養因子様作用、神経栄養因 子活性増強作用、神経変性抑制作用、 βアミロイド毒性抑制作用、神経新生および 再生促進作用、神経幹細胞および Ζまたは神経細胞における増殖、分化促進作用 等の優れた医薬作用を有し、ヒトをはじめとする哺乳動物用の医薬として有用である 。また、化合物（III)および (Ilia)は、化合物 (V)の合成中間体として有用である。 より具体的には、化合物 (V)は、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パ 一キンソン病、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、ハンチントン病、脊髄小脳変性症等）、 精神神経疾患 (例、精神分裂症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性 痴呆、末梢神経障害 (例、糖尿病性神経障害等）等に対して有効であり、これらの疾 患の予防 ·治療剤として用いられる。また、化合物 (V)は、脳卒中等の循環系疾患や
、炎症等の予防 ·治療剤として有用である。
化合物 (V)としては、例えば、（ィ匕合物 Vでは含まれなレ、） 5， 6—ジメトキシ— 2_ [2 , 2, 4， 6， 7_ペンタメチノレー 3 _ (4_メチノレフエ二ノレ）一 2, 3 _ジヒドロ一 1—ベン ゾフラン一 5—ィノレ]イソインドリン、 5， 6—ジメトキシ _ 2_ [3— (4—イソプロピルフエ 二ル）一 2， 2, 4, 6, 7 ペンタメチル一 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5 ィノレ ]イソインドリン、化合物 Vでは含まれない）（R) _ 5, 6—ジメトキシ一 2_ [2, 2, 4， 6 , 7 ペンタメチル一 3— (4 メチルフエ二ル）一 2， 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5_イノレ]イソインドリンまたは（R) _ 5， 6—ジメトキシ _ 2_ [2， 2, 4, 6, 7_ペンタメ チノレ一 3— (4—メチルフエ二ル）一 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5 ィル]イソ インドリン塩酸塩等が好ましレ、。
化合物（V)は、公知の方法、例えば、 EP483772A, WO00/34262および WO 03/051355に記載の方法等に従い、医薬組成物や製剤にして、上記疾患の予防 •治療剤として使用することができる。
[0027] 以下、実施例、参考例および比較例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、 本発明は実施例に限定されるものではなぐまた本発明の範囲を逸脱しない範囲で 変化させてもよい。
NMR (核磁気共鳴）スペクトルはブルッカ一 DPX— 300型スぺクトロメーター (^H — NMR : 300MHz)を用いて測定した。内部基準としてテトラメチルシランを用い、 全 δ値を ppmで示した。また、本明細書の略称は以下の通りである。
CDC1 ：重クロ口ホルム， m :マルチプレット， s :シングレット， brs :ブロードシングレット
3 実施例 1
[0028] 1ー（4ーニトロフェニル）ー2—[2, 2, 4, 6, 7 ペンタメチルー 3—（4 メチルフエ ニル） 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ]ジァゼン
4-二トロア二リン（10. 4g)を 2N塩酸（150mL)で加熱溶解後、 0— 5°Cに冷却した 。亜硝酸ナトリウム（5. 2g)の水（15mL)溶液をカ卩え、 15分攪拌した。 2, 2, 4, 6, 7 —ペンタメチノレ一 3— (4—メチルフエ二ル）一 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン（14· Og)とァセトニトリル（150mL)を加えた。窒素雰囲気下、 65— 70°Cで 1時間攪拌し た。室温に放冷後、析出した結晶を濾取し、結晶を 1N塩酸と水で洗浄した。結晶を 減圧乾燥し褐色の標題化合物（21 . 0g、収率 100%)を得た。
