JP2002265460A - 光学活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 神経変性疾患等の予防・治療用の医薬として
有用な光学活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物の
合成中間体の工業的に有利な製造法を提供する。 【解決手段】 式 【化１】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ³は置換基を有し
ていてもよい芳香族基を、Ｃ環はアミノ基以外に置換基
を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される
２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物またはその塩を、
光学活性酸性化合物を用いて光学分割する光学活性２，
３−ジヒドロベンゾフラン化合物の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、神経変性疾患等の
予防・治療用の医薬として有用な光学活性２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン誘導体の合成中間体の工業的に有利な
製造法を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】神経変性疾患等の予防・治療用の医薬と
して有用なベンゾフラン系誘導体およびその製造法とし
て、ＷＯ００／３４２６２に、例えば、２，２，４，
６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを、
光学異性体分離用カラムを用いたＨＰＬＣにより光学分
割を行い、（＋）−２，２，４，６，７−ペンタメチル
−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾフラン−５−アミンを製造する方法が記載され
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】自体抗酸化作用を有
し、医薬として有用であるとともに、神経変性疾患等の
予防・治療用の医薬として有用な光学活性ジヒドロベン
ゾフラン誘導体の合成中間体としても有用な化合物の簡
便かつ工業的に有利な製造法の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、後記する
式（Ｉ）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン化合
物またはその塩を、光学分割する方法につき鋭意検討し
た結果、光学活性酸性化合物とのジアステレオマー塩を
形成させ、次いでこれを分離することにより、式（Ｉ）
で表される化合物の光学活性体またはその塩を高収率
で、かつ高純度で得ることを見出し、これに基づいて本
発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、（１）式

【化８】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ³は置換基を有し
ていてもよい芳香族基を、Ｃ環はアミノ基以外に置換基
を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される
２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物またはその塩を、
光学活性酸性化合物を用いて光学分割することを特徴と
する光学活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物また
はその塩の製造法、（２）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれＣ
_1-6アルキル基である前記（１）記載の製造法、（３）
Ｒ³がＣ_1-6アルキルおよび／またはハロゲン原子を有し
ていてもよいフェニル基である前記（１）記載の製造
法、（４）Ｃ環がアミノ基以外にＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6
アルコキシおよびＣ_1-3アルキレンジオキシから選ばれ
る置換基で全置換されたベンゼン環である前記（１）記
載の製造法、（５）式（Ｉ）で表される化合物またはそ
の塩が式

【化９】 〔式中、Ｒ^1’およびＲ^2’はそれぞれＣ_1-6アルキル基
を、Ｒ^3’はＣ_1-6アルキルおよび／またはハロゲン原子
を有していてもよいフェニル基を、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶
はそれぞれＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣ
_1-3アルキレンジオキシを示す。〕で表される化合物ま
たはその塩である前記（１）記載の製造法、（６）光学
活性酸性化合物が光学活性Ｏ,Ｏ'-ジアシル酒石酸誘導
体である前記（１）記載の製造法、（７）光学活性酸性
化合物が光学活性Ｎ-アシルアミノ酸誘導体である前記
（１）記載の製造法、（８）光学活性酸性化合物が式

【化１０】 [式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水
素基を、Ｒ^1aおよびＲ^2aは、それぞれ水素原子、置換基
を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有してい
てもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ
基を示すか、あるいはＲ^1aとＲ^2aが一緒になって置換基
を有していてもよいアルキレン基または置換基を有して
いてもよいメチレンジオキシを示す。＊印は不斉炭素の
位置を示す。]で表される光学活性リン酸誘導体である
前記（１）記載の製造法、（９）光学活性酸性化合物が
光学活性Ｏ,Ｏ'-ジ-(p-トルオイル)酒石酸である前記
（１）記載の製造法、（１０）光学活性酸性化合物が光
学活性Ｎ-（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェ
ニルグリシンである前記（１）記載の製造法、（１１）
式（ＩＩ）で表されるリン酸誘導体が２-ヒドロキシ-
５，５-ジメチル-４-(１-ナフチル)-１，３，２-ジオキ
サホスホリナン ２-オキシドの光学活性体である前記
（８）記載の製造法、（１２）Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶がメ
チル基である前記（５）記載の製造法、（１３）式
（Ｉ’）で表される化合物と、光学活性Ｏ,Ｏ'-ジ-(p-
トルオイル)酒石酸、光学活性Ｎ-（３，５−ジニトロベ
ンゾイル）−α−フェニルグリシンまたは２-ヒドロキ
シ-５，５-ジメチル-４-(１-ナフチル)-１，３，２-ジ
オキサホスホリナン ２-オキシドの光学活性体との塩、
（１４）（Ｒ）−（＋）−２，２，４，６，７-ペンタ
メチル-３-（４-メチルフェニル）-２，３-ジヒドロ-１
-ベンゾフラン-５-アミンと（２Ｓ、３Ｓ）−Ｏ,Ｏ'−
ジ-（ｐ−トルオイル）酒石酸の塩、（１５）（＋）−
２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-[４-(１-メチル
エチル)フェニル]-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-
５-アミンと（２Ｓ、３Ｓ）−Ｏ,Ｏ'−ジ-（ｐ−トルオ
イル）酒石酸の塩、（１６）（＋）−２，２，４，６，
７-ペンタメチル-３-[４-(１-メチルエチル)フェニル]-
２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-５-アミンと（Ｓ）
−Ｎ-(３,５-ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリ
シンの塩、（１７）（＋）−２，２，４，６，７-ペン
タメチル-３-[４-(１-メチルエチル)フェニル]-２，３-
ジヒドロ-１-ベンゾフラン-５-アミンと（＋）−２-ヒ
ドロキシ-５，５-ジメチル-４-(１-ナフチル)-１，３，
２-ジオキサホスホリナン２-オキシドの塩、（１８）
（＋）−２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-(４-ブ
ロモフェニル)-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-５-
アミンと（２Ｓ、３Ｓ）−Ｏ,Ｏ'−ジ-（ｐ−トルオイ
ル）酒石酸の塩、（１９）式

【化１１】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ³は置換基を有し
ていてもよい芳香族基を、Ｃ環はアミノ基以外に置換基
を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される
２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物またはその塩を、
光学活性酸性化合物を用いて光学分割して式

【化１２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩を得、これを式

【化１３】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｌ¹およびＬ²は脱離基を示す。〕で表される化合物
またはその塩を、所望により塩基の存在下に反応させる
ことを特徴とする式

【化１４】 〔式中、Ｂ環はハロゲンまたは置換基を有していてもよ
い炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒
素複素環を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で
表される化合物またはその塩の製造法、（２０）Ｂ環が
５員の含窒素複素環である前記（１９）記載の製造法、
および（２１）（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−
２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−
メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラ
ン−５−イル］イソインドリン（（Ｒ）−５，６−ジメ
トキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３
−（４−メチルフェニル）−ベンゾフラン−５−イル］
‐2,3−ジヒドロ‐1H-イソインドールとも称する、以下
同様）、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−
［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−メチ
ルエチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフ
ラン−５−イル］イソインドリン、（Ｒ）−（＋）−
５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペン
タメチル−３−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンま
たはその塩を製造する前記（１９）記載の製造法を提供
するものである。本発明によれば、ベンゾフラン環の５
位に置換されているアミノ基とは離れた３位の位置にお
ける光学異性体の分割が本光学活性酸性化合物を用いて
可能になる。

【０００６】

【発明の実施の形態】前記式中、Ｒ¹およびＲ²は、それ
ぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
基を示す。Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例え
ば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール等）等が
挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状ま
たは環状炭化水素基等が好ましい。「アルキル」として
は、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好まし
い。「アルケニル」としては、例えばＣ_2-6アルケニル
（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イ
ソブテニル、sec-ブテニル等）等が好ましい。「アルキ
ニル」としては、例えばＣ_2-6アルキニル（例、エチニ
ル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が
好ましい。「シクロアルキル」としては、例えばＣ_3-6
シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましい。
「アリール」としては、例えばＣ_6-14アリール（例、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、
２−アンスリル等）等が好ましい。Ｒ¹またはＲ²で示さ
れる「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換
基」としては、例えば(1)ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、(2)Ｃ_1-3アルキレンジオキシ
（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(3)
ニトロ、(4)シアノ、(5)ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル、(6)ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6ア
ルケニル、(7)ハロゲン化されていてもよいＣ_{2- 6}アルキ
ニル、(8)ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアル
キル、(9)Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル
等）、(10)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、(11)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチ
オまたはメルカプト、(12)ヒドロキシ、(13)アミノ、(1
4)モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エ
チルアミノ等）、(15)モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ
（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフ
チルアミノ等）、(16)ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(17)ジ−Ｃ_6-14
アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、(18)アシ
ル、(19)アシルアミノ、(20)アシルオキシ、(21)置換基
を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、(22)
５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チ
エニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，
４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−また
は５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリ
ル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニ
ル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、(23)スルホ、(24)Ｃ
_6-14アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオ
キシ等）等が挙げられる。該「炭化水素基」は、例えば
前記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好まし
くは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以
上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

【０００７】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは
１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-6アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メ
チル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメ
チル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピ
ル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロ
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリ
フルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオ
ロヘキシル等が挙げられる。前記「ハロゲン化されてい
てもよいＣ_2-6アルケニル」としては、例えば１ないし
５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ
_2-6アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が挙
げられる。具体例としては、ビニル、アリル、イソプロ
ペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル、３，
３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−
トリフルオロ−１−ブテニル等が挙げられる。前記「ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル」として
は、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有
していてもよいＣ_2-6アルキニル（例、エチニル、プロ
パルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられ
る。具体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニ
ル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−
プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル
等が挙げられる。前記「ハロゲン化されていてもよいＣ
_3-6シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、
好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_3-6シク
ロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキ
シル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチ
ル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。前記
「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ」とし
ては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個の
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を
有していてもよいＣ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメト
キシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エ
トキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフル
オロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。前記「ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ」としては、
例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有して
いてもよいＣ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）等が挙げら
れる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチル
チオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−ト
リフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等
が挙げられる。

