JP2003104981A - ベンゾフラン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２，３−ジヒドロベンゾフラン環を有するベ
ンゾフラン誘導体の、効率的かつ簡便な、工業的生産に
適した新規製造法の提供。 【解決手段】 式： 【化１】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を
有していてもよい複素環基等、Ｙはハロゲン原子、Ａ環
はＹ以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼン
環、Ｂ環は置換基を有していてもいベンゼン環〕で表さ
れる化合物またはその塩を、式： 【化２】ＷＨ 〔式中、Ｗは 【化３】 〔式中、Ｃ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｄ環は置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素
環、Ｒ^３は水素原子または芳香族基を有する脂肪族炭化
水素基またはアシル基、Ｒ^４は水素原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基またはアシル基等〕で表される
化合物またはその塩と反応させ、要すれば脱保護する、
式： 【化４】 〔式中、Ａ環はＷ以外にさらに置換基を有していてもよ
いベンゼン環〕で表される化合物またはその塩の製造
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ベンゾフラン誘導
体の製造法、特に、２，３−ジヒドロベンゾフランの５
位に置換されていてもよいアミノ基または縮合環状アミ
ノ基を有する化合物の工業的に有利な製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２，３−ジヒドロベンゾフラン環を有す
る誘導体は種々の薬理活性が報告されており、その工業
的に有利な合成法が広く求められている。２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン環の構築法としては、例えば、特開平
５−１９４４６６号公報、ＥＰ−Ａ−４８３７７２、特
開平５−１４０１４２号公報、ＷＯ９８／０８８４２に
記載された方法等が知られている。また、２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン環の５位に置換アミノ基が導入された
化合物は有用な生理活性を有する化合物が多く、重要で
ある。従来、２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位に
置換アミノ基を導入するためには、ＷＯ ００／３４２
６２に記載されているように、あらかじめ所望の位置に
置換アミノ基が導入されたフェノール誘導体を原料とし
て用いて２，３−ジヒドロベンゾフランを構築するか、
５位が無置換の２，３−ジヒドロベンゾフランのニトロ
化、ニトロソ化を行った後に、還元反応に付し合成する
方法が知られている。２，３−ジヒドロベンゾフラン化
合物の有用性に鑑み、これらの工業的生産に適した、よ
り緩和な反応条件下での好収率の製造法の提供が望まれ
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような事情に鑑
み、本発明は、２，３−ジヒドロベンゾフラン環を有す
るベンゾフラン誘導体の新規製造法、とりわけ、２，３
−ジヒドロベンゾフラン環の５位に置換アミノ基ないし
はイソインドリル基等ベンゼン環縮合環状アミノ基を有
する化合物の効率的かつ簡便な、工業的生産に適した新
規な製造法を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意研究を重ねた結果、２，３−ジヒド
ロベンゾフラン環の効率的かつ簡便なる構築法を見いだ
すとともに、２，３−ジヒドロベンゾフラン環が位置選
択的に、特にその５位がハロゲン化され、さらにこのハ
ロゲン原子がアミン誘導体によって容易に置換されるこ
とを見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、（１）式：

【化１７】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１
とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していて
もよい３ないし８員同素または複素環を形成していても
よく、Ｙはハロゲン原子を示し、Ａ環はＹ以外に、さら
に置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環は
置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩を、式：

【化１８】ＷＨ 〔式中、Ｗは(i）式：

【化１９】 (式中、Ｃ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、Ｄ環はハロゲンまたは置換基を有していてもよい
炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素
複素環を示す。)で表される基または（ii）式：

【化２０】 (式中、Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよ
い芳香族基で置換され、かつさらに置換基を有していて
もよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していても
よい芳香族基を含有するアシル基を示し、Ｒ^４は水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
基を示し、あるいはＲ^３とＲ^４は隣接する窒素原子と共
に置換基を有していてもよい４ないし８員含窒素環を形
成していてもよい。)〕で表される化合物またはその塩
と反応させ、要すれば脱保護することを特徴とする、
式：

【化２１】 〔式中、Ａ環はＷ以外にさらに置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示し、他の記号は前記と同意義を示
す。〕で表される化合物またはその塩の製造法、（２）
Ｗが２，３−ジヒドロベンゾフラン環の５位に位置する
化合物またはその塩を製造する前記（１）記載の製造
法、（３）式：

【化２２】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１
とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していて
もよい３ないし８員同素または複素環を形成していても
よく、Ａ環はＲ^３ＨＮ以外にさらに置換基を有していて
もよいベンゼン環を示し、Ｂ環は置換基を有していても
よいベンゼン環を示し、Ｒ^３は水素原子、置換基を
有していてもよい芳香族基で置換され、かつさらに置換
基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基
を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示
す。〕で表される化合物またはその塩を製造する前記
（１）記載の製造法、（４）式：

【化２３】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１
とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していて
もよい３ないし８員同素または複素環を形成していても
よく、Ｙはハロゲン原子を示し、Ａ環はＹ以外に、さら
に置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環は
置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩が、式：

【化２４】 〔式中、Ｙ’は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ａ
環はＹ’以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼ
ン環を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩を、酸の存在下に閉環反応に付
し、Ｙ’が水素原子の場合は反応生成物をさらにハロゲ
ン化して製造される前記（１）記載の製造法、（５）
式：

【化２５】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１
とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していて
もよい３ないし８員同素または複素環を形成していても
よく、Ｙ’は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ａ環
はＹ’以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼ
ン環を示し、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン
環を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式：

【化２６】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物またはその塩を還元反応に付して製造される前記
（４）記載の製造法、（６）式：

【化２７】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１
とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していて
もよい３ないし８員同素または複素環を形成していても
よく、Ｙ’は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ａ環
はＹ’以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼ
ン環を示し、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン
環を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式：

【化２８】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物またはその塩と、式：

【化２９】 〔式中、Ｘはハロゲン原子またはＯＳＯ_２Ｒ（ＲはＣ
_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ
_６−１４アリール基を示す。）を示し、他の記号は前記
と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを
塩基の存在下に反応させて製造される前記（５）記載の
製造法、及び（７）式：

【化３０】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１
とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していて
もよい３ないし８員同素または複素環を形成していても
よく、Ｙはハロゲン原子を示し、Ａ環はＹ以外に、さら
に置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環は
置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩が、式：

【化３１】 〔式中、Ｙ’は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ａ
環はＹ’以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼ
ン環を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩と、式：

【化３２】 〔[式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される
化合物またはその塩とを酸の存在下に反応させ、Ｙ’が
水素原子の場合は反応生成物をさらにハロゲン化して製
造される前記（１）記載の製造法を提供するものであ
る。

【０００６】本発明の製造法においては、（８）２−メ
チル−１−（４−メチルフェニル）−２−（２，３，５
−トリメチルフェノキシ）−１−プロパノン、（９）２
−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−（２，
３，５−トリメチルフェノキシ）−１−プロパノール、
（１０）５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチ
ル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾフラン、及び（１１）Ｎ−ベンジル−２，
２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−ア
ミンの新規化合物が得られ、本発明はまた、これら新規
な化合物も提供するものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】前記式中、Ｒ^１またはＲ^２で示さ
れる「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化
水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基
（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、アリール等）等が挙げられる。このうち、炭素数
１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基等が好まし
い。「アルキル」としては、例えばＣ_１−６アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等）等が好ましい。「アルケニル」として
は、例えばＣ_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、
イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニ
ル等）等が好ましい。「アルキニル」としては、例えば
Ｃ_２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブ
チニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。「シクロア
ルキル」としては、例えばＣ_３−６シクロアルキル
（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等）等が好ましい。「アリール」と
しては、例えばＣ_６−１４アリール（例、フェニル、１
−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンス
リル等）等が好ましい。Ｒ^１またはＲ^２で示される「置
換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」とし
ては、例えば(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、(2)Ｃ_１−３アルキレンジオキシ
（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(3)
ニトロ、(4)シアノ、(5)ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル、(6)ハロゲン化されていてもよいＣ
_２−６アルケニル、(7)ハロゲン化されていてもよいＣ
_２−６アルキニル、(8)ハロゲン化されていてもよいＣ
_３−６シクロアルキル、(9)Ｃ_６−１４アリール（例、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリ
ル、２−アンスリル等）、(10)ハロゲン化されていても
よいＣ _１−６アルコキシ、(11)ハロゲン化されていても
よいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、(12)ヒド
ロキシ、(13)アミノ、(14)モノ−Ｃ_１−６アルキルアミ
ノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、(15)モノ−
Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−
ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、(16)ジ−Ｃ
_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ等）、(17)ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、
ジフェニルアミノ等）、(18)アシル、(19)アシルアミ
ノ、(20)アシルオキシ、(21)置換基を有していてもよい
５ないし７員飽和環状アミノ、(22)５ないし１０員芳香
族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−
または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８
−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリ
ル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチア
ゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラ
ニル等）、(23)スルホ、(24)Ｃ_６−１４アリールオキシ
（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げら
れる。該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換
可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有
していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基
は同一または異なっていてもよい。