1H - NMR (CDC1 ) δ : 1. 07 (3Η, s)， 1. 54 (3H, s)， 2. 08 (3H, s)， 2. 26 (3
3
H, s)， 2. 31 (3H, s)， 2. 53 (3H, s)， 4. 19 ( 1 H, s) , 6. 50— 7. 10 (4H， m)， 7 . 84 - 7. 89 (2H, m)， 8. 30— 8. 35 (2H, m)
実施例 2
[0029] [2, 2, 4, 6 , 7 ペンタメチノレー 3—（4ーメチノレフエ二ノレ） 2, 3 ジヒドロー 1 ベンゾフラン 5—ィノレ]ァミン
窒素雰囲気下、先に得られた 1一（4一二トロフエニル） 2— [2, 2, 4, 6, 7 ペン タメチル一 3— (4—メチルフエ二ル）一 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5—ィル] ジァゼン（6 · Og)と亜ニチオン酸ナトリウム（14· 6g)をメタノール（30mL)と水（30m L)の混合液に加え、 65— 70°Cで 2時間攪拌した。室温に冷却後、さらに 0— 5°Cで 1 時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をメタノールと水の混合液で再度洗浄し 湿結晶を得た。湿結晶をトルエンと 2N水酸化ナトリウム水溶液の混合液に加え分液 後、有機層を濃縮した。濃縮物を含水メタノールより再結晶し、得られた結晶を減圧 乾燥して標題化合物（3. 5g、収率 86%)を得た。
1H - NMR (CDC1 ) δ : 0. 99 (3Η, s)， 1. 47 (3H, s)， 1. 77 (3H, s)， 2. 12 (3
3
H, s)， 2. 19 (3H, s)， 2. 30 (3H, s)， 3. 23 (2H, brs) , 4. 08 ( 1H, s)， 6. 50— 7. 10 (4H, m)
実施例 3
[0030] [2, 2, 4, 6 , 7 ペンタメチノレー 3—（4ーメチノレフエ二ノレ） 2, 3 ジヒドロー 1 ベンゾフラン 5—ィノレ]ァミン
4-二トロア二リン（1. 9g)を 2N塩酸（36mL)に 60°Cで溶解後、 0〜5°Cに冷却した 。亜硝酸ナトリウム（0· 96g)の水（3mL)溶液を加え、 15分攪拌した。 2, 2, 4, 6 , 7 —ペンタメチル一 3— (4—メチルフエ二ル）一 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン（2· 6 g)とァセトニトリル（36mL)をカ卩えた。窒素雰囲気下 65〜70°Cで 2時間攪拌した。室 温に放冷後、 1時間攪拌し、さらに 0〜5°Cで 1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し 、結晶を水（36mL)で 2回洗浄し湿結晶を得た。
窒素雰囲気下、先に得られた湿結晶と亜ニチオン酸ナトリウム（9. 7g)とメタノール（ 30mL)と水（10mL)の混合液に加え、下 65〜70°Cで 2時間攪拌した。水（20mL) をカロえ 1時間攪拌し、次いで室温に放冷後、さらに 0〜5°Cで 1時間攪拌した。析出し た結晶を濾取し、結晶をメタノール（10mL)と水（lOmL)の混合液で洗浄し湿結晶 を得た。湿結晶をトルエン（20mL)と 2N水酸化ナトリウム水（20mL)の混合液に加 え 60°Cに加熱溶解し、分液後、有機層を濃縮した。濃縮物をメタノール（lOmL)に 加熱溶解し、水（lOmL)をカ卩えた。 65〜70°Cで 1時間攪拌し、次いで室温に放冷後 、さらに 0〜5°Cで 1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をメタノール（5mL) と水（5mL)の混合液で洗浄した。結晶を減圧乾燥して標題化合物（2. 4g、収率 87 %)得た。
