ES2317935T3 - Promotores de la proliferacion y diferenciacion de celulas pluripotenciales y/o celulas precursoras neuronales. - Google Patents

Promotores de la proliferacion y diferenciacion de celulas pluripotenciales y/o celulas precursoras neuronales. Download PDF

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Shigenori Okawa
Masaomi Miyamoto
Masahiro Okura
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Abstract

Un uso de un compuesto representado por la fórmula: ** ver fórmula** en la que R 1 y R 2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o R 1 y R 2 pueden tomarse junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, R 3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, - - - es un enlace sencillo o un doble enlace, W es (i) un grupo representado por la Fórmula:** ver fórmula** en la que el Anillo A es un anillo bencénico opcionalmente sustituido, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, (ii) un grupo representado por la Fórmula: ** ver fórmula** en la que R 4 es (1) un grupo hidrocarbonado alifático que está sustituido con un grupo aromático opcionalmente sustituido y que puede tener un sustituyente adicional o (2) un grupo acilo que contiene un anillo aromático opcionalmente sustituido, R 5 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C 1-6 o un grupo acilo, o (iii) un grupo representado por la Fórmula: ** ver fórmula** en la que R 4c es un grupo aromático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado alifático opcionalmente sustituido o un grupo acilo, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre opcionalmente oxidado, Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado o un imino opcionalmente sustituido, el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener un sustituyente adicional además del grupo representado por W, o una de sus sales, en la producción de un agente para promover el injerto o la diferenciación en el trasplante de células pluripotenciales neurales y/o neurocitos o en la producción de un agente para promover la proliferación o la diferenciación de una célula pluripotencial neural y/o neurocito para trasplante, en donde las células no son de origen embrionario humano.

Description

Promotores de la proliferación y diferenciación de células pluripotenciales y/o células precursoras neuronales.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente para promover la proliferación o la diferenciación de una célula pluripotencial y/o una célula progenitora neural, que comprende un derivado de benzofurano.
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Técnica precedente
Una enfermedad neurodegenerativa es una enfermedad en la que tiene lugar progresivamente una muerte neuronal selectiva, y las principales enfermedades neurodegenerativas conocidas son la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) y la enfermedad de
Huntington
Una terapia de medicación actual emplea principalmente una terapia de sustitución que compensa el agotamiento de neurotransmisores que acompaña a la neurodegeneración. Un agente dopaminérgico tal como L-dopa, que es un precursor de dopamina, se emplea para tratar la enfermedad de Parkinson, mientras que un inhibidor de la enzima de descomposición de acetilcolina se emplea para tratar la enfermedad de Alzheimer, usándose ambos como un agente terapéutico de sustitución o un agente terapéutico sintomático. Sin embargo, tal agente terapéutico de sustitución o agente terapéutico sintomático no suprime el progreso de la neurodegeneración, y su efecto se atenúa gradualmente con la progresión de la enfermedad. De acuerdo con esto, se desea el desarrollo de un agente que suprima el progreso de la neurodegeneración y promueva la regeneración de la terminación nerviosa restante. Sin embargo, hoy en día no se ha identificado un agente que tenga tales efectos. Además, se cree que la mayoría de los neurocitos se han degenerado en el momento del comienzo de una enfermedad neurodegenerativa y, así, no se considera que se alcance la regeneración funcional suficiente solo mediante la supresión de la degeneración o mediante la promoción de la regeneración de las terminaciones nerviosas.
Por otra parte, el concepto de la capacidad de regeneración de un sistema nervioso central se ha cambiado de forma sustancial recientemente. Esto es, se ha creído desde hace mucho tiempo que una vez que se produce alguna degeneración en un sistema nervioso central, es difícil recuperar una función del nervio debido a que un nervio nunca se genera y se alimenta de nuevo. Sin embargo, se ha propuesto muchas veces recientemente una nueva teoría de que el sistema nervioso central de un mamífero, incluyendo un ser humano, maduro posee una célula pluripotencial neural o célula progenitora neural que permite la neogénesis de un nervio, y por lo tanto se empezó a investigar la posibilidad de la regeneración de un tejido nervioso dañado y una función del mismo por medio de la activación de una célula pluripotencial neural intrínseca [Nature Medicine, Vol. 4, páginas 1313-1317, 1998, Nature Medicine, Vol. 6, páginas 271-277, 2000]. Además, también se inició una investigación de un tratamiento médico de regeneración neural por medio de trasplante de una célula pluripotencial neural preparada a parir de una célula pluripotencial embrionaria, cerebro fetal de aborto o un tejido del propio paciente [Nature, Vol. 405, páginas 951-955, 2000, Eur. J. Neurosci. Vol. 10, páginas 2026-2036, 1998].
Un derivado de benzofurano que tiene una actividad para promover la regeneración de un nervio y es útil como un agente profiláctico y terapéutico contra una enfermedad neurodegenerativa se describe en los documentos WO 98/55454 y WO 00/34262, que sin embargo no contienen una descripción con respecto a promover la proliferación o diferenciación de una célula pluripotencial neural o célula progenitora neural.
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Objetivo de la invención
Basándose en una teoría actual, una sustancia que permite la proliferación o la diferenciación de una célula pluripotencial neural o célula progenitora neural es un factor polímero in vivo, que debe introducirse en el cerebro quirúrgicamente cuando se emplea en un tratamiento. La presente invención está destinada a permitir un tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad cerebrovascular o un trauma craneal mediante el desarrollo de un compuesto que migra al cerebro satisfactoriamente, potencia la proliferación (autorreproducción) de una célula pluripotencial neural o célula progenitora neural para promover la diferenciación en un neurocito, regenerando de ese modo un neurocito que se ha dañado una vez durante la neurodegeneración. Tal compuesto puede no solo ser útil para preparar una célula pluripotencial neural o célula progenitora neural a partir de una célula pluripotencial embrionaria y un tejido nervioso, sino que también puede ser capaz de promover el injerto y la diferenciación posteriores al trasplante.
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Sumario de la invención
De acuerdo con la invención se proporciona
1. Un uso de un compuesto representado por la Fórmula:
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1 
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en la que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o R^{1} y R^{2} pueden tomarse junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido,
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido,
... es un enlace sencillo o un doble enlace,
W es (i) un grupo representado por la Fórmula:
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2 
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en la que el Anillo A es un anillo bencénico opcionalmente sustituido, el Anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido,
(ii) un grupo representado por la Fórmula:
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3 
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en la que R^{4} es (1) un grupo hidrocarbonado alifático que está sustituido con un grupo aromático opcionalmente sustituido y que puede tener un sustituyente adicional o (2) un grupo acilo que contiene un anillo aromático opcionalmente sustituido, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un grupo acilo, o
(iii) un grupo representado por la Fórmula:
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4 
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en la que R^{4c} es un grupo aromático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado alifático opcionalmente sustituido o un grupo acilo, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre opcionalmente oxidado,
Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado o un imino opcionalmente sustituido,
el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener un sustituyente adicional además del grupo representado por W, o una de sus sales, en la producción de un agente para promover el injerto o la diferenciación en el trasplante de células pluripotenciales neurales y/o neurocitos o en la producción de un agente para promover la proliferación o la diferenciación de una célula pluripotencial neural y/o neurocito para trasplante, en donde las células no son de origen embrionario humano.
2. El uso de acuerdo con el Párrafo 1, en el que ... es un enlace sencillo.
3. El uso de acuerdo con el Párrafo 1, en el que Y es un átomo de oxígeno.
4. El uso de acuerdo con el Párrafo 1, en el que W es un grupo representado por la Fórmula (Wa).
5. El uso de acuerdo con el Párrafo 1, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} y halógeno, el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, ... es un enlace sencillo, Y es un átomo de oxígeno, el grupo representado por la Fórmula (Wa) es un grupo representado por la Fórmula:
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5 
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en la que el Anillo A^{1} es un anillo bencénico que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1-6} y alquilen(C_{1-6})-dioxi.
6. El uso de acuerdo con el Párrafo 5, en el que el grupo representado por la Fórmula (Wa) es un sustituyente en la posición 5 del anillo de benzofurano.
7. El uso de acuerdo con el Párrafo 4, que comprende [1] 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, [2] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, [3] 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, [4] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-2H-isoindol, [5] 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol, [6] 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol, [7] 6-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol, [8] (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina o [9] hidrocloruro de (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina.
8. El uso de acuerdo con el Párrafo 4, que comprende (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina.
9. El uso de acuerdo con el Párrafo 1, en el que W es un grupo representado por la Fórmula (Wb).
10. El uso de acuerdo con el Párrafo 9, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} es un grupo metilo, R^{3} es un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, metilo e isopropilo, el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, Y es un átomo de oxígeno, R^{4} es un grupo bencilo o fenetilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, metoxi y metilendioxi y R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
11. El uso de acuerdo con el Párrafo 9, que comprende (1) N-(4-fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (2) N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (3) 3-(4-isopropilfenil-N-(4-metoxibencil)-N,2,2,3,4,6,7-hexametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (4) 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (5) N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (6) N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (7) N-(4-fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (8) N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (9) N-(4-fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (10) 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, (11) N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, (12) N-(4-fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7,-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, (13) N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina o (14) hidrocloruro de (R)-N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina.
12. El uso de acuerdo con el Párrafo 1, en el que W es un grupo representado por la Fórmula (Wc).
13. El uso de acuerdo con el Párrafo 12, que comprende un compuesto representado por la Fórmula:
6
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es alquilo C_{1-6} que puede tener un amino cíclico saturado de 6 miembros sustituido con fenilo, o R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar una piperidina sustituida con alquilo C_{1-6} o aralquilo C_{7-16};
R^{3} es (i) un átomo de hidrógeno, o
(ii) fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C_{1-6}, (2) di-alquil(C_{1-6})-amino y (3) amino cíclico saturado de 6 miembros que puede tener alquilo C_{1-6};
R^{4c} es (i) fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de nitro y alquil(C_{1-6})-carboxamida,
(ii) alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} que tiene 1 a 3 fenilo, quinolilo o piridilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-tio, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-sulfonilo y alquil(C_{1-6})-sulfinilo y que además tiene opcionalmente fenilo, carboxi o alcoxi(C_{1-6})-carbonilo como sustituyentes adicionales, o
(iii) acilo representado por la Fórmula: -(C=O)-R^{5''} en la que R^{5''} es fenilo sustituido con alcoxi C_{1-6}; y
el Anillo C' es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 alquilo C_{1-6}, o una de sus sales.
14. El uso de acuerdo con el Párrafo 12, que comprende
3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano, 4-metoxibenzoato de 3-(4-metilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 4-metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] o una de sus sales.
15. Un método para cultivar una célula pluripotencial, una célula progenitora neural y/o un neurocito, en el que las células no son de origen embrionario, que comprende cultivar la célula pluripotencial, la célula progenitora neural y/o el neurocito en presencia de un compuesto representado por la Fórmula:
7
en la que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o R^{1} y R^{2} puede tomarse junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido,
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido,
... es un enlace sencillo o un doble enlace,
W es (i) un grupo representado por la Fórmula:
8
en la que el Anillo A es un anillo bencénico opcionalmente sustituido, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido,
(ii) un grupo representado por la Fórmula:
9
en la que R^{4} es (1) un grupo hidrocarbonado alifático que está sustituido con un grupo aromático opcionalmente sustituido y que puede tener un sustituyente adicional o (2) un grupo acilo que contiene un anillo aromático opcionalmente sustituido, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un grupo acilo, o
(iii) un grupo representado por la Fórmula:
10
en la que R^{4c} es un grupo aromático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado alifático opcionalmente sustituido o un grupo acilo, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre opcionalmente oxidado,
Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado o un imino opcionalmente sustituido, el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener un sustituyente adicional además del grupo representado por W, o una de sus sales.
16. El método de acuerdo con el Párrafo 15, en el que ... es un enlace sencillo.
17. El método de acuerdo con el Párrafo 15, en el que Y es un átomo de oxígeno.
18. El método de acuerdo con el Párrafo 15, en el que W es un grupo representado por la Fórmula (Wa).
19. El método de acuerdo con el Párrafo 15, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} y halógeno, el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, ... es un enlace sencillo, Y es un átomo de oxígeno, el grupo representado por la Fórmula (Wa) es un grupo representado por la Fórmula:
11
en la que el Anillo A^{1} es un anillo bencénico que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1-6} y alquilen(C_{1-6})-dioxi.
20. El método de acuerdo con el Párrafo 19, en el que el grupo representado por la Fórmula (Wa) es un sustituyente en la posición 5 del anillo de benzofurano.
21. El método de acuerdo con el Párrafo 18, que comprende [1] 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, [2] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, [3] 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, [4] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-2H-isoindol, [5] 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol, [6] 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol, [7] 6-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol, [8] (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina o [9] hidrocloruro de (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina.
22. El método de acuerdo con el Párrafo 18, que comprende (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina.
23. El método de acuerdo con el Párrafo 15, en el que W es un grupo representado por la Fórmula (Wb).
24. El método de acuerdo con el Párrafo 23, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} es un grupo metilo, R^{3} es un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, metilo e isopropilo, el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, Y es un átomo de oxígeno, R^{4} es un grupo bencilo o fenetilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, metoxi y metilendioxi y R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
25. El método de acuerdo con el Párrafo 23, que comprende (1) N-(4-fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (2) N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (3) 3-(4-isopropilfenil-N-(4-metoxibencil)-N,2,2,3,4,6,7-hexametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (4) 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (5) N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (6) N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (7) N-(4-fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (8) N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (9) N-(4-fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (10) 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, (11) N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, (12) N-(4-fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7,-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, (13) N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina o (14) hidrocloruro de (R)-N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina.
26. El método de acuerdo con el Párrafo 15, en el que W es un grupo representado por la Fórmula (Wc).
27. El método de acuerdo con el Párrafo 26, que comprende un compuesto representado por la Fórmula:
12
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es alquilo C_{1-6} que puede tener un amino cíclico saturado de 6 miembros sustituido con fenilo, o R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar una piperidina sustituida con alquilo C_{1-6} o aralquilo C_{7-16};
R^{3} es (i) un átomo de hidrógeno, o
(ii) fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C_{1-6}, (2) di-alquil(C_{1-6})-amino y (3) amino cíclico saturado de 6 miembros que puede tener alquilo C_{1-6};
R^{4c} es (i) fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de nitro y alquil(C_{1-6})-carboxamida,
(ii) alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} que tiene 1 a 3 fenilo, quinolilo o piridilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-tio, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-sulfonilo y alquil(C_{1-6})-sulfinilo y que además tiene opcionalmente fenilo, carboxi o alcoxi(C_{1-6})-carbonilo como sustituyentes adicionales, o
(iii) acilo representado por la Fórmula: -(C=O)-R^{5''} en la que R^{5''} es fenilo sustituido con alcoxi C_{1-6}; y
el Anillo C' es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 alquilo C_{1-6}, o una de sus sales.
28. El método de acuerdo con el Párrafo 26, que comprende
3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano; 4-metoxibenzoato de 3-(4-metilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 4-metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] o una de sus sales.
29. El método de acuerdo con el Párrafo 15, en el que la célula pluripotencial es una célula pluripotencial embrionaria o una célula pluripotencial neural.
30. El método de acuerdo con el Párrafo 15, en el que se prepara una célula para terapia de trasplante.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra una gráfica que indica un efecto promotor de la diferenciación de un compuesto de prueba sobre una célula pluripotencial neural en un Ejemplo Experimental descrito posteriormente.
Descripción detallada de la invención
En la fórmula mostrada anteriormente, \underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace. Preferiblemente, \underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo.
En la fórmula mostrada anteriormente, R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o R^{1} y R^{2} pueden tomarse junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido.
En la fórmula mostrada anteriormente, cuando \underline{\text{- - -}} es un doble enlace, entonces R^{2} no está presente. Así, en la fórmula mostrada anteriormente:
(i) cuando \underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo, el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
es el resto:
14
(ii) cuando \underline{\text{- - -}} es un doble enlace, el resto:
15
es el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
pero en esta memoria descriptiva (i) y (ii) se unifican a veces para ser representados solamente por la Fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
17
Un "grupo hidrocarbonado" en el "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} puede ser, por ejemplo, un grupo hidrocarbonado lineal o cíclico (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo). Entre los listados anteriormente, se prefiere un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado o cíclico que tenga 1 a 16 átomos de carbono.
Un "alquilo" preferido puede ser, por ejemplo, alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo).
Un "alquenilo" preferido puede ser, por ejemplo, alquenilo C_{2-6} (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo).
Un "alquinilo" preferido puede ser, por ejemplo, alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo).
Un "cicloalquilo" preferido puede ser, por ejemplo, cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo).
Un ejemplo principal de "arilo" preferido será arilo C_{6-14} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo).
Un "sustituyente" en el "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} puede ser, por ejemplo (1) un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2) alquilen(C_{1-3})-dioxi (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi), (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado, (6) alquenilo C_{2-6} opcionalmente halogenado, (7) alquinilo C_{2-6} opcionalmente halogenado, (8) cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente halogenado, (9) arilo C_{6-14} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo), (10) alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado, (11) alquil(C_{1-6})-tio o mercapto opcionalmente halogenado, (12) hidroxi, (13) amino, (14) mono-alquil(C_{1-6})-amino (por ejemplo, metilamino, etilamino y similares), (15) mono-aril(C_{6-14})-amino (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino), (16) di-alquil(C_{1-6})-amino (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino), (17) di-aril(C_{6-14})-amino (por ejemplo, difenilamino), (18) acilo, (19) acilamino, (20) aciloxi, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- o 5-isoquinolilo, 1-, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo), (23) sulfo, (24) ariloxi C_{6-14} (por ejemplo, feniloxi, naftiloxi).
El "grupo hidrocarbonado" puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 de los sustituyentes listados anteriormente en cualesquiera posiciones sustituibles y, cuando el número de los sustituyentes es 2 o más, entonces cada sustituyente puede ser el mismo o diferente de los otros.
El "alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado" mencionado anteriormente puede ser, por ejemplo, alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) que puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo). Los ejemplificados típicamente son metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo, 6,6,6-trifluorohexilo y similares.
El "alquenilo C_{2-6} opcionalmente halogenado" mencionado anteriormente puede ser, por ejemplo, alquenilo C_{2-6} (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo) que puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo). Los ejemplificados típicamente son vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, 3,3,3-trifluoro-1-propenilo, 4,4,4-trifluoro-1-butenilo y similares.
El "alquinilo C_{2-6} opcionalmente halogenado" mencionado anteriormente puede ser, por ejemplo, alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo) que puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo). Los ejemplificados típicamente son etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo, 3,3,3-trifluoro-1-propinilo, 4,4,4-trifluoro-1-butinilo y similares.
El "cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente halogenado" mencionado anteriormente puede ser, por ejemplo, cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) que puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo). Los ejemplificados típicamente son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4,4-diclorociclohexilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclopentilo, 4-clorociclohexilo y similares.
El "alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado" mencionado anteriormente puede ser, por ejemplo, alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) que puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo). Los ejemplificados típicamente son metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares.
El "alquil(C_{1-6})-tio opcionalmente halogenado" mencionado anteriormente puede ser, por ejemplo, alquil(C_{1-6})-tio (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio) que puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo). Los ejemplificados típicamente son metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio y similares.
El "acilo" mencionado anteriormente puede ser, por ejemplo, formilo, carboxi, carbamoílo, alquil(C_{1-6})-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo), cicloalquil(C_{3-6})-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo), aril(C_{6-14})-carbonilo (por ejemplo, benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo), aralquil(C_{7-16})-carbonilo (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo), ariloxi(C_{6-14})-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo), aralquiloxi(C_{7-16})-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo), carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, nicotinoílo, isonicotinoílo, 2-tenoílo, 3-tenoílo, 2-furoílo, 3-furoílo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo), mono-alquil(C_{1-6})-carbamoílo (por ejemplo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo), di-alquil(C_{1-6})-carbamoílo (por ejemplo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo), aril(C_{6-14})-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo, 1-naftilcarbamoílo, 2-naftilcarbamoílo), tiocarbamoílo, carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, 2-piridilcarbamoílo, 3-piridilcarbamoílo, 4-piridilcarbamoílo, 2-tienilcarbamoílo, 3-tienilcarbamoílo), alquil(C_{1-6})-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo), aril(C_{6-14})-sulfonilo (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo), alquil(C_{1-6})-sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo), aril(C_{6-14})-sulfinilo (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo).
El "acilamino" mencionado anteriormente puede ser, por ejemplo, formilamino, alquil(C_{1-6})-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino), aril(C_{6-14})-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino), alcoxi(C_{1-6})-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino), alquil(C_{1-6})-sulfonilamino (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), aril(C_{6-14})-sulfonilamino (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino).
El "aciloxi" mencionado anteriormente puede ser, por ejemplo, formiloxi, alquil(C_{1-6})-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi), aril(C_{6-14})-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarboniloxi), alcoxi(C_{1-6})-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi), mono-alquil(C_{1-6})-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi), di-alquil(C_{1-6})-carbamoiloxi (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi), aril(C_{6-14})-carbamoiloxi (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi), nicotinoiloxi y similares.
Un "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros" en el "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido" mencionado anteriormente puede ser, por ejemplo, morfolino, tiomorfolino, piperazin-1-ilo, piperidino, pirrolidin-1-ilo y similares. Un "sustituyente" en tal "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido" puede ser, por ejemplo, alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo), arilo C_{6-14} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo), un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- o 5-isoquinolilo, 1-, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo), de los cuales pueden emplearse 1 a 3.
Un "sustituyente" en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros (grupo heterocíclico aromático, grupo heterocíclico no aromático saturado o insaturado) que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono.
Tal "grupo heterocíclico aromático" puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, preferiblemente de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más (por ejemplo 1 a 4) heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono. Los ejemplificados típicamente son un grupo monovalente formado al retirar cualquier átomo de hidrógeno de un anillo heterocíclico aromático tal como tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,8-b]tiofeno, furano, isoindolidina, xantoleno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, 4H-quinolidina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, \beta-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isoxazol, furazano o fenoxazina, o un anillo formado mediante la condensación de cualquiera de los anillos listados anteriormente (preferiblemente un anillo monocíclico) con uno o más (preferiblemente 1 ó 2) anillos aromáticos (por ejemplo, un anillo bencénico, etc.) y similares.
Un "grupo heterocíclico aromático" preferido puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar condensado con un solo anillo bencénico. Los ejemplificados típicamente son 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- o 5-isoquinolilo, 1-, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, 2- o 3-tienilo y similares. Los empleados más preferiblemente son 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 1- o 2-indolilo, 2-benzotiazolilo y similares.
Un "grupo heterocíclico no aromático" puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico no aromático (grupo heterocíclico alifático) saturado o insaturado (preferiblemente saturado) de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros), tal como oxilanilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y similares.
Un "sustituyente" en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} es similar al "sustituyente" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente, y se emplea el mismo número de sustituyentes.
Un "anillo homocíclico de 3 a 8 miembros" en el "anillo homocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido" formado a partir de R^{1} y R^{2} puede ser, por ejemplo, un cicloalcano C_{3-8}, tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares.
Un "anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros" en el "anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido" formado a partir de R^{1} y R^{2} puede ser, por ejemplo, un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono, tal como aziridina, azetidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, hexametilenimina, heptametilenimina, hexahidropirimidina y similares.
Un "sustituyente" en el "anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido" es similar al "sustituyente" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente, y se emplea el mismo número de tales sustituyentes.
El "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representados por R^{3} son similares al "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representados por R^{1} o R^{2} descritos anteriormente.
En la fórmula mostrada anteriormente, W es
(i) un grupo representado por la Fórmula:
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18 
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en la que el Anillo A es un anillo bencénico opcionalmente sustituido, el Anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido,
(ii) un grupo representado por la Fórmula:
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en la que R^{4} es (1) un grupo hidrocarbonado alifático que está sustituido con un grupo aromático opcionalmente sustituido y que puede tener un sustituyente adicional o (2) un grupo acilo que contiene un anillo aromático opcionalmente sustituido, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un grupo acilo, o
(iii) un grupo representado por la Fórmula:
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en la que R^{4c} es un grupo aromático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado alifático opcionalmente sustituido o un grupo acilo, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre opcionalmente oxidado.
Cuando W es Wa, R^{3} en la fórmula mostrada anteriormente es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido (en lo sucesivo denominado a veces en la presente memoria R^{3a}).