【０００８】前記「アシル」としては、例えばホルミ
ル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_{1- 6}アルキル−カル
ボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ_3-6シク
ロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニ
ル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボ
ニル等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、tert-ブトキシカルボニル等）、Ｃ_6-14アリール
−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−
ナフトイル等）、Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル（例、
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ_6-14
アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニ
ル等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベ
ンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル
等）、５または６員複素環カルボニル（例、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、
２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、
チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１
−ピロリジニルカルボニル等）、モノ−Ｃ_1-6アルキル
−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカル
バモイル等）、ジ−Ｃ_{1- 6}アルキル−カルバモイル
（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、
エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ_6-14アリール−カル
バモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカ
ルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、チオカル
バモイル、５または６員複素環カルバモイル（例、２−
ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４
−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、
３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ_1-6アルキルスルホ
ニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、
Ｃ_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、
１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル
等）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ_6-14アリールスル
フィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルス
ルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が挙げら
れる。前記「アシルアミノ」としては、例えばホルミル
アミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセ
チルアミノ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ
（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニル
アミノ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ
（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニル
アミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボ
ニルアミノ等）、Ｃ_{1- 6}アルキルスルホニルアミノ
（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ等）、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニ
ルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、
１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。前
記「アシルオキシ」としては、例えばＣ_1-6アルキル−
カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベン
ゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ_1-6
アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニ
ルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカル
ボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−
Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカル
バモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−
Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカ
ルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカ
ルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
ニコチノイルオキシ等が挙げられる。

【０００９】前記「置換基を有していてもよい５ないし
７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミ
ノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イ
ル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい５な
いし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例え
ばＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_6-14アリール
（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェ
ニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族複
素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−また
は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キ
ノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１
−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル
等）等が１ないし３個挙げられる。Ｒ¹およびＲ²は、メ
チルなどのＣ_1-6アルキル基が好ましい。Ｒ³は置換基を
有していてもよい芳香族基を示す。該「芳香族基」とし
ては、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられ
る。該「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６
ないし１４個の単環式または縮合多環式（２または３環
式）芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具体例とし
て、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビ
フェニリル、アンスリル等のＣ_6-14アリール等、好まし
くは例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等の
Ｃ_6-10アリール等が挙げられる。該「芳香族複素環基」
としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例え
ば１ないし４個）を含む５ないし１４員、好ましくは５
ないし１０員の芳香族複素環基等が挙げられる。具体的
には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、
ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチア
ゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］
チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレ
ン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラ
ゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ
ン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾー
ル、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリ
ン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾ
リン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フ
ェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾー
ル、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、
イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香
族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１な
いし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、
ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素
原子を除いてできる１価基等が挙げられる。

【００１０】該「置換基を有していてもよい芳香族基」
の「置換基」としては、前記Ｒ¹またはＲ²で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」
と同様のものが同個数用いられる。Ｒ³は、好ましくは
１〜３個のＣ_1-6アルキルおよび／またはハロゲン原子
を有していてもよいフェニル基、さらに好ましくはパラ
位にＣ_1-6アルキルまたはハロゲン原子を有していても
よいフェニル基である。「Ｃ_1-6アルキルおよび／また
はハロゲン原子を有していてもよいフェニル基」におけ
る「Ｃ_1-6アルキル」としては、前記と同様に、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、などが挙げられ、「ハロゲン原子」とし
ては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げ
られる。Ｃ環はアミノ基以外に置換基を置換可能な位置
に１ないし３個（好ましくは３個）有していてもよく、
置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異な
っていてもよい。Ｃ環が更に有していてもよい「置換
基」としては、前記Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を
有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のも
のが同個数用いられる。Ｃ環は、アミノ基以外にＣ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6アルコキシおよびＣ_1-3アルキレンジオ
キシから選ばれる置換基で全置換したベンゼン環が好ま
しい。特に３個のメチルなどのＣ_1-6アルキルを有した
ベンゼン環が好ましい。

【００１１】前記式中、Ｒ^1’、Ｒ^2’、Ｒ^3’、Ｒ⁴、Ｒ
⁵またはＲ⁶で示される「Ｃ_1-6アルキル基」およびＲ⁴、
Ｒ⁵またはＲ⁶で示される「Ｃ_1-6アルコキシ」として
は、前記Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³に関して例示したと同様な
基が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で示される「Ｃ_1-3
アルキレンジオキシ」としては、例えば、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は、メチルなどのＣ_1-6アルキル基が好ましい。

【００１２】式（Ｉ）および（Ｉ’）で表される化合物
の塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、
アミノ酸との塩などが用いられる。無機酸との塩の好適
な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好
適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が用いら
れる。アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、アラニンなど
との塩が用いられる。

【００１３】本発明の製造法では、前記式（Ｉ）で表さ
れる２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物またはその塩
〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕を、光学活
性酸性化合物との塩へ誘導して光学分割することによ
り、式（Ｉ）で表される化合物の光学活性体またはその
塩〔以下、化合物（Ｉ）の光学活性体と称することがあ
る〕を製造することができる。光学活性酸性化合物によ
る２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の光学異性体混
合物（Ｉ）の光学分割は、例えば次のような操作により
実施することができる。まず、適当な溶媒中で、（Ｉ）
および酸性分割剤たる光学活性酸性化合物を反応させジ
アステレオマー塩を形成させる。光学活性酸性化合物と
しては、例えば、光学活性Ｏ,Ｏ'-ジ−アシル酒石酸誘
導体のような光学活性酒石酸誘導体、例えば、光学活性
N-アシルアミノ酸のような光学活性アミノ酸誘導体、例
えば式（ＩＩ）で表される光学活性リン酸誘導体などが
あげられる。Ｏ,Ｏ’−ジ−アシル酒石酸誘導体のアシ
ル基として好ましいものは、例えばアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、バレリル等の低級（Ｃ_{1- 6}）アルカノ
イル基、ベンゾイル、p-クロルベンゾイル、ナフトイル
等のアロイル基である。Ｏ,Ｏ'-ジ−アシル酒石酸とし
て、最も好ましいのはＯ,Ｏ'-ジ-（ｐ−トルオイル）酒
石酸である。N-アシルアミノ酸誘導体のN−アシル基と
して好ましいものは、例えばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリル等の低級（Ｃ_1-6）アルカノイル
基、ベンゾイル、p-クロルベンゾイル、ナフトイル等の
アロイル基等があげられる。アミノ酸としては、例えば
α−フェニルグリシンが挙げられる。N-アシルアミノ酸
誘導体として最も好ましいものは、N-(3,5-ジニトロベ
ンゾイル)−α−フェニルグリシンである。

【００１４】式（ＩＩ）で表される光学活性リン酸誘導
体は、特開昭６１−１０３８８６号、J.Org.Chem., 50,
4508(1985)等に記載の方法に準じて容易に得ることが
でき、またいくつかの化合物は市販品として容易に得る
こともできる。具体的には、例えば、２−ヒドロキシ−
５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキ
サホスホリナン ２−オキシド、４−（２−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，
２−ジオキサホスホリナン ２−オキシド、４−（２，
４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジ
メチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン ２−オキ
シド、２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）
−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナ
ン ２−オキシド、２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル
−４−（１−ナフチル）−１，３，２−ジオキサホスホ
リナン−２−オキシドなどが挙げられる。Ａｒで示され
る「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の
「芳香族炭化水素基」としては、Ｃ_6-14アリール（例、
フェニル、ナフチル等）等が挙げられる。該「置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」とし
ては、前記Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個
数用いられる。該「置換基」として、好ましくは、例え
ばメチル、エチルなどのＣ_1-6アルキル基、例えばメト
キシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基、例えば、フ
ッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子などから選ばれる
１ないし２個が挙げられる。

【００１５】Ｒ^1aおよびＲ^2aで示される「置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」と
しては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げ
られる。該「置換基を有していてもよい低級アルキル
基」の「置換基」としては、前記Ｒ¹またはＲ²で示され
る「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換
基」と同様のものが同個数用いられる。該「置換基」と
して、好ましくは、例えばハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素など）、ニトロ、シアノ、Ｃ_1-4アルカノイ
ル（例、アセチル、プロピオニルなど）、カルボキシ
ル、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ等）、Ｃ_{1 -4}アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニルなど）、カルバモイル、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボ
ニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシ
カルボニルアミノ等）などから選ばれる１ないし２個が
挙げられる。Ｒ^1aおよびＲ^2aで示される「置換基を有し
ていてもよい低級アルコキシ基」の「低級アルコキシ
基」としては、例えばＣ_1-6アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等）等が挙げられる。該「置換基を有して
いてもよい低級アルコキシ基」の「置換基」としては、
前記Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用い
られる。「置換基」として、好ましくは、例えばＣ_1-4
アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、カ
ルボキシル、水酸基、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ等）、Ｃ_1-4アルコキシ−カ
ルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニルなど）などから選ばれる１ない
し２個が挙げられる。Ｒ^1aおよびＲ^2aで示される「ハロ
ゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が
挙げられる。Ｒ^1aとＲ^2aが一緒になって置換基を有して
いてもよいアルキレン基を示す場合、該置換基を有して
いてもよいアルキレン基としては炭素数２ないし６の無
置換のアルキレン（ジメチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン）の他、これらのアルキレン
の任意の位置にたとえば、低級アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル等のＣ_1-4アルキル）、低級アル
コキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ
_1-4アルコキシ）、ニトロ基、ハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）などから選ばれる１個または
２個の置換基を有するものでもよい。Ｒ^1aとＲ^2aが一緒
になって置換基を有していてもよいメチレンジオキシ基
を示す場合、該メチレン基が例えばハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基などで置換さ
れたものでもよい。Ｒ^1aおよびＲ^2aの好ましい例として
は、Ｒ^1aおよびＲ^2aの双方がそれぞれメチル基である場
合、および双方が互いに結合してテトラメチレン基を示
す場合が挙げられる。式（ＩＩ）で表される光学活性リ
ン酸誘導体の中で、最も好ましいものは２-ヒドロキシ-
５，５-ジメチル-４-(１-ナフチル)-１，３，２-ジオキ
サホスホリナン ２-オキシドである。ここで（Ｉ）に対
する酸性分割剤の使用量は、0.1〜４倍モル、好ましく
は0.6〜２．５倍モルである。またこの時、分割剤と併
せて当該モル比となる様に、塩酸、硫酸、リン酸などの
鉱酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイ
ン酸などの有機酸を共存させてもよい。