実施例 4
[2, 2, 4, 6, 7 ペンタメチル一 3— (4—メチルフエ二ル）一 2, 3 ジヒドロ一 1— ベンゾフラン 5—ィノレ]ァミン
4-ニトロァニリン（0. 16g)を 2N塩酸（3mL)に 60°Cで溶解後、 0〜5°Cに冷却した 。亜硝酸ナトリウム（79mg)を加え、 15分攪拌した。 2, 2, 4， 6， 7_ペンタメチル _ 3 — (4 メチルフエ二ル）一 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン（0. 27g)と溶媒（3mL) をカロえた。窒素雰囲気下で攪拌した。反応終了後、一部をサンプリングして HPLC ( * 1)にてその組成を測定した。溶媒、反応条件、および測定結果を表 1に示す。
[表 1]
溶媒 反応条件 原料の面積百分 標題化合物の面 値 （％) 積百分値 （％) 酢酸 （比較例） 6 5— 7 0。C、 3 h 不検出 7. 9 アセ トン 6 5— 7 0 °C、 3 h 3 6. 0 20. 7 酢酸メチル （ * 2 ) 45— 5 0。C、 3 h 3 2. 3 4 1. 8 ァセ * 3 ) 6 5— 7 0。C、 3 h 0. 8 9 8. 1
* 1 カラムと して YMC— P a c k A S— 3 0 2を用い、 移動相と して 0. 0 2 M リン酸ニ水素力リ ゥム /ァセ トニト リル （ 2/8) 、 温度は 2 5 °C、 測定波長は 2 3 0 n m、 流速は 1 m L / m i nで測定した。
* 2 亜硝酸ナト リ ウムを原料に対して 1. 2当量用いた。
* 3 原料を 0. 3 0 g、 他の試薬おょぴ溶媒は比例量用いた。
参考例 1
[0032] 2, 2, 4， 6, 7_ペンタメチル一 3_ (4—メチルフエ二ル）一 2， 3—ジヒドロ一 1_ベ ンゾフラン
窒素雰囲気下で 4_ブロモトルエン（1. 71g)、イソブチルアルデヒド（1.44g)、酢 酸パラジウム（0. llg)、 10%トリー t_ブチルフォスフィンのへキサン溶液（2. 0g)、 炭酸セシウム（3. 91g)、N, N—ジメチルホルムアルデヒド（17mL)の混合液を 110 °Cで 1時間攪拌した。室温に冷却後、 2N塩酸をカ卩ぇトルエンで抽出した。有機層を 水洗後、濃縮した。濃縮物にトルエン（10mL)、 2， 3， 5_トリメチルフヱノール（1. 0 9g)とトリフルォロメタンスルホン酸（71 μ L)を加え、加熱環流下で 2時間攪拌した。 室温に冷却後、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水と水で洗浄後、濃縮し た。濃縮物を含水イソプロパノールで再結晶して標題化合物を 1. 35g得た。
'H-NMRiCDCl ) δ :1. 10(3H, s) , 1. 49 (3H, s), 1. 83 (3H, s), 2. 14(3
3
H, s), 2. 23 (3H, s), 3. 00 (3H, s) , 4. 09(1H, s) , 6. 47(1H, s) , 6. 47— 7 . 05 (4H, m)
比較例 1
[0033] 4-二トロア二リン（304mg)を 2N塩酸（6mUで加熱溶解後、 0_5°Cに冷却した。
亜硝酸ナトリウム（152mg)の水（lmL)溶液を加え、 15分攪拌した。 2， 2, 4, 6， 7 —ペンタメチル一 3_ (4—メチルフエ二ル）一 2, 3—ジヒドロ一 1_ベンゾフラン（560 mg)と酢酸（6mL)を加えた。室温で 3時間攪拌したが、反応は進行せず、原料を回 収した。
産業上の利用可能性
以上記載したごとぐ本発明によれば、 2, 3—ジヒドロべンゾフラン環の 5位にジァゾ 基を有する芳香族ァゾ化合物、およびそれを原料とする 5位にアミノ基またはイソイン ドリル基を有する 2, 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体の効率的かつ簡便な、工業的生 産に適した新規な製造法が提供できる。