En la fórmula mostrada anteriormente, el Anillo A es un anillo bencénico opcionalmente sustituido.
Un "sustituyente" en el "anillo bencénico opcionalmente sustituido" representado por el Anillo A es similar al "sustituyente" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente, y el "anillo bencénico opcionalmente sustituido" puede tener 1 a 4 (preferiblemente 1 ó 2) de tales sustituyentes en cualesquiera posiciones sustituibles y, cuando el número de tales sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En la fórmula mostrada anteriormente, el anillo es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
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El "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros" representado por el Anillo B puede ser, por ejemplo, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros tal como pirrol (por ejemplo, 1H-pirrol), dihidropirrol (por ejemplo, 2,5-dihidro-1H-pirrol), dihidropiridina (por ejemplo, 1,2-dihidropiridina), tetrahidropiridina (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidropiridina), azepina (por ejemplo, 1H-azepina), dihidroazepina (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-azepina, 2,5-dihidro-1H-azepina, 2,7-dihidro-1H-azepina), tetrahidroazepina (por ejemplo, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina, 2,3,9,7-tetrahidro-1H-azepina) y similares.
Un "sustituyente" en el "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido" representado por el Anillo B es similar al "sustituyente" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente, y se emplea el mismo número de tales sustituyentes. El sustituyente en el anillo B también puede ser un grupo oxo y similares.
Un grupo representado por la Fórmula:
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en la que cada símbolo es como se define anteriormente, es más típicamente un grupo representado por las Fórmulas:
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en las que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, y el Anillo A es como se define anteriormente, preferiblemente un grupo representado por las Fórmulas:
24
en las que cada símbolo es como se define anteriormente, más preferiblemente un grupo representado por las Fórmulas:
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en las que cada símbolo es como se define anteriormente, especialmente un grupo representado por las Fórmulas:
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en las que cada símbolo es como se define anteriormente.
El "halógeno" o el "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{6} y R^{7} es similar al "halógeno" o al "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" como "sustituyente" en el Anillo B descrito anteriormente.
En la fórmula mostrada anteriormente, el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener también un sustituyente además del grupo representado por W.
El Anillo C puede tener 1 a 3 (preferiblemente 1) grupos representados por W en cualesquiera posiciones sustituibles y, cuando el número de sustituyentes es 2 o más, entonces pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Un "sustituyente" que puede tener adicionalmente el Anillo C es similar al "sustituyente" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente. Un grupo "alquilo C_{1-6}" como un "sustituyente" en el anillo C puede estar sustituido, por ejemplo, por una "lactona de 4 a 8 miembros que puede estar sustituida, por ejemplo, con hidroxi" (por ejemplo, 3-hidroxi-8-valerolactona) o similares. El Anillo C puede tener 1 a 3 (preferiblemente 3) de tales sustituyentes en cualquier posición sustituible y, cuando el número de los sustituyentes es 2 o más, entonces pueden ser iguales o diferentes entre sí.
El Anillo C es preferiblemente un anillo bencénico sustituido con tres grupos alquilo C_{1-6} tales como metilo.
Cuando W es Wa, entonces el Anillo C en la fórmula mostrada anteriormente es preferiblemente un anillo bencénico que también puede tener un sustituyente seleccionado de un halógeno, alquilo inferior opcionalmente halogenado, alcoxi inferior opcionalmente halogenado y alquil(inferior)-tio opcionalmente halogenado, además de un grupo representado por la Fórmula:
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en la que cada símbolo es como se define anteriormente (en lo sucesivo denominado a veces en la presente memoria Anillo C^{1}).
El anillo C^{1} puede tener 1 a 3 (preferiblemente 1) sustituyentes representados por la Fórmula:
28
en cualesquiera posiciones sustituibles y, cuando el número de los sustituyentes es 2 o más, entonces puede ser iguales o diferentes entre sí.
El "halógeno" como un "sustituyente" que puede tener adicionalmente el Anillo C^{1} puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. El "alquilo inferior opcionalmente halogenado" puede ser, por ejemplo, alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) que puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo), y los ejemplificados típicamente son metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo, 6,6,6-trifluorohexilo y similares.
El "alcoxi inferior opcionalmente halogenado" puede ser, por ejemplo, alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi) que puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo). Los ejemplificados típicamente son metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares. Un grupo "alquil(inferior)-tio opcionalmente halogenado" mencionado anteriormente puede ser, por ejemplo, alquil(C_{1-6})-tio (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio) que puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo). Los ejemplificados típicamente son metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio y similares.
El Anillo C^{1} puede tener 1 a 3 (preferiblemente 3) de tales sustituyentes en cualesquiera posiciones sustituibles y, cuando el número de los sustituyentes es 2 o más, entonces pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Cuando W es Wb, entonces R^{3} en la fórmula mostrada anteriormente es preferiblemente un grupo arilo C_{6-14} opcionalmente sustituido (en lo sucesivo denominado a veces en la presente memoria R^{3b}).
Un grupo "arilo C_{6-14}" en el "arilo C_{6-14} opcionalmente sustituido" representado por R^{3b} puede ser, por ejemplo, arilo C_{6-14}, tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, antrilo y similares.
Un "sustituyente" en tal "arilo C_{6-14} opcionalmente sustituido" es similar al "sustituyente" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente, y se emplea el mismo número de tales sustituyentes.
En la fórmula mostrada anteriormente, R^{4} es (1) un grupo hidrocarbonado alifático que está sustituido con un grupo aromático opcionalmente sustituido y que puede tener además un sustituyente, o (2) un grupo acilo que puede contener un grupo aromático opcionalmente sustituido.
Un "grupo aromático" en el "grupo aromático opcionalmente sustituido" como un sustituyente en el grupo hidrocarbonado alifático que tiene un grupo aromático opcionalmente sustituido y que puede tener además un "sustituyente" representado por R^{4} puede ser, por ejemplo, un grupo hidrocarbonado aromático y un grupo heterocíclico aromático.
Tal "grupo hidrocarbonado aromático" puede ser, por ejemplo un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico o policíclico (dicíclico o tricíclico) condensado que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplificados típicamente son grupos arilo C_{6-14} tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, antrilo y similares, preferiblemente arilo C_{6-10} tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares.
Tal "grupo heterocíclico aromático" puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, preferiblemente de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más (por ejemplo 1 a 4) heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono. Los ejemplificados típicamente son un grupo monovalente formado al retirar cualquier átomo de hidrógeno de un anillo heterocíclico aromático tal como tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolidina, xantoleno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, 4H-quinolidina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, \beta-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isoxazol, furazano o fenoxazina, o un anillo formado mediante la condensación de cualquiera de los anillos listados anteriormente (preferiblemente un anillo monocíclico) con uno o más (preferiblemente 1 ó 2) anillos aromáticos (por ejemplo, un anillo bencénico, etc.) y similares.
Un "grupo heterocíclico aromático" preferido puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar condensado con un solo anillo bencénico. Los ejemplificados típicamente son 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- o 5-isoquinolilo, 1-, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, 2- o 3-tienilo y similares. Los empleados más preferiblemente son 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 1- o 2-indolilo, 2-benzotiazolilo y similares.
Un "sustituyente" en el "grupo aromático opcionalmente sustituido" es similar al "sustituyente" en el "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente, y se emplea el mismo número de tales sustituyentes.
Un "grupo hidrocarbonado alifático" en el "grupo hidrocarbonado alifático que tiene un grupo aromático opcionalmente sustituido y que puede tener además un sustituyente" representado por R^{4} puede ser, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y similares. Los especialmente preferidos son alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10} y similares.
Un "alquilo" preferido puede ser, por ejemplo, alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo).
Un "alquenilo" preferido puede ser, por ejemplo, alquenilo C_{2-6} (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo).
Un "alquinilo" preferido puede ser, por ejemplo, alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo).
Un cicloalquilo preferido puede ser, por ejemplo, cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo).
Entre los listados anteriormente, se prefiere un grupo alquilo C_{1-6}.
El "grupo hidrocarbonado alifático" mencionado anteriormente puede tener 1 a 3 "grupos aromáticos opcionalmente sustituidos" en cualesquiera posiciones sustituibles y, cuando el número de tales sustituyentes es 2 o más, entonces pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Un "sustituyente" que puede tener adicionalmente el "grupo hidrocarbonado alifático" es similar al "sustituyente" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente, y se emplea el mismo número de tales sustituyentes.
Un "grupo acilo" en el "grupo acilo que puede contener un grupo aromático opcionalmente sustituido" representado por R^{4} es similar al "grupo acilo" como "sustituyente" en el "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente.
Un "grupo aromático opcionalmente sustituido" en el "grupo acilo que puede contener un grupo aromático opcionalmente sustituido" representado por R^{4} es similar al "grupo aromático opcionalmente sustituido" en el "grupo hidrocarbonado alifático que tiene un grupo aromático opcionalmente sustituido y que puede tener además un sustituyente" representado por R^{4} descrito anteriormente.
Los ejemplificados típicamente como el "grupo acilo que puede contener un grupo aromático opcionalmente sustituido" representado por R^{4} son preferiblemente aril(C_{6-14})-carbonilo (por ejemplo, benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo), aralquil(C_{7-16})-carbonilo (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo), ariloxi(C_{6-14})-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo), aralquiloxi(C_{7-16})-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo), carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, nicotinoílo, isonicotinoílo, 2-tenoílo, 3-tenoílo, 2-furoílo, 3-furoílo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo), aril(C_{6-14})-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo, 1-naftilcarbamoílo, 2-naftilcarbamoílo), carbamoílo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, 2-piridilcarbamoílo, 3-piridilcarbamoílo, 4-piridilcarbamoílo, 2-tienilcarbamoílo, 3-tienilcarbamoílo), aril(C_{6-14})-sulfonilo (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo), aril(C_{6-14})-sulfinilo (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo).
En la fórmula mostrada anteriormente, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo acilo.
El grupo alquilo C_{1-6} representado por R^{5} puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares.
El "grupo acilo" representado por R^{5} es similar al "grupo acilo" como "sustituyente" en el "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente.
Cuando W es Wb, el Anillo C en la fórmula mostrada anteriormente es un anillo bencénico que también puede tener un sustituyente además de un grupo representado por la Fórmula: -NR^{4}(R^{5}) (en lo sucesivo denominado a veces en la presente memoria Anillo C^{2}).
El Anillo C^{2} puede tener 1 a 3 grupos representados por la Fórmula: -NR^{4}(R^{5}) en cualesquiera posiciones sustituibles y, cuando el número de los sustituyentes es 2 o más, entonces cada sustituyente puede ser igual o diferente de los otros.
Un "sustituyente" que también puede tener el Anillo C^{2} además de un grupo representado por la Fórmula: -NR^{4}(R^{5}) puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilen(C_{1-3})-dioxi (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi), nitro, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado, alquenilo C_{2-6} opcionalmente halogenado, alquinilo C_{2-6} opcionalmente halogenado, cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente halogenado, arilo C_{6-14} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo), alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado, hidroxi, amino, mono-alquil(C_{1-6})-amino (por ejemplo, metilamino, etilamino), mono-aril(C_{6-14})-amino (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino), di-alquil(C_{1-6})-amino (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino), di-aril(C_{6-14})-amino (por ejemplo, difenilamino), acilo, acilamino, amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5 u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- o 5-isoquinolilo, 1-, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo), sulfo y
similares.
Tales "alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado", "alquenilo C_{2-6} opcionalmente halogenado", "alquinilo C_{2-6} opcionalmente halogenado", "cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente halogenado", "alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado", "acilo", "acilamino" y "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido" pueden ser similares, por ejemplo, a los descritos como "sustituyentes" en el "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente.
R^{4c} es un grupo aromático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado alifático opcionalmente sustituido o un grupo acilo.
Un "grupo aromático" en el "grupo aromático opcionalmente sustituido" representado por R^{4c} puede ser, por ejemplo, un grupo hidrocarbonado aromático, un grupo heterocíclico aromático y similares.
Tal "grupo hidrocarbonado aromático" puede ser, por ejemplo, un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico o policíclico (dicíclico o tricíclico) condensado que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplificados típicamente son grupos arilo C_{6-14} tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, antrilo y similares.
Tal "grupo heterocíclico aromático" puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, preferiblemente de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más (por ejemplo 1 a 4) heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono. Los ejemplificados típicamente son un grupo monovalente formado al retirar cualquier átomo de hidrógeno de un anillo heterocíclico aromático tal como tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolidina, xantoleno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, 4H-quinolidina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, \beta-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isoxazol, furazano o fenoxazina, o uno formado mediante la condensación de cualquiera de los anillos listados anteriormente (preferiblemente un anillo monocíclico) con uno o más (preferiblemente 1 ó 2) anillos aromáticos (por ejemplo, un anillo bencénico, etc.) y similares.
Un "grupo heterocíclico aromático" preferido puede ser, por ejemplo, grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar condensado con un solo anillo bencénico. Los ejemplificados típicamente son 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- o 5-isoquinolilo, 1-, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, 2- o 3-tienilo y similares. Los empleados más preferiblemente son 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 1- o 2-indolilo, 2-benzotiazolilo y similares.
Un "sustituyente" en el "grupo aromático opcionalmente sustituido" puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilen(C_{1-3})-dioxi (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi), nitro, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado), alquenilo C_{2-6} opcionalmente halogenado, alquinilo C_{2-6} opcionalmente halogenado, cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente halogenado, alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado, alquil(C_{1-6})-tio opcionalmente halogenado, hidroxi, amino, mono-alquil(C_{1-6})-amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino), di-alquil(C_{1-6})-amino (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, etilmetilamino), amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, sulfo, arilo C_{6-14} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo), ariloxi C_{6-14} (por ejemplo, feniloxi, naftiloxi) y similares.
Tales "alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado", "alquenilo C_{2-6} opcionalmente halogenado", "alquinilo C_{2-6} opcionalmente halogenado", "cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente halogenado", "alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado", "alquil(C_{1-6})-tio opcionalmente halogenado", "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido", "acilo", "acilamino" y "aciloxi" pueden ser, por ejemplo, similares a los descritos como "sustituyentes" en un "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente.
El "grupo aromático" mencionado anteriormente puede tener 1 a 3 sustituyentes listados anteriormente en cualesquiera posiciones sustituibles y, cuando el número de los sustituyentes es 2 o más, entonces pueden ser iguales o diferentes entre sí.
El "grupo aromático opcionalmente sustituido" mencionado anteriormente es preferiblemente fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-quinolilo, 1-isoquinolilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilen(C_{1-3})-dioxi, nitro, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado, alquenilo C_{2-6} opcionalmente halogenado, alquinilo C_{2-6} opcionalmente halogenado, cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente halogenado, alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado, alquil(C_{1-6})-tio opcionalmente halogenado, hidroxi, amino, mono-alquil(C_{1-6})-amino, di-alquil(C_{1-6})-amino, amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, sulfo, arilo C_{6-14} y ariloxi C_{6-14}.
Un "grupo hidrocarbonado alifático" en el "grupo hidrocarbonado alifático opcionalmente sustituido" representado por R^{4c} puede ser, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y similares. Los especialmente preferidos son alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10} y similares.
Un "alquilo" preferido puede ser, por ejemplo, alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo).
Un "alquenilo" preferido puede ser, por ejemplo, alquenilo C_{2-6} (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo).
Un "alquinilo" preferido puede ser, por ejemplo, alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo).
Un "cicloalquilo" preferido puede ser, por ejemplo, cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo).
Entre los listados anteriormente, se prefiere un grupo alquilo C_{1-6}.
Un "sustituyente" que puede tener el "grupo hidrocarbonado alifático" es similar al "sustituyente" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente, y se emplea el mismo número de tales sustituyentes.
Tal "sustituyente" puede ser, por ejemplo, acilo (por ejemplo, carboxi, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, aril(C_{6-14})-carbonilo) y similares.
El "grupo acilo" representado por R^{4c} es similar al "grupo acilo" como "sustituyente" en el "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente.
El "átomo de azufre opcionalmente oxidado" representado por X o Y puede ser, por ejemplo, S, SO y SO_{2}.
Un "sustituyente" en el "imino opcionalmente sustituido" representado por Y puede ser, por ejemplo, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido y acilo.
Tal "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" puede ser, por ejemplo, similar al "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente.
Tal "acilo" puede ser, por ejemplo, el "grupo acilo" como "sustituyente" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R^{1} o R^{2} descrito anteriormente.
El "imino opcionalmente sustituido" representado por Y es preferiblemente imino, alquil(C_{1-6})-imino (por ejemplo, metilimino, etilimino), aril(C_{6-14})-imino (por ejemplo, fenilimino, 1-naftilimino, 2-naftilimino), aralquil(C_{7-16})-imino (por ejemplo, bencilimino) y similares.
Cada uno de X e Y es preferiblemente un átomo de oxígeno.
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Según se describe anteriormente, un compuesto (I) de la presente invención incluye un compuesto (Ia) representado por la Fórmula:
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en la que cada símbolo es como se define anteriormente, un compuesto (Ib) representado por la Fórmula:
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en la que cada símbolo es como se define anteriormente, y un compuesto (Ic) representado por la Fórmula:
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en la que cada símbolo es como se define anteriormente.
En el Compuesto (Ia) mostrado anteriormente, R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y preferiblemente cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido (especialmente un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo), o R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, y más preferiblemente cada uno de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo C_{1-6}. Cuando \underline{\text{- - -}} es un doble enlace, entonces R^{2} no está presente y R^{1} es preferiblemente un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, especialmente un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo.
Un R^{3} preferido puede ser, por ejemplo, un grupo arilo C_{6-14} opcionalmente sustituido.
Un Anillo A preferido puede ser, por ejemplo, un anillo bencénico que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y alquilen(C_{1-6})-dioxi.
Un Anillo B preferido puede ser, por ejemplo, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C_{1-6}.
Un Anillo C^{1} preferido puede ser, por ejemplo, un anillo bencénico que puede estar sustituido además con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}.
Un grupo representado por la Fórmula:
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en la que cada símbolo es como se define anteriormente es preferiblemente un grupo representado por las Fórmulas:
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en las que cada símbolo es como se define anteriormente. Específicamente, en las fórmulas anteriores, cada uno de R^{6} y R^{7} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, y el Anillo A es preferiblemente un anillo bencénico que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y alquilen(C_{1-6})-dioxi.
La posición en la que el Anillo C^{1} está sustituido con un grupo representado por la Fórmula:
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en la que cada símbolo es como se define en la reivindicación 1, es preferiblemente la posición 5 en el anillo de benzofurano o el anillo de dihidrobenzofurano.
En un Compuesto (Ia) especialmente preferido, cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} (especialmente un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo), R^{3a} es un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} (especialmente un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo) y átomos de halógeno (especialmente flúor), el Anillo A es un anillo bencénico que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-6} (especialmente un alquilo C_{1-3} tal como metilo), alcoxi C_{1-6} (especialmente un alcoxi C_{1-3} tal como metoxi) y alquilen(C_{1-6})-dioxi (especialmente un alquilen(C_{1-3})-dioxi tal como metilenedioxi), el Anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1-6}, el Anillo C^{1} es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos alquilo C_{1-6} (especialmente un alquilo C_{1-3} tal como metilo) y alcoxi C_{1-6} (especialmente un alcoxi C_{1-3} tal como metoxi), e Y es un átomo de oxígeno, y en un compuesto particularmente preferido el grupo representado por la Fórmula:
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en la que cada símbolo es como se define anteriormente, es un grupo representado por la Fórmula:
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en la que el Anillo A^{1} es un anillo bencénico que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1-6} y alquilen(C_{1-6})-dioxi.
Cuando \underline{\text{- - -}} es un doble enlace, entonces R^{2} no está presente, y un R^{1} preferido puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6}, especialmente un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo. Aunque los otros símbolos son preferiblemente como se definen anteriormente, un compuesto particularmente preferido es un compuesto en el que R^{3a} es un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo), el Anillo A es un anillo bencénico que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alcoxi C_{1-6} (especialmente metoxi), el Anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, el Anillo C^{1} es un anillo bencénico que puede estar sustituido además con 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo) (especialmente un anillo bencénico sustituido con 3 grupos alquilo C_{1-6} tales como grupos metilo), e Y es un átomo de oxígeno. Uno especialmente preferido es un compuesto en el que el grupo representado por la Fórmula:
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en la que cada símbolo es como se define anteriormente, es un grupo representado por la Fórmula:
38
Ejemplos de un Compuesto (Ia) son preferiblemente los compuestos producidos en el Ejemplo 1 al Ejemplo 22a descritos posteriormente, entre los preferidos están:
[1]
2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 4a) o una de sus sales,
[2]
5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 6a) o una de sus sales,
[3]
5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 11a) o una de sus sales,
[4]
6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5f]isoindol (Ejemplo 12a) o una de sus sales,
[5]
6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol (Ejemplo 14a) o una de sus sales,
[6]
6-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol (Ejemplo 16a) o una de sus sales,
[7]
(R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 17a),
[8]
hidrocloruro de (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 19a),
[9]
5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-2H-isoindol (Ejemplo 23a) o una de sus sales, entre los que se prefieren especialmente:
[1]
5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 6a),
[2]
6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol (Ejemplo 12a),
[3]
(R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 17a),
[4]
hidrocloruro de (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (Ejemplo 19a),
[5]
5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-2H-isoindol (Ejemplo 23a).
En el Compuesto (Ib) descrito anteriormente, preferiblemente R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido (especialmente un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo) o R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo homocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido (un cicloalcano C_{3-8} tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano), y más preferiblemente R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} (especialmente un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo) o R^{1} y R^{2} se toman junto con los átomos de carbono adyacentes para formar un anillo homocíclico de 3 a 8 miembros. Entre esos, cada uno de R^{1} y R^{2} es preferiblemente un grupo alquilo C_{1-6}, especialmente metilo.
Un R^{3b} preferido puede ser, por ejemplo, un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno (especialmente, flúor) y alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo), y se prefiere más un grupo fenilo que puede estar sustituido con flúor, metilo o isopropilo.
Un R^{4} preferido puede ser, por ejemplo, (1) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo aromático (especialmente, un grupo arilo C_{6-14} tal como fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y similares además de los átomos de carbono, tal como tienilo y piridilo) que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1-6} y alquilen(C_{1-3})-dioxi, o (2) un grupo acilo que contiene un grupo aromático (especialmente, un grupo arilo C_{6-14} tal como fenilo) que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1-6} y alquilen(C_{1-3})-dioxi, y más preferiblemente (l) un grupo alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo) sustituido con un grupo arilo C_{6-14} (especialmente, fenilo), tienilo o piridilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno (especialmente flúor, cloro), alcoxi C_{1-6} (especialmente alcoxi C_{1-3} tal como metoxi) y alquilen(C_{1-3})-dioxi (especialmente, metilendioxi) o (2) un grupo aril(C_{6-14})-carbonilo (especialmente, un grupo fenilcarbonilo), un grupo aralquil(C_{7-16})-carbonilo (especialmente un grupo bencilcarbonilo), un grupo aril(C_{6-14})-sulfonilo (especialmente un grupo fenilsulfonilo), un grupo nicotinoílo o un grupo tenoílo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno (especialmente, flúor, cloro), alcoxi C_{1-6} (especialmente alcoxi C_{1-3} tal como metoxi) y alquilen(C_{1-3})-dioxi (especialmente, metilendioxi). Uno especialmente preferido es un grupo bencilo o fenetilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, metoxi y metilendioxi.
Un R^{5} preferido puede ser, por ejemplo, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo) o un grupo alquil(C_{1-6})-carbonilo (especialmente un grupo alquil(C_{1-3})-carbonilo tal como acetilo), más preferiblemente es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Un Anillo C^{2} preferido puede ser, por ejemplo, un anillo bencénico que puede estar sustituido además con 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo), más preferiblemente es un anillo bencénico sustituido además con 3 grupos metilo.