【００１６】用いる溶媒としては、（Ｉ）および酸性分
割剤を化学的に変化せしめることなく、かつ生成するジ
アステレオマー塩の一方が難溶性であるものがよい。例
えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン、テトラヒドロピラン等のエーテル類、アセトン、
2−ブタノン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリ
ル類、ベンゼン、トルエンといった芳香族炭化水素類が
あげられ、これらを単独または、２種以上を混合して用
いることができる。その使用量は、(Ｉ)に対して通常１
〜１０００倍量、好ましくは１〜１００倍量である。温
度は通常１５℃以上、使用する溶媒の沸点以下の範囲で
あればよい。ジアステレオマー塩形成後、冷却あるいは
濃縮することで、一方の塩を晶出させることができる。
条件によっては、冷却・濃縮と言った操作なしに、室温
下で放置または攪拌することにより、容易に難溶性塩が
析出する場合もある。晶出した塩は濾過、遠心分離など
の通常の固液分離法により容易に分離することができ
る。また、分離した塩の結晶は、必要に応じて再結晶な
どそれ自体公知の方法により、純度を高めることができ
る。難溶性塩を分離した後の母液は、そのままで易溶性
塩だけを含む場合もあり、そのままあるいは濃縮後冷却
することにより、易溶性塩を分離することもできる。

【００１７】得られる塩のうち、式（Ｉ’）で表される
化合物と、光学活性Ｏ,Ｏ'-ジ-(p-トルオイル)酒石酸、
光学活性Ｎ-（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フ
ェニルグリシンまたは２-ヒドロキシ-５，５-ジメチル-
４-(１-ナフチル)-１，３，２-ジオキサホスホリナン
２-オキシドの光学活性体との塩、とりわけ、（Ｒ）−
（＋）−２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-（４-メ
チルフェニル）-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-５-
アミンと（２Ｓ、３Ｓ）−Ｏ,Ｏ'−ジ-（ｐ−トルオイ
ル）酒石酸の塩、（＋）−２，２，４，６，７-ペンタ
メチル-３-[４-(１-メチルエチル)フェニル]-２，３-ジ
ヒドロ-１-ベンゾフラン-５-アミンと（２Ｓ、３Ｓ）−
Ｏ,Ｏ'−ジ-（ｐ−トルオイル）酒石酸の塩、（＋）−
２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-[４-(１-メチル
エチル)フェニル]-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-
５-アミンと（Ｓ）−Ｎ-(３,５-ジニトロベンゾイル)−
α−フェニルグリシンの塩、（＋）−２，２，４，６，
７-ペンタメチル-３-[４-(１-メチルエチル)フェニル]-
２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-５-アミンと（＋）
−２-ヒドロキシ-５，５-ジメチル-４-(１-ナフチル)-
１，３，２-ジオキサホスホリナン ２-オキシドの塩、
および（＋）−２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-
(４-ブロモフェニル)-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラ
ン-５-アミンと（２Ｓ、３Ｓ）−Ｏ,Ｏ'−ジ-（ｐ−ト
ルオイル）酒石酸の塩は新規な塩である。

【００１８】このようにして得られた塩の分解には公知
のいかなる方法を用いても良く、例えば水溶性溶液中、
アルカリまたは酸で処理することで目的を達することが
できる。通常は水酸化ナトリウム水溶液や炭酸水素ナト
リウム水溶液など水溶性塩基で処理し、遊離した光学活
性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物を、例えば濾過
や遠心分離といった固液分離法、あるいは有機溶媒など
による抽出操作により単離することができる。塩基処理
は通常-１０から２５℃程度で行い、使用する塩基量は
ジアステレオマー塩に対し、１から５モル倍である。か
かる塩基濃度は１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重
量％である。光学活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化
合物を分離した後の塩基性水層を塩酸、硫酸といった酸
を用いて酸性にすることにより、分割剤を回収し、それ
を再使用することも可能である。かくして得られる光学
活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物は、反応液の
まま、あるいは粗製物として次反応に用いることもでき
るが、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグ
ラフィー等）により精製した後用いることもできる。前
記のごとく、本発明の製造法に従って、ベンゾフラン環
の５位に置換されているアミノ基とは離れた３位の光学
異性体の分割が光学活性酸性化合物を用いて可能にな
る。

【００１９】前記製造法において、原料として用いられ
る化合物（Ｉ）は、ＷＯ００／３４２６２に記載の方法
またはそれに準ずる方法によって製造することができる
が、例えば以下の方法によっても製造することができ
る。

【化１５】 〔式中、Ｒ^７は水素原子またはＲ^１からメチレン基を１
つ除いた基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物（ＶＩ）は化合物（Ｖ）をクライゼン転位するこ
とにより製造される。本反応は塩基触媒の存在下、無溶
媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。塩基触媒としては、例えば、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属塩類、トリエチ
ルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、DBU(1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン)、DBN(1,5-ジアザ
ビシクロ[4.3.0]-5-ノネン)等のアミン類が好んで用い
られる。塩基触媒の使用量は化合物（Ｖ）１モルに対し
て０．０１モル％ないし５モル％、好ましくは０．１モ
ル％ないし３モル％である。また、溶媒としては、反応
が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シク
ロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、N,N-ジ
メチルアニリン、 N,N-ジエチルアニリン等のアニリン
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類またはこれら
の混合溶媒が用いられる。反応時間は通常約３０分ない
し２４時間、好ましくは１時間ないし１２時間である。
反応温度は通常５０℃ないし３５０℃、好ましくは１５
０℃ないし２２０℃である。

【００２０】化合物（ＶＩＩ）は化合物（ＶＩ）を酸の
存在下に閉環させることによって製造される。酸として
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、p-ト
ルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン
酸類、塩化アルミニウム、３フッ化ホウ素等のルイス酸
類が用いられる。用いる酸の量は、通常、化合物（Ｖ
Ｉ）１モルに対して１ないし５００モル、好ましくは５
ないし２００モルである。本反応は、使用する酸を溶媒
として用いてもよいが、反応に不活性な溶媒を用いて行
うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進
行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、イソブタノー
ル、メトキシエタノール等のアルコール類、シクロヘキ
サン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシ
チレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル等のエーテル類、N,N-ジメチルホ
ルムアミド、 N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド
等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、１,２-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類またはこれらの混合溶媒が用いられる。反応時間
は通常約３０分ないし２４時間、好ましくは１時間ない
し１２時間である。反応温度は通常０℃ないし２００
℃、好ましくは１０℃ないし１８０℃である。

【００２１】本発明の製造法によって得られた光学活性
２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物の一方の鏡像体で
ある式

【化１６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩（以下、化合物（Ｉ”）と称することが
ある）は、自体医薬として有用であるとともに、光学活
性な医薬を製造するための合成原料あるいは合成中間体
としても有用である。例えば、ＷＯ００／３４２６２に
記載される方法に従って、本発明の製造法によって得ら
れた化合物（Ｉ”）と式

【化１７】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｌ¹およびＬ²は脱離基を示す。〕で表される化合物
またはその塩（以下、化合物（ＩＩＩ）と称することが
ある）を、所望により塩基の存在下反応させて得られ
る、式

【化１８】 〔式中、Ｂ環はハロゲンまたは置換基を有していてもよ
い炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒
素複素環を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で
表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＶ）と
称することがある）は、例えば、神経栄養因子様作用、
神経栄養因子活性増強作用、神経変成抑制作用、神経再
生促進作用、抗酸化作用またはβアミロイドによる神経
細胞死抑制作用等の優れた医薬作用を有し、また毒性が
低く、かつ副作用も少ない等の優れた性質も有し、医薬
品として有用である。

【００２２】化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）中、Ａ環
で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の
置換基としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様
のものを、置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは
１または２個）有していてもよく、置換基数が２個以上
の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。化
合物（ＩＶ）中、Ｂ環で示される「５ないし７員含窒素
複素環」としては、例えばピロール（例、１Ｈ−ピロー
ル等）、ジヒドロピロール（例、２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピリジン（例、１，２−ジ
ヒドロピリジン等）、テトラヒドロピリジン（例、１，
２，３，４−テトラヒドロピリジン等）、アゼピン
（例、１Ｈ−アゼピン等）、ジヒドロアゼピン（例、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−アゼピン、２，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン
等）、テトラヒドロアゼピン（例、２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，４，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−アゼピン等）等の５ないし７員含窒素複
素環等が挙げられる。Ｂ環が有していてもよい「置換
基」としての「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。Ｂ環が有していて
もよい「置換基」としての「置換基を有していてもよい
炭化水素基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様なもの
が用いられる。Ｂ環はこれらの置換基を置換可能な位置
に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上
の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

【００２３】式

【化１９】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される基
としては、より具体的には式

【化２０】 〔式中、Ｒ^８およびＲ^９は、同一または異なって、水素
原子、ハロゲンまたは置換基されていてもよい炭化水素
基を、Ａ環は上記と同意義を示す。〕で表される基等が
挙げられ、好ましくは式

【化２１】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される基
等、さらに好ましくは式

【化２２】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される基
等であり、中でも式

【化２３】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される基
等が特に好ましい。Ｒ^８およびＲ^９で示される「ハロゲ
ン」または「置換されていてもよい炭化水素基」として
は、前記Ｂ環の「置換基」としての「ハロゲン」または
「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用
いられる。