Claims

請求の範囲 式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000026_0001
(式中、 A環はジァゾ二ゥム基以外に少なくとも 1以上の電子吸引基を有し、さらに置 換されていてもよいベンゼン環を、 X—はァニオンを示す）で表されるベンゼンジァゾ二 ゥム塩と、
式 (II) :
[化 2]
Figure imgf000026_0002
(式中、 R1および R2は、同一または異なって、それぞれ。 ァノレキノレを、 R3は置換さ
1 -6
れていてもよいァリール基を、
Figure imgf000026_0003
R5および R6は、同一または異なって、それぞれ水 素原子、 C アルキル、ハロゲン、 C アルコキシまたは C アルキルチオを示す）
1 -6 1 -6 1 -6
で表される化合物またはその塩とを、水と有機溶媒 (カルボン酸系溶媒を除く）とから 実質的になる混合溶媒中でジァゾカップリング反応に付すことを特徴とする式 (III) :
[化 3]
Figure imgf000026_0004
(式中、 A環および！^〜尺6は上記と同義である）で表される芳香族ァゾ化合物または その塩の製造法。 [2] 水と有機溶媒の混合比率が、容積比で 1： 99〜99： 1であることを特徴とする請求 項 1記載の製造法。
[3] 有機溶媒がァセトニトリル、アセトンまたは酢酸メチルである請求項 2記載の製造法
[4] A環に置換する電子吸引基のうち、少なくとも 1つがニトロ基である請求項 1記載の 製造法。
[5] ニトロ基が A環のオルト位または/およびパラ位に置換してレ、ることを特徴とする請 求項 4記載の製造法。
[6] 式（Ilia):
[化 4]
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1および ITは、同一または異なって、それぞれ C ァノレキノレを、 R3は置換さ
1-6
れていてもよいァリール基を、
Figure imgf000027_0002
R5および R6は、同一または異なって、それぞれ水 素原子、 C アルキル、ハロゲン、 C アルコキシまたは C アルキルチオを示し、
1-6 1-6 1-6
R7、 R8、 R1Qおよび R11は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン化され ていてもよい C アルキル、ニトロ、 C アルコキシスルホニル、 C アルコキシスル
1-6 1-6 1-6
フイエノレ、 N, N—ジ C アルキルアミノスルホニル、シァノ、 C アルキル—カルボ
1-6 1-6
ニル、 C アルコキシカルボニル、 N, N ジ C アルキル一力ルバモイルまたはハ
1-6 1-6
ロゲン原子を示し、 R9は、ハロゲン化 C アルキル、ニトロ、 C アルコキシスルホニ
1-6 1-6
ノレ、 C アルコキシスルフィエル、 N, N ジ C アルキルアミノスルホニル、シァノ、
1-6 1-6
C アルキル カルボニル、 C アルコキシカルボニル、 N, N ジ C アルキル
1-6 1-6 1-6 一力ルバモイルまたはハロゲン原子を示す）で表される芳香族ァゾ化合物またはその 請求項 1記載の製造法によって得られた式 (III)
Figure imgf000028_0001
(式中、 A環および！^〜 は請求項 1におけると同義である）で表される芳香族ァゾ 化合物またはその塩を還元反応に付して式 (IV)：
[化 6]
Figure imgf000028_0002
(式中、！^〜 は請求項 1におけると同義である）で表されるアミンィ匕合物またはその 塩を得、次いで該ァミンィ匕合物（IV)と 1 , 2_ビスハロゲノメチルベラトロールとを反応 させることを特徴とする式 (V) :
[化 7]
(V)
Figure imgf000028_0003
(式中、！^〜 は請求項 1におけると同義である）で表される化合物の製造法。
PCT/JP2005/015390 2004-08-27 2005-08-25 アゾ化合物とその製造方法 WO2006022311A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05774858A EP1783121A4 (en) 2004-08-27 2005-08-25 AZOVER BINDINGS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US11/661,183 US7521545B2 (en) 2004-08-27 2005-08-25 Azo compounds and process for production thereof
CA002576063A CA2576063A1 (en) 2004-08-27 2005-08-25 Azo compounds and process for production thereof
JP2006531962A JPWO2006022311A1 (ja) 2004-08-27 2005-08-25 アゾ化合物とその製造方法
IL180999A IL180999A (en) 2004-08-27 2007-01-28 Azo compounds and process for production thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004248217 2004-08-27
JP2004-248217 2004-08-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006022311A1 true WO2006022311A1 (ja) 2006-03-02

Family

ID=35967518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/015390 WO2006022311A1 (ja) 2004-08-27 2005-08-25 アゾ化合物とその製造方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7521545B2 (ja)
EP (1) EP1783121A4 (ja)
JP (1) JPWO2006022311A1 (ja)
KR (1) KR20070046136A (ja)
CN (1) CN101010311A (ja)
CA (1) CA2576063A1 (ja)
IL (1) IL180999A (ja)
WO (1) WO2006022311A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7079216B2 (ja) * 2018-03-13 2022-06-01 Jnc株式会社 アゾベンゼン誘導体及びその製造方法
CN114456084B (zh) * 2022-02-09 2023-06-30 中国科学院化学研究所 一种芳香偶氮化合物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10330380A (ja) * 1996-08-29 1998-12-15 Takeda Chem Ind Ltd 縮合環状エーテル類、その製造法および剤
JP2002265460A (ja) * 2000-12-28 2002-09-18 Takeda Chem Ind Ltd 光学活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物の製造法
JP2003104981A (ja) * 2001-07-13 2003-04-09 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾフラン誘導体の製造法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2397212A (en) * 1939-07-14 1946-03-26 Regents Process of producing tocopherollike compounds
DE69719766T2 (de) * 1996-08-29 2004-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklische etherverbindungen als natriumkanal-modulatoren
KR100660788B1 (ko) * 1998-12-04 2007-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 벤조푸란 유도체, 그 제조법 및 용도
DE60137437D1 (de) * 2000-10-05 2009-03-05 Takeda Pharmaceutical Promotoren zur proliferation und differenzierung von stammzellen und/oder vorstufen von neuronenzellen
CA2432410A1 (en) * 2000-12-28 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for preparing optically active 2,3-dihydro- benzofuran compounds
EP1408036B1 (en) * 2001-07-13 2008-08-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing benzofuran derivative