En un Compuesto (Ib) especialmente preferido, R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} (especialmente un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo) o R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo homocíclico de 3 a 8 miembros;
R^{3b} es un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno (especialmente, flúor) y alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo);
R^{4} es (1) un grupo alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo) sustituido con un grupo arilo C_{6-14} (especialmente fenilo), tionilo o piridilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno (especialmente flúor, cloro), alcoxi C_{1-6} (especialmente alcoxi C_{1-3} tal como metoxi) y alquilen(C_{1-3})-dioxi (especialmente metilendioxi) o (2) un grupo aril(C_{6-14})-carbonilo (especialmente un grupo fenilcarbonilo), un grupo aralquil(C_{7-16})-carbonilo (especialmente un grupo bencilcarbonilo), aril(C_{6-14})-sulfonilo (especialmente un grupo fenilsulfonilo), un grupo nicotinoílo o un grupo tenoílo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno (especialmente flúor, cloro), alcoxi C_{1-6} (especialmente alcoxi C_{1-3} tal como metoxi) y alquilen(C_{1-3})-dioxi (especialmente metilendioxi);
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo) o un grupo alquil(C_{1-6})-carbonilo (especialmente un grupo alquil(C_{1-3})-carbonilo tal como acetilo);
Y es un átomo de oxígeno; y
el Anillo C^{2} es un anillo bencénico sustituido además con 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo), y
en un Compuesto preferido adicional,
cada uno de R^{1} y R^{2} es un grupo metilo;
R^{3b} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con flúor, metilo o isopropilo;
R^{4} es un grupo bencilo o un grupo fenetilo opcionalmente sustituido con flúor, metoxi o metilenedioxi;
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
\underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo;
Y es un átomo de oxígeno; y
el Anillo C^{2} es un anillo bencénico sustituido además con 3 grupos metilo.
Cuando \underline{\text{- - -}} es un doble enlace, entonces R^{2} no está presente y R^{1} es preferiblemente un grupo alquilo C_{1-6} o similar, especialmente un grupo alquilo C_{1-3} tal como metilo. Aunque los otros símbolos son preferiblemente como se definen anteriormente, un compuesto particularmente preferido es un compuesto en el que R^{3b} es un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno (especialmente flúor) y alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo), R^{4} es (1) un grupo alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo) sustituido con un grupo arilo C_{6-14} (especialmente fenilo) que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno (especialmente, flúor) y alcoxi C_{1-6} (especialmente alcoxi C_{1-3} tal como metoxi o (2) un grupo aril(C_{6-14})-carbonilo (especialmente fenilcarbonilo) o un grupo aralquil(C_{7-16})-carbonilo (especialmente un grupo bencilcarbonilo) que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno (especialmente flúor) y alcoxi C_{1-6} (especialmente alcoxi C_{1-3} tal como metoxi); R^{5} es un átomo de hidrógeno; Y es un átomo de oxígeno; y el Anillo C^{2} es un anillo bencénico sustituido además con 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6} (especialmente alquilo C_{1-3} tal como metilo) (especialmente un anillo bencénico sustituido con 3 grupos alquilo C_{1-3} tales como metilo).
Ejemplos de un Compuesto (Ib) son preferiblemente los compuestos producidos en el Ejemplo 1b al Ejemplo 67b descritos posteriormente, entre los que los preferidos son:
(1)
N-(4-fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 4b) o una de sus sales,
(2)
N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 6b) o una de sus sales,
(3)
3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 9b) o una de sus sales,
(4)
3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 11b) o una de sus sales,
(5)
N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 19b) o una de sus sales,
(6)
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 23b) o una de sus sales,
(7)
N-(4-fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 31b) o una de sus sales,
(8)
N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 33b) o una de sus sales,
(9)
N-(4-fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 35b) o una de sus sales,
(10)
3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 45b) o una de sus sales,
(11)
N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 47b) o una de sus sales,
(12)
N-(4-fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 51b) o una de sus sales,
(13)
N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina (Ejemplo 55b) o una de sus sales,
(14)
hidrocloruro de (R)-N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 61b) u otras de sus sales, y entre los especialmente preferidos están:
[1]
N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 19b),
[2]
N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina (Ejemplo 55b),
[3]
hidrocloruro de (R)-N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (Ejemplo 61b) y similares.
Un grupo representado por la Fórmula: -X-R^{4c} preferiblemente sustituye la posición 5 en la estructura principal que se muestra posteriormente.
39
En un Compuesto (Ic) preferido, cada uno de R^{1} y R^{2} es alquilo C_{1-6} que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) arilo C_{6-14}, (2) alcoxi C_{1-6}, (3) alquil(C_{1-6})-tio, (4) hidroxi, (5) amino, (6) mono-alquil(C_{1-6})-amino, (7) mono-aril(C_{6-14})-amino, (8) di-alquil(C_{1-6})-amino, (9) di-aril(C_{6-14})-amino, (10) carboxi, (11) alquil(C_{1-6})-sulfonilo, (12) aril(C_{6-14})-sulfonilo, (13) alquil(C_{1-6})-sulfinilo, (14) aril(C_{6-14})-sulfinilo y (15) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14} y un grupo aromático de 5 a 10 miembros, o
R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14}, aralquilo C_{7-16} y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros;
R^{3} es fenilo, l-naftilo, 2-naftilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 1-indolilo, 2-indolilo o 2-benzotiazolilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C_{1-6}, (3) alcoxi C_{1-6}, (4) amino, (5) mono-alquil(C_{1-6})-amino, (6) di-alquil(C_{1-6})-amino y (7) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14} y un grupo aromático de 5 a 10 miembros;
R^{4c} es (i) alquilo C_{1-6} que tiene un fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 1-indolilo, 2-indolilo o 2-benzotiazolilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C_{1-6}, (3) alcoxi C_{1-6}, (4) hidroxi, (5) amino, (6) mono-alquil(C_{1-6})-amino, (7) di-alquil(C_{1-6})-amino, (8) carboxi y (9) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14} y un grupo aromático de 5 a 10 miembros y que puede tener además carboxi o alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; o
(ii) alquil(C_{1-6})-carbonilo, cicloalquil(C_{3-6})-carbonilo, aril(C_{6-14})-carbonilo o aralquil(C_{7-16})-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C_{1-6}, (3) alcoxi C_{1-6}, (4) hidroxi, (5) amino, (6) mono-alquil(C_{1-6})-amino, (7) di-alquil(C_{1-6})-amino y (8) carboxi;
X es un átomo de oxígeno;
Y es un átomo de oxígeno;
el Anillo C^{3} es un anillo bencénico que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado, alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado, amino, mono-alquil(C_{1-6})-amino y di-alquil(C_{1-6})-amino.
En un compuesto más preferido, cada uno de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo C_{1-6} que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de arilo C_{6-14}, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-tio, hidroxi, amino, mono-alquil(C_{1-6})-amino, mono-aril(C_{6-14})-amino, di-alquil(C_{1-6})-amino, di-aril(C_{6-14})-amino, carboxi, alquil(C_{1-6})-sulfonilo, aril(C_{6-14})-sulfonilo, alquil(C_{1-6})-sulfinilo y aril(C_{6-14})-sulfinilo, o
R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar una piperidina que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-14} y aralquilo C_{7-16};
R^{3} es fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, amino, mono-alquil(C_{1-6})-amino y di-alquil(C_{1-6})amino;
R^{4} es (i) alquilo C_{1-6} que tiene un fenilo o piridilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, amino, mono-alquil(C_{1-6})-amino, di-alquil(C_{1-6})-amino y carboxi, o
(ii) acilo representado por la Fórmula: -(C=0)-R^{5'} en la que R^{5'} es fenilo o fenil-alquilo(C_{1-6}) que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, amino, mono-alquil(C_{1-6})-amino, di-alquil(C_{1-6})-amino y carboxi;
X es un átomo de oxígeno;
Y es un átomo de oxígeno;
el Anillo C^{3} es un anillo bencénico que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado, alcoxi C_{1-6} opcionalmente halogenado, amino, mono-alquil(C_{1-6})-amino y di-alquil(C_{1-6})-amino.
Uno también preferido es un compuesto representado por la Fórmula:
40
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es alquilo C_{1-6} que puede tener un amino cíclico saturado de 6 miembros sustituido con fenilo, o R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar una piperidina sustituida con alquilo C_{1-6} o aralquilo C_{7-16};
R^{3} es (i) un átomo de hidrógeno, o
(ii) fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) alquilo (C_{1-6}), (2) di-alquil(C_{1-6})-amino y (3) amino cíclico saturado de 6 miembros que puede tener alquilo C_{1-6};
R^{4c} es (i) fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de nitro y alquil(C_{1-6})-carboxamida,
(ii) alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} que tiene 1 a 3 fenilo, quinolilo o piridilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-tio, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-sulfonilo y alquil(C_{1-6})-sulfinilo y que tiene además opcionalmente fenilo, carboxi o alcoxi(C_{1-6})-carbonilo como sustituyentes adicionales, o
(iii) acilo representado por la Fórmula: -(C=0)-R^{5''} en la que R^{5''} es fenilo sustituido con alcoxi C_{1-6}; y
el Anillo C' es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 alquilo C_{1-6} (especialmente un anillo bencénico sustituido con 3 grupos alquilo C_{1-6} tales como metilo).
Ejemplos de un Compuesto (Ic) son preferiblemente los compuestos producidos en los Ejemplos 1c a 33c descritos posteriormente, entre los preferidos están:
3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano,
4-metoxibenzoato de 3-(4-metilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo,
4-metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo,
3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano,
3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina],
3-(4-isopropilfenil)-5-(3-piridilmetil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los listados anteriormente, los compuestos preferidos son:
3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano,
4-metoxibenzoato de 3-(4-metilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo,
4-metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo,
3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano,
3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] y sus sales.
Una sal de un compuesto descrito anteriormente que tiene un grupo ácido tal como -COOH puede ser, por ejemplo, una sal metálica, una sal amónica y una sal con una base orgánica, mientras que una que tiene un grupo básico tal como -NH_{2} puede ser, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico, un ácido orgánico, un aminoácido básico o ácido y similares, así como sales intramoleculares. Una sal metálica preferida puede ser, por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como sales sódicas y potásicas; una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal cálcica, una sal magnésica y una sal bárica, así como una sal de aluminio. Una sal preferida con una base orgánica puede ser, por ejemplo, una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina o N,N'-dibenciletilendiamina. Una sal preferida con un ácido inorgánico puede ser, por ejemplo, una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Una sal preferida con un ácido orgánico puede ser, por ejemplo, una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Una sal preferida con un aminoácido básico puede ser, por ejemplo, una sal con arginina, lisina u ornitina. Una sal preferida con un aminoácido ácido puede ser, por ejemplo, una sal con ácido aspártico o ácido glutámico.
Entre las listadas anteriormente, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, un compuesto que tiene un grupo funcional ácido en el mismo se presenta como una sal inorgánica tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal sódica, sal potásica), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal cálcica, sal magnésica, sal bárica), así como un sal amónica, mientras que uno que tiene un grupo funcional básico en el mismo se presenta como una sal inorgánica tal como hidrocloruro, sulfato, fosfato e hidrobromuro o una sal orgánica tal como acetato, maleato, fumarato, succinato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, citrato, tartrato y similares.
Un Compuesto (I) (incluyendo el Compuesto (Ia), (Ib) y (Ic)) puede producirse mediante un método conocido de por sí, tal como los descritos, por ejemplo, en los documentos WO98/55454, WO00/36262, WO95/29907, JP-A-5-194466, USP 4,881,967, USP 4,212,865 y Tetrahedron Letters, Vol.37, Nº 51, páginas 9183-9186 (1996) o métodos análogos.
Un profármaco de un Compuesto (I) puede ser un compuesto que se convierte en un Compuesto (I) mediante una reacción con una enzima o ácido gástrico o similares bajo un estado fisiológico in vivo, esto es, un compuesto que sufre una oxidación, reducción o hidrólisis enzimática para formar el Compuesto (I) y un compuesto que es hidrolizado por ácido gástrico o similares para formar el Compuesto (I).
Un profármaco para un Compuesto (I) puede ser, por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo amino del Compuesto (I) a acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo amino del Compuesto (I) a eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación y terc-butilación); un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxilo del Compuesto (I) a acilación, alquilación, fosforilación o boración (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxilo del Compuesto (I) a acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación o dimetilaminometilcarbonilación); un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo de un compuesto, que se obtiene al esterificar o amidar el grupo carboxilo del Compuesto (I), a etilesterificación, fenilesterificación, carboximetilesterificación, dimetilaminoesterificación, pivaloiloximetilesterificación, etoxicarboniloxietilesterificación, ftalidilesterificación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilesterificación, ciclohexiloxicarboniletilesterificación y metilamidación) y similares. Cualquiera de estos compuestos puede producirse a partir de un Compuesto (I) mediante un método conocido de por
sí.
Un profármaco para un Compuesto (I) también puede ser uno que se convierta en el Compuesto (I) bajo un estado fisiológico, tales como los descritos en "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol.7, Design of Molecules, p. 163-198, Publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
Un Compuesto (I) o una de sus sales o profármacos (en lo sucesivo denominado a veces en la presente memoria solamente Compuesto (I)) tiene excelentes efectos farmacéuticos tales como un efecto promotor de la autorregulación de células pluripotenciales neurales, un efecto promotor de la diferenciación de células progenitoras neurales, un efecto similar al de un factor neurotrófico, un efecto potenciador de la actividad de un factor neurotrófico, un efecto inhibidor de la neurodegeneración, un efecto promotor de la neurorregeneración, un efecto antioxidante o un efecto inhibidor de la muerte neuronal inducida por \beta-amiloide, y tiene toxicidad baja y efectos secundarios reducidos, exhibiendo así una utilidad farmacéutica.
Un Compuesto (I) puede administrarse a un mamífero (por ejemplo, un ratón, una rata, un hámster, un conejo, un gato, un perro, una vaca, una oveja, un mono, un ser humano y similares) como un agente para promover la proliferación de una célula pluripotencial (por ejemplo, una célula pluripotencial embrionaria, una célula pluripotencial neural), un agente para promover la diferenciación de una célula progenitora neural, o una sustancia similar a factor neurotrófico, un agente potenciador de la actividad de factor neurotrófico y un inhibidor de la neurodegeneración, inhibiendo de ese modo la muerte neuronal y promoviendo la regeneración de un tejido o una función neural a través de neurogénesis neural y desarrollo neuroaxonal. También es útil para preparar una célula pluripotencial neural o un neurocito (incluyendo una célula progenitora neural) que ha de trasplantarse desde un tejido cerebral de un feto o un paciente, y una célula pluripotencial embrionaria, y también promueve el injerto o la diferenciación de la célula pluripotencial neural o el neurocito después del trasplante así como su expresión
funcional.
De acuerdo con esto, un agente para promover la proliferación y/o la diferenciación de una célula pluripotencial y/o una célula progenitora neural que comprende un Compuesto (I) es eficaz, por ejemplo, contra una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés), enfermedad de Huntington, degeneración espinocerebelar y similares), una enfermedad psiconeural (por ejemplo, esquizofrenia), trauma craneal, daño espinal, un trastorno cerebrovascular, demencia cerebrovascular y similares, y puede usarse como un agente profiláctico y terapéutico contra estas enfermedades del sistema nervioso central.
Un Compuesto (I) tiene una baja toxicidad y puede administrarse con seguridad como tal o como una composición farmacéutica preparada al mezclar con un portador farmacéuticamente aceptable de acuerdo con un método conocido de por sí, por ejemplo un comprimido (incluyendo un comprimido revestido con azúcar, un comprimido revestido con película, un comprimido de desintegración bucal y similares), un polvo, un gránulo, una cápsula (incluyendo una cápsula blanda), un líquido, una inyección, un supositorio, una formulación de liberación sostenida, un emplasto y similares, oralmente o parenteralmente (por ejemplo, tópicamente, rectalmente, intravenosamente).
La cantidad de un Compuesto (I) en una composición farmacéutica de la presente invención es aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100% en peso basado en toda la composición.
La dosis puede variar dependiendo del sujeto que ha de tratarse, la ruta de administración y la enfermedad que ha de tratarse. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo puede administrarse oralmente a un adulto con enfermedad de Alzheimer en aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, preferiblemente aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, que puede administrarse en una dosis dividida de una a varias veces al día.
Además, un compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con otros ingredientes activos [por ejemplo, inhibidor de corina esterasa (por ejemplo, Aricept (donepezil) y similares), inhibidor de \beta-secretasa, inhibidor de la producción y la sedimentación de \beta-amiloide, activador de la función cerebral (por ejemplo, idebenona, vinpocetina), un agente para la enfermedad de Parkinson (por ejemplo, L-dopa, deprenilo, bromocriptina, talipexol, pramipexol, amantadina), un agente para la esclerosis lateral amiotrófica (por ejemplo, riluzol), factor neurotrófico y similares]. Tales otros ingredientes activos y un compuesto de la presente invención o una de sus sales pueden mezclarse mediante un método conocido de por sí para formularse en una sola composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido, un polvo, un gránulo, una cápsula (incluyendo una cápsula blanda), un líquido, una inyección, un supositorio, una formulación de liberación sostenida y similares), o pueden formularse individuamente y aportarse simultáneamente o secuencialmente al mismo sujeto. Además, una composición farmacéutica de la presente invención puede usarse en combinación con un agente inmunosupresor o similar durante el trasplante o después del trasplante de una célula pluripotencial neural o una célula progenitora neural preparada a partir de una célula pluripotencial embrionaria y tejido neural.
Un portador farmacológicamente aceptable empleado en la producción de una composición farmacéutica de la presente invención puede ser cualquiera de diversos portadores orgánicos e inorgánicos empleados habitualmente como un material farmacéutico, tal como un excipiente, un lubricante, un aglutinante y un desintegrante para una forma de dosificación sólida; un disolvente, un solubilizante, un agente de suspensión, un agente isotonizante, un agente tamponador y un agente calmante para una forma de dosificación líquida. También puede emplearse un aditivo convencional tal como un conservante, antioxidante, colorante, edulcorante, adsorbente, agente humectante y similares, si es necesario.
Un excipiente puede ser, por ejemplo, lactosa, azúcar, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares.
Un lubricante puede ser, por ejemplo, estearato magnésico, estearato cálcico, talco, sílice coloidal y similares.
Un aglutinante puede ser, por ejemplo, celulosa cristalina, azúcar, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y similares.
Un desintegrante puede ser, por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, L-hidroxipropilcelulosa y similares.
Un disolvente puede ser, por ejemplo, un agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y similares.
Un agente solubilizante puede ser, por ejemplo, un polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico y similares.
Un agente de suspensión puede ser, por ejemplo, un tensioactivo tal como esteariltrietanolamina, laurilsulfato sódico, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina y similares; un polímero hidrófilo tal como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares.
Un agente isotonizante puede ser, por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro sódico, glicerina, D-manitol y similares.
Un agente tamponador puede ser, por ejemplo, una solución tamponadora de un fosfato, acetato, carbonato, citrato y similares.
Un agente calmante puede ser, por ejemplo, alcohol bencílico y similares.
Un conservante puede ser, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares.
Un antioxidante puede ser, por ejemplo, un sulfito, ácido ascórbico, \alpha-tocoferol y similares.
La presente invención se ilustra adicionalmente con detalle mediante los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Formulación y Ejemplos Experimentales, pero estos ejemplos son meramente ejemplos, que no están destinados a limitar la presente invención y pueden variarse sin apartarse del alcance de la presente
invención.
"Temperatura ambiente" en los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos indica habitualmente aproximadamente 10ºC a aproximadamente 35ºC. A no ser que se indique otra cosa, % indica el porcentaje en peso.
Otros símbolos usados en la presente memoria descriptiva indican los siguientes significados.
s: singlete
d: doblete
dd: doblete de dobletes
dt: doblete de tripletes
t: triplete
q: cuadruplete
septuplete: septuplete
m: multiplete
an: ancho
J: constante de acoplamiento
Hz: hertzio
CDCl_{3}: cloroformo deuterado
DMSO-d_{6}: dimetilsulfóxido deuterado
^{1}H-NMR: resonancia magnética nuclear de protón
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Compuestos (Ia)
Ejemplo de Referencia 1a
3-(-Isopropilfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo
A una suspensión de hidruro sódico (una dispersión al 60% en parafina líquida, 5,92 g, 148 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se añadió a 0ºC 2-fosfonopropionato de trietilo (35,0 g, 148 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la solución de reacción se añadió 4-isopropilbenzaldehído (20,0 g, 135 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 30,1 g (96% de rendimiento) del compuesto oleoso del epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s), 2,92 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,21-7,38 (4H, m), 7,67 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 2a
2-Metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato de etilo
A una suspensión de hidruro sódico (una dispersión al 60% en parafina líquida, 15,0 g, 375 mmol) en N,N-dimetilformamida (160 ml) se añadió a 0ºC 2-fosfonopropionato de trietilo (87,7 g, 368 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió 4-metilbenzaldehído (43,3 g, 361 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 66,7 g (91% de rendimiento) del compuesto oleoso del epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,12 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,37 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 3a
3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propenoato de etilo
Usando 4-fluorobenzaldehído, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 1a. Rendimiento: 97%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,08 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,32-7,43 (2H, m), 7,65 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 4a
(E)-3-(4-Isopropilfenil)-2-propenoato de etilo
A una suspensión de hidruro sódico (una dispersión al 60% en parafina líquida, 10,4 g, 260 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se añadió a 0ºC 2-fosfonoacetato de trietilo (58,2 g, 236 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la solución de reacción se añadió 4-isopropilbenzaldehído (35,0 g, 260 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 47,5 g (92% de rendimiento) del compuesto oleoso del epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,92 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).
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Ejemplo de Referencia 5a
(E)-3-(4-fluorofenil)-2-propenoato de etilo
Usando 4-fluorobenzaldehído, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 4a. Rendimiento: 88%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,00-7,11 (2H, m), 7,43-7,58 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).
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Ejemplo de Referencia 6a
3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propen-1-ol
A una suspensión de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo (9,00 g, 38,7 mmol) y cloruro de cerio (1,00 g, 4,06 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (1,47 g, 38,7 mmol) en cuatro porciones a -40ºC durante un período de 30 minutos y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 8:1) para obtener 6,30 g (86% de rendimiento) del compuesto oleoso del epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1, 91 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,6, 1,4 Hz), 7,15-7,25 (4H, m), 1H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 7a
2-Metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-1-ol
A una suspensión de 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato de etilo (26,31 g, 128,8 mmol) y cloruro de cerio (10,32 g, 41,89 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (4,89 g, 129 mmol) en cuatro porciones a -40ºC durante un período de 30 minutos y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 8,87 g (42% de rendimiento) del compuesto oleoso del epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,32 (3H, s), 4,13 (2H,s), 6,46 (1H, s), 7,08-7,22 (4H, m), 1H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 8a
3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propen-1-ol
Usando 3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propenoato de etilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 6a. Rendimiento: 95%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3H, d, J = 1,6 Hz), 4,11 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,28 (2H, m), 1H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 9a
(E)-3-(4-Isopropilfenil)-2-propen-1-ol
Usando (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenoato de etilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 6a. Rendimiento: 65%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,79-3,00 (2H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,10-7,39 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 10a
(E)-3-(4-Fluorofenil)-2-propen-1-ol
Usando (E)-3-(4-fluorofenil)-2-propenoato de etilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 6a. Rendimiento: 84%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,28 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,90-7,40 (4H, m), 1H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 11a
1-(3-Bromo-2-metil-1-propenil)-4-isopropilbenceno
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propen-1-ol (6,30 g, 33,1 mmol) en éter isopropílico (50 ml) se añadió tribromuro de fósforo (5,98 g, 22,1 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo con éter isopropílico. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y a continuación se concentró bajo presión reducida para obtener 7,63 g (91% de rendimiento) del compuesto oleoso del epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,03 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,62 (1H, s), 7,14-7,26 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 12a
1-(3-Bromo-2-metil-1-propenil)benceno
Usando 2-metil-3-fenil-2-propen-1-ol, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11a. Rendimiento: 89%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3H, d, J = 1,4 Hz), 4,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,64 (1H, s), 7,19-7,44 (5H, m).