【００２４】Ｌ^１およびＬ^２で示される「脱離基」とし
ては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていても
よいＣ _１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロ
メタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよ
いＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ
る。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールス
ルホニルオキシ」としては、例えばＣ_１−６アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１
ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホ
ニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチル
スルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、
ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げら
れる。化合物（ＩＩＩ）は、化合物（I”）のＣ環に置
換するアミノ基の窒素原子と共に、化合物（ＩＶ）にお
けるＡおよびＢで表される環を形成し得る化合物であ
る。化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（I”）１モ
ルに対し約０．８ないし約５．０モル、好ましくは約
１．０ないし約２．０モルである。該「塩基」として
は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、
ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジ
メチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン
類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金
属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属
アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等
が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（I”）１モル
に対し約０．５ないし約１０．０モル、好ましくは約
１．０ないし約３．０モルである。また、所望により、
塩基とともに第４級アンモニウム塩を共存させて反応さ
せることによっても製造される。該「第４級アンモニウ
ム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨ
ージド等が挙げられる。第４級アンモニウム塩の使用量
は、化合物（I”）１モルに対し約０．１ないし約３．
０モル、好ましくは約０．５ないし約１．０モルであ
る。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒としては反応が進行する限り特
に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−
ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒
またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常
約３０分ないし約７２時間、好ましくは約３時間ないし
約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２
００℃、好ましくは約２０ないし約１５０℃である。

【００２５】化合物（ＩＶ）の例としては、（Ｒ）−
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，
７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソイン
ドリン、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−
［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−メチ
ルエチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフ
ラン−５−イル］イソインドリン、（Ｒ）−（＋）−
５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペン
タメチル−３−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンま
たはその塩が挙げられる。化合物（ＩＶ）の塩として
は、−ＣＯＯＨ等の酸性基を有する場合には、例えば金
属塩、アンモニウム塩、有機塩基等との塩、−ＮＨ_２等
の塩基性基を有する場合には例えば無機酸、有機酸、塩
基性または酸性アミノ酸等との塩等の他分子内塩であっ
てもよい。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、
マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；
アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適
な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との
塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例
えば塩酸、臭化水素酸酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩
が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例え
ばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸
との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との
塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタ
ミン酸等との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容
し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を
有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，
カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム
塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）との塩等の無機
塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基
を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素
酸酸塩等の無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機塩が挙
げられる。

【００２６】化合物（ＩＶ）は、哺乳動物（例、マウ
ス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、
ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、神経栄養因子様物
質、神経栄養因子活性増強物質、神経変性抑制物質とし
て、またはβアミロイド毒性抑制物質等として作用し、
神経細胞死を抑制し、神経再生を促進する。また、本発
明の化合物は、コリン系の賦活作用（例、コリンアセチ
ルトランスフェラーゼの活性増強作用等）を有してお
り、アセチルコリンの含量を上げ、神経機能を賦活等す
る。したがって、化合物（ＩＶ）は、例えば、神経変性
疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮
性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変
性症等）、精神神経疾患（例、精神分裂症等）、頭部外
傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、末梢神経障
害（例、糖尿病性神経障害等）等に対して有効であり、
これらの疾患の予防・治療剤として用いられる。これら
の予防・治療用の製剤および投与経路、投与形態等の使
用法については、例えばＷＯ００／３４２６２の記載の
使用法に従うことができる。すなわち、化合物（ＩＶ）
は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の手段に従
って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成
物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、
口腔内崩壊錠等を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤
（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放
剤、貼布剤等を製造して、経口的または非経口的（例、
局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができ
る。化合物（ＩＶ）の本発明製剤中の含有量は、製剤全
体の約０．０１ないし約１００重量％である。該投与量
は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なる
が、例えばアルツハイマー病治療剤として、成人に対
し、経口剤として投与する場合、本発明の化合物を有効
成分として約０．１ないし約２０mg／kg体重、好ましく
は約０．２ないし約１０mg／kg体重、更に好ましくは約
０．５ないし約１０mg／kg体重であって、１日１ないし
数回に分けて投与することができる。更に、他の活性成
分〔例、コリンエステラーゼ阻害剤（例、アリセプト
（ドネペジル）等）、脳機能賦活薬（例、ビンポセチン
等）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ、デプレ
ニル等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（リルゾール
等）、神経栄養因子等〕と併用してもよい。該その他の
活性成分と本発明の化合物またはその塩とを自体公知の
方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、
液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用し
てもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対し
て同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。また胚
性幹細胞および神経組織より調製した神経幹細胞・神経
前駆細胞もしくは胎児神経組織の移植時、さらには移植
後に免疫抑制剤等の薬剤とともに併用してもよい。製剤
の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と
しては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担
体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、
滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解
補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙
げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化
剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用い
ることもできる。賦形剤としては、例えば、乳糖、白
糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結
晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤
としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げら
れる。結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白
糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、デ
ンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロ
キシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤として
は、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコ
ール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリー
ブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノール
アミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロ
ピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性
剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親
水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例え
ば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、
グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤
としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン
酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例
えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤とし
ては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化
剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−
トコフェロール等が挙げられる。

【００２７】

【実施例】以下に実施例および参考例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。核磁共鳴スペクトル（¹H-NMR）は内部標
準としてテトラメチルシランを用いて日本電子株式会社
JMTCO400/54 (400 MHz)型あるいは日立製作所R-90H
(90MHz)型装置で測定し、δ値をppmで示した。実施例中
の記号は以下の意味を有する。s : シングレット、d :
ダブレット、t : トリプレット、m : マルチプレット、
br : 幅広い、J : カップリング定数 鏡像体過剰率(%
ee)、ジアステレオマー過剰率（% de）は光学異性体分
離用カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーにより
測定した。 高速液体クロマトグラフィー 条件Ａ カラム；CHIRALCEL OD(ダイセル工業（株）製) 溶離液；n-ヘキサン/イソプロパノール （９７/３） 流速；０．５ｍｌ/ｍｉｎ. 検出；ＵＶ ２３０ｎｍ 温度；室温 高速液体クロマトグラフィー 条件Ｂ カラム；SUMICHIRAL OA-3300 4.6×250mm（株式会社
住化分析センター製） 移動相；0.05M 酢酸アンモニウム エタノール溶液 流 速；0.3ml/min 検 出；UV(254nm) 温 度；室温

【００２８】実施例１ (Ｒ)-(＋)-２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-（４-
メチルフェニル）-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-
５-アミンの製造 (２Ｓ,３Ｓ)-（＋）-Ｏ,Ｏ'-ジ-(p-トルオイル)酒石酸
１９３６ｇをイソプロピルアルコール１４．８Ｌに７５
℃で溶解した。ついで２，２，４，６，７-ペンタメチ
ル-３-（４-メチルフェニル）-２，３−ジヒドロ-１-ベ
ンゾフラン-５-アミンのラセミ体１８５０ｇのトルエン
（９２４４ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１０分間攪拌
した。６７-６９℃で３０分間攪拌し、室温（２５-３０
℃）まで冷却して析出した結晶をろ取した。トルエン/
イソプロピルアルコール（５：１）で洗浄してジアステ
レオマー塩を２２３４ｇ得た。 融点 １９３−１９４℃、[α]_D ²⁵ = +７９．２゜（c
＝１．０，MeOH）¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) δ: 0.88 (3H, s), 1.37 (3H, s),
1.67(3H,s), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.24 (3H,
s), 2.39 (6H, s), 4.08 (1H, s), 5.80 (2H, s),6.60-
7.10 (4H, br), 7.27 (4H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (4H,
d, J = 8.0 Hz) 前記ジアステレオマー塩を１２．０２５Ｌのメタノール
に４５℃で溶解し、２５％アンモニア水を滴下してｐＨ
８．５に調製した。５０℃で１０分攪拌し、水３１０５
ｍｌを加え、結晶が析出し始めた後さらに水４１６３ｍ
ｌを加えた。５０℃で１時間、２５〜３０℃で１時間攪
拌後結晶をろ取し５０％メタノールで洗浄して、表題化
合物を８０５．１ｇ得た。収率８７％。 融点 ９１−９２℃、[α]_D ²⁵ = +５．２゜（c ＝１．
０，MeOH）¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.7
9 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.31 (3H,
s), 3.08 (2H, br), 4.10 (1H, s), 6.60-7.10 (4H, b
r)

【００２９】実施例２ (Ｒ)-(＋)-２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-（４-
メチルフェニル）-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-
５-アミンの製造 (２Ｓ,３Ｓ)-（＋）-Ｏ,Ｏ'-ジ-(p-トルオイル)酒石酸
７８．５ｇ を２-プロパノール２８８ml に溶解し、
２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-（４-メチルフェ
ニル）-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-５-アミンの
ラセミ体６０ｇおよびアセトニトリル９６０ｍｌを加え
て、室温で８時間攪拌した。析出物をろ過し、粗結晶を
得た。この結晶をアセトニトリル６００ｍｌに懸濁し室
温下で一晩攪拌した後、ろ過した。得られた結晶は５
４．９ｇであった。収率４０% HPLCによる分析の結
果、ジアステレオマー過剰率は９９% deであった。 融点 186-187℃、[α]_D ²⁵ = ＋７９.９ (c =１．０，
MeOH)¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ；0.89 (3H, s ),1.37 (3H, s ),
1.67 (3H, s ), 2.00 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.25 (3
H, s), 2.40 (6H, s), 4.09 (1H,s), 5.80 (2H,s), 6.6
0-7.10(4H, br), 7.39 (4H, d, J = 7.8 Hz), 7.89（4
H, d,J = 8.0 Hz) このジアステレオマー塩を飽和重曹水５５０ｍｌ、酢酸
エチル５５０ｍｌ中で分解し、表題化合物を２３．２ｇ
得た。(収率７８%) HPLCによる分析の結果、鏡像体過
剰率は９９% eeであった。 融点 ９０-９１℃、[α]_D ²⁵ = +5.1 (c = 1.0 , MeOH)¹ H-NMR(CDCl₃) δ；1.00 (3H,ｓ,)、1.46 (3H,ｓ)、1.7
7 (3H,ｓ)、2.12 (3H,ｓ)、2.19 (3H,ｓ)、2.30 (3H,
ｓ)、3.23 (1H, br)、4.08 (1H,ｓ)、6.60-7.10 (4H, b
r)