【０００８】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アル
キル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、
メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロ
メチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピ
ル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロ
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリ
フルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオ
ロヘキシル等が挙げられる。前記「ハロゲン化されてい
てもよいＣ_２−６アルケニル」としては、例えば１ない
し５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ
_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が挙
げられる。具体例としては、ビニル、アリル、イソプロ
ペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル、３，
３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−
トリフルオロ−１−ブテニル等が挙げられる。前記「ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル」として
は、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有
していてもよいＣ_２−６アルキニル（例、エチニル、プ
ロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げら
れる。具体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチ
ニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１
−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニ
ル等が挙げられる。前記「ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５
個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ
_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げら
れる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロ
ロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシ
クロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられ
る。前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコ
キシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１な
いし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例として
は、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオ
ロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，
４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ
る。

【０００９】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、
好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６ア
ルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、
tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例として
は、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロ
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。前記
「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カ
ルバモイル、Ｃ_{１ −６}アルキル−カルボニル（例、アセ
チル、プロピオニル等）、Ｃ_３−６シクロアルキル−カ
ルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペン
チルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert
-ブトキシカルボニル等）、Ｃ_６−１４アリール−カル
ボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフト
イル等）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル（例、フ
ェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ
_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシ
カルボニル等）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボ
ニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニル等）、５または６員複素環カルボニル
（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイ
ル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モル
ホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリ
ジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モ
ノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカル
バモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_１−６アル
キル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ
_６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバ
モイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカル
バモイル等）、チオカルバモイル、５または６員複素環
カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピ
リジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−
チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル
等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル等）、Ｃ_６−１４アリールスル
ホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホ
ニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル（例、フ
ェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−
ナフチルスルフィニル等）等が挙げられる。

【００１０】前記「アシルアミノ」としては、例えばホ
ルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ
（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリール−カル
ボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチ
ルカルボニルアミノ等）、Ｃ_{１ −６}アルコキシ−カルボ
キニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキ
シカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブト
キシカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニ
ルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホ
ニルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ
（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホ
ニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙
げられる。前記「アシルオキシ」としては、例えばＣ
_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、
プロピオニルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボ
ニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニ
ルオキシ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ
（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニル
オキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボ
ニルオキシ等）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイ
ルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカル
バモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモ
イルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチ
ルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カル
バモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナ
フチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ等
が挙げられる。

【００１１】前記「置換基を有していてもよい５ないし
７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミ
ノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イ
ル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい５な
いし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例え
ばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_６−１４アリー
ル（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフ
ェニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族
複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−ま
たは４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−
キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、
１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル
等）等が１ないし３個挙げられる。

【００１２】Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有し
ていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、炭素
原子以外に窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ば
れるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素
環基（芳香族複素環基、飽和または不飽和の非芳香族複
素環基）等が挙げられる。該「芳香族複素環基」として
は、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１な
いし４個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし
１０員の芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、
チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズ
イミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾー
ル、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオ
フェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フ
ェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イ
ンドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリ
ン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタ
ラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シ
ンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナント
リジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチ
アゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサ
ゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族複素環、
またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個
（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環
等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除い
てできる１価基等が挙げられる。「芳香族複素環基」の
好ましい例としては、１個のベンゼン環と縮合していて
もよい５または６員芳香族複素環基等が挙げられる。具
体例としては、２−，３−または４−ピリジル、２−，
３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４
−または５−イソキノリル、１−，２−または３−イン
ドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエ
ニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２−または３−チエニル
等が挙げられる。さらに好ましくは、２−または３−チ
エニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３
−キノリル、１−イソキノリル、１−または２−インド
リル、２−ベンゾチアゾリル等である。「非芳香族複素
環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、
オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒド
ロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル
等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あ
るいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基
（脂肪族複素環基）等が挙げられる。

【００１３】Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有し
ていてもよい複素環基」の「置換基」としては、前記Ｒ
^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭
化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられ
る。Ｒ^１とＲ^２とで形成される「置換基を有していても
よい３ないし８員同素環」の「３ないし８員同素環」と
しては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロ
ペンタン、シクロヘキサン等のＣ_３−８シクロアルカン
等が挙げられる。Ｒ^１とＲ^２とで形成される「置換基を
有していてもよい３ないし８員複素環」の「３ないし８
員複素環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、
モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジ
ン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレ
ンイミン、ヘキサヒドロピリミジン等の炭素原子以外に
窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ
原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環が挙げられ
る。Ｒ^１とＲ^２とで形成される「置換基を有していても
よい３ないし８員同素または複素環」の「置換基」とし
ては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同
個数用いられる。

【００１４】前記式中、Ｙはハロゲン原子、Ｙ’はハロ
ゲン原子または水素原子を示す。ＹおよびＹ’で示され
るハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等が挙げられる。前記式中、Ａ環は式中に示
される置換基（すなわち、Ｙ、Ｙ’、ＷまたはＲ^３ＨＮ
−）以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環
を示す。その「置換基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２
で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「置換基」と同様のものを、置換可能な位置に１ないし
３個（好ましくは２または３個）有していてもよく、置
換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっ
ていてもよい。Ｂ環は置換されていてもよいベンゼン環
を示し、その置換基としては前記Ｒ^１またはＲ^２で示さ
れる「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換
基」と同様のものが挙げられ、置換可能な位置に１ない
し３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、
各置換基は同一または異なっていてもよい。前記式中、
Ｗは(i）式：

【化３３】 (式中、Ｃ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、Ｄ環はハロゲンまたは置換基を有していてもよい
炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素
複素環を示す。)で表される基または（ii）式：

【化３４】 (式中、Ｒ^３は（１）水素原子、（２）置換基を有して
いてもよい芳香族基で置換され、かつさらに置換基を有
していてもよい脂肪族炭化水素基または（３）置換基を
有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、
Ｒ^４は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
またはアシル基を示し、あるいはＲ^３とＲ ^４は隣接する
窒素原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員
環を形成していてもよい。)で表される基を示す。式Ｗ
ａにおけるＣ環で示される「置換基を有していてもよい
ベンゼン環」の「置換基」としては、前記Ｒ^１またはＲ
^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
の「置換基」と同様のものを、置換可能な位置に１ない
し４個（好ましくは１または２個）有していてもよく、
置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異な
っていてもよい。Ｄ環で示される「５ないし７員含窒素
複素環」としては、例えばピロール（例、１Ｈ−ピロー
ル等）、ジヒドロピロール（例、２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピリジン（例、１，２−ジ
ヒドロピリジン等）、テトラヒドロピリジン（例、１，
２，３，４−テトラヒドロピリジン等）、アゼピン
（例、１Ｈ−アゼピン等）、ジヒドロアゼピン（例、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−アゼピン、２，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン
等）、テトラヒドロアゼピン（例、２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，４，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−アゼピン等）等の５ないし７員含窒素複
素環等が挙げられる。Ｄ環が有していてもよい「置換
基」としての「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。Ｄ環が有していても
よい「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭
化水素基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。Ｄ環はこれらの置換基を置換可能な位置
に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上
の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

【００１５】式ＷｂにおけるＲ^３で示される「置換基を
有していてもよい芳香族基で置換され、かつさらに置換
基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基とし
ての「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族
基」としては、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が
挙げられる。該「芳香族炭化水素基」としては、例えば
炭素数６ないし１４個の単環式または縮合多環式（２ま
たは３環式）芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具
体例として、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル、ビフェニリル、アンスリル等のＣ_６−１４アリー
ル等、好ましくは例えばフェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル等のＣ_６−１０アリール等が挙げられる。該
「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原
子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１
４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環基等が
挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェ
ン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサ
ゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナ
フト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリ
ジン、キサントレン、フェノキサチイン、ピロール、イ
ミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミ
ジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ
−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノ
リン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサ
リン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カ
ルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジ
ン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オ
キサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサ
ジン等の芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは
単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の
芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環か
ら任意の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられ
る。「芳香族複素環基」の好ましい例としては、１個の
ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複
素環基等が挙げられる。具体例としては、２−，３−ま
たは４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−
キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、
１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニ
ル、２−または３−チエニル等が挙げられる。さらに好
ましくは、２−または３−チエニル、２−，３−または
４−ピリジル、２−または３−キノリル、１−イソキノ
リル、１−または２−インドリル、２−ベンゾチアゾリ
ル等である。該「置換基を有していてもよい芳香族基」
の「置換基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」
と同様のものが同個数用いられる。