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Ejemplo de Referencia 13a
1-(3-Bromo-2-metil-1-propenil)-4-metilbenceno
A una solución de 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-1-ol (11,40 g, 70,27 mmol) en éter isopropílico (100 ml) se añadió tribromuro de fósforo (12,83 g, 47,38 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato potásico, se secó sobre sulfato magnésico y a continuación se concentró bajo presión reducida para obtener 12,71 g (80% de rendimiento) del compuesto oleoso del epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,13(2H, s), 6,60 (1H, s), 7,09-7,22 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 14a
1-(3-Bromo-2-metil-1-propenil)-4-fluorobenceno
Usando 3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propen-1-ol, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11a. Rendimiento: 79%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,87 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6, 48 (11-1, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,27 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 15a
1-[(E)-3-Bromo-1-propenil]-4-isopropilbenceno
Usando (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propen-1-ol, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11a. Rendimiento: 72%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,89 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 7,8, 0,8 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,4, 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,14-7,35 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 16a
1-[(E)-3-Bromo-1-propenil]-4-fluorobenceno
Usando (E)-3-(4-fluorofenil)-2-propen-1-ol, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11a. Rendimiento: 616%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 4,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,30 (1H, dt, J = 15,4, 7,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83-7,08 (2H, m), 7,31-7,45 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 17a
N-[4-[[3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
A una solución de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (3,00 g, 16,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se añadió hidruro sódico (una dispersión al 60% en parafina líquida, 0,74 g, 18,4 mmol) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-isopropilbenceno (4,66 g, 18,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 3,70 g (63% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 153-155ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 2,07-2,34 (9H, m), 2,91 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,54 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,59-6,84 (3H, m), 7,17-7,36 (4H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5 H, s).
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Ejemplo de Referencia 18a
N-[2,3,6-Trimetil-4-[(2-metil-3-fenil-2-propenil)oxi]fenil]formamida
Usando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)benceno, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17a. Rendimiento: 41%. Punto de fusión: 152-154ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3H, d, J = 1,6 Hz), 2,10-2,32 (9H, m), 4,54 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,65 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,69-6,90 (1H, m), 7,11-7,41 (5H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
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Ejemplo de Referencia 19a
N-[2,3,6-Trimetil-4-[[2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenil]oxi]fenil]formamida
A una solución de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (9,31 g, 52,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (120 ml) se añadió hidruro sódico (una dispersión al 60% en parafina líquida, 2,11 g, 52,8 mmol) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la solución de reacción se añadió una solución de 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-metilbenceno (12,48 g, 55,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en acetato de etilo-éter isopropílico para obtener 7,4 g (44% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 167-169ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3H, s), 2,07-2,38 (9H, m), 2,35 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,61 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82-7,09 (1H, m), 7,11-7,31 (4H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,38 (0, 5H, s).
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Ejemplo de Referencia 20a
N-[4-[[3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Usando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-fluorobenceno, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17a. Rendimiento: 52%. Punto de fusión: 164-165ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,96 (3H, s), 2,12-2,32 (9H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,60 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,71-6,95 (1H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,22-7,33 (2H, m), 8,04 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
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Ejemplo de Referencia 21a
N-[4-[[(E)-3-(4-Isopropilfenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Usando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-4-isopropilbenceno, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17a. Rendimiento: 59%. Punto de fusión: 165-167ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,13-2,27 (9H, m), 2,90 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 4,66 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,8, 5,8 Hz), 6,65-6,88 (3H, m), 7,16-7,26 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
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Ejemplo de Referencia 22a
N-(2,3,6-Trimetil-4-[[(E)-3-fenil-2-propenil]oxi]fenil]formamida
Usando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y cloruro de cinamilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17a. Rendimiento: 44%. Punto de fusión: 197-199ºC (acetato de etilo-
hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,05-2,18 (9H, m), 4,62-4,72 (2H, m), 6,35-6,50 (1H, m), 6,62-7,00 (3H, m), 7,24-7,52 (5H, m), 8,00 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,39 (0,5H, d, J = 1,6 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia 23a
N-[4-[[(E)-3-(4-Fluorofenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Usando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-4-fluorobenceno, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17a. Rendimiento: 52%. Punto de fusión: 196-198ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,10-2,32 (9H, m), 4,67 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,37(1H, dt, J = 15,6, 5,0 Hz), 6,59-6,89 (3H, m), 6,92-7,09 (2H, m), 7,32-7,43 (2H, m), 7,99 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
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Ejemplo de Referencia 24a
N-[4-Hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Una solución de N-[4-[[(E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida (5,80 g, 17,2 mmol) en N,N-dimetilanilina (50 ml) se agitó a 215ºC durante 6 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, a continuación se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó sobre sulfato magnésico y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo para obtener 3,50 g (60% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 170-171ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,40 (6H, m), 2,11-2,27 (9H, m), 2,77-3,00 (1H, m), 5,00-5,22 (2H, m), 5,30-5,42 (1H, m), 6,30-6,85 (2H m), 7,10-7,37 (5H, m), 7,97 (0,5 H, d, J = 12,2 Hz), 8,43 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
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Ejemplo de Referencia 25a
N-[4-Hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Usando N-[2,3,6-trimetil-4-[[(E)-3-fenil-2-propenil]oxi]fenil]formamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 24a. Rendimiento: 78%. Punto de fusión: 144-145ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,08-2,27 (9H, m), 5,02-5,41 (3H, m), 6,32-6,52 (1H, m), 6,61-7,03 (2H, m), 7,18-7,42 (5H, m), 7,95 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5 H, d, J = 1,8 Hz).
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Ejemplo de Referencia 26a
N-[4-Hidroxi-3-[1-(4-fluorofenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Usando N-[4-[[(E)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 24a. Rendimiento: 66%. Punto de fusión: 168-170ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,10-2,29 (9H, m), 5,02-5,22 (1,5H, m), 5,33-5,50 (1,5H, m), 6,35-6,55 (1H, m), 6,72-7,08 (4H, m), 7,18-7,30 (2H, m), 7,96 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,42 (0,5 H, d, J = 1,4 Hz).
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Ejemplo de Referencia 27a
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Una solución de N-(4-[[3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida (3,70 g, 10,5 mmol) en N,N-dimetilanilina (20 ml) se agitó a 215ºC durante 6 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, a continuación se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó sobre sulfato magnésico y a continuación se concentró bajo presión reducida para obtener N-[4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]-formamida como un producto en bruto. Una mezcla de este compuesto (2,98 g, 8,47 mmol), ácido clorhídrico concentrado (20 ml) y metanol (60 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron con sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en éter isopropílico-hexano para obtener 2,23 g (66% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 130-132ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,40-2,60 (3H, m), 4,08 (1H, s), 6,72-7,00 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz).
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Ejemplo de Referencia 28a
2,2,4,6,7-Pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[2,3,6-trimetil-4-((2-metil-3-fenil-2-propenil)oxi]fenil]formamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 27a. Rendimiento: 67%. Punto de fusión: 129-131ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,20 (2H, s an), 4,12 (1H, s), 6,70-7,30 (5H, m).
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Ejemplo de Referencia 29a
2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Una solución de N-[2,3,6-trimetil-4-[[2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenil]oxi]fenil]-formamida (5,43 g, 16,8 mmol) en N,N-dimetilanilina (60 ml) se agitó a 210ºC durante 6 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, a continuación se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó sobre sulfato magnésico y a continuación se concentró bajo presión reducida. Una mezcla del residuo resultante y un reactivo de ácido clorhídrico-metanol (40 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en hexano para obtener 2,81 g (57% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 114-115ºC (éter de petróleo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30, (3H, s), 3,23 (2H, s an), 4,08 (1H, s), 6,60-7,23 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 30a
3-(4-Fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[4-[[3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]-formamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 27a. Rendimiento: 78%. Punto de fusión: 125-127ºC (éter de petróleo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77(3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,10 (2H, s an), 4,09 (1H, s), 6,62-7,20 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 31a
Hidrocloruro de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de N-[4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida (3,50 g, 10,4 mmol) y carbonato cálcico (1,35 g, 13,5 mmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) se añadió gradualmente yododicloruro de benciltrimetilamonio (3,90 g, 11,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la filtración del material insoluble, el disolvente se concentró bajo presión reducida. Se añadieron al residuo acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con una solución acuosa al 10% de hidrosulfito sódico, agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 4,08 g de N-[2-yodometil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]formamida. Una solución de este compuesto (4,08 g, 8,81 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (6,58 m, 44,0 mmol) en tolueno (30 ml) se agitó a 100ºC durante 3 horas bajo una atmósfera de argón. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 20:1) para obtener 2,40 g de N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]formamida. Una mezcla de este compuesto (2,40 g, 7,18 mmol), ácido clorhídrico concentrado (20 ml) y metanol (60 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 1,80 g de una base libre oleosa. Esta base libre (0,50 g, 1,63 mmol) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico en metanol y el disolvente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en metanol para obtener 0,41 g (41% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 194-197ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,30 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,94 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 7,13-7,26 (4H, m), 10,1 (2H, s an), 1H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 32a
Hidrocloruro de 2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[4-hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)-2,5,6-trimetilfenil]formamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 31a. Rendimiento: 26%. Punto de fusión: 189-192ºC (etanol-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,30(6H, s), 2,42 (3H, s), 2, 60 (3H, s), 7,21-7,37 (5H, m), 10,2 (2H, s an), 1H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 33a
Hidrocloruro de 3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[4-hidroxi-3-[1-(4-fluorofenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 31a. Rendimiento: 87%. Punto de fusión: 208-210ºC (etanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,29 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,60 (3H, s), 7,03-7,28 (4H, m), 10,2 (2H, s an), 1H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 34a
5,6-Dicloro-2-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (1,00 g, 3,56 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió anhídrido 4,5-dicloroftálico (850,6 mg, 3,92 mmol) bajo una atmósfera de argón y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 13 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se añadieron a la mezcla hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) (760,0 mg, 3,96 mmol) y monohidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) (602,6 mg, 3,93 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla de reacción agua y una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo para obtener 1,16 g (68% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 178-181ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,21 (1H, s), 6,8-7,4 (5H, m), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 35a
2-[2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una solución de anhídrido ftálico (566,4 mg, 3,82 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (987,3 mg, 3,38 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 11 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se concentró bajo presión reducida. Se añadieron acetato sódico (314,6 mg, 3,84 mmol) y anhídrido acético (20 ml) al residuo y la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se añadió a la mezcla una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico hasta que se volvía básica. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo para obtener 1,16 g (81% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 222-224ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,19 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,76-7,82 (2H, m), 7,88-7,97 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia 36a
5,6-Dicloro-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Usando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 34a. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 157-159ºC (acetato de
etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,18 (1H, s), 6,8-7,1 (4H, m), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 37a
2-[3-(4-Fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Usando 3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 35a. Rendimiento: 72%. Punto de fusión: 209-211ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,21 (1H, s), 6,9-7,1 (4H, m), 7,76-7,83 (2H, m), 7,90-7,97 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 38a
5,6-Dicloro-2-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Usando 3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 34a. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 232-233ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,19 (3H, s), 4,19 (1H, s), 6,8-7,1 (4H, m), 8,00 (1H, s), 8,03 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 39a
2-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 35a. Rendimiento: 97%. Punto de fusión: 180-181ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,55 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,20 (1H, s), 6,7-7,2 (4H, m), 7,75-7,82 (2H, m), 7,87-7,97 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 40a
5,6-Dicloro-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 34a. Rendimiento: 31%. Punto de fusión: 237-239ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,21, (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,54 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 6,6 Hz), 4,18 (1H, s), 6,8-7,2 (4H, m), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 41a
2-[3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 35a. Rendimiento: 71%. Punto de fusión: 232-234ºC (acetato de etilo-hexa-
no).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,85 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,94 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 7,24 (4H, m), 7,72-7,83 (2H, m), 7,90-8,03 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 42a
2-[2,2,4,6,7-Pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Usando 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 34a. Rendimiento: 77%. Punto de fusión: 166-168ºC (metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (6H, s), 1,95(3H, s), 1,99(3H, s), 2,12 (3H, s), 2,97 (2H, s), 7,66-7,83 (2H, m), 7,91-8,01 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 43a
4-Metoxi-2,3,6-trimetilanilina
Se disolvió N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (30,0 g, 167 mmol) en un disolvente mixto de una solución acuosa 4 N de hidróxido potásico (100 ml) y metanol (300 ml) y se añadió sulfato de dimetilo (42,0 g, 334 mmol) a la solución resultante a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 14 horas. Después de que la solución de reacción se enfriara, los cristales precipitados se recogieron mediante filtración para obtener N-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida como un producto en bruto. A una suspensión de este compuesto en metanol (200 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (50 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa al 10% de hidrosulfito sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en éter isopropílico para obtener 21,0 g (rendimiento 76%) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 70-72ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,11 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,16 (11-1, s an), 3,74 (3H, s), 6,54 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 44a
4-Metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-metoxi-2,-3,6-trimetilanilina (21,0 g, 127 mmol) y trietilamina (21,0 ml, 152 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (32 ml, 140 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 14 horas. El disolvente se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua al residuo y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 25,2 g (75% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 104-
106ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,81 (1H, s an), 6,58 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 45a
3-Bromo-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo (12,7 g, 47,9 mmol) y acetato sódico (4,72 g, 57,5 mg) en ácido acético (50 ml) se añadió bromo (8,42 g, 52,7 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió agua (80 ml) a la mezcla de reacción y a continuación los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se disolvieron en acetato de etilo. Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol para obtener 15,0 g (91% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 159-161ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,92 (1H, s an).
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Ejemplo de Referencia 46a
2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una solución de 3-bromo-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo (27,8 g, 80,8 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió n-butil-litio (1,6 M, 110 ml, 176 mmol) a -78ºC y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción 2-metil-1-(4-metilfenil)propan-1-ona (13,1 g, 80,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (150 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 26,0 g de 3-[1-hidroxi-2-metil-1-(4-metilfenil)propil]-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo como un producto en bruto. Una mezcla de este compuesto y ácido bromhídrico al 47% (100 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 4 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en éter isopropílico-hexano para obtener 14,8 g (62% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 114-115ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,80 (2H, s an), 4,08 (1H, s), 6,60-7,10 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 47a
(+)-2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina se sometió a cromatografía líquida de alta resolución (instrumento: sistema de separación semipreparativa de Waters, columna: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fabricada por Daicel Chemical Industries, LTD.), fase móvil: hexano:alcohol isopropílico = 95:5, caudal: 5 ml/min, temperatura de la columna: 30ºC, cantidad de inyección de la muestra: 40 mg) para separar preparativamente una fracción con un tiempo de retención más corto como el compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 87-89ºC. [\alpha]D = +4,7º (c = 0,495, metanol).
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Ejemplo de Referencia 48a
(-)-2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina se sometió a cromatografía líquida de alta resolución (instrumento: sistema de separación semipreparativa de Waters, columna: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fabricada por Daicel Chemical Industries, LTD.), fase móvil: hexano:alcohol isopropílico = 95:5, caudal: 5 ml/min, temperatura de la columna: 30ºC, cantidad de inyección de la muestra: 40 mg) para separar preparativamente una fracción con un tiempo de retención más largo como el compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 88-90ºC. [\alpha]D = -4,3º (c = 0,499, metanol).
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Ejemplo 1a
2-(2,2,4,6,7-Pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)isoindolina
Una mezcla de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (1,00 g, 3,55 mmol), 1,2-bis(bromometil)benceno (1,03 g, 3,91 mmol), carbonato potásico (540 mg, 3,91 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 10:1) para obtener 208 mg (15% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 164-166ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (3H, s), 4,13 (1H, s), 4,52 (4H, s), 6,70-7,41 (9H, m).
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Ejemplo 2a
5,6-Dicloro-2-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)isoindolina
A una solución de cloruro de aluminio (1,01 g, 7,59 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (276,5 mg, 7,29 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió a esta mezcla una solución de 5,6-dicloro-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (907,4 mg, 1,89 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua a la mezcla. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 153 mg (18% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 194-196ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,16 (6H, s), 4,12 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,8-7,4 (7H, m).
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Ejemplo 3a
5,6-Dimetoxi-2-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)isoindolina
A una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (1,00 g, 3,56 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadieron 1,2-bis(clorometil)-4,5-dimetoxibenceno (889,1 mg, 3,78 mmol), carbonato sódico (1,15 g, 10,85 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (701,4 mg, 1,90 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se vertió en agua de hielo. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 403 mg (26% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 154-157ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (6H, s), 3,87 (6H, s), 4,13 (1H, s), 4,46 (4H, s), 6,7-7,4 (7H, m).
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Ejemplo 4a
2-[2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Usando 2-[2,2;4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 46%. Punto de fusión: 141-143ºC (hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,17-2,18 (6H, s), 2,31 (3H, s), 4,10 (11-1, s), 4,52 (4H, s), 6,8-7,1 (7H, m), 7,24 (4H, s).
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Ejemplo 5a
5,6-Dicloro-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Usando 5,6-dicloro-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 25%. Punto de fusión: 201-203ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,16 (6H, s), 2,31 (3H, s), 4,08 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,31 (2H, s).
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Ejemplo 6a
5,6-Dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
A una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (806,1 mg, 2,76 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadieron 1,2-bis(clorometil)-4,5-dimetoxibenceno (686,6 mg, 2,92 mmol), carbonato sódico (878,5 g, 8,29 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (543,6 mg, 1,47 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 11 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se vertió en agua de hielo. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 199,6 mg (16% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 156-159ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,88 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,7-7,2 (6H, m).
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Ejemplo 7a
2-[3-(4-Fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Usando 2-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 55%. Punto de fusión: 204-205ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 4,11 (1H, s), 4,52 (4H, s), 6,7-7,1 (4H, m), 7,25 (4H, s).
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Ejemplo 8a
5,6-Dicloro-2-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Usando 5,6-dicloro-2-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 25%. Punto de fusión: 233-238ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,15 (3H, s), 4,09 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,8-7,1 (4H, m), 7,32 (2H, s).
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Ejemplo 9a
2-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Usando 2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3-(2H)-diona, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 57%. Punto de fusión: 113-114ºC (hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,11 (1H, s), 4,53 (4H, s), 6,7-7,2 (4H, m), 7,24 (4H, s).
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Ejemplo 10a
5,6-Dicloro-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Usando 5,6-dicloro-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 16%. Punto de fusión: 148-150ºC (hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01-1,06 (3H, s), 1:22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50-1,54 (3H, m), 1,74-1,78 (3H, m), 2,16-2,20 (6H, m), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,09-4,13 (1H, m), 4,46 (4H, s), 6,7-8,0 (6H, m).
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Ejemplo 11a
5,6-Dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 3a. Rendimiento: 68%. Punto de fusión: 153-155ºC (éter isopropílico-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01-1,05 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,48-1,55 (3H, m), 1,77-1,83 (3H, m), 2,17-2,19 (6H, m), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,87-3,91 (7H, m), 4,10-4,14 (1H, m), 4,48 (3H, s), 6,77 (2H, s), 6,8-7,0 (2H, m), 7,07-7,11 (2H, m).
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Ejemplo 12a
6-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (835,5 mg, 2,58 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadieron 5,6-bis(clorometil)-1,3-benzodioxazol (574,5 mg, 2,62 mmol), carbonato sódico (832,8 mg, 7,88 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (481,6 mg, 1,30 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se vertió en agua de hielo. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en éter isopropílico para obtener 395,0 mg (33% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 175-177ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,10 (1H, s), 4,42 (4H, s), 5,94 (2H, s), 6,89 (2H, s), 6,80-7,11 (4H, m).
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Ejemplo 13a
2-[3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Usando 2-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 70%. Punto de fusión: 126-129ºC (etanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,97 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,95 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,57 (4H, s), 7,25 (8H, s).
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Ejemplo 14a
6-[2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxolo[4,5-f]-isoindol
A una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (799,8 mg, 2,73 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadieron 5,6-bis(clorometil)-1,3-benzodioxazol (603,8 mg, 2,76 mmol), carbonato sódico (877,8 mg, 8,28 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (506,8 mg, 1,37 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se vertió en agua de hielo. El producto se extrajo dos veces con éter isopropílico. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 10:1) para obtener 136,8 mg (11% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 236-242ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,06 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,31 (3H, s), 4,12 (1H, s), 5,85 (2H, s), 6,7-7,1 (8H, m).
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Ejemplo 15a
2-[2,2,4,6,7-Pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Usando 2-[2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2a. Rendimiento: 84%. Punto de fusión: 161-163ºC (etanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,93 (2H, s), 4,56 (4H, s), 7,27
(4H, s).
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Ejemplo 16a
6-(2,2,4,6,7-Pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]-isoindol
A una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (1,00 g, 3,56 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadieron 5,6-bis(clorometil)-1,3-benzodioxazol (604 mg, 2,76 mmol), carbonato sódico (1,17 mg, 11,0 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (700 mg, 1,90 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se vertió en agua de hielo. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 8:1) para obtener 853 mg (56% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 245-248ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1, 52 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 4,12 (1H, s), 4,43 (4H, s), 5,94 (2H, s), 6,68 (2H, s), 6,8-7,3 (5H, m).
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Ejemplo 17a
(+)-5,6-Dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
A una solución de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (6,00 g, 20,3 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió bajo una atmósfera de argón anhídrido 4,5-dimetoxiftálico (4,43 g, 21,3 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se añadieron a la mezcla hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) (4,67 g, 24,4 mmol) y monohidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) (3,74 g, 24,4 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 14 horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla de reacción agua y una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 8,40 g de (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona como un producto en bruto. A una solución de cloruro de aluminio (13,6 g, 102 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (3,87 g, 102 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió a esta mezcla una solución del producto en bruto descrito anteriormente en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua a la mezcla. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (hexano-acetato de etilo 8:1) sobre gel de sílice para obtener 6,23 g (68% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 157-159ºC. [\alpha]D = +62,3º (c = 0,488, metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,87 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,70-7,15 (6H, m).
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Ejemplo 18a
(-)-5,6-Dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Usando (-)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 17a. Rendimiento: 34%. Punto de fusión: 157-159ºC. (Etanol) [\alpha]D = -61,5º (c = 0,501, metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,88 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,74-7,10 (6H, m).
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Ejemplo 19a
Hidrocloruro de (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Se disolvió (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (296 mg, 0,65 mmol) en acetato de etilo (5,0 ml) y a continuación se añadió a esta mezcla una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (0,38 ml). El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en una solución mixta de acetato de etilo y éter dietílico (1:5). Los cristales se recogieron mediante filtración y se lavaron con una solución mixta fría de acetato de etilo y éter dietílico (1:5) para obtener 291 mg (87% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un producto cristalino. Punto de fusión: 170-171ºC. [\alpha]D = +44,9º (c = 0,495, cloroformo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,05 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,03 (3H, an), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,45 (3H, an), 3,86 (6H, s), 4,06 (1H, s), 4,60 (2H, an), 5,70 (2H, an), 6,71 (2H, s), 6,80 (2H, an), 7,07 (2H, d an, J = 6,0 Hz).
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Ejemplo 20a
Hidrocloruro de (-)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Usando (-)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 19a. Rendimiento: 61%. Punto de fusión: 173-175ºC. [\alpha]D = -44,4º (c = 0,501, cloroformo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,05 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,05 (3H, an), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,48 (3H, an), 3,86 (6H, s), 4,06 (1H, s), 4,55 (2H, an), 5,75 (2H, an), 6,71 (2H, s), 6,85 (2H, an), 7,07 (2H, d an, J = 6,0 Hz).
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Ejemplo 21a
Hidrobromuro de (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Se disolvió (+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (150 mg, 0,327 mmol) en una solución al 25% de bromuro de hidrógeno en ácido acético y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol para obtener 92 mg (52% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 174-177ºC. [\alpha]D = +40,2º (c = 0,495, metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,87 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,70-7,15 (6H, m).
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Ejemplo 22a
Hidrobromuro de (-)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina
Usando (-)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 21a. Rendimiento: 46%. Punto de fusión: 171-174ºC. [\alpha]D = -40,1º (c = 0,498, metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,88 (6H, s), 4,10 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,74-7,10 (6H, m).
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Ejemplo 23a
5,6-Dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-2H-isoindol
A una solución de 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-2H-isoindolina (1,83g, 4 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió paladio-carbono al 10% (contenido de agua 50%, 1,83 g) y la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 20 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno.
El catalizador se retiró a través de filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en hexano/acetato de etilo (6:1) para obtener el compuesto del epígrafe, 1,37 g (rendimiento: 75%). [\alpha]D = +92,9º (c = 0,498 cloroformo). p.f.: 146-147ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,06 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,82 (2H, s), 6,84 (2H, s an), 6,90 (2H, an), 7,07 (2H, d an, J = 7,8Hz).