【００３０】実施例３ (Ｒ)-(＋)-２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-（４-
メチルフェニル）-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-
５-アミンの製造 (２Ｓ,３Ｓ)-（＋）-Ｏ,Ｏ'-ジ-(p-トルオイル)酒石酸
９９．３ｇ を２-プロパノール３７４ｍｌ に溶解し、
２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-（４-メチルフェ
ニル）-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-５-アミンの
ラセミ体８０ｇおよびアセトニトリル１２８０ｍｌを加
えて、室温で８時間攪拌した。析出物をろ過し、９７%
deの粗結晶を得た。この結晶をアセトニトリル８００ｍ
ｌに懸濁し室温下で一晩攪拌した後、ろ過した。得られ
た結晶は７１．７ｇであった。HPLC分析の結果、ジアス
テレオマー過剰率は９９% deであった。このジアステレ
オマー塩を飽和重曹水７２０ｍｌ、酢酸エチル７２０ｍ
ｌ中で分解し、表題化合物を３０．７ｇ得た。(収率７
６%) HPLCによる分析の結果、鏡像体過剰率は９９% ee
であった。

【００３１】実施例４ (＋)-２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-[４-(１-メ
チルエチル)フェニル]-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラ
ン-５-アミンの製造 ２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-[４-(１-メチル
エチル)フェニル]-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-
５-アミンのラセミ体５０ｍｇおよび(Ｓ)-(＋)-Ｎ-(３,
５-ジニトロベンゾイル)-α-フェニルグリシン ５３．
３ｍｇを２-プロパノール1 ｍｌに加熱溶解し、冷蔵庫
中２０時間放置した。析出した塩をろ取し０．３ ｍｌ
の2-プロパノールで洗浄して６８．１ ｍｇの無色結晶
を得た。これを２−プロパノール1 ｍｌ、次いで０．６
ｍｌで再結晶し、３５．３ ｍｇを得た。（収率４２．
５％）（この結晶は被分割体と分割剤が１：２で結晶化
しており、さらに1モルの２-プロパノールを含有してい
る。）ＨＰＬＣによる分析の結果、ジアステレオマー過
剰率は＞９９．９% deであった。 融点 １８３-１８５℃（１２０-１２５℃で結晶型変
化）、[α]_D ²⁵ = +５０．６°(c = ０．５２, MeOH)¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.0
5 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.37 (3H,
s), 1.65 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.05 (3H, s),2.83
(1H, m), 3.77 (1H, m), 4.07 (1H, s), 4.32 (1H, d,
J = 4.2 Hz), 5.64 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.11 (2H,
d, J = 8.1Hz), 7.36-7.53 (10H, m), 8.97(2H, m), 9.
13 (4H, d, J = 2.2 Hz), 9.87 (2H, d, J = 6.8 Hz) 前記の塩３１ ｍｇを５％ 炭酸水素ナトリウム水１ｍｌ
および酢酸エチル２ｍｌと１０分間撹拌後有機層を分
離、濃縮し、表題化合物を無色油状として１０．４ ｍ
ｇ得た。(粗収率４７．２％)ＨＰＬＣによる分析の結
果、保持時間の小さい(+)体の鏡像体過剰率は＞９９．
９％ eeであった。

【００３２】実施例５ (＋)-２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-[４-(１-メ
チルエチル)フェニル]-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラ
ン-５-アミンの製造 ２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-[４-(１-メチル
エチル)フェニル]-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-
５-アミンのラセミ体１００ ｍｇおよび（Ｓ）-（＋）-
Ｎ-(３,５-ジニトロベンゾイル)-α-フェニルグリシン
２１３．２ｍｇを2-プロパノール４ ｍｌに加熱溶解
し、冷蔵庫中２０時間放置した。析出した塩をろ取し１
ｍｌの２-プロパノールで洗浄して２２８ ｍｇの無色
結晶を得た。これを2-プロパノール４ ｍｌで２回再結
晶し、１０４ ｍｇの結晶を得た。（収率６２．６％）
（この結晶は被分割体と分割剤が１：２で結晶化してお
り、さらに1モルの２-プロパノールを含有している。）
HPLCによる分析の結果、ジアステレオマー過剰率は＞９
９．９％ｄｅであった。 融点 １８４．５-１８５．５℃（１２３−１２５℃で
結晶型変化） 元素分析値 (C₅₅H₅₉N₇O₁₆として) 計算値 C 61.50% H
5.54% N 9.13% ; 測定値C 60.63% H 5.33% N 9.13%¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.0
5 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.37 (3H,
s), 1.65 (3H, s), 1.99 (3 H, s), 2.05 (3H, s), 2.8
3 (1H, m), 3.77 (1H, m), 4.07 (1H, s), 4.32 (1H,
d, J = 4.2 Hz), 5.64 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.11 (2
H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.53 (10H, m), 8.97 (2H,
m), 9.13 (4H, d, J = 2.2 Hz), 9.87 (2H, d, J = 6.8
Hz) 前記の塩８６ ｍｇを５％ 炭酸水素ナトリウム水３ ｍ
ｌおよび酢酸エチル５ｍｌと１０分間撹拌後有機層を分
離、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム/メタノール＝３０/１）により精製し、表題
化合物を無色油状として２１ ｍｇ得た。(収率５０．８
％) これは室温下放置することにより結晶化した。ＨＰ
ＬＣ分析の結果、保持時間の小さい(+)体の鏡像体過剰
率は＞９９．９％ｅｅであった。 融点 ７５−７６℃、[α]_D ²² = + 5.2°（ｃ＝０．３
９，MeOH）¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.2
2 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (3H,
s), 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, m), 3.24 (2H, bs), 4.0
8 (1H, s),6.87 (2H, br), 7.06-7.08 (2H, m)

【００３３】実施例６ (＋)-２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-[４-(１-メ
チルエチル)フェニル]-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラ
ン-５-アミンの製造 ２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-[４-(１-メチル
エチル)フェニル]-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-
５-アミンのラセミ体５０ ｍｇおよび(２Ｓ,３Ｓ)-
（＋）-Ｏ,Ｏ'-ジ-(p-トルオイル)酒石酸５９．７ｍｇ
を２-プロパノール０．６ｍｌおよびトルエン０．４ ｍ
ｌに溶解し、冷蔵庫中２０時間放置した。析出した結晶
をろ取し４８．２ ｍｇの塩を得た。これを2-プロパノ
ール０．４ ｍｌおよびトルエン０．２５ ｍｌで再結晶
し、３２ ｍｇの結晶を得た。（収率５８．３％）ＨＰ
ＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は ＞９９．
９％ｄｅであった。 融点 １８５−１８６℃¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.89 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.1
8 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.01 (3H,
s), 2.05 (3H, s), 2.41 (6H, s), 2.83 (1H, m),4.09
(1H, s),5.81 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz) ,
7.40 (4H, d, J =8.1 Hz) , 7.89 (4H, d, J = 8.3 Hz) 前記の塩３０ｍｇを５％ 炭酸水素ナトリウム水１ｍｌ
および酢酸エチル１ ｍｌと１０分間撹拌後有機層を分
離、濃縮し、表題化合物を無色油状として１２．３ ｍ
ｇを得た。(収率５２．５％) HPLC分析の結果、保持時
間の小さい(+)体の鏡像体過剰率は＞９９．９％ eeであ
った。

【００３４】実施例７ (＋)-２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-[４-(１-メ
チルエチル)フェニル]-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラ
ン-５-アミンの製造 ２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-[４-(１-メチル
エチル)フェニル]-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-
５-アミンのラセミ体５０ ｍｇおよび(＋)-２-ヒドロキ
シ-５，５-ジメチル-４-(１-ナフチル)-１，３，２-ジ
オキサホスホリナン ２-オキシド ４４．９ ｍｇを2-プ
ロパノール０．４ ｍｌおよびt-ブチルメチルエーテル1
ｍｌに溶解し、冷蔵庫中２０時間放置した。析出した
結晶をろ取し３９．２ ｍｇの塩を得た。これを２−プ
ロパノール０．４ ｍｌおよびジイソプロピルエーテル
１ｍｌ中加熱撹拌後室温下１８時間放置、ろ過した。無
色結晶を１８．５ ｍｇ得た。（収率３９．０％） ＨＰ
ＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は＞９９．９
% deであった。 融点；２２０−２２１℃¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.61 (3H, s), 0.90 (3H, s), 1.0
1 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.38 (3H,
s), 1.71 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.07 (3H, s),2.83
(1H, m), 3.84 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 24.6 Hz), 4.11
(1H, s), 4.42 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.15 (1H, s),
7.12 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.49-7.59 (4H, m), 7.92
(2H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz)

【００３５】実施例８ ３-(４-ブロモフェニル)-２,２,４,６,７-テトラメチル
-２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-アミンの製造 (２Ｓ,３Ｓ)-（＋）-Ｏ,Ｏ'-ジ-(p-トルオイル)酒石酸
３．８６ gを７０℃にてイソプロピルアルコール １
４．２ mlに溶解し、２-(４-ブロモフェニル)-２,２,
４,６,７-テトラメチル-２,３-ジヒドロベンゾフラン-
５-アミン３．６０ gのアセトニトリル ４７．５ ml溶
液を内温６０℃を保ちながら滴下した。約３時間で３０
℃まで冷却し、さらに同温で２時間撹拌した。晶出結晶
をろ取し、少量の冷アセトニトリルで洗浄した。得られ
た粗ジアステレオマー塩をアセトニトリル ２９．６ ml
に懸濁し、1晩撹拌した。結晶をろ取し、少量の冷アセ
トニトリルで洗浄後、減圧下乾燥した。結晶を酢酸エチ
ル１００ mlに懸濁後、飽和重曹水１００ mlを加えてよ
く撹拌した後分液した。有機層を水 １００ ml、飽和食
塩水 １００ ml で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去した後冷ヘキサンより結晶
化し、表題化合物を１．１３ g得た。 (収率 ３１．４
％) ＨＰＬＣ分析の結果、保持時間の小さい(+)体の鏡
像体過剰率は＞９９．９％ｅｅであった。 融点 １４３−１４４℃、[α]_D ²⁰ = + １１．６°（ｃ
＝０．５０７，MeOH）¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77
(3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.25 (2H, b
r), 4.07 (1H, s), 6.85 (2H, br), 7.36 (2H, br, J=
6.9 Hz).