【００１６】Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよ
い芳香族基で置換され、かつさらに置換基を有していて
もよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」とし
ては、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル等が挙げられる。中でも、Ｃ_１−１０アルキ
ル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ
_３−１０シクロアルキル等が好ましい。「アルキル」と
しては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が
好ましい。「アルケニル」としては、例えばＣ_２−６ア
ルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテ
ニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が好ましい。
「アルキニル」としては、例えばＣ_２−６アルキニル
（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシ
ニル等）等が好ましい。「シクロアルキル」としては、
例えばＣ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等
が好ましい。中でも、Ｃ_１−６アルキルが好ましい。該
「脂肪族炭化水素基」は、「置換基を有していてもよい
芳香族基」を、置換可能な位置に少なくとも１個有す
る。このような芳香族基をさらに１ないし２個有してい
てもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一
または異なっていてもよい。該「脂肪族炭化水素基」が
さらに有していていてもよい「置換基」としては、前記
Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい
炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いら
れる。Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよい芳香
族基を含有するアシル基」の「アシル基」としては、前
記Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「置換基」としての「アシル基」と同
様のものが用いられる。Ｒ^３で示される「置換基を有し
ていてもよい芳香族基を含有するアシル基」の「置換基
を有していてもよい芳香族基」としては、前記Ｒ^３で示
される「置換基を有していてもよい芳香族基を有し、か
つさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」
の「置換基を有していてもよい芳香族基」と同様のもの
が用いられる。Ｒ^３で示される「置換基を有していても
よい芳香族基を含有するアシル基」の具体例としては、
Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１
−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ_７−１６アラル
キル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプ
ロピオニル等）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニ
ル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ_７−１６アラル
キルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニ
ル、フェネチルオキシカルボニル等）、５または６員複
素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイ
ル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−
フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカル
ボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカル
ボニル等）、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル（例、
フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２
−ナフチルカルバモイル等）、５または６員複素環カル
バモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジ
ルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエ
ニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ
_６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニ
ル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル
等）、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル（例、フェニル
スルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチ
ルスルフィニル等）等が好ましい。

【００１７】Ｒ^４で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては前記Ｒ^１またはＲ^２で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様な基
が、また、「アシル基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２
で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「置換基」としての「アシル基」と同様のものが用いら
れる。隣接する窒素原子と共にＲ^３とＲ^４とで形成され
る「置換基を有していてもよい４ないし８員含窒素環」
の「４ないし８員含窒素環」としては、例えばアゼチジ
ン、モルホリン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、
ヘプタメチレンイミン、ヘキサヒドロピリミジン、ピロ
ール（例、１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピロール
（例、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール等）、ジヒド
ロピリジン（例、１，２−ジヒドロピリジン等）、ピペ
リジン、ピペラジン、アゼピン（例、１Ｈ−アゼピン
等）、ジヒドロアゼピン（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−アゼピン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，
７−ジヒドロ−１Ｈ−アセピン等）、テトラヒドロアゼ
ピン（例、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼ
ピン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン
等）、ペンタヒドロアゼピン、１，４−ジアセパン等の
４ないし８員含窒素環が挙げられる。Ｒ^３とＲ^４とで形
成される「置換基を有していてもよい４ないし８員含窒
素環」の「置換基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示
される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置
換基」と同様のものが同個数用いられる。

【００１８】Ｘはハロゲン原子またはＯＳＯ_２Ｒ（Ｒは
Ｃ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ
_６−１４アリール基）を示す。ハロゲン原子としては、
例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
また、Ｒで示されるＣ_１−６アルキル基としては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等が挙げられる。Ｒで示される「置換基を有して
いてもよいＣ_６−１４アリール基」の「Ｃ_{６− １４}アリ
ール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等が挙げ
られ、その「置換基」としては前記Ｒ^１またはＲ^２で示
される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置
換基」と同様のものが同個数用いられる。

【００１９】前記式で示される化合物の塩としては、−
ＣＯＯＨ等の酸性基を有する場合には例えば金属塩、ア
ンモニウム塩、有機塩基等との塩、−ＮＨ_２等の塩基性
基を有する場合には例えば無機酸、有機酸、塩基性また
は酸性アミノ酸等との塩等の他分子内塩であってもよ
い。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネ
シウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミ
ニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例と
しては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙
げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との
塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オ
ルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好
適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸
等との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る
塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する
場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウ
ム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩，マ
グネシウム塩，バリウム塩等）との塩等の無機塩、アン
モニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する
場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸酸塩等
の無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機塩が挙げられ
る。

【００２０】本発明の製造法は、以下の反応式１で示さ
れる。 反応式１

【化３５】 反応式１に従い、まず、化合物（II）と化合物（III）
とを塩基の存在化に反応させ化合物（IV）を製造する。
反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害し
ない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類
（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、メトキシ
エタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，
１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素
類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル
類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert
-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、プロピオン酸エチル等）、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が用い
られる。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合し
て用いてもよい。塩基としては、例えば３級アミン類
（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−５−ノネン）等）、芳香族ア
ミン類（例、ピリジン、ピコリン、キノリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン等）、炭酸アルカリ金属塩（例、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
セシウム等）、水酸化アルカリ金属塩（例、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等）等が用
いられる。化合物（III）および塩基の使用量は、化合
物（II）に対して、それぞれ１〜１０当量、好ましくは
１〜５当量である。反応温度は通常−２０〜１５０℃、
好ましくは−１０〜１００℃である。反応時間は通常３
０分間〜２４時間、好ましくは１時間〜２４時間であ
る。

【００２１】ついで化合物（IV）を還元反応に付し、化
合物（V）を製造する。本還元反応に用いる還元剤とし
ては、例えば、金属水素化物（例、水素化アルミニウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチ
ルすず、トリエチルシラン等）、金属水素錯化合物
（例、、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、シアン化水
素化ホウ素ナトリウム等）、ジボラン等が用いられる。
反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害し
ない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類
（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、メトキシ
エタノール等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，
１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素
類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル
類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド等が用いられる。これ
ら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ
い。還元剤の使用量は、化合物（IV）に対して、それぞ
れ０．５〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。反
応温度は通常−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１
００℃である。反応時間は通常１５分間〜２４時間、好
ましくは０．５時間〜１５時間である。

【００２２】また、場合によっては触媒を用いる水素添
加（接触還元）によっても還元することもできる。本接
触還元に用いる触媒としては、例えば、ラネーニッケ
ル、酸化白金、白金黒、白金炭素、塩化パラジウム、パ
ラジウム黒、パラジウム炭素等が挙げられる。これら触
媒の使用量は化合物（IV）の重量に対して０．０１〜２
００％、好ましくは０．０５〜１００％である。水素添
加は通常、常圧〜２０ＭＰａ、好ましくは常圧〜１０Ｍ
Ｐａの圧力下に行われる。反応は通常溶媒中で行われ
る。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でも
よく、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
tert-ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン
化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロ
ロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トル
エン、キシレン等）、エーテル類（例、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を適
宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は通常０〜
１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間
は通常１５分間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１
５時間である。

【００２３】つぎに化合物（V）は酸の存在下に閉環反
応に付し化合物（VI）を製造する。本反応に用いられる
酸は、例えば鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸等）、有機酸類（例、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、メタンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等、カン
ファースルホン酸等）、ルイス酸類（例、塩化アルミニ
ウム、塩化亜鉛、塩化すず、塩化鉄、塩化チタニウム、
ボロントリフルオリド、ボロントリブロミド等）、強酸
性樹脂（例、Dowex50、Amberlite IR 120 等）、ポリリ
ン酸、ポリリン酸エステル等が挙げられる。反応は通常
溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りい
かなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類（例、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、tert-ブタノール、メトキシエタノー
ル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，
２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジク
ロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、
エチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチル
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニト
リル等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル、
プロピオン酸エチル等）、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が用いられ
る。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用
いてもよい。また、場合によっては、使用した酸を溶媒
として用いてもよい。酸の使用量は、化合物（V）に対
して、それぞれ０．１〜１０当量、好ましくは１〜５当
量である。反応温度は通常−５０〜１５０℃、好ましく
は−３０〜１００℃である。反応時間は通常３０分間〜
２４時間、好ましくは１時間〜１５時間である。化合物
（VI）はまた、化合物(II)と化合物（VII）との反応に
よっても製造することができる。本反応は化合物（V）
を閉環させて化合物(VI)を製造する条件がそのまま当て
はめられる。