Las estructuras químicas de los compuestos obtenidos en los Ejemplos descritos anteriormente se muestran a continuación.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 
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41
TABLA 2
42
Ejemplo de Formulación 1a
(1) {}\hskip0,5cm El compuesto obtenido en el Ejemplo 14a
50,0 mg
(2) {}\hskip0,5cm Lactosa
34,0 mg
(3) {}\hskip0,5cm Almidón de maíz
10,6 mg
(4) {}\hskip0,5cm Almidón de maíz (pasta)
5,0 mg
(5) {}\hskip0,5cm Estearato magnésico
0,4 mg
(6) {}\hskip0,5cm Carboximetilcelulosa cálcica
20,0 mg
Total
120,0 mg
De acuerdo con un método convencional, los comprimidos se prepararon mezclando las sustancias (1) a (6) descritas anteriormente y a continuación sometiendo la mezcla resultante a un procedimiento de compresión para comprimidos usando una máquina de compresión para comprimidos.
Compuestos (Ib)
Ejemplo de Referencia 1b
3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo
A una suspensión de hidruro sódico (una dispersión al 60% en parafina líquida, 5,92 g, 148 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se añadió 2-fosfonopropionato de trietilo (35,0 g, 148 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción 4-isopropilbenzaldehído (20,0 g, 135 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 30,1 g (96% de rendimiento) del compuesto oleoso del epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s), 2,92 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,21-7,38 (4H, m), 7,67 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 2b
2-Metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato de etilo
Usando 4-metilbenzaldehído, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 1b. Rendimiento: 94%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, t, J = 7, 0 Hz), 2,12 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,37 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 3b
3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propenoato de etilo
Usando 4-fluorobenzaldehído, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 1b. Rendimiento: 97%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,08 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,32-7,43 (2H, m), 7,65 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 4b
(E)-3-(4-Isopropilfenil)-2-propenoato de etilo
A una suspensión de hidruro sódico (una dispersión al 60% en parafina líquida, 10,4 g, 260 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se añadió fosfonoacetato de trietilo (58,2 g, 236 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió a la reacción 4-isopropilbenzaldehído (35,0 g, 260 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 47,5 g (92% de rendimiento) del compuesto oleoso del epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0, Hz), 2,92 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,67 (1H, d,
J = 15,8 Hz).
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Ejemplo de Referencia 5b
(E)-3-(4-Fluorofenil)-2-propenoato de etilo
Usando 4-fluorobenzaldehído, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 4b. Rendimiento: 88%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,00-7,11 (2H, m), 7,43-7,58 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia 6b
3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propen-1-ol
A una suspensión de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenoato de etilo (9,00 g, 38,7 mmol) y cloruro de cesio (1,00 g, 4,06 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (1,47 g, 38,7 mmol) en cuatro pociones a -40ºC durante 30 minutos y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 8:1) para obtener 6,30 g (86% de rendimiento) del compuesto oleoso del epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,91 (3H, d, J = 1,4 Hz), 2,90 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,6, 1,4 Hz), 7,15-7,25 (4H, m), 1H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 7b
2-Metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-1-ol
Usando 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato de etilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 6b. Rendimiento: 98%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,32 (3H, s), 4,13 (2H,s), 6,46 (1H, s); 7,08-7,22 (4H, m), 1H no identifi-
cado.
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Ejemplo de Referencia 8b
3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propen-1-ol
Usando 3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propenoato de etilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 6b. Rendimiento: 95%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3H, d, J = 1,6 Hz), 4,11 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,28 (2H; m), 1H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 9b
(E)-3-(4-Isopropilfenil)-2-propen-1-ol
A una suspensión de (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenoato de etilo (20,0 g, 91,6 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (2,61 g, 68,7 mmol) en cuatro porciones a -40ºC durante 30 minutos y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 0:1) para obtener 10,5g (65% de rendimiento) del compuesto oleoso del
epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,79-3,00 (2H, m), 4,30 (2H, d, J = 5, 6 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,10-7,39 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 10b
(E)-3-(4-Fluorofenil)-2-propen-1-ol
Usando (E)-3-(4-fluorofenil)-2-propenoato de etilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 6b. Rendimiento: 84%. Una sustancia oleosa.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), E,28 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,90-7,40 (4H, m), 1H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 11b
1-(3-Bromo-2-metil-1-propenil)-4-isopropilbenceno
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propen-1-ol (6,30 g, 33,1 mmol) en éter isopropílico (50 ml) se añadió tribromuro de fósforo (5,98 g, 22,1 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con éter isopropílico. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato potásico, se secó sobre sulfato magnésico y a continuación se concentró bajo presión reducida para obtener 7,63 g (91% de rendimiento) del compuesto oleoso del epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,03 (3H, d, J = 1,4 Hz ), 2,90 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,62 (1H, s), 7,14-7,26 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 12b
1-(3-Bromo-2-metil-1-propenil)benceno
Usando 2-metil-3-fenil-2-propen-1-ol, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11b. Rendimiento: 89%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3H, d, J = 1,4 Hz), 4,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,64 (1H, s), 7,19-7,44 (5H, m).
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Ejemplo de Referencia 13b
1-(3-Bromo-2-metil-1-propenil)-4-metilbenceno
Usando 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-1-ol, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11b. Rendimiento: 77%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,13(2H, s), 6,60 (1H, s), 7,09-7,22 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 14b
1-(3-Bromo-2-metil-1-propenil)-4-fluorobenceno
Usando 3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propen-1-ol, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11b. Rendimiento: 79%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,87 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,01 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,27 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 15b
1-[(E)-3-Bromo-1-propenil]-4-isopropilbenceno
A una solución de (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propen-1-ol (10,5 g, 59,6 mmol) en éter isopropílico (100 ml) se añadió tribromuro de fósforo (10,7 g, 39,7 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo con éter isopropílico. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato potásico, se secó sobre sulfato magnésico y a continuación se concentró bajo presión reducida para obtener 10,2 g (72% de rendimiento) del compuesto oleoso del epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,89 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 7,8, 0,8 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 15,4, 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,14-7,35 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 16b
1-[(E)-3-Bromo-1-propenil]-4-fluorobenceno
Usando (E)-3-(4-fluorofenil)-2-propen-1-ol, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 11b. Rendimiento: 61%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 4,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,30 (1H, dt, J = 15,4, 7,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83-7,08 (2H, m), 7,31-7,45 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 17b
N-[4-[[3-(4-Isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
A una solución de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (3,00 g, 16,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se añadió hidruro sódico (una dispersión al 60% en parafina líquida, 0,74 g, 18,4 mmol) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió a la solución de reacción 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-isopropilbenceno (4,66 g, 18,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 3,70 g (63% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 153-
155ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 2,07-2,34 (9H, m), 2,91 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,54 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,59-6,84 (3H, m), 7,17-7,36 (4H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, s).
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Ejemplo de Referencia 18b
N-(2,3,6-Trimetil-4-[(2-metil-3-fenil-2-propenil)oxi]fenil]formamida
Usando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)benceno, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17b. Rendimiento: 41%. Punto de fusión: 152-154ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3H, d, J = 1,60 Hz); 2,10-2,32 (9H, m), 4,54 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,65 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,69-6,90 (1H, m), 7,11-7,41 (5H, m), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,41 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
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Ejemplo de Referencia 19b
N-[2,3,6-Trimetil-4-[[2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenil]oxi]fenil]formamida
Usando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-metilbenceno, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17b. Rendimiento: 57%. Punto de fusión: 167-169ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3H, s), 2,07-2,38 (9H, m), 2,35 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,61 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82-7,09 (1H, m), 7,11-7,31 (4H, m) 7,98 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,38 (0,5 H, s).
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Ejemplo de Referencia 20b
N-[4-[[3-(4-Fluorofenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Usando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-(3-bromo-2-metil-1-propenil)-4-fluorobenceno, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17b. Rendimiento: 52%. Punto de fusión 164-165ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,96 (3H, s), 2,12-2,32 (9H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,60 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,71-6,95 (1H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,22-7,33 (2H, m), 8,04 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
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Ejemplo de Referencia 21b
N-[4-[[(E)-3-(4-Isopropilfenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
A una solución de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (5,20 g, 29,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se añadió hidruro sódico (una dispersión al 60% en parafina líquida, 1,39 g, 3,4,8 mmol) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió a la solución de reacción 1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-4-isopropilbenceno (9,00 g, 37,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 5,80 g (59% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 165-167ºC.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,13-2,27 (9H, m), 2,90 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 4,66 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,8, 5,8 Hz), 6,65-6,88 (3H, m), 7,16-7,26 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,40 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
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Ejemplo de Referencia 22b
N-[2,3,6-Trimetil-4-[[(E)-3-fenil-2-propenil)oxi]fenil]formamida
Usando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y cloruro de cinamilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17b. Rendimiento: 44%. Punto de fusión: 197-199ºC (acetato de etilo-
hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,05-0,18 (9H, m), 4,62-4,72 (2H, m), 6,35-6,50 (1H, m), 6,62-7,00 (3H, m), 7,24-7,52 (5H, m), 8,00 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,39 (0,5H, d, J = 1,6 Hz).
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Ejemplo de Referencia 23b
N-[4-[[(E)-3-(4-Fluorofenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida
Usando N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida y 1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-4-fluorobenceno, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 17b. Rendimiento: 52%. Punto de fusión: 196-198ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,10-2,32 (9H, m), 4,67 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 15,6, 5,0 Hz), 6,59-6,89 (3H, m), 6,92-7,09 (2H, m), 7,32-7,43 (2H, m), 7,99 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 24b
N-[4-Hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Una solución de N-[4-[[(E)-3-(4-isopropilfenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida (5,80 g, 17,2 mmol) en N,N-dimetilanilina (50 ml) se agitó a 215ºC durante 6 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó sobre sulfato magnésico y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo para obtener 3,50 g (60% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 170-171ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,40 (6H, m), 2,11-2,27 (9H, m), 2,77-3,00 (1H, m), 5,00-5,22 (2H, m), 5,30-5,42 (1H, m), 6,30-6,85 (2H, m), 7,10-7,37 (5H, m), 7,97 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,43 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
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Ejemplo de Referencia 25b
N-[4-Hidroxi-3-[1-fenil-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Usando N-[2,3,6-trimetil-4-[[(E)-3-fenil-2-propenil]oxi]fenil]formamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 24b. Rendimiento: 78%. Punto de fusión: 144-145ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,08-2,27 (9H, m), 5,02-5,41 (3H, m), 6,32-6,52 (1H, m), 6,61-7,03 (2H, m), 7,18-7,42 (5H, m), 7,95 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,8 Hz).
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Ejemplo de Referencia 26b
N-[4-Hidroxi-3-[1-(4-fluorofenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida
Usando N-[4-[[(E)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 24b. Rendimiento: 66%. Punto de fusión: 168-170ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,10-2,29 (9H, m), 5,02-5,22 (1,5H, m), 5,33-5,50 (1,5H, m), 6,35-6,55 (1H, m), 6,72-7,08 (4H, m), 7,18-7,30 (2H, m), 7,96 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 8,42 (0,5H, d, J = 1,4 Hz).
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Ejemplo de Referencia 27b
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Una solución de N-[4-[[3-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]formamida (3,70 g, 10,5 mmol) en N,N-dimetilanilina (20 ml) se agitó a 215ºC durante 6 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, a continuación se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó sobre sulfato magnésico y a continuación se concentró bajo presión reducida para obtener N-[4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-metil-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]-formamida como un producto en bruto. Una mezcla de este compuesto (2,98 g, 8,47 mmol), ácido clorhídrico concentrado (20 ml) y metanol (60 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en éter isopropílico-hexano para obtener 2,23 g (66% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 130-132ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,40-2,60 (3H, m), 4,08 (1H, s), 6,72-7,00 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz).
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Ejemplo de Referencia 28b
2,2,4,6,7-Pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[2,3,6-trimetil-4-[(2-metil-3-fenil-2-propenil)oxi]fenil]formamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 27b. Rendimiento: 67%. Punto de fusión: 129-131ºC (éter de petróleo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,20 (2H, s an), 4,12 (1H, s), 6,70-7,30 (5H, m).
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Ejemplo de Referencia 29b
2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[2,3,6-trimetil-4-[[2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenil]oxi]fenil]-formamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 27b. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 114-115ºC (éter de petróleo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,23 (2H, s an), 4,08 (1H, s), 6,60-7,23 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 30b
3-(4-Fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[4-[[3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propenil]oxi]-2,3,6-trimetilfenil]-formamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 27b. Rendimiento: 78%. Punto de fusión: 125-127ºC (éter de petróleo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77(3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,10 (2H, s an), 4,09 (1H, s), 6,62-7,20 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 31b
Hidrocloruro de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de N-[4-hidroxi-3-[1-(4-isopropilfenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida (3,50 g, 10,4 mmol) y carbonato cálcico (1,35 g, 13,5 mmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) se añadió gradualmente yodocloruro de benciltrimetilamonio (3,90 g, 11,4 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la filtración de las sustancias insolubles, el disolvente se concentró bajo presión reducida. Se añadieron al residuo acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con una solución acuosa al 10% de hidrosulfito sódico, agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 4,08 g de N-[2-yodometil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]formamida. Una solución de este compuesto (4,08 g, 8,81 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (6,58 m, 44,0 mmol) en tolueno (30 ml) se agitó a 100ºC durante 3 horas bajo una atmósfera de argón. Se añadió agua a la solución de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 20:1) para obtener 2,40 g de N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]formamida. Una mezcla de este compuesto (2,40 g, 7,18 mmol), ácido clorhídrico concentrado (20 ml) y metanol (60 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 1,80 g de una base libre oleosa. La base libre (0,50 g, 1,63 mmol) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico en metanol y el disolvente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en metanol para obtener 0,41 g (rendimiento 41%) del compuesto del epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,30 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,94 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 7,13-7,26 (4H, m), 10,1 (2H, s an), 1H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 32b
Hidrocloruro de 2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[4-hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)-2,5,6-trimetilfenil]formamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 31b. Rendimiento: 26%. Punto de fusión: 189-192ºC (etanol-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,60 (3H, s), 7,21-7,37 (5H, m), 10,2 (2H, s an), 1H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 33b
Hidrocloruro de 3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[4-hidroxi-3-[1-(4-fluorofenil)-2-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 31b. Rendimiento: 87%. Punto de fusión: 208-210ºC (etanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,29 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,60 (3H, s), 7,03-7,28 (4H, m), 10,2 (2H, s an), 1H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 34b
(1-Bencil-4-piperidil)(4-isopropilfenil)(3,4,6-trimetil-2-metoxifenil)metanol
A una solución de 2-metoxi-3,4,6-trimetilbromobenceno (15,48 g, 67,56 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml), que se mantenía a -78ºC, se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio en hexano (1,59 mol/l, 42 ml, 66,78 mmol) bajo una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota a esta mezcla una solución de 1-bencil-4-(4-isopropilbenzoil)piperidina (19,81 g, 61,63 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 23,01 g (79% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 154-156ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,40-1,47 (2H, m), 1,85-1,96 (4H, m), 2,07 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,57-2,94 (6H, m), 3,48 (2H, s), 6,18 (1H, an), 6,72 (1H, s), 7,08-7,12 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,12-7,34 (7H, m).
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Ejemplo de Referencia 35b
1'-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]
A una solución de (1-bencil-4-piperidil)(4-isopropilfenil)(3,4,6-trimetil-2-metoxifenil)metanol (5,61 g, 11,89 mmol) en ácido acético (40 ml) se añadió ácido bromhídrico al 47% (50 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 13 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se añadió a la mezcla una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico hasta que la mezcla se volvía básica. El producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en hexano para obtener 4,44 g (76% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 125-128ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,36-1,40 (2H, m), 1,72-1,95 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,29-2,91 (5H, m), 3,52 (2H, s), 4,04 (1H, s), 6,48 (1H, m), 6,6-7,2 (4H, m), 7,22-7,32 (5H, m).
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Ejemplo de Referencia 36b
Hidrocloruro de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]
A una solución de 1'-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] (10,26 g, 23,34 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió cloroformiato de \alpha-cloroetilo (3,76 g, 26,60 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se añadió metanol (80 ml) al residuo resultante y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en etanol para obtener 7,32 g (81% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: > 260ºC (descomposición).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,29-1,67 (2H, m), 1,77 (3H, s), 1,95-2,05 (2H, m), 2,11 (3H,s), 2,18 (3H, s), 2,78-3,28 (5H, m), 4,31 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,6-7,2 NH, m), 2H no identificado.
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Ejemplo de Referencia 37b
Hidrocloruro de 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]
A una suspensión de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] (389,6 mg, 1,01 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió formalina al 37% (2,0 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió a esta mezcla cianoborohidruro sódico (101,8 mg, 1,62 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadió al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (en Chromatorex NHDM1020 (nombre comercial, fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd.); hexano-acetato de etilo 10:1) para obtener 145,0 mg (40% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 63-64ºC (éter de petróleo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,34-1 41 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,87-1,97 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,32-2,69 (4H, m), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,05 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,6-7,2 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 38b
3-(4-Isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-amina
Una solución de tetrafluoroborato de nitrosilo (470,7 mg, 4,03 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se enfrió hasta 0ºC. Se añadió a la solución una solución de 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] (479,1 mg, 1,32 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y se basificó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (20 ml) y se añadió a la solución paladio-carbono (59,9 mg), y a continuación la mezcla se agitó a 60ºC durante 18 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró para retirar materiales insolubles y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (en Chromatorex NHDM1020 (nombre comercial, fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd.); hexano-acetato de etilo 3:1) para obtener 402,0 mg (83% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 123-124ºC (hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,10-1,38 (8H, m), 1,69-2,04 (5H, m), 2,12 (3H, s), 2,22 (3H, m), 2,25-2,51 (7H, m), 2,84 (1H, septuplete, J = 6,6 Hz), 3,23 (2H, an), 4,05 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 39b
4-Metoxi-2,3,6-trimetilanilina
Se disolvió N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (30,0 g, 167 mmol) en un disolvente mixto que comprendía una solución acuosa 4 N de hidróxido potásico (100 ml) y metanol (300 ml) y a continuación se añadió a la solución resultante sulfato de dimetilo (42,0 g, 334 mmol). La mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración para obtener N-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida como un producto en bruto. A una suspensión de este compuesto en metanol (200 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (50 ml) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa al 10% de hidrosulfito sódico y agua, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en éter isopropílico para obtener 21,0 g (76% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 70-72ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,11 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,16 (1H, s an), 3,74 (3H, s), 6,54 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 40b
4-Metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-metoxi-2,3,6-trimetilanilina (21,0 g, 127 mmol) y trietilamina (21,0 ml, 152 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (32 ml, 140 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se sometió a reflujo con calentamiento durante 14 horas. El disolvente se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua al residuo y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 25,2 g (75% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 104-
106ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,81 (1H, s an), 6,58 (1H, s).
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Ejemplo de Referencia 41b
3-Bromo-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo (12,7 g, 47,9 mmol) y acetato sódico (4,72 g, 57,5 mg) en ácido acético (50 ml) se añadió bromo (8,42 g, 52,7 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió agua (80 ml) a la mezcla de reacción. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se disolvieron en acetato de etilo. La solución se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol para obtener 15,0 g (91% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 159-161ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,92 (1H, s an).
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Ejemplo de Referencia 42b
2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una solución de 3-bromo-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo (27, g, 80, mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió n-butil-litio (1,6 M, 110 ml, 176 mmol) a -78ºC y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Se añadió a la solución de reacción 2-metil-1-(4-metilfenil)propan-1-ona (13,1 g, 80,7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (150 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 26,0 g de 3-[1-hidroxi-2-metil-1-(4-metilfenil)propil]-4-metoxi-2,5,6-trimetilfenilcarbamato de terc-butilo como un producto en bruto. Una mezcla de este compuesto y ácido bromhídrico al 47% (100 ml) se sometió a reflujo con calentamiento durante 4 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en éter isopropílico-hexano para obtener 14,8 g (62% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 114-
115ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,80 (2H, s an), 4,08 (1H, s), 6,60-7,10 (4H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia 43b
(+)-3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Se sometió a cromatografía líquida de alta resolución 3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (instrumento: sistema de separación semipreparativa de Waters, columna: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fabricada por Daicel Chemical Industries, LTD.), fase móvil: hexano:alcohol isopropílico = 98:2, caudal: 6 ml/min, temperatura de la columna: 30ºC, cantidad de inyección de muestra: 40 mg) para separar preparativamente una fracción con un tiempo de retención más corto como el compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 72-75ºC. [\alpha]D = +2,8º (c = 0,500, metanol).
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Ejemplo de Referencia 44b
(-)-3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Se sometió a cromatografía líquida de alta resolución 3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (instrumento: sistema de separación semipreparativa de Waters, columna: CHIRALCEL OD (20 (i, d) x 250 mm) fabricada por Daicel Chemical Industries, LTD.), fase móvil: hexano:alcohol isopropílico = 98:2, caudal: 6 ml/min, temperatura de la columna: 30ºC, cantidad de inyección de muestra: 40 mg) para separar preparativamente una fracción con un tiempo de retención más largo como el compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 74-76ºC. [\alpha]D = -3,3º (c = 0,506, metanol).
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Ejemplo 1b
4-Metoxi-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)benzamida
A una solución de 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (1,60 g, 5,69 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoílo (1,16 g, 6,82 mmol) en cloroformo (20 ml) se añadió trietilamina (0,87 ml, 6,26 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró bajo presión reducida. Se añadió agua (30 ml) al residuo y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol para obtener 1,70 g (72% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 190-192ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 3,86 (3H, s), 4,16 (1H, s), 6,80-7,36 (8H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo 2b
N-(4-Metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (2,25 g, 16,9 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió gradualmente hidruro de litio y aluminio (640 mg, 16,9 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió a esta mezcla 4-metoxi-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)benzamida (1,40 g, 3,37 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol para obtener 0,80 g (59% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 113-115ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,78 (3H, s), 1,98 (1H, s an), 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,11 (1H, s), 6,80-7,31 (9H, m).
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Ejemplo 3b
4-Fluoro-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)benzamida
Usando 2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorobenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 92%. Punto de fusión: 156-158ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,17 (1H, s), 6,62-7,35 (8H, m), 7,85-7,94 (2H, m).
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Ejemplo 4b
N-(4-Fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando 4-fluoro-N-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)benzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 60%. Punto de fusión: 93-95ºC (metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,61 (H, s an), 3,88 (2H, s), 4,11 (1H, s), 6,62-7,40 (9H, m).
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Ejemplo 5b
N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de benzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 90%. Punto de fusión: 218-220ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,14 (1H, s), 6,70-7,13 (4H, m), 7,30 (1H, s an), 7,42-7,61 (3H, m), 7,85-7,92 (2H, m).
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Ejemplo 6b
Hidrocloruro de N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (1,18 g, 8,89 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió gradualmente hidruro de litio y aluminio (337 mg, 8,89 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió a esta mezcla N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida (0,76 g, 1,78 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 0,52 g de una base libre oleosa. La base libre (0,52 g, 1,26 mmol) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico en metanol y a continuación el disolvente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en metanol para obtener 0,47 g (59% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 186-
188ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,94 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 6,6 Hz), 4,14 (1H, s), 4,23-4,58 (2H, s), 6,40-7,42 (9H, m), 10,4 (2H, s an).
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Ejemplo 7b
N-[3-(4-Isopropilfenil-)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxibenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 42%. Punto de fusión: 202-205ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,18 (6H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 6,8,Hz), 3,86 (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,62-7,19 (6H, m), 7,23 (1H, s), 7,85 (2H, d, J = 9,2 Hz).
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Ejemplo 8b
3-(4-Isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 80%. Punto de fusión: 95-96ºC (hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (3H, s), 1,6-1,7 (1H, an), 1,79 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,86 (2H, s), 4,09 (1H, s), 6,81-6,88 (4H, m), 7,06-7,11 (2H, m), 7,24-7,28 (2H, m).
\newpage
Ejemplo 9b
3-(4-Isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Se lavó dos veces hidruro sódico (una dispersión al 60% en parafina líquida, 598,8 mg, 14,97 mmol) con hexano y a continuación se suspendió en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se añadió gradualmente a esta suspensión una solución de 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (998,9 mg, 2,25 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 30 minutos. Se añadió a esta mezcla yoduro de metilo (2,19 g, 15,45 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua a la solución. El producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 10:1) para obtener el compuesto del epígrafe (69% de rendimiento) como una mezcla oleosa de rotámeros.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,97-1,00 (3H, s), 1,20-1,25 (6H, m), 1,50 (3H, m), 1,83-1,88 (3H, m), 2,14-2,16 (3H, m), 2,27-2,28 (3H, m), 2,59-2,67 (3H, m), 2,80-2,94 (1H, m), 3,79-3,80 (3H, m), 4,03-4,06 (2H, m), 4,08-4,10 (1H, m), 6,78-6,87 (4H, m), 7,06-7,30 (4H, m).