【００３６】参考例１ ２-メチル-３-（４-メチルフェニル）-２-プロペン酸エ
チルの製造 −１０℃に冷却したジメチルホルムアミド（１８０２ｍ
ｌ）にtert−ブトキシナトリウム（５２８．６ｇ）を加
え−５〜０℃で３０分攪拌後、２-ホスホノプロピオン
酸トリエチル（１３１０ｇ）を１０℃以下で滴下した。
２〜５℃で１時間攪拌後、４-メチルベンズアルデヒド
（６００．８ｇ）を１０℃以下で滴下した。室温で１時
間攪拌後、水を加えてトルエンで抽出した。抽出液は水
洗後溶媒を留去し、標題化合物を油状物として１００９
ｇ得た。（収率９８．８％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.35(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12(1
H, s), 2.37(3H, s), 4.27(2H, q, J = 7.1 Hz), 7.13-
7.32(4H, m), 7.66(1H, s)

【００３７】参考例２ ２-メチル-３-（４-メチルフェニル）-２-プロペン-１-
オールの製造 ２-メチル-３-（４-メチルフェニル）-２-プロペン酸エ
チル（１００２ｇ）のトルエン（５３７１ｍｌ）溶液に
１０℃以下で７０％ジヒドロビス（２-メトキシエトキ
シ）アルミン酸ナトリウムのトルエン溶液（２１５２
ｇ）を滴下した。２〜５℃で１時間攪拌後、１０％ロッ
シェル塩溶液（５９６８ｍｌ）を２０℃以下で滴下し、
室温で３０分間攪拌した。トルエン層を分取し、１０％
ロッシェル塩溶液（２９８４ｍｌ）ついで水で洗浄後、
溶媒を留去して標題化合物を油状物として７５６ｇ得
た。（収率９３．９％）¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.90(3H, s), 2.34(3H, s), 4.13(2
H, s), 6.50(1H, s), 7.06-7.20(4H, m)

【００３８】参考例３ １-（３-クロロ-２-メチル-１-プロペニル）-４-メチル
ベンゼンの製造 ２-メチル-３-（４-メチルフェニル）-２-プロペン-１-
オール（７５０ｇ）のトルエン（２３６７ｍｌ）溶液に
ジメチルホルムアミド（２９．６ｍｌ）を加え、２０℃
以下でチオニルクロリド（４３１．１ｍｌ）を滴下し
た。滴下後１２〜１５℃で１．５時間攪拌し、ついで氷
冷下に水を滴下した。トルエン層を分取し、１０％炭酸
ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ５に調製した。再びト
ルエン層を分取し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５
％食塩水で順次洗浄後、溶媒を留去して標題化合物を油
状物として７７６．８ｇ得た。（収率８７．３％）¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 198(3H, s) , 2.35(3H, s) , 4.21
(2H, s) , 6.55(1H, s),7.13-7.20(4H, m)

【００３９】参考例４ Ｎ-[２，３，６-トリメチル-４-[[２-メチル-３-（４-
メチルフェニル）-２-プロペニル）オキシ）フェニル）
ホルムアミドの製造 Ｎ-（４-ヒドロキシ-２，３，６-トリメチルフェニル）
ホルムアミド（６６０．４ｇ）、炭酸カリウム（１０１
９ｇ）、ジメチルホルムアミド（３３０２ｍｌ）の混合
物に、１-（３-クロロ-２-メチル-１-プロペニル）-４-
メチルベンゼン（７５５ｇ）のトルエン（６７５ｍｌ）
溶液を加え、５０℃で１４時間かき混ぜた。ついで水
（５９４４ｍｌ）を加え、３０℃で１時間攪拌後析出し
た結晶をろ取し、水、イソプロピルエーテルで洗浄し
て、標題化合物を９４０ｇ得た。（収率７４．５％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.98(3H, s), 2.07-2.38(9H, m),
2.35(3H, s), 4.53(2H ,d , J = 6.6 Hz) , 6.61(1H,
s), 6.82-7.09(1H, m), 7.11-7.31(4H, m), 7.98(0.5H,
d, J = 12.2 Hz), 8.38(0.5H, s)

【００４０】参考例５ Ｎ-[４-ヒドロキシ-３-[２-メチル-１-(４-メチルフェ
ニル)-１-プロペニル]-２，５，６-トリメチルフェニ
ル]ホルムアミドの製造 Ｎ-[２，３，６−トリメチル-４-[[２-メチル-３-（４-
メチルフェニル）-２-プロペニル]オキシ]フェニル]ホ
ルムアミド（９２０ｇ）、炭酸カリウム（４．６ｇ）、
Ｎ，Ｎ-ジメチルアニリン（２７６０ｍｌ）の混合物を
窒素気流下、１９０℃で４時間攪拌した。１００℃まで
冷却し、ヘプタン（１８４０ｍｌ）を滴下。さらに３０
℃まで冷却して、ヘプタン（３６８０ｍｌ）を滴下し、
同温度で１時間攪拌後、析出した結晶をろ取した。ヘプ
タンで洗浄して、標題化合物を７９９．５ｇ得た。（収
率８６．９％）。¹ NMR(DMSO-d₆) δ: 1.51(3H, s), 1.85(3H, s), 1.89(3
H, s), 1.94-2.10(6H, m), 2.24(3H, s), 7.05(4H, s),
7.70(1H, br), 7.77-8.18(1H, m), 8.96-9.15(1H, m)

【００４１】参考例６ ２，２，４，６，７-ペンタメチル-３-（４-メチルフェ
ニル）-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-５-アミンの
製造 Ｎ-[４-ヒドロキシ-３-[２-メチル-１-（４-メチルフェ
ニル）-１-プロペニル]-２，５，６-トリメチルフェニ
ル]ホルムアミド（７４０ｇ）、イソブタノール（２２
２０ｍｌ）の混合物に、窒素気流下、濃塩酸（２２２０
ｍｌ）を加え５時間加熱還流した。０〜５℃で１時間攪
拌後結晶をろ取し、トルエンで洗浄して２，２，４，
６，７-ペンタメチル-３-（４-メチルフェニル）-２，
３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-５-アミン塩酸塩を得
た。本塩酸塩をメタノール（５１８０ｍｌ）/水（７４
０ｍｌ）混液に、５５〜６０℃で溶解し、５０℃で２５
％アンモニア水を滴下し、ｐＨ８．５に調製後、３０分
攪拌して析出した結晶をろ取した。メタノール/水
（１：１）で洗浄して標題化合物を５８７．２ｇ得た。
（収率８７．４％）。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99(3H, s), 1.47(3H, s), 1.77(3
H, s), 2.12(3H, s), 2.19(3H, s), 2.30(3H, s), 3.23
(2H, br), 4.08(1H, s), 6.60-7.23(4H, m)

【００４２】参考例７ （Ｒ）-（＋）-５，６-ジメトキシ-２-（２，２，４，
６，７-ペンタメチル-３-（４-メチルフェニル）-２，
３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-５-イル）イソインドリ
ンの製造 １，２-ビスクロロメチルベラトロール（６７５．９
ｇ）のトルエン（４０００ｍｌ）溶液に、（＋）-２，
２，４，６，７-ペンタメチル-３-（４-メチルフェニ
ル）-２，３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-５-アミン（８
００ｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９４３．
２ｇ）のトルエン（３８６７ｍｌ）溶液を窒素気流下、
内温１００℃に加熱しながら４．５時間で滴下した。滴
下終了後さらに１００℃で１時間攪拌した。内温４５℃
に冷却後メタノール（１０４０ｍｌ）を加え、さらに濃
塩酸（３３３．６ｍｌ）を滴下した。結晶が析出後５０
℃で３０分攪拌した後５℃で１時間攪拌し、結晶をろ取
した。トルエン、ついで５０％エタノールで洗浄して
（Ｒ）-（＋）-５，６−ジメトキシ-２-（２，２，４，
６，７-ペンタメチル-３-(４-メチルフェニル)-２，３
−ジヒドロ-１-ベンゾフラン-５-イル）イソインドリン
塩酸塩を１１１９ｇ得た（８３．６％）。本塩酸塩を９
０％エタノール（５６００ｍｌ）、濃塩酸（１１０ｍ
ｌ）混液に溶解し、２，６-ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-４-ヒ
ドロキシトルエン（８．０ｇ）を加え、５０℃で６．２
５％アンモニア水を滴下して、ｐＨ８．０に調製後、水
（６４０ｍｌ）を加えた。５０℃で３０分攪拌後室温で
１時間攪拌し、析出した結晶をろ取した。７０％エタノ
ールで洗浄し、標題化合物を９３５ｇ得た。（収率７
５．５％）。 融点 １５７−１５９℃、[α]_D = + ６２．３゜(c = 0.
488 , MeOH)¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01(3H, s), 1.48(3H, s), 1.76(3
H, s), 2.17(3H, s) , 2.18(3H, s), 2.30(3H, s), 3.8
7(6H, s), 4.09(1H, s), 4.45(4H, s), 6.76-7.06(6H,
m)