【００２４】得られた化合物(VI)におけるＹ’がハロゲ
ン原子の化合物は化合物(VIII)に相当し、直接(IX)との
反応に付すことができる。また、Ｙ’が水素原子の化合
物（VI）は、ハロゲン化を行い、化合物（VIII）を製造
する。本ハロゲン化に用いるハロゲンとしては例えば、
塩素、臭素、ヨー素が用いられる。また、Ｎ−クロロコ
ハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド
（ＮＢＳ）、Ｎ−ブロモ酢酸アミド等のハロゲン化アミ
ド類、塩化スルフリル等が用いられる。反応は通常溶媒
中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限りいかな
る溶媒でもよく、例えば、アルコール類（例、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、tert-ブタノール、メトキシエタノール
等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２
−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エ
チルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、
ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル
等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル、プロ
ピオン酸エチル等）、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が用いられる。
これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いて
もよい。また、場合によっては、ぎ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸等の有機酸を溶媒として用いることもある。
さらに場合によっては脱酸剤として塩基を共存させて反
応を行う。このような塩基としては、例えば３級アミン
類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン）、ＤＢＮ（１，５−
ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン）等）、芳
香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、キノリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、炭酸アルカリ金属塩
（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸セシウム等）、水酸化アルカリ金属塩（例、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム
等）、有機酸アルカリ金属塩（例、ぎ酸ナトリウム、ぎ
酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオ
ン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム等）等が用いら
れる。ハロゲン化剤および塩基の使用量は、化合物（V
I）に対して、それぞれ１〜１０当量、好ましくは１〜
５当量である。反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ま
しくは０〜１００℃である。反応時間は通常３０分間〜
２４時間、好ましくは１時間〜１５時間である。

【００２５】つぎに化合物（VIII）と化合物（IX）と
を、触媒および場合によってはリガンド（配位子）の存
在下に反応させて化合物（XI）を製造する。本反応は下
記の方法または、例えば、ケミストリー レターズ（Ch
emistry Letters）１９８３年、９２７−９２８頁記載
の方法に準じて行ってもよい。本反応に用いられる触媒
としては、例えば遷移金属化合物類（例、トリス（ジベ
ンジリデン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデン）パ
ラジウム、酢酸パラジウム、パラジム炭素、塩化パラジ
ウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム、ビス（アセチルアセトン）ニッケル、ジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ビス（１，５−
シクロオクタジエン）ニッケル、ビス（１，１０−フェ
ナントロリン）ニッケル、ジクロロビス（１，１０−フ
ェナントロリン）、ラネーニッケル等が用いられる。リ
ガンド（配位子）としては例えばトリメチルフォスフィ
ン、トリエチルフォスフィン、トリプロピルフォスフィ
ン、トリイソプロピルフォスフィン、トリブチルフォス
フィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘ
キシルフォスフィン、トリメチルフォスファイト、トリ
エチルフォスファイト、トリプロピルフォスファイト、
トリイソプロピルフォスファイト、トリブチルフォスフ
ァイト、トリシクロヘキシルフォスファイト、トリフェ
ニルフォスフィン、トリ（ｏ−トリル）フォスフィン、
２，２′−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１′
−ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰと称する）、１，２−
ビス（ジメチルフォスフィノ）エタン、１，２−ビス
（ジエチルフォスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジブ
チルフォスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジプロピル
フォスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジイソプロピル
フォスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジシクロヘキシ
ルフォスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジシクロヘエ
キシルフォスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジイソ
プロピルフォスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジイ
ソプロピルフォスフィノ）ブタン、２，４−ビス（ジシ
クロヘキシルフォスフィノ）ペンタン、２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−２′−（ジシクロヘキシルフォスフ
ィノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォス
フィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルフォスフ
ィノ）ビフェニル、２，２′−ビス（ジシクロヘキシル
フォスフィノ）−１，１′−ビナフチル等が挙げられ
る。これらのうち、特に、ＢＩＮＡＰ、トリ−tert−ブ
チルホスフィン等が特に好都合に用いられる。反応は通
常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限り
いかなる溶媒でもよく、例えば、アルコール類（例、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、tert-ブタノール、メトキシエタノー
ル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，
２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジク
ロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、
エチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチル
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニト
リル等）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル、
プロピオン酸エチル等）、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が用いられ
る。これら溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用
いてもよい。化合物（IX）の使用量は、化合物（VIII）
に対して、それぞれ１〜１０当量、好ましくは１〜５当
量である。また、触媒の使用量は化合物（VIII）１モル
に対して０．０１〜１０モル％、好ましくは０．１〜５
モル％である。リガンドの使用量は化合物（VIII）１モ
ルに対して０．０１〜２０モル％、好ましくは０．１〜
１０モル％である。反応温度は通常−２０〜１５０℃、
好ましくは０〜１００℃である。反応時間は通常３０分
間〜２４時間、好ましくは１時間〜１５時間である。

【００２６】つぎに化合物（XI）のうちＷがＷｂの場合
は必要により脱保護（水素原子以外のＲ^３および／また
はＲ^４の脱離）を行い化合物（I）を製造する。本アミ
ノ基の脱保護は自体公知の方法またはそれに準ずる方法
によって行われる。本脱保護はアミノ基の保護基（Ｒ^３
および／またはＲ^４）の種類によって異なるが、例えば
保護基がアシル基の場合は、酸またはアルカリによる加
水分解が用いられ、保護基が置換ベンジル基の場合は加
水素分解等が用いられる。加水分解反応に用いられる溶
媒としては、反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよ
く、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、te
rt-ブタノール、メトキシエタノール等）、エーテル類
（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-
ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホルアミド等が用いられる。これら溶媒
は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸、アルカリの使用量は化合物（XI）１モルに対して１
〜５００当量、好ましくは１〜３００当量である。反応
温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃
である。反応時間は通常３０分間〜２４時間、好ましく
は１時間〜１５時間である。加水素分解を行う場合、化
合物（V）の製造時に用いた接触還元条件（反応溶媒、
反応温度、反応時間、触媒等）がそのまま当てはめられ
る。本発明の製造法において、各工程で得られた生成物
は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いる
こともできるが、常法に従って反応混合物から単離する
こともでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロ
マトグラフィー等）により容易に精製することもでき
る。また、出発物質として用いられる化合物（II)、化
合物（III)および化合物（VII）は公知であるか、自体
公知の方法または以下の実施例に示す方法に従って製造
できる。例えば、化合物（VII)は、Helv. Chim. Acta,
54, 968 (1971）（H.Kuertzel, et. al.）に記載の方法
により製造することもできる。

【００２７】得られた化合物（I）から、以下の反応式
２に従って、化合物（XII）を製造することができる。 反応式２

【化３６】 すなわち、化合物（I）のうち、Ｒ^３が水素の化合物（I
a）と、式：

【化３７】 （式中、Ｌ^１およびＬ^２は脱離基を、Ｃ環は前記と同意
義を示す）で表される化合物（XIII）とを、所望により
塩基の存在下反応させることにより化合物（XII）を製
造することができる。Ｌ^１およびＬ^２で示される「脱離
基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ _１−５アルキルスルホニルオキシ
（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を
有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ
等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ
_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる
置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリ
ールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキ
シ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体
例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ等が挙げられる。化合物（XIII）は、化合物（I）の
Ａ環に置換するアミノ基と共に、式：

【化３８】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基
を形成し得る化合物であり、例えば、式：

【化３９】 （式中、Ｄ¹はハロゲンまたは置換基を有していてもよ
い炭化水素基で置換されていてもよい式−（CH₂）d^１−
（d^１は０ないし３の整数を示す）で表される基を、Ｅ¹
はハロゲンまたは置換基を有していてもよい炭化水素基
で置換されていてもよい式−（CH₂）e¹−（e^１は０ない
し３の整数を示す）で表される基を、d ^１とe^１の和は２
ないし４の整数を、Ｌ^１およびＬ^２は前記と同意義を示
す。）で表される化合物などが用いられる。該ハロゲン
および置換基を有していてもよい炭化水素基としては、
Ｄ環で示される５ないし７員含窒素複素環の置換基とし
て前記したハロゲンおよび置換基を有していてもよい炭
化水素基と同様のものが用いられる。