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Ejemplo 10b
N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxifenilacetamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxifenilacetilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 74%. Punto de fusión: 171-173ºC (metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,84 (1H, septuplete, J = 6,6 Hz), 3,68 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,06 (1H, s), 6,45 (1H, an), 6,6-6,9 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
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Ejemplo 11b
3-(4-Isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxifenilacetamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 66%. Punto de fusión: 63-65ºC (hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,46 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,8-1,9 (1H, an), 2,12 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,76-3,04 (5H, m), 3,78 (3H, s), 4,05 (1H, s), 6,6-7,0 (4H, m), 7,04-7,08 (4H, m), 7,12-7,19 (2H, m).
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Ejemplo 12b
3-(4-Isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N,2,2,4,6,7-hexametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 9b. Rendimiento: 85%. Una sustancia oleosa.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,20-1,24 (6H, m), 1,48-1,50 (3H, m), 1,77 (3H, s), 2,14-2,17 (6H, m), 2,58-2,89 (6H, m), 3,1-3,2 (2H, m), 3,76-3,77 (3H, m), 4,06-4,09 (1H, m), 6,74-6,90 (4H, m), 7,00-7,09 (4H, m).
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Ejemplo 13b
N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida
Se lavo dos veces hidruro sódico (una dispersión al 60% en parafina líquida, 232,1 mg, 5,80 mmol) con hexano y a continuación se suspendió en N,N-dimetilformamida (25 ml). Se añadió a esta suspensión bajo una atmósfera de argón 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (537,9 mg, 1,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 20 minutos. A continuación, se añadió cloruro de acetilo (0,5 ml, 7,03 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 3:1) para obtener el rotámero 1 (Rf = 0,38; hexano-acetato de etilo 3:1) del compuesto del epígrafe (46% de rendimiento). Punto de fusión: 134-136ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,54 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,77-2,89 (3H, m), 3,59-3,70 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,11 (1H, s), 6,77-7,13 (8H, m).
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Ejemplo 14b
N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]acetamida
El residuo tratado del mismo modo que se describe en el Ejemplo 13b se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 3:1) para obtener el rotámero 2 (Rf = 0,25; hexano-acetato de etilo 3:1) del compuesto del epígrafe (36% de rendimiento). Amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,53 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,67-2,75 (2H, m), 2,80-2,94 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 3,57-3,74 (2H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (1H, S), 6,77-7,13 (8H, m).
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Ejemplo 15b
N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-3-(4-metoxifenil)propionamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 3-(4-metoxifenil)propionilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 72%. Punto de fusión: 188-191ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99-1,01 (3H, m), 1,19-1,26 (6H, m), 1,48 (3H, s), 1,64-1,68 (3H, m), 1,99 (3H, s), 2,05-2,13 (5H, m), 2,65-3,04 (3H, m), 3,72-3,77 (3H, m), 4,08 (1H, s), 6,47-7,19 (9H, m).
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Ejemplo 16b
3-(4-Isopropilfenil)-N-[3-(4-metoxifenil)propil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-3-(4-metoxifenil)propionamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 99%. Punto de fusión: 62-65ºC (pentano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (3H, s), 1,78-1,88 (6H, s), 2,15 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,76 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,08 (11H, s), 6,6-6,8 (4H, m), 7,05-7,12 (4H, m).
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Ejemplo 17b
N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibencenosulfonamida
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (0,35 g, 1,08 mmol) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,25 g, 1,19 mmol) en cloroformo (5 ml) se añadió trietilamina (0,16 ml, 1,19 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua (20 ml) al residuo y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo para obtener 0,18 g (34% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 206-208ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,40 (3H, s), 1,47 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,87 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,90 (1H, s), 5,79 (1H, s), 6,70-7,15 (4H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo 18b
4-Fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorobenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 65%. Amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,41 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 6,60-7,31 (7H, m), 7,89 (2H, dd, J = 8,8, 5,2 Hz).
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Ejemplo 19b
Hidrocloruro de N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (1,20 g, 9,00 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió gradualmente hidruro de litio y aluminio (340 mg, 9,00 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió a esta mezcla 4-fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida (0,83 g, 1,86 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 0,51 g de una base libre oleosa. La base libre (0,51 g, 1,18 mmol) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico en metanol y a continuación el disolvente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en metanol para obtener 0,49 g (56% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 201-204ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,92 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,40 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 4,29 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,43 (1H, d, J = 12,8 Hz), 6,20-7,40 (8H, m),10,4 (2H, s an).
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Ejemplo 20b
4-Cloro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-clorobenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 71%. Punto de fusión: 201-203ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 6,62-7,31 (4H, m), 7,24 (1H, s an), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo 21b
N-(4-Clorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando 4-cloro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 37%. Punto de fusión: 93-94ºC (metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, s), 1,58 (1H, s an), 1,74 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 3,89 (2H, s), 4,07 (1H, s), 6,63-7,12 (4H, m), 7,25 (4H, s).
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Ejemplo 22b
N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 1,3-benzodioxol-5-carbonilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 67%. Punto de fusión: 165-167ºC (éter etílico-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, s), 6,03 (2H, s), 6,63-7,13 (5H, m), 7,17 (1H, s an), 7,35-7,45 (2H, m).
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Ejemplo 23b
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (847 mg, 6,35 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió gradualmente hidruro de litio y aluminio (240 mg, 6,35 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió a esta mezcla N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (0,60 g, 1,27 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol para obtener 0,23 g (40% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 100-102ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,22(6H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s), 1,86 (1H, s an), 2,17(3H, s), 2,26 (3H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,82 (2H, s), 4,08 (1H, s), 5,93 (2H, s), 6,62-7,00 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,0 Hz).
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Ejemplo 24b
N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-2-tiofenocarboxamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 2-tiofenocarbonilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 66%. Punto de fusión: 222-224ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, s), 6,70-7,20 (6H, m), 7,50 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 3,6,
1,2 Hz).
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Ejemplo 25b
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-N-(2-tienilmetil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-2-tiofenocarboxamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 61%. Punto de fusión: 101-103ºC (metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s), 3,00-2,40 (7H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,08 (1H, s), 4,11 (2H, s), 6,71-7,30 (7H, m).
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Ejemplo 26b
N-[3-4-(Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]nicotinamida
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (0,85 g, 2,63 mmol) e hidrocloruro de cloruro de nicotinoílo (516 mg, 2,90 mmol) en cloroformo (15 ml) se añadió trietilamina (0,80 ml, 5,80 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua (30 ml) al residuo y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (hexano-acetato de etilo 5:1) sobre gel de sílice para obtener 0,72 g (61% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 214-216ºC (éter etílico-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,14 (1H, s), 6,70-7,13 (4H, m), 7,31 (1H, s an) 7,44 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 8,23 (1H, dt, J = 8,0, 2,2 Hz), 8,74-8,79 (1H, m), 9,12 (1H, s an).
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Ejemplo 27b
Hidrocloruro de N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isonicotinamida
A una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (0,85 g, 2,63 mmol) e hidrocloruro de cloruro de nicotinoílo (516 mg, 2,90 mmol) en cloroformo (15 ml) se añadió trietilamina (0,80 ml, 5,80 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua (30 ml) al residuo y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (hexano-acetato de etilo 5:1) sobre gel de sílice para obtener 0,90 g de una base libre oleosa. La base libre (0,90 g, 2,10 mmol) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico en metanol y el disolvente se concentró bajo presión reducida para obtener 0,47 g (64% de rendimiento) del compuesto del epígrafe amorfo.
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\global\parskip0.950000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,14 (6H, s), 2,83 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 4,13 (1H, s), 6,70-7,19 (5H, m), 8,20-9,20 (4H, m), 9,79 (1H, s an).
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Ejemplo 28b
N-[3-(4-Fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida
Usando 3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxibenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 79%. Punto de fusión: 191-194ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,14 (1H, s), 6,60-7,21 (7H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29b
3-(4-Fluorofenil)-N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 52%. Punto de fusión: 114-115ºC (metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,80 (1H, s an), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,08 (1H, s), 6,71-7,03 (6H, m), 7,20-7,27 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30b
4-Fluoro-N-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida
Usando 3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorobenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 75%. Punto de fusión: 140-142ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 4,14 (1H, s), 6,75-7,25 (7H, m), 7,85-7,94 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31b
N-(4-Fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando 4-fluoro-N-[3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 66%. Punto de fusión: 118-120ºC (etanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H; s), 2,92 (1H, s an), 3,88 (2H, s), 4,08 (1H, s),6,50-7,21 (6H, m), 7,24-7,41 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32b
4-Metoxi-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida
Usando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxibenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 86%. Punto de fusión: 161-163ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,18 (6H, s), 2,30 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,12 (1H, s), 6,58-7,11 (6H, m), 7,20 (1H, s an), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33b
N-(4-Metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando 4-metoxi-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 58%. Punto de fusión: 97-98ºC (etanol).
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,31(3H, s), 2,60(1H, s an), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,08 (1H, s), 6,58-7,38 (8H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34b
4-Fluoro-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida
Usando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorobenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 43%. Punto de fusión: 148-120ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,30 (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,60-7,20 (7H, m), 7,85-7,94 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35b
N-(4-Fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando 4-fluoro-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 39%. Punto de fusión: 92-94ºC (metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,82 (1H, s an), 3,87 (2H, s), 4,07 (1H, s), 6,60-7,32 (8H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36b
4-[[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilamino]carbonil]benzoato de metilo
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxicarbonilbenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 92%. Punto de fusión: 220-223ºC (metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,95 (3H, S), 4,14 (1H, s), 6,88 (2H, s an), 7,07-7,11 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,92-7,96 (2H, m), 8,11-8,16 (2H, m).
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Ejemplo 37b
Ácido 4-[[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilamino]carbonil]benzoico
A una solución de 4-[[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilamino] carbonil]benzoato de metilo (341,7 mg, 0,70 mmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (2,5 ml) se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (0,75 ml, 0,75 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadió al residuo ácido clorhídrico 1 N. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (60% de rendimiento). Punto de fusión: 258-261ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,97 (3H, s), 1,17 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,84 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,24 (1H, s), 6,90 (2H, s an), 7,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,04 (4H, s), 9,47 (1H, s), 1H no identificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38b
Hidrocloruro de 5-(4-metoxibencilamino)-2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofurano
A una solución de 2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-amina (0,50 g, 1,88 mmol) y 4-metoxibenzaldehído (282 mg, 2,07 mmol) en metanol (15 ml) se añadió cianoborohidruro sódico (130 mg, 2,07 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se neutralizó con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener 0,37 g de una base libre oleosa. La base libre (0,37 g, 0,96 mmol) se disolvió en una solución mixta de ácido clorhídrico-metanol y el disolvente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en metanol para obtener 0,21 g (27% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 200-203ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,97 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,53 (3H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11-7,25 (4H, m), 7,32-7,37 (3H, m), 1H no identificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39b
4-Fluoro-N-(2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-il)benzamida
Usando 2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorobenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 80%. Punto de fusión: 242-245ºC (acetato de etilo-hexa-
no).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,96 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,45 (3H, s), 7,04-7,14 (2H, m), 7,24-7,50 (6H, m), 7,84-7,93 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40b
N-(4-Fluorobencil)-2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-amina
Usando 4-fluoro-N-(2,4,6,7-tetrametil-3-fenil-1-benzofuran-5-il)benzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 56%. Punto de fusión: 135-136ºC (metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,00 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,08 (1H, s an), 3,92 (2H, s), 6,95-7,06 (2H, m), 7,28-7,47 (7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41b
N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]benzamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina y cloruro de benzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 91%. Punto de fusión: 225-227ºC (acetato de eti-
lo).
^{1}H-NM R (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,01 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,95 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 7,25 (4H, s), 7,39 (1H, s an),7,41-7,62 (3H, m), 7,88-7,97 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42b
N-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-ilbenzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 55%. Punto de fusión: 94-95ºC (etanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,95 (1H, s an), 2,04 (3H, s), 2,31 (3H, S), 2,37 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,97 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,96 (2H, s), 7,23-7,44 (9H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43b
N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxibenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 49%. Amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,99 (3H, S), 2,28 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,95 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,86 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (4H, s), 7,33 (1H, s an), 7,88 (2H, d, J = 8,8
Hz).
\newpage
Ejemplo 44b
N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]-4-metoxifenilacetamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxifenilacetilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 42%. Punto de fusión: 202-204ºC (metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,84 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,95 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,72 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,58 (1H, s an), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,33 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45b
Hidrocloruro de 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Usando [N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]]-4-metoxifenilacetamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 6b. Rendimiento: 87%. Amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, S), 2,30 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,94 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,72 (3H, s), 4,53 (2N, s), 6,68-6,72 (4H, m), 7,07-7,25 (4H, m), 10,9 (1H, s an), 1H no identificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46b
4-Fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]benzamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorobenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 72%. Punto de fusión: 242-245ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,98 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,95 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 7,06-7,17 (2H, m), 7,24 (4H, s), 7,39 (1H, s an), 7,86-7,95 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47b
N-(4-Fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (807 mg, 6,05 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió gradualmente hidruro de litio y aluminio (230 mg, 6,05 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió a esta mezcla 4-fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]benzamida (0,52 g, 1,21 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en etanol para obtener 0,27 g (54% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 95-
97ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,98 (1H, s an), 2,02 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,96 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,92 (2H, s), 6,95-7,06 (2H, m), 7,24-7,40 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48b
N-[3-(4-Fluorofenil)2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida
Usando 3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-metoxibenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 75%. Punto de fusión: 225-227ºC (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,96 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03-7,13 (2H, m), 7,24-7,36 (3H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz).
\newpage
Ejemplo 49b
N-(4-Metoxibencil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]-4-metoxibenzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 75%. Punto de fusión: 100-102ºC (etanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3H, s), 2,20-2,60 (10H, m), 3,81 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05-7,16 (2H, s), 7,23-7,34 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50b
4-Fluoro-N-[3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]benzamida
Usando 3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorobenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 75%. Punto de fusión: 232-234ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,97 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,46 (3H, s), 7,03-7,37 (7H, m), 7,86-7,98 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51b
N-(4-Fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina
Usando 4-fluoro-N-[3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-il]benzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 66%. Punto de fusión: 107-109ºC (etanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,87 (1H, s an), 1,99 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,45 (3H,s), 3,92 (2H, s), 6,94-7,13 (4H, m), 7,20-7,43 (4H, m).
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Ejemplo 52b
N-[3-(4-Isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-il]-4-metoxibenzamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-amina, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 40%. Punto de fusión: 277-278ºC (etanol-éter isopropílico).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,20 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35-1,45 (2H, m), 1,81 (3H, s), 2,18-2,91 (16H, m), 3,86 (3H, s), 4,09 (1H, s), 6,6-7,1 (6H, m), 7,19 (1H, an), 7,83-7,88 (2H, m).
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Ejemplo 53b
3-(4-Isopropilfenil)-N-(metoxibencil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-amina
Usando N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,5,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-il]-4-metoxibenzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 59%. Amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m), 1,79 (3H, s), 1,8-2,0 (3H, m), 2,21 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,4-2,7 (4H, m), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,05 (1H, s), 6,6-7,1 (6H, m), 7,23-7,27 (2H, m).
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Ejemplo 54b
4-Fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-il]benzamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-amina y cloruro de 4-fluorobenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 38%. Punto de fusión: 271-272ºC. (Metanol-éter isopropílico).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,20 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,81 (3H, s), 2,02-2,12 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,37-2,71 (4H, m), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,10 (1H, s), 6,6-7,2 (6H, m), 7,24 (1H, an), 7,86-7,93 (2H, m).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 55b
N-(4-Fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-amina
Usando 4-fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-il]benzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 83%. Amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,34-1,42 (2H, m), 1,75 (3H, s), 1,80-2,05 (3H, m), 2,21 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,35-2,72 (4H, m), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,87 (2H, s), 4,04 (1H, s), 6,5-7,1 (6H, m), 7,23-7,30 (2H, m).
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Ejemplo 56b
4-Cloro-N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-il]benzamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-amina y cloruro de 4-clorobenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 58%. Punto de fusión: 293-295ºC. (Metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,09 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m), 1,7-2,7 (18H, m), 2,84 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,09 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,33 (1H, an), 7,40-7,44 (2H, m), 7,79-7,83 (2H, m).
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Ejemplo 57b
N-(4-Clorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-amina
Usando 4-cloro-N-[3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-il]benzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 2b. Rendimiento: 96%. Amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m), 1,74 (3H, s), 1,8-2,1 (3H, m), 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,34-2,69 (4H, m), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,83 (2H, s), 4,04 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,24 (4H, s).
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Ejemplo 58b
N-[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-3,4-dimetoxibenzamida
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 71%. Punto de fusión: 171-173ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,938 (3H, s), 3,943 (3H, s), 4,13 (1H, s), 6,80-7,00 (3H, m), 7,09 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, s an), 7,42 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,2 Hz).
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Ejemplo 59b
Hidrocloruro de N-(3,4-dimetoxibencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-]-5-il]-3,4-dimetoxibenzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 6b. Rendimiento: 76%. Punto de fusión: 181-184ºC (etanol-hexano).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,92 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, s), 1,69 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,66 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,17 (1H, s), 4,20-4,42 (2H, m), 6,40-6,90 (5H, m), 7,13 (2H, d, J = 7,4 Hz), 10,0 (1H, s an), 1H no identificado.
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Ejemplo 60b
(+)-4-Fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida
Usando (+)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorobenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 91%. Punto de fusión: 251-253ºC (acetato de etilo-hexano) [\alpha]D = +74,4º (c = 0,501, metanol).
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\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,83 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 4,12 (1H, s), 6,60-7,40 (7H, m), 7,80-7,91 (2H, m).
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Ejemplo 61b
Hidrocloruro de (+)-N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (0,67 g, 5,05 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió gradualmente hidruro de litio y aluminio (190 mg, 5,05 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió a esta mezcla (+)-4-fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida (0,45 g, 1,01 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 0,29 g de una base libre oleosa. La base libre (0,29 g, 0,67 mmol) se disolvió en una solución mixta de ácido clorhídrico y metanol y el disolvente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en metanol para obtener 0,27 g (56% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 158-160ºC. [\alpha]D = +70,7º (c = 0,461, metanol).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,93 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,11 (3H, S), 2,31 (3H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 6,6 Hz), 4,13 (1H, s), 4,31 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,45 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,02-7,29 (8H, m), 10,3 (1H, s an), 10,8 (1H, s an).
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Ejemplo 62b
(-)-4-Fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida
Usando (-)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 4-fluorobenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 91%. Punto de fusión: 253-254ºC. [\alpha]D = -77,4º (c = 0,500, metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,81 (3H, s), 2,18 (6H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, s), 6,8-7,4 (7H, m), 7,86-7,93 (2H, m).
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Ejemplo 63b
Hidrocloruro de (-)-N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
A una suspensión de cloruro de aluminio (351 mg, 2,63 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) se añadió gradualmente hidruro de litio y aluminio (101 mg, 2,67 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió a esta mezcla (-)-4-fluoro-N-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida (528 mg, 1,19 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida para obtener 502 mg de una base libre oleosa. La base libre (502 mg, 1,17 mmol) se disolvió en una solución mixta de ácido clorhídrico y metanol y el disolvente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en metanol para obtener 115 mg (21% de rendimiento) del compuesto del epígrafe. Punto de fusión: 148-151ºC. [\alpha]D = -70,5º (c = 0,503, metanol).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,92 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,41 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 4,16 (1H, s), 4,29-4,45 (2H, m), 6,6-7,4 (8H, m), 10,2-10,6 (2H, m).
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Ejemplo 64b
3,4-Dimetoxi-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida
Usando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 90%. Punto de fusión: 169-171ºC (acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,29 (3H, s), 3,92 (6H, s), 4,13 (1H, s), 6,60-7,20 (5H, m), 7,29 (1H, s an), 7,42 (1H, dd, J = 8,2, J = 2,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz).
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Ejemplo 65b
Hidrocloruro de N-(3,4-dimetoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando 3,4-dimetoxi-N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]benzamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 6b. Rendimiento: 68%. Punto de fusión: 195-198ºC (etanol-hexano).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,93 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,16 (1H, s), 4,23 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,35 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,40-6,82 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 7,0 Hz), 10,2 (1H, s an), 1H no identificado.
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Ejemplo 66b
N-[2,2,4,6,7-Pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida
Usando 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina y cloruro de 1,3-benzodioxol-5-carbonilo, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 1b. Rendimiento: 65%. Punto de fusión: 164-165ºC. (Acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,12 (1H, s), 6,03 (2H, s), 6,62-7,12 (5H, m), 7,16 (1H, s an), 7,34-7,45 (2H, m).
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Ejemplo 67b
Hidrocloruro de N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina
Usando N-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida, el compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 6b. Rendimiento: 62%. Punto de fusión: 147-149ºC. (etanol-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,95 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,17 (1H, s), 4,28 (1H, s), 5,97 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,40-7,18 (8H, m), 10,2 (1H, s an).
Las estructuras químicas de los compuestos obtenidos en los Ejemplos descritos anteriormente se muestran a continuación.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3
43
TABLA 4
44
TABLA 5
45
TABLA 6
46
TABLA 7
47
Ejemplo de Formulación 1b
(1) {}\hskip0,5cm El compuesto obtenido en el Ejemplo 19b
50,0 mg
(2) {}\hskip0,5cm Lactosa
34,0 mg
(3) {}\hskip0,5cm Almidón de maíz
10,6 mg
(4) {}\hskip0,5cm Almidón de maíz (pasta)
5,0 mg
(5) {}\hskip0,5cm Estearato magnésico
0,4 mg
(6) {}\hskip0,5cm Carboximetilcelulosa cálcica
20,0 mg
Total
120,0 mg
De acuerdo con un método convencional, se prepararon comprimidos mezclando las sustancias (1) a (6) descritas anteriormente y a continuación sometiendo la mezcla resultante a un procedimiento de compresión de comprimidos usando una máquina de compresión de comprimidos.
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Compuestos (1c)
Ejemplo de Referencia 1c
\alpha-Bromofenilacetato de metilo
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) a una solución de ácido \alpha-bromofenilacético (3,00 g, 13,9 mmol) en etanol (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con hidrogenocarbonato sódico saturado, a continuación se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe (2,50 g, rendimiento 79%). Éste era oleoso.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,78 (3H, s), 5,36 (1H, s), 7,29-7,42 (3H, m), 7,48-7,61 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 2c
1-Bromo-4-(4-morfolinil)benceno
Se añadió bromo (10,8 g, 67,4 mmol) a una solución de (4-morfolinil)benceno (10,0 g, 61,3 mmol) en etanol (100 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se vertió agua (100 ml) en la mezcla de reacción, que a continuación se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y agua, a continuación se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (10,7 g, rendimiento 72%).
p.f.: 118-120ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,98-3,22 (4H, m), 3,71-3,92 (4H, m), 6,72-6,83 (2H, m), 7,31-7,42 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 3c
1-Bromo-4-(4-metil-1-piperazinil)benceno
Se añadió hidruro sódico (dispersión en parafina líquida al 60%, 2,70 g, 67,8 mmol) a una solución de 1-fenilpiperazina (10,0 g, 61,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la reacción yodometano (8,74 g, 67,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (80 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en hexano-éter isopropílico para obtener 1-metil-4-fenilpiperazina (7,40 g). Se añadió bromo (7,00 g, 43,8 mmol) a una solución de este compuesto en etanol (80 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se vertió agua (80 ml) en la mezcla de reacción, que a continuación se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se combinó, se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y agua, a continuación se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (8:1 g, rendimiento 52%).
p.f.: 78-80ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,35 (3H, s), 2,52-2,63 (4H, m), 3,13-3,26 (4H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo de Referencia 4c
2-Metil-1-[4-(4-morfolinil)fenil]propan-1-ona
Se añadió n-butil-litio (1,6 M, 25,8 ml, 41,3 mmol) a una solución de 1-bromo-4-(4-morfolinil)benceno (10,0 g, 41,3 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la reacción N-isobutirilpropilenimina (5,77 g, 45,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua (40 ml) en la mezcla de reacción, que a continuación se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en hexano para obtener el compuesto del epígrafe (6,50 g, rendimiento 67%).
p.f.: 75-77ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 3,22-3,33 (4H, m), 3,50 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,81-3,92 (4H, m), 6,81-6,92 (2H, m), 7,85-8,95 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 5c
2-Metil-1-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]propan-1-ona
Usando 1-bromo-4-(4-metil-1-piperazinil)benceno, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 4.