【００４３】参考例８ ２-ヒドロキシ-５,５-ジメチル-４-(1-ナフチル)-１,
３,２-ジオキサホスホリナン ２-オキシド １）２,２-ジメチル-１-(１-ナフチル)-１,３-プロパン
ジオール １-ナフトアルデヒド ５７．７２ｇ (０．３７ mol)と
イソブチルアルデヒド55.0g(0.76 mol)を混合し、撹拌
しながら８５％水酸化カリウム ２４．５ｇ (０．３７
mol)を３４０ｍｌのエタノールに溶解して滴下した。直
ちに発熱反応が始まり、６５℃に達した後低下した。約
１５分で滴下を終了し、次いで５５℃で４．５時間撹拌
した。反応液を濃縮した後、水３００mlを加え、２００
ｍｌのクロロホルムで２回抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し
た。表題化合物を褐色油状物として８３．６２ｇ得た。
(収率９８．１％) ２） ２-クロル-５,５-ジメチル-４-(１-ナフチル)-１,
３,２-ジオキサホスホリナン ２-オキシド ２,２-ジメチル-１-(１-ナフチル)-１,３-プロパンジオ
ール ８３．６ｇ (０．３６３mol) およびトリエチルア
ミン １０３．０ｇ (１．０１８mol)を３００ml のジク
ロロメタンに溶解し、冷却下（２〜４℃）撹拌しながら
オキシ塩化リン ５５．４ｇ (０．３６１mol) を８０ml
のジクロロメタンに溶解して１．５時間で滴下した。同
温度で１時間撹拌後水１５０mlを加えて分液した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧下濃縮した。得られた暗褐色油状物にジエチルエー
テル１００ml、およびジイソプロピルエーテル１００ml
を加え、よくかき混ぜた後１時間氷冷した。未反応１-
ナフトアルデヒドを多く含む上層を傾瀉で除き、下層を
濃縮した。黒色タール状物として表題化合物を７６．１
ｇ得た。（収率６７．８％） ３）２-ヒドロキシ-５,５-ジメチル-４-(１-ナフチル)-
１,３,２-ジオキサホスホリナン ２-オキシド 水酸化ナトリウム２９．４ｇ (０．７３５mol)を３００
mlの水に溶解し、これを１００℃に加熱撹拌しながら２
-クロル-５,５-ジメチル-４-(１-ナフチル)-１,３,２-
ジオキサホスホリナン ２-オキシド 76.1g (0.245mol)
を少しずつ添加した。35分で添加を終わり、更に20分撹
拌した。反応液を55℃まで放冷すると多量の結晶を析出
した。撹拌下濃塩酸73mlを加えて酸性とすると固化し、
そのまま約１時間放置すると粉末状となった。これにエ
ーテル100mlを加えて撹拌後濾過した。水、エーテルで
交互に洗浄後乾燥し、表題化合物をmp.216〜217℃の薄
い黄土色結晶として41.23g得た。（収率57.6%）¹ H-NMR (DMSO-ｄ₆) δ： 0.64 (3H, s), 1.04 (3H, s),
3.94 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 24.9 Hz), 4.48 (1H, d,
J = 11.0 Hz), 6.21 (1H, s), 7.50-7.64 (4H,m), 7.9
2-8.01 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 13.0 Hz) ４）(±)-２-ヒドロキシ-５,５-ジメチル-４-(１-ナフ
チル)-１,３,２-ジオキサホスホリナン ２-オキシドの
光学分割 ２-ヒドロキシ-５,５-ジメチル-４-(１-ナフチル)-１,
３,２-ジオキサホスホリナン ２-オキシド（ラセミ体）
４０．０ｇ (０．１３７ mol)および(R)-(-)-(p-ヒド
ロキシフェニル)グリシン ２２．９ ｇ (０．１３７ mo
l)をエタノール６００ ml、水１８０ mlに加えて８０℃
に加熱撹拌した。少量の不溶物をろ去した後冷蔵庫に一
夜放置し、析出したジアステレオマー塩結晶を濾取し
た。 (ろ液Ａ) この結晶をエタノール中加熱撹拌後氷
冷、ろ取し、２４．０ ｇ の結晶を得た。この結晶 を
水１７０ mlに縣濁させ３６％塩酸２３ mlを加えて３時
間撹拌し、分解した。結晶を濾取し、水洗後５０℃で減
圧乾燥して１６．４ｇ の結晶を得た。これを再度３．
５％塩酸２５０ mlに加えて１時間撹拌後ろ取、よく水
洗し１２．１ｇの結晶を得た。これを５００ mlのエタ
ノールに溶解し、活性炭により脱色処理した。次いでこ
れからエタノール約３００ mlを留去後氷冷、ろ取し、
(-)体をmp. ２０７-２０８℃の無色結晶として８．８３
ｇ得た。(収率４４．２％)HPLC分析（条件Ｂ）の結果、
鏡像体過剰率は９９．６％ eeであった。 [α]_D ²⁰= -６
２．０°(c = ０．５, MeOH) 元素分析値 (C₁₅H₁₇O₄Pとして) 計算値C 61.64%, H 5.
89%; 測定値 C 61.58%,H 6.06%¹ H-NMR (DMSO-ｄ₆) δ： 0.64 (3H, s), 1.04 (3H, s),
3.95 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 24.9 Hz), 4.47(1H, d,
J = 11.0 Hz), 6.21(1H, s), 7.52-7.63(4H, m),7.94-
7.98(2H, m), 8.28(1H, d, J = 8.0 Hz) ろ液Ａを乾涸し、残留物を１５０ mlのエタノール中加
熱撹拌した後氷冷し、析出結晶４．５７ｇをろ去した。
ろ液を濃縮、氷冷し、さらに析出結晶１．２６ｇをろ去
した後濃縮した。暗褐色油状物に水２００ ml、３６％
塩酸３５ mlを加えて分解し、析出晶を濾取、水洗し、
２０．７９ｇ の(＋)体含量の多い結晶を得た。これを
２５０ mlのエタノールに加熱溶解し、(Ｒ)-(＋)-１-
(１-ナフチル)エチルアミン１２．１８ｇ (０．０７１
mol)を５０ mlのエタノールに溶解して加えた後８０℃
で２時間撹拌し、難溶性のジアステレオマー塩結晶を形
成させた。室温下２時間、次いで冷蔵庫中一夜放置した
後ろ取し、エタノールで洗浄して２２．４７ ｇの結晶
を得た。ろ液を濃縮、氷冷し、さらに３．１４ｇ の第
二結晶を得た。これを併せ、４００ mlのエタノール中
８０℃で４５分間加熱撹拌後４時間氷冷し、析出した結
晶をろ取した。得られた結晶を３００mlのエタノール中
加熱した後氷冷、ろ取し、mp.２５０-２５２℃(分解)の
結晶を１６．１９ ｇ得た。[α]_D ²⁰ = ＋３１．２°(c
= ０．５, MeOH) この結晶を水１２０ mlに懸濁させ、濃塩酸１５ mlを加
えて４時間攪拌し、分解した。結晶を濾取、水洗し、再
度水１２０ml、36%塩酸１５ mlと１時間撹拌後ろ過し、
よく水洗した。更にエタノールから２回再結晶し、(＋)
-体をmp. ２０５．５-２０６．５℃の無色結晶として
２．２４ ｇ得た。（収率１１．２％） HPLC分析（条
件Ｂ）の結果鏡像体過剰率は＞９９．９％ eeであっ
た。 [α]_D ²⁰ =＋６２．２°(c = ０．５, MeOH)

【００４４】参考例９ ２-ヒドロキシ-５,５-ジメチル-４-(２-ナフチル)-１,
３,２-ジオキサホスホリナン ２-オキシド １）２,２-ジメチル-１-(２-ナフチル)-１,３-プロパン
ジオール ５０mlのエタノールに2-ナフトアルデヒド ２６．０ｇ
(０．１６７mol)とイソブチルアルデヒド ２４．０ｇ
(０．３３mol)を加熱溶解し、撹拌しながら８５％水酸
化カリウム １１．０ｇ(０．１６７mol)を１５０mlのエ
タノールに溶解して滴下した。直ちに発熱反応が始ま
り、５１℃に達した後低下した。約１０分で滴下を終了
し、次いで５５〜６０℃で４時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、水１５０mlを加え、１００mlのクロロ
ホルムで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した
後無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。表題化合物
を褐色油状物として３４．８６ｇ得た。(収率９１．０
％) ２） ２-クロル-５,５-ジメチル-４-(２-ナフチル)-１,
３,２-ジオキサホスホリナン ２-オキシド ２,２-ジメチル-１-(２-ナフチル)-１,３-プロパンジオ
ール ３４．８６ｇ (０．１５１mol) およびトリエチル
アミン ４２．９ｇ (０．４２４mol)を２００ml のジク
ロロメタンに溶解し、１〜４℃に冷却下撹拌しながらオ
キシ塩化リン２４．３ｇ (０．１５８mol) を５０mlの
ジクロロメタンに溶解して１時間４０分で滴下した。同
温度で１時間撹拌後水６０mlを加えて分液した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧下濃縮した。得られた暗褐色油状物にエーテル５０m
l、を加え、よくかき混ぜた後１夜室温下放置した。固
化した反応生成物を砕いて濾過、エーテルで洗浄後乾燥
した。表題化合物を３８．６２ｇ得た。（収率８２．１
％）¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.91(3H, s), 1.14(3H, s), 3.87-
4.50(2H, m), 5.46(1H,d, J = 2.6 Hz), 7.35-7.91(7H,
m) ３）２-ヒドロキシ-５,５-ジメチル-４-(２-ナフチル)-
１,３,２-ジオキサホスホリナン ２-オキシド 水酸化ナトリウム１４．９ｇ (０．３７３mol)を１５０
mlの水に溶解し、これを１００〜１０２℃に加熱撹拌し
ながら２-クロル-５,５-ジメチル-４-(２-ナフチル)-
１,３,２-ジオキサホスホリナン-２-オン３８．６ｇ
(０．１２４mol)を３０分を要して少しずつ加えた。同
温度で２０分撹拌した後反応液を４５℃まで放冷し、濃
塩酸37mlを加えて酸性とした。１５℃で３０分撹拌した
後結晶を濾取し、水次いでエーテルで洗浄した。減圧下
６０℃で乾燥し、表題化合物をmp２３７〜２３８℃の薄
い黄土色結晶として３３．８７ｇ得た。（収率９３．２
％）¹ H-NMR (DMSO-ｄ₆) δ： 0.76(3H, s), 0.95 (3H, s ),
3.93(1H, dd, J = 11.0Hz, 24.7 Hz), 4.23(1H, d, J
= 11.0 Hz), 5.43(1H, s), 7.46-7.59(3H, m),7.82-7.9
8(4H, m) ４）(±)-２-ヒドロキシ-５,５-ジメチル-４-(２-ナフ
チル)-１,３,２-ジオキサホスホリナン ２-オキシドの
光学分割 ２-ヒドロキシ-５,５-ジメチル-４-(２-ナフチル)-１,
３,２-ジオキサホスホリナン ２-オキシド（ラセミ体）
３１．４ｇ (０．１０７ mol)および(Ｒ)-(＋)-１-(p-
トリル)エチルアミン １４．５３ｇ (０．１０７ mol)
をエタノール３５０ mlに加熱溶解した。室温下１時
間、氷冷下２時間撹拌した後冷蔵庫に一夜放置して(−)
体のジアステレオマー塩を析出させた。これをろ取し、
エタノールで洗浄して１８．４２ｇ 結晶を得た。 (ろ
液Ａ) この結晶をエタノールと加熱後冷却し、濾取す
る操作を繰り返しmp. ２３２-２３６℃の結晶を１４．
５４ｇ得た。 [α]_D ²⁰ = −４３．４°(c = ０．５, Me
OH) これを水１００ mlに懸濁させ36%塩酸１４ mlを加
えて７時間撹拌し、分解した。結晶を濾取し、水洗後５
０℃で減圧乾燥し、次いで２Lのエタノールから再結晶
して (−)-体をmp. ２１０-２１１℃の無色結晶として
７．３３ ｇ得た。(収率４６．７％) HPLC分析（条
件Ｂ）の結果、鏡像体過剰率は＞９９．９％ eeであっ
た。 [α]_D ²⁰ = −７４．０°(c = ０．２, MeOH) 元素分析値(C₁₅H₁₇O₄Pとして) 計算値 C 61.64%, H 5.
89%; 測定値 C 61.58%,H 5.97%¹ H-NMR (DMSO-ｄ₆) δ： 0.76(3H, s), 0.95 (3H, s),
3.94(1H, dd, J = 11.0Hz, 24.7 Hz), 4.23(1H, d, J =
11.0 Hz), 5.44(1H, s), 7.46-7.56(3H, m), 7.86(1H,
s), 7.92-7.98(3H, m) ろ液Ａを乾涸し、水２００ ml、３６％塩酸３０ mlに加
え、７時間攪拌して分解し、１８．９ｇの(＋)体含量の
多いの結晶を得た。これを(Ｓ)-(−)-１-(p-トリル)エ
チルアミン ８．７ｇ (０．０６４７ mol)とともにエタ
ノール３５０ ml中８０℃、３０分加熱し、次いで、氷
冷下３時間攪拌後ろ取した。再度エタノール１５０ ml
に加え、８０℃、０．５時間撹拌後氷冷、ろ取し、mp.
２３０-２３２℃の結晶を１３．５９ｇ得た。[α]_D ²⁰ =
＋４６．４°(c = ０．５, MeOH) この結晶を水１００ mlおよび36%塩酸１３ mlで分解
し、 ９．８４ｇ の白色晶を得た。これをメタノール
１．８ Lから再結晶し、次いで２００ mlのエタノール
中８０℃で１５分撹拌後氷冷し、ろ取した。(＋)-体をm
p. ２１１-２１２℃の無色結晶として８．０３ｇ得た。
(収率５１．１％)HPLC分析（条件Ｂ）の結果鏡像体過剰
率は＞９９．９％ eeであった。[α]_D ²⁰ = ＋ ７５．５
°(c = ０．２,MeOH) 元素分析値(C₁₅H₁₇O₄Pとして) 計算値 C 61.64%, H 5.
89%; 測定値 C 61.67%,H 6.15%¹ H-NMR (DMSO-ｄ₆) δ： 0.76(3H, s), 0.95(3H, s),
3.94(1H, dd, J = 11.0 Hz, 24.7 Hz), 4.23(1H, d, J
= 11.0 Hz), 5.44(1H, s), 7.46-7.56(3H, m), 7.86 (1
H, s), 7.92-7.98(3H, m)