【００２８】化合物（XIII）の使用量は、化合物（I）
１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは
約１．０ないし約２．０モルである。該「塩基」として
は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、
ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジ
メチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン
類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金
属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属
アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等
が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（I）１モルに
対し約１．０ないし約１０．０モル、好ましくは約２．
０ないし約５．０モルである。また、所望により、塩基
とともに第４級アンモニウム塩を共存させて反応させる
ことによっても製造されうる。該「第４級アンモニウム
塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨー
ジド等が挙げられる。第４級アンモニウム塩の使用量
は、化合物（I）１モルに対し約０．１ないし約２．０
モル、好ましくは約０．５ないし約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサ
ン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混
合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約３０分ないし約
４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間であ
る。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好まし
くは約０ないし約１５０℃である。

【００２９】前記反応に代え、光延反応（シンセシス(S
ynthesis)、1981年、第1ないし27頁）を用いることもで
きる。該反応は、化合物（I）とＬ^１およびＬ^２がＯＨ
である化合物（XIII）とを、アゾジカルボキシレート類
（例、ジエチルアゾジカルボキシレート等）およびホス
フィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホ
スフィン等）の存在下反応させる。Ｌ^１およびＬ^２がＯ
Ｈである化合物（XIIIa）の使用量は、化合物（I）１モ
ルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約
１．０ないし約２．０モルである。該「アゾジカルボキ
シレート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それ
ぞれ化合物（I）１モルに対し、約１．０ないし約５．
０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルであ
る。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒としては反応が進行する限り特
に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサ
ン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの
混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約５分ないし約
４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間であ
る。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好まし
くは約０ないし約１００℃である。

【００３０】本発明の方法は、Ａ環およびＣ環上に存在
する置換基にもよるが、特に２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン環の５位にＷで表される基を導入するのに適してい
る。また、前記した反応式２の方法は、化合物（I）が
光学分割が容易であるので、光学活性な化合物（I）を
得、これを出発物質とする光学活性な化合物（XII）の
製造に適している。例えば、化合物(I)のうち、Ｒ^３が
水素の化合物(Ia)またはその塩を、光学活性酸性化合物
との塩へ誘導して光学分割することにより、化合物(Ia)
の光学活性体またはその塩を製造することができる。光
学活性酸性化合物による２，３−ジヒドロベンゾフラン
誘導体の光学異性体混合物(Ia)の光学分割は、例えば次
のような操作により実施することができる。まず、適当
な溶媒中で、化合物(Ia)および酸性分割剤たる光学活性
酸性化合物を反応させジアステレオマー塩を形成させ
る。光学活性酸性化合物としては、例えば、光学活性
Ｏ,Ｏ'-ジ−アシル酒石酸誘導体のような光学活性酒石
酸誘導体、光学活性Ｎ−アシルアミノ酸のような光学活
性アミノ酸誘導体、式:

【化４０】 [式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水
素基を、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ水素原子、置換基を
有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していて
もよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基
を示すか、あるいはＲ^５とＲ^６が一緒になって置換基を
有していてもよいアルキレン基または置換基を有してい
てもよいメチレンジオキシを示す。＊印は不斉炭素の位
置を示す。]で表される光学活性リン酸誘導体などが挙
げられる。Ｏ,Ｏ’−ジ−アシル酒石酸誘導体のアシル
基として好ましいものは、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル等の低級（Ｃ_1-6）アルカノイ
ル基、ベンゾイル、p-クロルベンゾイル、ナフトイル等
のアロイル基である。Ｏ,Ｏ'-ジ−アシル酒石酸とし
て、最も好ましいのはＯ,Ｏ'-ジ-（ｐ−トルオイル）酒
石酸である。Ｎ−アシルアミノ酸誘導体のＮ−アシル基
として好ましいものは、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル等の低級（Ｃ_1-6）アルカノイ
ル基、ベンゾイル、p-クロルベンゾイル、ナフトイル等
のアロイル基等があげられる。アミノ酸としては、例え
ばα−フェニルグリシンが挙げられる。Ｎ−アシルアミ
ノ酸誘導体として最も好ましいものは、Ｎ−(3,5-ジニ
トロベンゾイル)−α−フェニルグリシンである。式(XI
V)で表される光学活性リン酸誘導体は、特開昭６１−１
０３８８６号、J.Org.Chem., 50, 4508(1985)等に記載
の方法に準じて容易に得ることができ、またいくつかの
化合物は市販品として容易に得ることもできる。具体的
には、例えば、２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４
−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン ２−
オキシド、４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリ
ナン ２−オキシド、４−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２
−ジオキサホスホリナン ２−オキシド、２−ヒドロキ
シ−４−（２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル
−１，３，２−ジオキサホスホリナン ２−オキシド、
２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−（１−ナフチ
ル）−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシ
ドなどが挙げられる。

【００３１】Ａｒで示される「置換基を有していてもよ
い芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」として
は、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、ナフチル等）等が
挙げられる。該「置換基を有していてもよい芳香族炭化
水素基」の「置換基」としては、前記Ｒ¹またはＲ²で示
される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置
換基」と同様のものが同個数用いられる。該「置換基」
として、好ましくは、例えばメチル、エチルなどのＣ
_1-6アルキル基、例えばメトキシ、エトキシなどのＣ_1-6
アルコキシ基、例えば、フッ素、塩素、臭素などのハロ
ゲン原子などから選ばれる１ないし２個が挙げられる。
Ｒ^５およびＲ^６で示される「置換基を有していてもよい
低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、例え
ばＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。該
「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換
基」としては、前記Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を
有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のも
のが同個数用いられる。該「置換基」として、好ましく
は、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素な
ど）、ニトロ、シアノ、Ｃ_1-4アルカノイル（例、アセ
チル、プロピオニルなど）、カルボキシル、Ｃ_1-4アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、Ｃ
_{1 -4}アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、
カルバモイル、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルアミノ
（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニル
アミノ等）などから選ばれる１ないし２個が挙げられ
る。Ｒ^５およびＲ^６で示される「置換基を有していても
よい低級アルコキシ基」の「低級アルコキシ基」として
は、例えばＣ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい低
級アルコキシ基」の「置換基」としては、前記Ｒ¹また
はＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素
基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
「置換基」として、好ましくは、例えばＣ_1-4アルカノ
イル（例、アセチル、プロピオニルなど）、カルボキシ
ル、水酸基、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ等）、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブト
キシカルボニルなど）などから選ばれる１ないし２個が
挙げられる。Ｒ^５およびＲ^６で示される「ハロゲン原
子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げら
れる。Ｒ^５とＲ^６が一緒になって置換基を有していても
よいアルキレン基を示す場合、該置換基を有していても
よいアルキレン基としては炭素数２ないし６の無置換の
アルキレン（ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン）の他、これらのアルキレンの任意
の位置にたとえば、低級アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル等のＣ_1-4アルキル）、低級アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_1-4アル
コキシ）、ニトロ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）などから選ばれる１個または２個の
置換基を有するものでもよい。Ｒ^５とＲ^６が一緒になっ
て置換基を有していてもよいメチレンジオキシ基を示す
場合、該メチレン基が例えばハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基などで置換された
ものでもよい。Ｒ^５およびＲ^６の好ましい例としては、
Ｒ^５およびＲ^６の双方がそれぞれメチル基である場合、
および双方が互いに結合してテトラメチレン基を示す場
合が挙げられる。式(XIV)で表される光学活性リン酸誘
導体の中で、最も好ましいものは２-ヒドロキシ-５，５
-ジメチル-４-(１-ナフチル)-１，３，２-ジオキサホス
ホリナン２-オキシドである。ここで(Ia)に対する酸性
分割剤の使用量は、0.1〜４倍モル、好ましくは0.6〜
２．５倍モルである。またこの時、分割剤と併せて当該
モル比となる様に、塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、あ
るいは酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸など
の有機酸を共存させてもよい。