Rendimiento: 81%.
p.f.: 74-76ºC (en metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,35 (3H, s), 2,46-2,63 (4H, m), 3,32-3,41 (4H, m), 3,50 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 6,84-6,92 (2H, m), 7,85-7,95 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 6c
1-(2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-2-metil-1-[4-(4-morfolinil)fenil]propan-1-ol
Se añadió n-butil-litio (1,6 M, 18,1 ml, 29,0 mmol) a una solución de 1-bromo-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilbenceno (7,52 g, 29,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la reacción 2-metil-1-[4-(4-morfolinil)fenil]propan-1-ona (6,15 g, 26,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se vertió agua (40 ml) en la mezcla de reacción, que a continuación se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en etanol para obtener el compuesto del epígrafe (8,40 g, rendimiento 90%).
p.f.: 191-193ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,87-1,10 (6H, m), 2,11 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,80-3,18 (8H, m), 3,62 (3H, s), 3,75-3,90 (4H, m), 6,41 (1H, s an), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo de Referencia 7c
1-(2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-2-metil-1-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]propan-1-ol
Usando 2-metil-1-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]propan-1-ona, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 6.
Rendimiento: 43%.
p.f.: 114-116ºC (en metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,97 (6H, t, J = 6,6 Hz), 2,11 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,50-2,62 (4H, m), 2,76-3,00 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,10-3,28 (4H, m), 3,62 (3H, s), 6,40 (1H, s an), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo de Referencia 8c
3-(4-Isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol
Se añadió n-butil-litio (1,6 M, 20,8 ml, 33,2 mmol) a una solución de 1-bromo-2,5-dimetoxibenceno (7,2 g, 33,2 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la reacción 1-(4-isopropilfenil)-2-metilpropan-1-ona (5,70 g, 30,0 mol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se vertió agua (30 ml) en la mezcla de reacción, que a continuación se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Una mezcla del residuo y ácido bromhídrico al 48% (30 ml) se calentó bajo reflujo durante 24 horas en una atmósfera de argón. Después de enfriar, se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción, que a continuación se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en éter isopropílico-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (2,1 g, rendimiento 70%).
p.f.: 102-104ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,96 (3H, s), 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,57 (3H, s), 2,90 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,2,8 (1H, s), 4,67, (1H, s), 6,53-6,85 (3H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,0 Hz),7,16 (2H, d, J = 8,0 Hz).
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Ejemplo de Referencia 9c
2,2,4,6,7-Pentametil-3-[4-(4-morfolinil)fenil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol
Una mezcla de 1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-2-metil-1-[4-(4-morfolinil)fenil]propan-1-ol (8,00 g, 19,3 mmol) y ácido bromhídrico al 48% (100 ml) se calentó bajo reflujo durante 3 horas en una atmósfera de argón. Después de enfriar, se añadió a la mezcla de reacción hidrogenocarbonato sódico acoso saturado (30 ml), que a continuación se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en éter isopropílico-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (6,40 g, rendimiento 90%).
p.f.: 91-93ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,98-3,24 (4H, m), 3,71-3,99 (4H, m), 4,04 (1H, s), 4,18 (1H, s), 6,44-7,10 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 10c
2,2,4,6,7-Pentametil-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol
Usando 1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-2-metil-1-[4-(4-metil-1-piperazinil)-fenil]propan-1-ol, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 9.
Rendimiento: 55%.
p.f.: 159-161ºC (en acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,81 (3H, s), 2,17 (6H, s), 2,34 (3H, s), 2,48-2,65 (4H, m), 3,08-3,22 (4H, m), 4,03 (1H, s), 6,58-7,20 (4H, m), 1H no confirmado.
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Ejemplo de Referencia 11c
1-(4-Isopropilfenil)propan-1-ol
Se añadió gota a gota cloruro de propionilo (11,6 g, 125 mmol) a una suspensión de cloruro de aluminio (16,7 g, 125 mmol) y cumeno (18,0 g, 150 mmol) en disulfuro de carbono y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener 1-(4-isopropilfenil)propan-1-ona (24,7 g). Se añadió borohidruro sódico (1,29 g, 34,2 mmol) a una solución del compuesto así obtenido (13,0 g, 68,4 mmol) en etanol (80 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe (11,5 g, rendimiento 79%). Éste era oleoso.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,63-1,92 (2H, m), 1,94 (1H, s an), 2,90 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,47-4,61 (1H, m), 7,16-7,29 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 12c
2-[1-(4-Isopropilfenil)propil]-3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinona
Se añadió gota a gota complejo de trifluoruro de boro/éter etílico (1,30 g, 9,33 mmol) a una suspensión de 1-(4-isopropilfenil)propan-1-ol (5,00 g, 28,0 mmol) y trimetilhidroquinona (4,30 g, 28,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) a 60ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante tres horas a la misma temperatura. Después de enfriar, la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de cloruro de hierro(III) y agua, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 30/1) para obtener el compuesto del epígrafe (5,40 g, rendimiento 62%).
p.f.: 61-63ºC (en metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,83-2,11 (11H, m), 2,85 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 4,02-4,23 (1H, m), 7,02-4,24 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 13c
3-(4-Isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ol
Una solución de 2-[1-(4-isopropilfenil)propil]-3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinona (1,00 g, 0,324 mmol) en etanol (1,00 litros) se agitó durante 5 horas mientras se enfriaba con agua de hielo para mantener la solución a temperatura ambiente y mientras se exponía a luz procedente de Bromcinelight Deluxe (fabricada por LPL Co.) de 400 W. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 20/1) para obtener el compuesto del epígrafe (0,90 g, rendimiento 90%). Éste era oleoso.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,98 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,97 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,43 (1H, s), 7,26 (4H, s).
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Ejemplo de Referencia 14c
Acetato de 2,3,6-trimetil-4-[(3-fenil-2-propenil)oxi]fenilo
A una solución de acetato de 4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenilo (10,0 g, 51,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadió 1-cloro-3-fenil-2-propeno (7,86 g, 51,5 mmol) y carbonato potásico (7,10 g, 51,5 mmol) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 60ºC durante 2 horas. Se añadió agua a esta mezcla de reacción y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol para obtener el compuesto del epígrafe (13,0 g, rendimiento 81%).
p.f.: 104-107ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,06 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,66 (2H, dd, J = 5,6, 1,2 Hz), 6,43 (1H, dt, J = 16,2, 5,6 Hz), 5,63 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,24-7,46 (5H, m).
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Ejemplo de Referencia 15c
Acetato de 4-hidroxi-2,3,6-trimetil-5-(1-fenil-2-propenil)fenilo
Una solución de acetato de 2,3,6-trimetil-4-[(3-fenil-2-propenil)oxi]fenilo (10,0 g, 32,2 mmol) en N,N-dimetilanilina (70 ml) se agitó bajo una atmósfera de argón a 200ºC durante 3 h. Después de que la mezcla de reacción se enfriara, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2 N y agua y se secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (7,80 g, rendimiento 78%).
p.f.: 136-138ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,06 (6H, s), 2,11 (3H, s), 2,33 (3H, s), 4,83-5,18 (2H, m), 5,36 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,32-6,58 (1H m), 7,18-7,37 (5H, m), 1H no confirmado.
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Ejemplo de Referencia 16c
Acetato de 2,4,6,7-tetrametil-3-fenilbenzofuran-5-ilo
A una suspensión de acetato de 4-hidroxi-2,3,6-trimetil-5-(1-fenil-2-propenil)fenilo (5,10 g, 16,4 mmol) y carbonato cálcico (2,13 g, 21,3 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (20 ml) se añadió dicloroyodato de benciltrimetilamonio (6,28 g, 18,0 mmol) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El material insoluble se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidrogenosulfito sódico acuoso al 10%, agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y a continuación se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 5,30 g de acetato de 2-yodometil-4,6,7-trimetil-3-fenil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo. Una mezcla de este compuesto (5,30 g, 12,1 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (9,0 ml, 60,0 mmol) en tolueno (20 ml) se agitó bajo una atmósfera de argón a 100ºC durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 20/1) para obtener el compuesto del epígrafe (4,0 g, rendimiento 79%). Éste era oleoso.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,85 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,44 (3H, s), 7,32-7,48 (5H, m).
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Ejemplo de Referencia l7c
2,4,6,7-Tetrametil-3-fenilbenzofuran-5-ol
A una solución de acetato de 2,4,6,7-tetrametil-3-fenilbenzofuran-5-ilo (4,00 g, 13,0 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (32 ml) y metanol (8 ml) se añadió gota a gota solución de hidróxido sódico 8 N (2,0 ml) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora. A continuación, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. Se añadió al residuo ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en éter isopropílico-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (3,0 g, rendimiento 87%).
p.f.: 102-104ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,96 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,44 (3H, s), 4,42 (1H, s), 7,28-7,43 (5H, m).
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Ejemplo de Referencia 18c
1-(2,4-Dimetoxifenil)-1-(4-isopropilfenil)-2-metilpropan-1-ol
Usando 1-bromo-2,4-dimetoxibenceno y 1-(4-isopropilfenil)-2-metilpropan-1-ona, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento 56%.
p.f.: 80-81ºC (en metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,75 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,08 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,20 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,66 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 2,80 (1H, septuplete, J = 6,6 Hz), 3,48 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,71 (1H, s), 6,39-6,40 (1H, m), 6,50-6,56 (1H, m), 7,04-7,08 (2H, m), 7,19-7,23 (2H, m), 7,40-7,44 (1H, m).
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Ejemplo de Referencia 19c
3-(4-Isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-ol
Una mezcla de 1-(2,4-dimetoxifenil)-1-(4-isopropilfenil)-2-metilpropan-1-ol (5,58 g, 17,0 mmol) y ácido bromhídrico al 48% (30 ml) se calentó bajo reflujo durante 24 horas bajo una atmósfera de argón. Después de que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado a la mezcla, que a continuación se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 20/1 a 10/1) para obtener el compuesto del epígrafe (2,43 g, rendimiento 51%).
p.f.: 114-115ºC (en hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,95 (3H, s), 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,57 (3H, s), 2,89 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,25 (1H, s), 6,15 (1H, an), 6,34-6,38 (2H, m), 6,84-6,88 (1H, m), 6,99-7,03 (2H, m), 7,13-7,17 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 20c
4-(4-Isopropilbenzoil)piperidina
A ácido 1-acetilisonipecótico (41,74 g, 243,8 mmol) se añadió cloruro de tionilo (200 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con éter de petróleo. El sólido precipitado se recogió y se lavó con éter de petróleo para proporcionar cloruro de 1-acetilisonipecotoílo. Esto se añadió a una suspensión de cumeno (120 ml) y cloruro de aluminio (69,6 g, 522 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 110ºC durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se añadió al residuo ácido clorhídrico concentrado (100 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó dos veces con éter dietílico. La solución acuosa se hizo básica con solución de hidróxido sódico 8 N y a continuación se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (23,5 g, rendimiento
41%).
p.f.: 55-57ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,57-2,70 (5H, m), 2,70-2,83 (2H, m), 2,97 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 3,16-3,22 (2H, m), 3,34-3,46 (1H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,87-7,91 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 21c
1-Bencil-4-(4-isopropilbenzoil)piperidina
A una solución de 4-(4-isopropilbenzoil)piperidina en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadieron carbonato potásico (9,60 g, 69,5 mmol) y bromuro de bencilo (8,50 g, 71,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en hexano para obtener el compuesto del epígrafe (13,53 g, rendimiento 66%).
p.f.: 76-77ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,79-1,90 (4H, m), 2,07-2,20 (2H, m), 2,92-2,99 (3H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,55 (2H, s), 7,24-7,32 (7H, m), 7,85-7,89 (2H, m).
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Ejemplo de Referencia 22c
(1-Bencil-4-piperidil)(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)(4-isopropilfenil)metanol
Se añadió n-butil-litio (1,6 M, 12,0 ml, 19,2 mmol) a una solución de 1-bromo-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilbenceno (4,89 g, 18,87 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la reacción una solución de 1-bencil-4-(4-isopropilbenzoil)piperidina (5,02 g, 15,6 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a continuación agua a la mezcla y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (6,54 g, rendimiento 83%).
p.f.: 105-108ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,2-1,5 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,09 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,4-2,5 (1H, m), 2,78-2,88 (3H, m), 2,97 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,60 (3H, s), 6,37 (1H, an), 7,08-7,12 (2H, m), 7,26-7,34 (7H, m).
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Ejemplo de Referencia 23c
1'-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-ol
A una solución de (1-bencil-4-piperidil)(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)(4-isopropilfenil)metanol (6,41 g, 12,8 mmol) en ácido acético (50 ml) se añadió ácido bromhídrico al 48% (60 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 15 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se hizo básica con solución de hidróxido sódico 8 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (4,44 g, rendimiento 76%).
p.f.: 190-192ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,21-1,41 (2H, m), 1,71-2,00 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,27-2,90 (5H, m), 2,97 (3H, s), 3,54 (2H, s), 4,02 (1H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,20-7,32 (5H, m); 1H no confirmado.
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Ejemplo de Referencia 24c
Hidrocloruro de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-ol
A una solución de 1'-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-ol (3,51 g, 7,70 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 7,9 mmol) en cloroformo (40 ml), que se preenfriaba a 0ºC, se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (2,30 g, 16,1 mmol). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida. El residuo se calentó bajo reflujo en metanol (20 ml) durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en etanol-acetato de etilo para obtener el compuesto del epígrafe (2,80 g, rendimiento 90%).
p.f.: >245ºC (desc.).
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,18 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,34 (2H, an), 1,71 (3H, s), 1,97 (2H, an), 2,08 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,8-3,3 (5H, m), 4,26 (1H, s), 6,6-7,2 (4H, m), 7,53 (1H, s), 8,78 (1H, s), 1H no confirmado.
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Ejemplo de Referencia 25c
3-(4-Isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-ol
Una mezcla de hidrocloruro de 3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-ol (2,80 g, 6,97 mmol), ácido fórmico (30 ml) y formalina al 37% (30 ml) se agitó durante 15 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se hizo básica con solución de hidróxido sódico 8 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (Chromatorex NH DM1020, Fuji Silysia Chemical LTD) (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del epígrafe (2,05 g, rendimiento 77%).
p.f.: 114-117ºC (en acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,39 (8H, m), 1,72-2,91 (19H, m), 4,02 (1H, m), 6,6-7,1 (4H, m), 1H no confirmado.
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Ejemplo de Referencia 26c
(1-Bencil-4-piperidil)(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)metanol
Se añadió n-butil-litio (1,6 M, 19,5 ml, 31,2 mmol) a una solución de 1-bromo-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilbenceno (8,00 g, 30,87 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la reacción una solución de 1-bencil-4-formilpiperidina (6,23 g, 30,65 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, a continuación se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del epígrafe (6,17 g, rendimiento 52%). Éste era oleoso.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,17-2,05 (7H, m), 2,16 (3H, s), 2,17(3H, s), 2,24 (3H, s), 2,79-2,85 (1H, m), 2,98-3,05 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,61 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,59 (1H, m), 7,23-7,32 (5H, m), 1H no confirmado.
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Ejemplo de Referencia 27c
1'-Bencil-4,6,7-trimetilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-ol
A una solución de (1-bencil-4-piperidil)(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)metanol (6,10 g, 15,9 mmol) en ácido acético (30 ml) se añadió ácido bromhídrico al 48% (40 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2,5 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se hizo básica con solución de hidróxido sódico 8 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del epígrafe (4,60 g, rendimiento 86%). Éste era amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,71-2,00 (6H, m), 2,10 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,58 (2H, m), 2,87 (2H, s), 3,56 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 1H no confirmado.
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Ejemplo 1c
5-Benciloxi-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano
Se añadió hidruro sódico (dispersión en parafina líquida al 60%, 68 mg, 1,70 mmol) a una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol (0,5 g, 1,54 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la reacción bromuro de bencilo (290 mg, 1,70 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol para obtener el compuesto del epígrafe (380 mg, rendimiento 60%).
p.f.: 79-81ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 (3H, s), 1,83 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 4,09 (1H, s), 4,70 (2H, s), 6,70-7,00 (2H, an), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,50 (5H, m).
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Ejemplo 2c
5-Benciloxi-3-[4-(dimetilamino)fenil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano
Usando 3-[4-(dimetilamino)fenil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol y bromuro de bencilo, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c.
Rendimiento: 40%.
p.f.: 110-112ºC (en metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,87 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,91 (6H, s), 4,04 (1H, s), 4,70 (2H, s), 6,48-7,16 (4H, m), 7,20-7,48 (5H, m).
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Ejemplo 3c
5-Benciloxi-2,4,6,7-tetrametil-2-(4-fenil-1-piperazinil)metil-2,3-dihidrobenzofurano
Usando 2,4,6,7-tetrametil-2-(4-fenil-1-piperazinil)metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol y bromuro de bencilo, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c.
Rendimiento: 48%.
p.f.: 120-121ºC (en metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,58-2,92 (7H, m), 3,08-3,22 (5H, m), 4,71 (2H, s), 6,78-6,94 (3H, m), 7,20-7,52 (7H, m).
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Ejemplo 4c
3-(4-Isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol y cloruro de 4-metoxibencilo, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c.
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Rendimiento: 49%.
p.f.: 95-96ºC (en metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,81 (3H, s), 4,08 (1H, s), 4,63 (2H, s), 6,70-7,18 (6H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo 5c
3-(4-Isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurano
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol y cloruro de 4-metoxibencilo, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c.
Rendimiento: 75%.
p.f.: 124-126ºC (en acetato de etilo-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,95 (3H, s), 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,57 (3H, s), 2,90 (septuplete, 1H, J = 7,0 Hz), 3,71 (3H, s), 4,30 (1H, s), 4,87 (2H, s), 6,65-7,35 (11H, m).
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Ejemplo 6c
3-[4-(Dimetilamino)fenil]-5-(4-metoxibenciloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano
Usando 3-[4-(dimetilamino)fenil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol y cloruro de 4-metoxibencilo, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c.
Rendimiento: 42%.
p.f.: 105-107ºC (en etanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,84 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,92 (6H, s), 3,81 (3H, s), 4,04 (1H, s), 4,58-4,69 (2H, m), 6,54-6,93 (6H, m), 7,30-7,42 (2H, m).
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Ejemplo 7c
5-(4-Metoxibenciloxi)-3-[4-(4-morfolinil)fenil]2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano
Usando 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(4-morfolinil)fenil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol y cloruro de 4-metoxibencilo, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c.
Rendimiento: 38%.
p.f.: 110-112ºC (etanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,83 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,02-3,26 (4H, m), 3,71-3,99 (7H, m), 4,05 (1H, s), 4,57-4,90 (2H, m), 6,60-7,00 (6H, m), 7,35 (2H, d, J = 6,8 Hz).
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Ejemplo 8c
5-(4-Metoxibenciloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2,3-dihidrobenzofurano
Usando 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol y cloruro de 4-metoxibencilo, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c.
Rendimiento: 42%.
p.f.: 121-122ºC (en éter etílico-hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,48 (3N, s), 1,83 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,52-2,63 (4H, m), 3,13-3,24 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,05 (1H, s), 4,58-4,67 (2H, m), 6,60-7,07 (6H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo 9c
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(4-metiltiobenciloxi)-2,3-dihidrobenzofurano
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol y sulfuro de 4-(bromometil)fenilmetilo, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c.
Rendimiento: 70%.
p.f.: 118-120ºC (en etanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,08 (1H, s), 4,65 (2H, s), 6,80-7,02 (2H, an), 7,08 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz).
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Ejemplo 10c
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-[4-(metilsulfinil)benciloxi]-2,3-dihidrobenzofurano
Se añadió peryodato sódico (0,766 g, 3,58 mmol) a una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(4-metiltiobenciloxi)-2,3-dihidrobenzofurano (1,50 g, 3,26 mmol) en una mezcla de etanol (80 ml) y agua (8 mol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua para separarla en dos capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (1,23 g, rendimiento 79%).
p.f.: 132-134ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,71, 2,72 (1,5H x 2, s x 2), 2,86 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 4,09 (1H, s), 4,76 (2H, s), 6,71-7,15 (4H, m), 7,57-7,69 (4H, m).
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Ejemplo 11c
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-[4-(metilsulfonil)benciloxi]-2,3-dihidrobenzofurano
Se añadió peryodato sódico (2,02 g, 9,45 mmol) a una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-[(4-metilsulfinil)benciloxi]-2,3-dihidrobenzofurano (1,50 g, 3,15 mmol) en una mezcla de etanol (80 ml) y agua (8 mol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua para separarla en dos capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (1,05 g, rendimiento 68%).
p.f.: 161-162ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,87 (11-1, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,05 (3H, s), 4,09 (1H, s), 4,80 (2H, s), 6,70-7,13 (4H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,4 Hz).
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Ejemplo 12c
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(3-fenil-2-propen-1-iloxi)-2,3-dihidrobenzofurano
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol y 3-bromo-1-fenil-1-propeno, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c.
Rendimiento: 71%.
p.f.: 106-107ºC (en metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, s), 1,86 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,85 (1H; septuplete, J = 7,0 Hz), 4,08 (1H, s), 4,36 (2H, d, J =6,0 Hz), 6,42 (1H, dt, J = 15,4, 6,0 Hz), 6,66-7,15 (5H, m), 7,20-7,48 (5H, m).
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Ejemplo 13c
Hidrocloruro de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(2-quinolilmetiloxi)-2,3-dihidrobenzofurano
Se añadió hidruro sódico (dispersión en parafina líquida al 60%, 136 mg, 3,39 mmol) a una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol (1,0 g, 3,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la reacción hidrocloruro de 2-(clorometil)quinolina (730 mg, 3,39 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 80ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua (40 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se añadió al residuo HCl 4 N-etanol y el disolvente se retiró a través de destilación. El residuo se cristalizó en etanol-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (1,1 g, rendimiento 71%).
p.f.: 136-139ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,94 (3H, s), 1,18 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,45 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,19 (1H, s), 4,20-4,90 (1H, an), 5,10 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,19 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,65-7,05 (2H, an), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,72-7,85 (1H, m), 7,91-8,02 (2H, m), 8,15-8,30 (2H, m), 8,80 (1H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo 14c
5-(3,3-Difenilpropiloxi)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol y metanosulfonato de 3,3-difenilpropilo, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c. Éste era oleoso.
Rendimiento: 55%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,45 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,48 (1H, d, J = 6,6 Hz), 2,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 2,76-2,93 (1H, m), 3,60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,07 (1H, s), 4,25 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,60-7,00 (2H, an), 7,06 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,34 (10H, m).
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Ejemplo 15c
4-[[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]oximetil]benzoato de metilo
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol y 4-(bromometil)metilbenzoato de metilo, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c.
Rendimiento: 82%.
p.f.: 108-110ºC (en metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1-01 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,92 (3H, s), 4,09'(1H, s), 4,76 (2H, s), 6,65-7,00 (2H, an), 7,08 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,2 Hz). 07 (1H, s), 4,21-4,37 (4H, m), 6,63-6,98 (2H, an), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz).
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Ejemplo 16c
\alpha-[[3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]oxi]fenilacetato de metilo
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol y \alpha-bromofenilacetato de metilo, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c. Éste era oleoso.
Rendimiento: 82%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,21, 1,23 (6H, cada d, J = 7,0 Hz), 1,47 (3H, s), 1,57, 1,60 (3H, cada s), 2,00, 2,04 (3H, cada s), 2,09, 2,11 (3H, cada s), 2,75-2,98 (1H, m), 3,70, 3,74 (3H, cada s), 4,01 (1H, s), 5,07 (1H, s), 6,60-6,95 (2H, an), 7,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,24-7,50 (5H, m).
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\global\parskip0.910000\baselineskip
Ejemplo 17c
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(2-piridilmetiloxi)-2,3-dihidrobenzofurano
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol e hidrocloruro de 2-clorometilpiridina, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c.
Rendimiento: 17%.
p.f.: 88-89ºC (en metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1, 22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 1,83 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,10 (1H, s), 4,80 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,89 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,72-7,02 (2H, an), 7,09 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,15-7,25 (1H, m), 7,67-7,81 (2H, m), 8,50-8,58 (1H, m).
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Ejemplo 18c
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(3-piridilmetiloxi)-2,3-dihidrobenzofurano
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol e hidrocloruro de 3-clorometilpiridina, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c. Este era oleoso.