【００４５】

【発明の効果】本発明の製造法により、それ自体医薬と
して有用であるとともに、他の神経変性疾患等の予防・
治療用の医薬として有用な光学活性２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン化合物の合成中間体を簡便かつ工業的に有利
に製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 山下 誠 兵庫県尼崎市南塚口町２丁目17番15号 サ ンヴェール阪急塚口駅前602 (72)発明者 瀬良 美佐代 大阪府吹田市山手町４丁目６番20号 Ｆターム(参考） 4C037 PA02 PA03 PA04 4C063 AA01 BB02 CC76 DD07 EE01 EE05 4C086 AA04 BC10 GA02 GA07 NA20 ZA02 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA36 ZA94

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子または置換基
   を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ³は置換基を有し
   ていてもよい芳香族基を、Ｃ環はアミノ基以外に置換基
   を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される
   ２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物またはその塩を、
   光学活性酸性化合物を用いて光学分割することを特徴と
   する光学活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物また
   はその塩の製造法。
2. 【請求項２】 Ｒ¹およびＲ²がそれぞれＣ_1-6アルキル
   基である請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】 Ｒ³がＣ_1-6アルキルおよび／またはハロ
   ゲン原子を有していてもよいフェニル基である請求項１
   記載の製造法。
4. 【請求項４】 Ｃ環がアミノ基以外にＣ_1-6アルキル、
   Ｃ_1-6アルコキシおよびＣ_1-3アルキレンジオキシから選
   ばれる置換基で全置換されたベンゼン環である請求項１
   記載の製造法。
5. 【請求項５】 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩
   が式 【化２】 〔式中、Ｒ^1’およびＲ^2’はそれぞれＣ_1-6アルキル基
   を、Ｒ^3’はＣ_1-6アルキルおよび／またはハロゲン原子
   を有していてもよいフェニル基を、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶
   はそれぞれＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣ
   _1-3アルキレンジオキシを示す。〕で表される化合物ま
   たはその塩である請求項１記載の製造法。
6. 【請求項６】 光学活性酸性化合物が光学活性Ｏ,Ｏ'-
   ジアシル酒石酸誘導体である請求項１記載の製造法。
7. 【請求項７】 光学活性酸性化合物が光学活性Ｎ-アシ
   ルアミノ酸誘導体である請求項１記載の製造法。
8. 【請求項８】 光学活性酸性化合物が式 【化３】 [式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水
   素基を、Ｒ^1aおよびＲ^2aは、それぞれ水素原子、置換基
   を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有してい
   てもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ
   基を示すか、あるいはＲ^1aとＲ^2aが一緒になって置換基
   を有していてもよいアルキレン基または置換基を有して
   いてもよいメチレンジオキシを示す。＊印は不斉炭素の
   位置を示す。]で表される光学活性リン酸誘導体である
   請求項１記載の製造法。
9. 【請求項９】 光学活性酸性化合物が光学活性Ｏ,Ｏ'-
   ジ-(p-トルオイル)酒石酸である請求項１記載の製造
   法。
10. 【請求項１０】 光学活性酸性化合物が光学活性Ｎ-
    （３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシ
    ンである請求項１記載の製造法。
11. 【請求項１１】 式（ＩＩ）で表されるリン酸誘導体が
    ２-ヒドロキシ-５，５-ジメチル-４-(１-ナフチル)-
    １，３，２-ジオキサホスホリナン ２-オキシドの光学
    活性体である請求項８記載の製造法。
12. 【請求項１２】 Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基である
    請求項５記載の製造法。
13. 【請求項１３】 式（Ｉ’）で表される化合物と、光学
    活性Ｏ,Ｏ'-ジ-(p-トルオイル)酒石酸、光学活性Ｎ-
    （３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシ
    ンまたは２-ヒドロキシ-５，５-ジメチル-４-(１-ナフ
    チル)-１，３，２-ジオキサホスホリナン ２-オキシド
    の光学活性体との塩。
14. 【請求項１４】 （Ｒ）−（＋）−２，２，４，６，７
    -ペンタメチル-３-（４-メチルフェニル）-２，３-ジヒ
    ドロ-１-ベンゾフラン-５-アミンと（２Ｓ、３Ｓ）−
    Ｏ,Ｏ'−ジ-（ｐ−トルオイル）酒石酸の塩。
15. 【請求項１５】 （＋）−２，２，４，６，７-ペンタ
    メチル-３-[４-(１-メチルエチル)フェニル]-２，３-ジ
    ヒドロ-１-ベンゾフラン-５-アミンと（２Ｓ、３Ｓ）−
    Ｏ,Ｏ'−ジ-（ｐ−トルオイル）酒石酸の塩。
16. 【請求項１６】 （＋）−２，２，４，６，７-ペンタ
    メチル-３-[４-(１-メチルエチル)フェニル]-２，３-ジ
    ヒドロ-１-ベンゾフラン-５-アミンと（Ｓ）−Ｎ-(３,
    ５-ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンの
    塩。
17. 【請求項１７】 （＋）−２，２，４，６，７-ペンタ
    メチル-３-[４-(１-メチルエチル)フェニル]-２，３-ジ
    ヒドロ-１-ベンゾフラン-５-アミンと（＋）−２-ヒド
    ロキシ-５，５-ジメチル-４-(１-ナフチル)-１，３，２
    -ジオキサホスホリナン ２-オキシドの塩。
18. 【請求項１８】 （＋）−２，２，４，６，７-ペンタ
    メチル-３-(４-ブロモフェニル)-２，３-ジヒドロ-１-
    ベンゾフラン-５-アミンと（２Ｓ、３Ｓ）−Ｏ,Ｏ'−ジ
    -（ｐ−トルオイル）酒石酸の塩。
19. 【請求項１９】 式 【化４】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子または置換基
    を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ³は置換基を有し
    ていてもよい芳香族基を、Ｃ環はアミノ基以外に置換基
    を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される
    ２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物またはその塩を、
    光学活性酸性化合物を用いて光学分割して式 【化５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
    物またはその塩を得、これを式 【化６】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
    を、Ｌ¹およびＬ²は脱離基を示す。〕で表される化合物
    またはその塩と、所望により塩基の存在下に反応させる
    ことを特徴とする式 【化７】 〔式中、Ｂ環はハロゲンまたは置換基を有していてもよ
    い炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒
    素複素環を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で
    表される化合物またはその塩の製造法。
20. 【請求項２０】 Ｂ環が５員の含窒素複素環である請求
    項１９記載の製造法。
21. 【請求項２１】 （Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ
    −２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４
    −メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフ
    ラン−５−イル］イソインドリン、（Ｒ）−（＋）−
    ５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペン
    タメチル−３−（１−メチルエチルフェニル）−２，３
    −ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインド
    リン、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−
    ［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−ブロ
    モフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−
    ５−イル］イソインドリンまたはその塩を製造する請求
    項１９記載の製造法。