【００３２】用いる溶媒としては、化合物（Ia）および
酸性分割剤を化学的に変化せしめることなく、かつ生成
するジアステレオマー塩の一方が難溶性であるものがよ
い。例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル類、アセ
トン、2−ブタノン等のケトン類、アセトニトリル等の
ニトリル類、ベンゼン、トルエンといった芳香族炭化水
素類があげられ、これらを単独または、２種以上を混合
して用いることができる。その使用量は、化合物（Ia）
に対して通常１〜１０００倍量、好ましくは１〜１００
倍量である。温度は通常１５℃以上、使用する溶媒の沸
点以下の範囲であればよい。ジアステレオマー塩形成
後、冷却あるいは濃縮することで、一方の塩を晶出させ
ることができる。条件によっては、冷却・濃縮と言った
操作なしに、室温下で放置または攪拌することにより、
容易に難溶性塩が析出する場合もある。晶出した塩は濾
過、遠心分離などの通常の固液分離法により容易に分離
することができる。また、分離した塩の結晶は、必要に
応じて再結晶などそれ自体公知の方法により、純度を高
めることができる。難溶性塩を分離した後の母液は、そ
のままで易溶性塩だけを含む場合もあり、そのままある
いは濃縮後冷却することにより、易溶性塩を分離するこ
ともできる。このようにして得られた塩の分解には公知
のいかなる方法を用いても良く、例えば水溶性溶液中、
アルカリまたは酸で処理することで目的を達することが
できる。通常は水酸化ナトリウム水溶液や炭酸水素ナト
リウム水溶液など水溶性塩基で処理し、遊離した光学活
性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物を、例えば濾過
や遠心分離といった固液分離法、あるいは有機溶媒など
による抽出操作により単離することができる。塩基処理
は通常-１０から２５℃程度で行い、使用する塩基量は
ジアステレオマー塩に対し、１から５モル倍である。か
かる塩基濃度は１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重
量％である。光学活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化
合物を分離した後の塩基性水層を塩酸、硫酸といった酸
を用いて酸性にすることにより、分割剤を回収し、それ
を再使用することも可能である。かくして得られる光学
活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物は、反応液の
まま、あるいは粗製物として次反応に用いることもでき
るが、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグ
ラフィー等）により精製した後用いることもできる。

【００３３】得られた化合物（I）、（XI）および（XI
I）は低毒性であり、(I)、(XI)および(XII)は、例え
ば、神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、
神経変性抑制作用、βアミロイド毒性抑制作用、神経新
生および再生促進作用、神経幹細胞および／または神経
細胞における増殖、分化促進作用等の優れた医薬作用を
有し、ヒトをはじめとする哺乳動物用の医薬として有用
である。また、化合物(I)は、化合物(XI)や(XII)の合成
中間体として有用であるのみならず、過酸化脂質生成抑
制剤としても有用である。より具体的には、化合物
(I)、化合物(XI)および化合物(XII)は、例えば、神経変
性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎
縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳
変性症等）、精神神経疾患（例、精神分裂症等）、頭部
外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、末梢神経
障害（例、糖尿病性神経障害等）等に対して有効であ
り、これらの疾患の予防・治療剤として用いられる。ま
た、化合物(I)は、脳卒中等の循環系疾患や、炎症等の
予防・治療剤として有用である。化合物（I）、（XI）
および（XII）は、例えば、ＥＰ４８３７７２Ａおよび
ＷＯ ００／３４２６２に記載の方法に従い、医薬組成
物や製剤にして、前記疾患の予防・治療剤として使用す
ることができる。

【００３４】

【実施例】以下に実施例および参考例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。 実施例１ ２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−（２，
３，５−トリメチルフェノキシ）−１−プロパノンの製
造 ２、３，５−トリメチルフェノール（１３６．１９
ｇ）、炭酸カリウム（２７６．４ｇ）のジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ，６８１ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−
２−メチル−１−（メチルフェニル）−１−プロパノン
（４２２ｇ）のＤＭＳＯ（６８１ｍＬ）溶液を滴下し、
３５℃で２４時間攪拌した。５５℃に昇温しメタノール
（９５３ｍＬ）ついで水（９５３ｍＬ）を滴下し、５５
℃で３０分間、４０℃で１時間攪拌。析出した結晶をろ
取し、メタノール（２０４３ｍＬ）に懸濁した。水（６
８１ｍＬ）を加え、４０℃で１時間攪拌し析出結晶をろ
取して、標題化合物を得た（２５７．９８ｇ、８７
％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.65(6H, s), 2.05(3H, s), 2.17(3
H, s), 2.20(3H, s), 2.36(3H, s), 6.18(1H, s), 6.55
(1H, s), 7.18(2H, d, J=8.3Hz), 8.23(2H, d, J=8.3H
z)．

【００３５】実施例２ ２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−（２，
３，５−トリメチルフェノキシ）−１−プロパノールの
製造 ２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−（２，
３，５−トリメチルフェノキシ）−１−プロパノン（２
５１．９ｇ）のメタノール（２５１９ｍＬ）懸濁液に、
水素化ホウ素ナトリウム（２５．７ｇ）の０．１ＮＮａ
ＯＨ（２０２ｍＬ）を滴下した。３５℃で３時間攪拌。
氷冷下に1NＨＣｌを加えｐＨ７とした後、メタノールを
留去しトルエン（２０１５ｍＬ）で抽出。抽出液は洗浄
後、溶媒を留去して標題化合物を油状物として定量的に
得た（２５３．７ｇ）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ： 1.11(3H,s), 1.22(3H, s), 2.14(3
H, s), 2.23(3H, s), 2.26(3H, s), 2.34(3H, s), 3.38
(1H, bs), 4.87(1H, s), 6.72(1H, s), 6.75(1H,s), 7.
14(2H, d, J=8.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.3Hz).

【００３６】実施例３ ２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチル
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの製
造 実施例２で得られた２−メチル−１−（４−メチルフェ
ニル）−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−
１−プロパノール（２５３．７ｇ）のトルエン（１２６
０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（７．
５ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間、還流下に１時間攪
拌した。２５℃で１Ｎ ＮａＯＨ（７５６ｍＬ）を加
え、トルエン層を分取し、水で洗浄後溶媒を留去。残留
物をイソプロパノール（１５１１ｍＬ）に溶解し、水
（７５６ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取して標題化
合物を得た（１７６．３３ｇ、７４％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ： 1.01(3H,s), 1.49(3H, s), 1.83(3
H, s), 2.14(3H, s), 2.23(3H, s), 2.30(3H, s), 4.09
(1H, s), 6.72(1H, s), 6.48(1H, s), 6.48-7.05(4H, b
r).

【００３７】実施例４ ５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−
（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾフランの製造 ２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチル
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１
４５ｇ）、酢酸ナトリウム（５０．９ｇ）、アセトニト
リル（２１７５ｍＬ）の混合物に、０〜５℃で臭素（２
９．３ｍＬ）滴下。０〜１０℃で１時間攪拌後、水（７
２５ｍＬ）を加え析出した結晶をろ取し、標題化合物を
得た（１７５ｇ、９４．２％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.01(3H,s), 1.48(3H, s), 1.97(3H,
s), 2.22(3H, s), 2.30(3H, s), 2.39(3H, s), 4.13(1
H, s), 6.50~7.05(4H, br).

【００３８】実施例５ Ｎ−ベンジル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３
−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾフラン−５−アミンの製造 窒素気流下、トルエン（５００ｍＬ）に５−ブロモ−
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチル
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１
００ｇ）とベンジルアミン（３６．５ｍＬ）を加え、酢
酸パラジウム（６２．５ｍｇ）および２，２’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
［（ＢＩＮＡＰ、０．５２ｇ）］を加えさらにｔ−Ｂｕ
ＯＮａ（３７．４５ｇ）を加え、２５℃で２０分間攪拌
後、１０７℃で２４時間攪拌した。７０℃以下で１Ｎ
ＨＣｌ（１６７ｍＬ）、水（１１３ｍＬ）を滴下し、１
０分間攪拌した。有機層を分取し、１０％食塩水で洗浄
後溶媒を留去。残留物をイソプロパノール−水から結晶
化させ、標題化合物を得た（９９ｇ、９２．３％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ： 1.03(3H, s), 1.49(3H, s), 1.80(3
H, s), 2.18(3H, s), 2.26(3H, s), 2.30(3H, s), 3.91
(2H, s), 6.50-7.05(4H, m), 7.22-7.37(5H, m).