Rendimiento: 76%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,09 (1H, s), 4,73 (2H, s), 6,63-7,02 (2H, an), 7,09 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,56 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,60-8,71 (1H, an).
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Ejemplo 19c
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(4-piridilmetiloxi)-2,3-dihidrobenzofurano
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol e hidrocloruro de 4-clorometilpiridina, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c. Este era oleoso.
Rendimiento: 52%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,78-2,93 (1H, m), 4,08 (1H, s), 4,73 (2H, s), 6,62-7,01 (2H, an), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,60 (2H, d, J = 5,8 Hz).
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Ejemplo 20c
3-(4-Isopropilfenil)-5-(2,4-dinitrofeniloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano
Se añadió hidruro sódico (dispersión en parafina líquida al 60%, 270 mg, 6,75 mmol) a una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol (2,0 g, 6,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la reacción 1-cloro-2,4-dinitrobenceno (1,37 g, 6,78 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del epígrafe (1,5 g, rendimiento 50%).
p.f.: 137-139ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,57 (3H, s), 1,66 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 7,O Hz), 4,13 (1H, s),6,62-6,95 (3H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 8,75-8,86 (1H, m).
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Ejemplo 21c
5-(2,4-Bisacetilaminofeniloxi)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano
3-(4-Isopropilfenil)-5-(2,4-dinitrofeniloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano (800 mg, 1,63 mmol) y carbono-paladio al 10% (hidrato) (80 mg) se dispersaron en etanol (40 ml) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción, de la que se retiraba el catalizador a través de filtración, se concentró bajo presión reducida para obtener 5-(2,4-diaminofenoxi)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano (710 mg). Se añadió cloruro de acetilo (0,26 ml, 3,63 mmol) a una solución del compuesto así obtenido (710 mg, 1,65 mmol) y trietilamina (290 mg, 1,70 mmol) en cloroformo (30 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/5) para obtener el compuesto del epígrafe (640 mg, rendimiento 76%). Éste era amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,52 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,86 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 4,11 (1H, s), 6,30 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,60-7,03 (2H, an), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,69 (1H, s an), 8,02 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 2,6 Hz).
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Ejemplo 22c
Ácido \alpha-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-iloxi]fenilacético
Una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (2,5 ml) se añadió gota a gota a una solución de \alpha-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-iloxi]fenilacetato de metilo (1,20 g, 2,54 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (24 ml) y metanol (6 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, a lo cual se añadió ácido clorhídrico 2 N. A continuación, esto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en hexano para obtener el compuesto del epígrafe (0,31 g, rendimiento 27%), que era una mezcla de diastereoisómeros (relación: 8/1).
p.f.: 163-166ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (3H, s), 1,12-1,25 (6H, m), 1,41-1,56 (6H, m), 1,92-2,10 (6H, m), 2,87 (1H, septuplete, J = 6, 6 Hz), 3,99 (1H, s), 5,08-5,10 (1H, m), 5,20-6,00 (1H, an), 6,60-7,17 (4H, m), 7,20-7,39 (5H, m).
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Ejemplo 23c
Ácido \alpha-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-iloxi]fenilacético
El filtrado obtenido en el Ejemplo 22c se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe (0,50 g, rendimiento 43%), que era amorfo y era una mezcla de diastereoisómeros (relación: 1/3).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (3H, s), 1,16-1,26 (6H, m), 1,39-1,56 (6H, m), 1,91- 2,10 (6H, m), 2,84 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 4,00 (1H, m), 5,07-5,10 (1H, s), 5,40-6,30 (1H, an), 6,50-7,14 (4H, m), 7,20-7,40 (5H, m).
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Ejemplo 24c
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(3-fenil-1-propil)oxi-2,3-dihidrobenzofurano
Se suspendieron en etanol (20 ml) 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(3-fenil-2-propen-1-il)oxi-2,3-dihidrobenzofurano (800 mg, 1,82 mmol) y paladio-carbono al 10% (hidrato) (80 mg) y la mezcla se agitó durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. El catalizador se retiró a través de filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol para obtener el compuesto del epígrafe (610 mg, rendimiento 76%).
p.f.: 78-80ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,48 (3H, s), 1,81 (3H, s), 2,02-2,22 (8H, m), 2,76-2,91 (3H, m), 3,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (1H, s), 6,70-6,92 (2H, an), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15-7,32 (5H, m).
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Ejemplo 25c
3-(4-Isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-(2-feniletil)oxi-2,3-dihidrobenzofurano
Una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol (1,0 g, 3,08 mmol), 2-feniletanol (414 mg, 3,39 mmol), trifenilfosfina (890 mg, 3,39 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (590 mg, 3,39 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/1) para obtener el compuesto del epígrafe (150 mg, rendimiento 11%).
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p.f.: 72-74ºC (en metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,46 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,83 (11-1, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (1H, s), 6,65-7,00 (2H, an), 7,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15-7,50 (5H, m).
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Ejemplo 26c
4-Metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo
Se añadió trietilamina (0,45 ml, 3,21 mmol) a una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ol (0,90 g, 2,92 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoílo (0,55 g, 3,21 mmol) en cloroformo (15 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60ºC. Se vertió agua (30 ml) en la mezcla de reacción, que a continuación se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 1 N e hidrogenocarbonato sódico saturado, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en etanol para obtener el compuesto del epígrafe (0,52 g, rendimiento 79%).
p.f.: 113-115ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,90 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,95 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 3,89 (3H, s), 6,99 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (4H, s), 8,20 (2H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo 27c
3-(4-Isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano
Usando 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ol y cloruro de 4-metoxibencilo, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 1c. Éste era oleoso.
Rendimiento: 64%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,06 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,43-(3H, s), 2,97 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 3,82 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo 28c
4-Metoxibenzoato de 2,4,6,7-tetrametil-3-fenilbenzofuran-5-ilo
Usando 2,4,6,7-tetrametil-3-fenilbenzofuran-5-ol y cloruro de 4-metoxibenzoílo, el compuesto del epígrafe se obtuvo del mismo modo que en el Ejemplo 26c.
Rendimiento 64%.
p.f.: 152-154ºC (en metanol).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,88 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,99 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,29-7,43 (5H, m), 8,20 (2H, d, J = 9,2 Hz).
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Ejemplo 29c
3-(4-Isopropilfenil)-6-(4-metoxibenciloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurano
Se añadió hidruro sódico (dispersión en parafina líquida al 60%, 179,0 mg, 4,48 mmol) a una solución de 3-(4-isopropilfenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-ol (1,12 g, 4,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la reacción cloruro de 4-metoxibencilo (636,8 mg, 4,07 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para obtener el compuesto del epígrafe (1,19 g, rendimiento 74%).
p.f.: 86-88ºC (en hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,95 (3H, s), 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz); 1,58 (3H, s), 2,89 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,82 (3H, s), 4,27 (1H, s), 4,96 (2H, s), 6,47-6,52 (2H, m), 6,90-6,95 (3H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,8Hz).
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Ejemplo 30c
1'-Bencil-3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]
Se añadió hidruro sódico (dispersión en parafina líquida al 60%, 81,4 mg, 1,81 mmol) a una solución de 1'-bencil-3-(4-isopropilfenil)-4,6,7-trimetilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-o1 (824,0 mg, 1,81 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la reacción cloruro de 4-metoxibencilo (319,9 mg, 2,04 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener el compuesto del epígrafe (539 mg, rendimiento 52%). Éste era amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,27-1,39 (2H, m), 1,81 (3H, s), 1,86-1,96 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,35-2,87 (5H, m), 3,52 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,04 (1H, s), 4,62 (2H, s), 6,6-6,9 (4H, m), 7,04-7,08 (2H, m), 7,22-7,36 (7H, m).
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Ejemplo 31c
1'-Bencil-5-(4-metoxibenciloxi)-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]
Se añadió hidruro sódico (dispersión en parafina líquida al 60%, 134,6 mg, 3,37 mmol) a una solución de 1'-bencil-4,6,7-trimetilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-ol (1,01 g, 2,98 mmol) ye N,N-dimetilformamida (15 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la mezcla de reacción cloruro de 4-metoxibencilo (584,9 mg, 3,43 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener el compuesto del epígrafe (1,15 g, rendimiento 85%).
p.f.: 85-86ºC (en hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,80-2,00 (4H, m), 2,10 (3N, s), 2,15 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,60 (4H, an), 2,87 (2H, s), 3,58 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,62 (2H, s), 6,90-6,95 (2H, m), 7,30-7,43 (7H, m).
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Ejemplo 32c
3-(4-Isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]
Se añadió hidruro sódico (dispersión en parafina líquida al 60%, 64,3 mmol, 1,61 mmol) a una solución de 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-ol (509,0 mg, 1,34 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la mezcla de reacción cloruro de 4-metoxibencilo (244,0 mg, 1,56 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (Chromatorex NH DM 1020, Fuji Silysia Chemical LTD (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del epígrafe (262 mg, rendimiento 39%). Éste era amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,3-1,4 (2H, m), 1,82 (3H, s), 1,99-2,04 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,37-2,70 (4H, m), 2,82 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,81 (3H, s), 4,05 (1H, s), 4,62 (2H, s), 6,6-6,9 (4H, m), 7,05-7,09 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m).
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Ejemplo 33c
3-(4-Isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametil-5-(4-piridilmetiloxi)espiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina]
Se añadió hidruro sódico (dispersión en parafina líquida al 60%, 187,3 mg, 4,98 mmol) a una solución de 3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidin]-5-ol (817,7 mg, 2,15 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se añadió a la mezcla de reacción hidrocloruro de 4-clorometilpiridina (364,5 mg, 2,22 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (Chromatorex NH DM1020, Fuji Silysia Chemical LTD) (hexano/acetato de etilo = 4/1) para obtener el compuesto del epígrafe (575 mg, rendimiento 57%).
p.f.: 96-98ºC (en hexano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,34-1,41 (2H, m), 1,82 (3H, s), 1,92-2,11 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,21 (3H, 50 s), 2,30 (3H, s), 2,37-2,65 (4H, m), 2,85 (1H, septuplete, J = 7,0 Hz), 4,05 (1H, s), 4,72 (2H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,36-7,39 (2H, m), 8,58-8,61 (2H, m).
Las estructuras químicas de los compuestos obtenidos en los Ejemplos descritos anteriormente se muestran a continuación.
TABLA 8
48
TABLA 9
49
TABLA 10 
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50 
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Ejemplo de Formulación 1c
(1) {}\hskip0,5cm El compuesto obtenido en el Ejemplo 4c
50,0 mg
(2) {}\hskip0,5cm Lactosa
34,0 mg
(3) {}\hskip0,5cm Almidón de maíz
10,6 mg
(4) {}\hskip0,5cm Almidón de maíz (pasta)
5,0 mg
(5) {}\hskip0,5cm Estearato magnésico
0,4 mg
(6) {}\hskip0,5cm Carboximetilcelulosa cálcica
20,0 mg
Total
120,0 mg
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De acuerdo con un método convencional, los comprimidos se prepararon mezclando las sustancias (1) a (6) descritas anteriormente y a continuación sometiendo la mezcla resultante a un procedimiento de compresión para comprimidos usando una máquina de compresión para comprimidos.
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Ejemplo Experimental 1
Efecto promotor de la regeneración de neuronas dopaminérgicas después de la neurodegeneración inducida por MPP^{+} humana en cultivo de neuronas dopaminérgicas mesencefálicas fetales de rata inmovilizado sobre gliacito neonatal de rata Métodos Experimentales
Un gliacito neonatal de rata se preparó a partir de un cerebro de una rata SD de 1 a 2 días de edad. Catorce días después de DIV, dicha célula se subcultivó y se inoculó en una placa de cultivo de 96 pocillos revestida con poli-L-lisina. Se preparó un nervio dopaminérgico fetal de rata a partir de un mesencéfalo de un feto de rata SD de 14 días y se inoculó en el gliacito descrito anteriormente. 2 días después del inicio de la incubación, se añadió MPP^{+} 3 mM y se incubó durante 24 horas destruyendo de ese modo el nervio dopaminérgico. Después de 24 horas, el medio de cultivo se reemplazó por un medio que contenía un compuesto de la presente invención, y a continuación la incubación se continuó adicionalmente durante 4 días. Después de la terminación de la incubación seguida por fijación con p-formaldehído, el nervio dopaminérgico se tiñó con un anticuerpo anti-tirosina hidroxilasa y se contaron las neuronas dopaminérgicas positivas a tirosina hidroxilasa. Los resultados se muestran en la Figura 1.
Como se presenta a partir de la Figura 1, un agente para promover la proliferación o la diferenciación de una célula pluripotencial o una célula progenitora neural que comprende un Compuesto (I) de la presente invención puede promover la diferenciación de una célula pluripotencial neural.
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Ejemplo Experimental 2
Efecto promotor de la neogénesis neural en cultivo glial mixto de rata a) Materiales Experimentales
Una rata SD neonatal se adquirió de Charles River Japan, Inc. Un tamiz para células de nailon con 40 micras de diámetro se adquirió de Becton Dickinson. El medio DMEM/F12, los antibióticos, los aditivos N2 se adquirieron de LIFE TECHNOLOGY. El anticuerpo anti-tubulina III \beta se adquirió de Sigma. El estuche DAKO EnVision+/HRP se adquirió de DAKO Japón. Otros reactivos eran productos comerciales de calidad analítica.
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b) Métodos Experimentales 1. Un cultivo glial mixto de rata
Se elaboró un cultivo glial mixto de rata a partir de un hipocampo de una rata SD neonatal de dos días de edad. El neonato se anestesió mediante enfriamiento con hielo, se sacrificó mediante decapitación y el cerebro se extirpó inmediatamente. La meninge se retiró cuidadosamente y la corteza cerebral se separó. El hipocampo se pulverizó mecánicamente haciéndolo pasar a través de un tamiz para células de nailon con 40 micras de diámetro. La dispersión celular se dispuso sobre suero y las células se fraccionaron mediante una centrifugación en gradiente no continuo. La pella se lavó dos veces con un medio de crecimiento (DMEM/F12 complementado con FBS al 10% y antibióticos) y a continuación se dispersó. El cultivo glial mixto se inoculó sobre una multiplaca de 96 pocillos revestida con colágeno a la densidad de 1 x 10^{5} células por pocillo y se incubó durante 5 días.
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2. Ensayo de diferenciación
Después de incubar durante 5 días, el cultivo glial mixto se sometió a un ensayo de diferenciación. El medio de crecimiento se reemplazó por un medio libre de suero (DMEM/F12 complementado con aditivos N2 y antibióticos) y el compuesto de prueba se añadió simultáneamente. Después de dejar sufrir la diferenciación durante 5 días seguido por fijación con p-formaldehído al 4%, un anticuerpo monoclonal anti-tubulina III \beta de ratón y el estuche DAKO EnVision+/HRP se usaron para efectuar una inmunotinción.
Se contaron las células positivas a tubulina III y se compararon los datos en presencia (1 \muM) del Compuesto (I) y ausencia (control). El % de actividad de cada Compuesto (I) basado en la actividad de control sin tratamiento se indica en la Tabla mostrada posteriormente.
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TABLA 11 
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51 
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Basándose en los resultados descritos anteriormente, un agente para promover la proliferación o la diferenciación de una célula pluripotencial o una célula progenitora neural que comprende un Compuesto (I) de la presente invención o una de sus sales o profármacos tiene una capacidad para promover la diferenciación en o la neogénesis de una célula progenitora neural positiva a tubulina III \beta.
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Aplicabilidad Industrial
Un agente para promover la proliferación o la diferenciación de una célula pluripotencial o una célula progenitora neural que comprende un Compuesto (I) de la presente invención o una de sus sales o profármacos tiene excelentes efectos promotores sobre la proliferación o la diferenciación de una célula pluripotencial neural intrínseca y el injerto o la diferenciación en el trasplante de células pluripotenciales neurales o neurocitos, y así es útil para prevenir o tratar una enfermedad del sistema nervioso central tal como una enfermedad neurodegenerativa.

Claims (30)

1. Un uso de un compuesto representado por la fórmula:
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52 
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en la que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o R^{1} y R^{2} pueden tomarse junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido,
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido,
\underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,
W es (i) un grupo representado por la Fórmula:
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53 
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en la que el Anillo A es un anillo bencénico opcionalmente sustituido, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido,
(ii) un grupo representado por la Fórmula:
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54 
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en la que R^{4} es (1) un grupo hidrocarbonado alifático que está sustituido con un grupo aromático opcionalmente sustituido y que puede tener un sustituyente adicional o (2) un grupo acilo que contiene un anillo aromático opcionalmente sustituido, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un grupo acilo, o
(iii) un grupo representado por la Fórmula:
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en la que R^{4c} es un grupo aromático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado alifático opcionalmente sustituido o un grupo acilo, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre opcionalmente oxidado,
Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado o un imino opcionalmente sustituido,
el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener un sustituyente adicional además del grupo representado por W, o una de sus sales, en la producción de un agente para promover el injerto o la diferenciación en el trasplante de células pluripotenciales neurales y/o neurocitos o en la producción de un agente para promover la proliferación o la diferenciación de una célula pluripotencial neural y/o neurocito para trasplante, en donde las células no son de origen embrionario humano.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que --- es un enlace sencillo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es un átomo de oxígeno.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es un grupo representado por la Fórmula (Wa).
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} y halógeno, el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, \underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo, Y es un átomo de oxígeno, el grupo representado por la Fórmula (Wa) es un grupo representado por la Fórmula:
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en la que el Anillo A^{1} es un anillo bencénico que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1-6} y alquilen(C_{1-6})-dioxi.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el grupo representado por la Fórmula (Wa) es un sustituyente en la posición 5 del anillo de benzofurano.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende [1] 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, [2] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, [3] 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, [4] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-2H-isoindol, [5] 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol, [6] 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol, [7] 6-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol, [8] (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina o [9] hidrocloruro de (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es un grupo representado por la Fórmula (Wb).
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} es un grupo metilo, R^{3} es un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, metilo e isopropilo, el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, Y es un átomo de oxígeno, R^{4} es un grupo bencilo o fenetilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, metoxi y metilendioxi y R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende (1) N-(4-fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (2) N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (3) 3-(4-isopropilfenil-N-(4-metoxibencil)-N,2,2,3,4,6,7-hexametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (4) 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (5) N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (6) N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (7) N-(4-fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (8) N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (9) N-(4-fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (10) 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, (11) N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, (12) N-(4-fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7,-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, (13) N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina o (14) hidrocloruro de (R)-N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es un grupo representado por la Fórmula (Wc).
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende un compuesto representado por la Fórmula:
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en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es alquilo C_{1-6} que puede tener un amino cíclico saturado de 6 miembros sustituido con fenilo, o R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar una piperidina sustituida con alquilo C_{1-6} o aralquilo C_{7-16};
R^{3} es (i) un átomo de hidrógeno, o
(ii) fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C_{1-6}, (2) di-alquil(C_{1-6})-amino y (3) amino cíclico saturado de 6 miembros que puede tener alquilo C_{1-6};
R^{4c} es (i) fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de nitro y alquil(C_{1-6})-carboxamida,
(ii) alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} que tiene 1 a 3 fenilo, quinolilo o piridilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-tio, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-sulfonilo y alquil(C_{1-6})-sulfinilo y que además tiene opcionalmente fenilo, carboxi o alcoxi(C_{1-6})-carbonilo como sustituyentes adicionales, o
(iii) acilo representado por la Fórmula: -(C=O)-R^{5''} en la que R^{5''} es fenilo sustituido con alcoxi C_{1-6}; y
el Anillo C' es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 alquilo C_{1-6}, o una de sus sales.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende
3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano, 4-metoxibenzoato de 3-(4-metilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 4-metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] o una de sus sales.
15. Un método para cultivar una célula pluripotencial, una célula progenitora neural y/o un neurocito, en el que las células no son de origen embrionario humano, que comprende cultivar la célula pluripotencial, la célula progenitora neural y/o el neurocito en presencia de un compuesto representado por la Fórmula:
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58 
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en la que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o R^{1} y R^{2} pueden tomarse junto con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo homocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido,
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido,
\underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,
W es (i) un grupo representado por la Fórmula:
59
en la que el Anillo A es un anillo bencénico opcionalmente sustituido, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido,
(ii) un grupo representado por la Fórmula:
60
en la que R^{4} es (1) un grupo hidrocarbonado alifático que está sustituido con un grupo aromático opcionalmente sustituido y que puede tener un sustituyente adicional o (2) un grupo acilo que contiene un anillo aromático opcionalmente sustituido, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un grupo acilo, o
(iii) un grupo representado por la Fórmula:
61
en la que R^{4c} es un grupo aromático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado alifático opcionalmente sustituido o un grupo acilo, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre opcionalmente oxidado,
Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado o un imino opcionalmente sustituido,
el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener un sustituyente adicional además del grupo representado por W, o una de sus sales.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que ... es un enlace sencillo.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que Y es un átomo de oxígeno.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que W es un grupo representado por la Fórmula (Wa).
19. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} y halógeno, el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, ... es un enlace sencillo, Y es un átomo de oxígeno, el grupo representado por la Fórmula (Wa) es un grupo representado por la Fórmula:
62
en la que el Anillo A^{1} es un anillo bencénico que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1-6} y alquilen(C_{1-6})-dioxi.
20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el grupo representado por la Fórmula (Wa) es un sustituyente en la posición 5 del anillo de benzofurano.
21. El método de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende [1] 2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, [2] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, [3] 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, [4] 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-2H-isoindol, [5] 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol, [6] 6-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol, [7] 6-(2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol, [8] (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina o [9] hidrocloruro de (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina.
22. El método de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende (R)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina.
23. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que W es un grupo representado por la Fórmula (Wb).
24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} es un grupo metilo, R^{3} es un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, metilo e isopropilo, el Anillo C es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, Y es un átomo de oxígeno, R^{4} es un grupo bencilo o fenetilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, metoxi y metilendioxi y R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende (1) N-(4-fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (2) N-bencil-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (3) 3-(4-isopropilfenil-N-(4-metoxibencil)-N,2,2,3,4,6,7-hexametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (4) 3-(4-isopropilfenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (5) N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (6) N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (7) N-(4-fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (8) N-(4-metoxibencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (9) N-(4-fluorobencil)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina, (10) 3-(4-isopropilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, (11) N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, (12) N-(4-fluorobencil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,6,7,-tetrametil-1-benzofuran-5-amina, (13) N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-amina o (14) hidrocloruro de (R)-N-(4-fluorobencil)-3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina.
26. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que W es un grupo representado por la Fórmula (Wc).
27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, que comprende un compuesto representado por la Fórmula:
63
en la que cada uno de R^{1} y R^{2} es alquilo C_{1-6} que puede tener un amino cíclico saturado de 6 miembros sustituido con fenilo, o R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar una piperidina sustituida con alquilo C_{1-6} o aralquilo C_{7-16};
R^{3} es (i) un átomo de hidrógeno, o
(ii) fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C_{1-6}, (2) di-alquil(C_{1-6})-amino y (3) amino cíclico saturado de 6 miembros que puede tener alquilo C_{1-6};
R^{4c} es (i) fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de nitro y alquil(C_{1-6})-carboxamida,
(ii) alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} que tiene 1 a 3 fenilo, quinolilo o piridilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-tio, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-sulfonilo y alquil(C_{1-6})-sulfinilo y que además tiene opcionalmente fenilo, carboxi o alcoxi(C_{1-6})-carbonilo como sustituyentes adicionales, o
(iii) acilo representado por la Fórmula: -(C=0)-R^{5''} en la que R^{5''} es fenilo sustituido con alcoxi C_{1-6}; y
el Anillo C' es un anillo bencénico que puede tener además 1 a 3 alquilo C_{1-6}, o una de sus sales.
28. El método de acuerdo con la reivindicación 26, que comprende
3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofurano, 4-metoxibenzoato de 3-(4-metilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 4-metoxibenzoato de 3-(4-isopropilfenil)-2,4,6,7-tetrametilbenzofuran-5-ilo, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-2,4,6,7-tetrametilbenzofurano, 3-(4-isopropilfenil)-5-(4-metoxibenciloxi)-1',4,6,7-tetrametilespiro[benzofurano-2(3H),4'-piperidina] o una de sus sales.
29. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la célula pluripotencial es una célula pluripotencial embrionaria o una célula pluripotencial neural.
30. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que se prepara una célula para terapia de trasplante.
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