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10330380A (ja) * 1996-08-29 1998-12-15 Takeda Chem Ind Ltd 縮合環状エーテル類、その製造法および剤
JP2002265460A (ja) * 2000-12-28 2002-09-18 Takeda Chem Ind Ltd 光学活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物の製造法
JP2003104981A (ja) * 2001-07-13 2003-04-09 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾフラン誘導体の製造法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1783121A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL180999A (en) 2010-11-30
CN101010311A (zh) 2007-08-01
US7521545B2 (en) 2009-04-21
EP1783121A4 (en) 2009-08-05
US20080009539A1 (en) 2008-01-10
JPWO2006022311A1 (ja) 2008-05-08
CA2576063A1 (en) 2006-03-02
EP1783121A1 (en) 2007-05-09
IL180999A0 (en) 2007-07-04
KR20070046136A (ko) 2007-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kantevari et al. HClO4–SiO2 and PPA–SiO2 catalyzed efficient one-pot Knoevenagel condensation, Michael addition and cyclo-dehydration of dimedone and aldehydes in acetonitrile, aqueous and solvent free conditions: Scope and limitations
CN101711231B (zh) 具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、它们的衍生物、生物活性及其用途
PT2029567E (pt) Processo para a produção de derivados de benzopiran-2-ol
JP2002348279A (ja) 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
WO2010108063A1 (en) Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof
Bosiak et al. Asymmetric synthesis of N-1-(heteroaryl) ethyl-N-hydroxyureas
CN106631831A (zh) 一种左旋特布他林的制备方法
WO2006022311A1 (ja) アゾ化合物とその製造方法
DE10115408A1 (de) Benzofuran-Derivate
DE60021286T2 (de) Verfahren zur herstellung von pyrazolo[1,5-b]pyridazin-derivaten
JP2009256355A (ja) ベンゾフラン誘導体の製造法
DE3028369A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon und die dabei auftretenden zwischenprodukte
WO2004005276A1 (ja) １，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法
JP2001233870A (ja) ３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３ｈ−ベンゾフラン−２−オン、その製造方法及びその用途
JP5277776B2 (ja) 液晶化合物の製造方法
JP4028913B2 (ja) Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法とそのための中間体
US5240947A (en) 2,3,4,5-substituted furo[2,3-c]pyrazole derivatives
JP4434558B2 (ja) ベンゾフラン誘導体の製造法
KR100617992B1 (ko) 2-아릴-7-(3′,4′-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식 및만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환 치료제 조성물
CN103613548A (zh) 富马酸尼唑苯酮的合成工艺
Wang et al. An efficient synthesis of symmetrical bisamides catalysed by molecular iodine under neutral conditions
US20150051270A1 (en) Novel Cyclic Phenoxy Compounds and Improved Treatments for Cardiac and Cardiovascular Disease
Saravanan et al. Synthesis and characterization of 5-(2-nitro-1-arylpropyl)-4-aryl-1, 2, 3-selenadiazoles
Kovganko et al. Synthesis of Substituted Benzyl Ethers of 1-(4-Hydroxyphenyl) oct-2-en-1-one
Banerjee et al. Catalytic asymmetric addition of diethylzinc to aldehydes via chiral, non-racemic β-hydroxy and β-methoxy salicylhydrazone catalysts

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 180999

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006531962

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2576063

Country of ref document: CA

Ref document number: 393/KOLNP/2007

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005774858

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077004298

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11661183

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580028955.7

Country of ref document: CN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005774858

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11661183

Country of ref document: US