【００３９】実施例６ ２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチル
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５
−アミンの製造 Ｎ−ベンジル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３
−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾフラン−５−アミン（８０ｇ）、トルエン（２４０
ｍＬ）、イソプロパノール（８０ｍＬ）の混合物に１０
％Ｐｄ−炭素（５０％含水品、４ｇ）を加え、３５℃、
常圧で接触還元した。反応終了後触媒をろ去した。ろ液
に濃塩酸（１９．２ｍＬ）を加え１０℃以下で１時間攪
拌後、析出した結晶をろ取した。結晶をメタノール（５
６０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）混液に加え、５０℃に
加熱して溶解。ついで２５％アンモニア水を滴下し、ｐ
Ｈ８．５に調製し析出した結晶をろ取して標題化合物を
得た（５４．３２ｇ、８８．６％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ： 0.99(3H, s), 1.47(3H, s), 1.77(3
H, s), 2.12(2H, s), 2.19(3H, s), 2.30(3H, s), 3.20
(2H, bs), 4.08(1H, s), 6.75(2H, b), 6.83-7.04(2H,
m).

【００４０】実施例７ ２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチル
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの製
造 ２−メチルー２−（４−メチルフェニル）プロピオンア
ルデヒド（１．２ｇ）、２，３，５−トリメチルフェノ
ール（０．８４ｇ）のトルエン（８ｍＬ）溶液にトリフ
ルオロメタンスルホン酸（９２．４ｍｇ）を加え、１時
間加熱還流した。冷却後、室温で１ＮＮａＯＨ（５ｍ
Ｌ）を加え３０分攪拌後、有機層を分取し水洗後溶媒を
留去した。残留物をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解
し、水（５ｍＬ）を加え析出結晶をろ取して標題化合物
を得た（１．３ｇ、７５．２％）。

【００４１】実施例８ 実施例７と同様にして以下の化合物を製造した。 １）２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メ
トキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラ
ン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.02(3H, s), 1.48(3H, s), 1.84(3
H, s), 2.13(2H, s), 2.23(3H, s), 3.77(3H, s), 4.07
(1H, s), 6.48(1H,s), 6.40-7.10 (4H, m). ２）２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.02(3H, s), 1.51(3H, s), 1.83(3
H, s), 2.14(2H, s), 2.23(3H, s), 4.12(1H, s), 6.49
(1H, s), 6.40-7.25 (5H, m). ３）３−（４−クロロフェニル）−２，２，４，６，７
−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.02(3H, s), 1.50(3H, s), 1.84(3
H, s), 2.14(2H, s), 2.24(3H, s), 4.09(1H, s), 6.49
(1H,s), 6.40-7.30(5H, m). ４）３−（４−メトキシフェニル）−２，２，５−トリ
メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 0.96(3H, s), 1.55(3H, s), 2.25(3
H, s), 3.80(3H, s), 4.26(1H, s), 6.70-7.02(7H, m). ５）３−（４−メチルフェニル）−２，２，５−トリメ
チル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 0.96(3H, s), 1.55(3H, s), 2.24(3
H, s), 2.33(3H, s), 4.26(1H, s), 6.70-7.15(7H, m). ６）３−フェニル−２，２，５−トリメチル−２，３−
ジヒドロ−１−ベンゾフラン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 0.96(3H, s), 1.57(3H, s), 2.25(3
H, s), 4.27(1H, s), 6.71-7.33(8H, m). ７）３−（４−クロロフェニル）−２，２，５−トリメ
チル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 0.97(3H, s), 1.55(3H, s), 2.25(3
H, s), 4.26(1H, s), 6.66-7.33(7H, m). ８）３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.77(3H, s), 1.78(3H, s), 4.62(1
H, s), 6.73-7.26(8H, m). ９）２，２−ジメチル−３−（４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.78 (3H, s), 1.79(3H, s), 2.32(3
H, s), 4.67(1H, s), 6.70-7.12(8H, m). １０）３−（４−メチルフェニル）−２，２，７−トリ
メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.78 (3H, s), 1.79(3H, s), 2.32(3
H, s), 2.31(3H, s), 4.52(1H, s), 6.66-7.15(7H, m). １１）２−（３−フェニル−４，６，７−トリメチル−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン）スピロ−１‘−
シクロプロパン¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.00-2.05(1H, m), 2.15(3H, s), 2.
20(3H, s), 2.24(3H, s), 2.35-2.45(1H, m), 2.76-2.8
4(2H, m), 3.93(1H, d), 6.56(1H, s), 7.15-7.60(5H,
m).

【００４２】実施例９ Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，２，４，
６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−アミンの製造 窒素気流下、トルエン（１ｍＬ）に５−ブロモ−２，
２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン（１００
ｍｇ）と３，４−ジメトキシベンジルアミン（５６ｍ
ｇ）を加え、酢酸パラジウム（０．３ｍｇ）および
（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフ
ィノ）−１，１’−ビナフチル（２．７ｍｇ）を加え、
さらにナトリウムtert−ブトキシド（３７．５ｍｇ）を
加え、８０℃で１７時間攪拌した。反応液に酢酸エチル
を加えて不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン［１：４］で溶出して標題化合物を得た
（８０ｍｇ、６４．５％）。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ ; 1.03(3H, s) , 1.48(3H,
s) , 1.80(3H, s) , 2.20(3H, s) , 2.25(3H, s) , 2.3
0(3H, s) , 3.83(3H, s) , 3.86(5H, s) , 4.08(1H, s)
, 6.77-7.05(7H, m)．

【００４３】実施例１０ ５，６−ジメトキシ−２−（２，２，４，６，７−ペン
タメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−1−ベンゾフラン−5−イル）イソインドリンの製
造 窒素気流下、トルエン（２ｍＬ）に５−ブロモ−２，
２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン（１００
ｍｇ）と４，５−ジメトキシイソインドリン（６０ｍ
ｇ）とを加え、酢酸パラジウム（１．２５ｍｇ）および
（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフ
ィノ）−１，１’−ビナフチル（１０．４ｍｇ）を加え
た。さらにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７．５
ｍｇ）を加え、８０℃で１５時間攪拌。反応液に酢酸エ
チルを加えて不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン［１：６］で溶出して標題化合物
を得た（６０ｍｇ、４７．２％）。^１ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01(3H, s), 1.48(3H, s), 1.76
(3H, s), 2.17(3H, s), 2.18(3H, s), 2.30(3H, s), 3.
87(6H, s), 4.091H, s), 4.45(4H, s), 6.76~7.06(6H,
m).

【００４４】実施例１１ Ｎ−（（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル）−２，
２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−アミ
ンの製造 窒素気流下、トルエン（１０ｍＬ）に５−ブロモ−２，
２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン（２ｇ）
と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（０．９
４ｇ）を加え、酢酸パラジウム（５ｍｇ）および（Ｓ）
−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）
−１，１’−ビナフチル（４１．６ｍｇ）を加え、さら
にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８６ｇ）を加
え、１０７℃で７時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え
て有機層を１０％食塩水で洗浄後、有機層を減圧濃縮
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン［１：１９］で溶出して
標題化合物を得た（２．１２ｇ、９５．５％）。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ ; 0.98-1.02(3H, m) , 1.41
-1.69(9H, m) , 2.08-2.31(9H, m) , 3.96-4.16(2H, m)
, 6.5-7.02(4H, m) , 7.14-7.29(5H, m)．

【００４５】実施例１２ Ｎ−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）−２，
２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−ア
ミンの製造 窒素気流下、トルエン（１０ｍＬ）に５−ブロモ−２，
２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（２ｇ）
と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（０．９
４ｇ）を加え、酢酸パラジウム（５ｍｇ）および（Ｓ）
−（−）−２，２‘−ビス（ジフェニルフォスフィノ）
−１，１’−ビナフチル（４１．６ｍｇ）を加え、さら
にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８６ｇ）を加
え、１００℃で６時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え
て有機層を１０％食塩水で洗浄後、有機層を減圧濃縮
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン［１：１９］で溶出して
標題化合物を得た（２．１３ｇ、９６．０％）。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ ; 0.98-1.02(3H, m) , 1.41
-1.69(9H, m) , 2.08-2.31(9H, m) , 3.96-4.16(2H, m)
, 6.5-7.02(4H, m) , 7.14-7.29(5H, m)．

【００４６】参考例１ （＋）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４
−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフ
ラン−５−アミンの製造 （＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（１９３６ｇ）のイ
ソプロピルアルコール（１４．８Ｌ）懸濁溶液を、７５
℃に加熱して溶解した。ついで２，２，４，６，７−ペ
ンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（１８５０ｇ）
のトルエン（９２５０ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で１
０分間攪拌した。６７〜６９℃で３０分間攪拌し、室温
（２５〜３０℃）まで冷却して析出した結晶をろ取し
た。トルエン−イソプロピルアルコール（５：１）で洗
浄してジアステレオマー塩を得た（２２３４ｇ）。 融点 １９３−１９４℃.［α］_D = +７９．２゜（Ｃ＝
１．０，MeOH）.¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ: 0.88(3H, s), 1.37(3H, s), 2.01
(3H, s), 2.05(3H, s), 2.24(3H, s), 2.39(6H, s), 4.
08(1H, s), 5.80(2H, s), 7.03-7.26(6H, m), 7.27(4H,
d, J=8.0), 7.89(4H, d, J=8.0). ジアステレオマー塩のメタノール（１２．０２５Ｌ）溶
液を４５℃に加熱し、２５％アンモニア水を滴下してｐ
Ｈ８．５に調製。５０℃で１０分攪拌し、水（３１０５
ｍＬ）を加えた。結晶が析出し始めた後、さらに水（４
１６３ｍＬ）を加え５０℃で１時間、２５〜３０℃で１
時間攪拌した。結晶をろ取し５０％メタノールで洗浄し
て、標題化合物を得た（８０５．１ｇ、４３．５％）。 融点 ９１−９２℃.［α］_D = +５．２゜（Ｃ＝１．
０，MeOH）.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.01(3H, s), 1.48(3H, s), 1.79(3
H, s), 2.14(3H, s), 2.20(3H, s), 2.31(3H, ), 3.08
(2H, bs), 4.10(1H, s), 6.60-7.10(4H, m).

【００４７】参考例２ （Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−（２，２，
４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イ
ル）イソインドリンの製造 １，２−ビスクロロメチルベラトロール（６７５．９
ｇ）のトルエン（４０００ｍＬ）溶液に、（＋）−２，
２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−ア
ミン（８００ｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
（９４３．２ｍＬ）のトルエン（３８６７ｍＬ）溶液を
窒素気流下、加熱下（内温１００℃）に４．５時間で滴
下した。滴下終了後さらに１００℃で１時間攪拌。０．
５Ｎ ＨＣｌ（１６００ｍＬ）を加え振り混ぜた後、有
機層を分取し、水洗後内温４５℃でメタノール（１０４
０ｍＬ）を加え、さらに濃塩酸（３３３．６ｍＬ）を滴
下した。結晶が析出した。５０℃で３０分攪拌した後、
５℃で１時間攪拌後、結晶をろ取し、トルエンついで５
０％エタノールで洗浄して、（Ｒ）−（＋）−５，６−
ジメトキシ−２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル
−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾフラン−５−イル）イソインドリン塩酸塩を得
た（１１１９ｇ、８３．６％）。本塩酸塩を９０％エタ
ノール（５６００ｍＬ）、濃塩酸（１１０ｍＬ）混液に
溶解し、２，６−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシト
ルエン（８．０ｇ）を加え、５０℃で６．２５％アンモ
ニア水を滴下して、ｐＨ８．０に調製後、水（６４０ｍ
Ｌ）を加えた。５０℃で３０分攪拌後、室温で１時間攪
拌し、析出した結晶をろ取。７０％エタノールで洗浄
し、標題化合物を得た（９３５ｇ、７５．５％）。 融点 １５７−１５９℃.［α］_D = + ６２．３゜(C=0.
488, MeOH).¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.01(3H, s), 1.48(3H, s), 1.76(3
H, s), 2.17(3H, s), 2.18(3H, s), 2.30(3H, s), 3.87
(6H, s), 4.09(1H, s), 4.45(4H, s), 6.76-7.06(6H,
m).

【００４８】

【発明の効果】以上記載したごとく、本発明によれば、
従来の方法よりも少ない工程数で、かつ穏和な反応条件
下に、２，３−ジヒドロベンゾフラン環に良好な位置選
択性で置換基を導入できる。したがって、本発明によ
り、副反応が抑えられ、工程全体としてより高収率が達
成される医薬として有用なベンゾフラン誘導体の工業的
生産に好適な新規製造法が提供できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C037 PA03 PA04 4C063 AA01 BB01 CC79 DD07 EE01 4H006 AA01 AA03 AB84 FC52 FE11

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
   原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
   基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１
   とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していて
   もよい３ないし８員同素または複素環を形成していても
   よく、Ｙはハロゲン原子を示し、Ａ環はＹ以外に、さら
   に置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環は
   置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表さ
   れる化合物またはその塩を、式： 【化２】ＷＨ 〔式中、Ｗは(i）式： 【化３】 (式中、Ｃ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
   示し、Ｄ環はハロゲンまたは置換基を有していてもよい
   炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素
   複素環を示す。)で表される基または（ii）式： 【化４】 (式中、Ｒ^３は（１）水素原子、（２）置換基を有して
   いてもよい芳香族基で置換され、かつさらに置換基を有
   していてもよい脂肪族炭化水素基または（３）置換基を
   有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、
   Ｒ^４は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
   またはアシル基を示し、あるいはＲ^３とＲ ^４は隣接する
   窒素原子と共に置換基を有していてもよい４ないし８員
   含窒素環を形成していてもよい。)〕で表される化合物
   またはその塩と反応させ、要すれば脱保護することを特
   徴とする、式： 【化５】 〔式中、Ａ環はＷ以外にさらに置換基を有していてもよ
   いベンゼン環を示し、他の記号は前記と同意義を示
   す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。
2. 【請求項２】 Ｗが２，３−ジヒドロベンゾフラン環の
   ５位に位置する化合物またはその塩を製造する請求項１
   記載の製造法。
3. 【請求項３】 式： 【化６】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
   原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
   基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１
   とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していて
   もよい３ないし８員同素または複素環を形成していても
   よく、Ａ環はＲ^３ＨＮ以外にさらに置換基を有していて
   もよいベンゼン環を示し、Ｂ環は置換基を有していても
   よいベンゼン環を示し、Ｒ^３は（１）水素原子、（２）
   置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつさ
   らに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または
   （３）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するア
   シル基を示す。〕で表される化合物またはその塩を製造
   する請求項１記載の製造法。
4. 【請求項４】 式： 【化７】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
   原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
   基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１
   とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していて
   もよい３ないし８員同素または複素環を形成していても
   よく、Ｙはハロゲン原子を示し、Ａ環はＹ以外に、さら
   に置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環は
   置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表さ
   れる化合物またはその塩が、式： 【化８】 〔式中、Ｙ’は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ａ
   環はＹ’以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼ
   ン環を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表さ
   れる化合物またはその塩を、酸の存在下に閉環反応に付
   し、Ｙ’が水素原子の場合は反応生成物をさらにハロゲ
   ン化して製造される請求項１記載の製造法。
5. 【請求項５】 式： 【化９】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
   原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
   基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１
   とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していて
   もよい３ないし８員同素または複素環を形成していても
   よく、Ｙ’は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ａ環
   はＹ’以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼ
   ン環を示し、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン
   環を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式： 【化１０】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
   合物またはその塩を還元反応に付して製造される請求項
   ４記載の製造法。
6. 【請求項６】 式： 【化１１】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
   原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
   基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１
   とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していて
   もよい３ないし８員同素または複素環を形成していても
   よく、Ｙ’は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ａ環
   はＹ’以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼ
   ン環を示し、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン
   環を示す。〕で表される化合物またはその塩が、式： 【化１２】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
   合物またはその塩と、式： 【化１３】 〔式中、Ｘはハロゲン原子またはＯＳＯ_２Ｒ（ＲはＣ
   _１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ
   _６−１４アリール基を示す。）を示し、他の記号は前記
   と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを
   塩基の存在下に反応させて製造される請求項５記載の製
   造法。
7. 【請求項７】 式： 【化１４】 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
   原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
   基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１
   とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していて
   もよい３ないし８員同素または複素環を形成していても
   よく、Ｙはハロゲン原子を示し、Ａ環はＹ以外に、さら
   に置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環は
   置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表さ
   れる化合物またはその塩が、式： 【化１５】 〔式中、Ｙ’は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ａ
   環はＹ’以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼ
   ン環を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表さ
   れる化合物またはその塩と、式： 【化１６】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
   合物またはその塩とを酸の存在下に反応させ、Ｙ’が水
   素原子の場合は反応生成物をさらにハロゲン化して製造
   される請求項１記載の製造法。
8. 【請求項８】 ２−メチル−１−（４−メチルフェニ
   ル）−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−１
   −プロパノン。
9. 【請求項９】 ２−メチル−１−（４−メチルフェニ
   ル）−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−１
   −プロパノール。
10. 【請求項１０】 ５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペ
    ンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジ
    ヒドロ−１−ベンゾフラン。
11. 【請求項１１】 Ｎ−ベンジル−２，２，４，６，７−
    ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−
    ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン。