DE1816046A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen

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Shigeho Inaba
Kikuo Ishizumi
Takahiro Izumi
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Isamu Marayama
Kazuo Mori
Tadashi Okamoto
Hisao Yamamoto
Michihiro Yamamoto
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Description

  • "Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen" Priorität: 25. Dezember 1967, Japan, Anmelde-Nr. 83 473/67 9. April 1968, Japan, 23 609/68 Aus der britischen Patentschrift Nr. 985 683 und der USA.-Patentschrift 3 202 699 ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederon Alkylrest und R2 und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Al@ kyl- oder Alkoxyrest, einen Halogenalkylrest, eine Nitro- oder niedere Alkylsulfonylgruppe bedeuten, und deren Salzen bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2-Benzyloxycarbonylglycylamid-benzophenon der allgemeinen Formel III in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart von Essigsäure mit einem Halogenwasserstoff behandelt und anschliessend das erhaltene Glycylamid der allgemeinen Formel Iv in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Base auf einen pH-Wert von mindestens 7 einstellt, um den Ringschluss zum Benzodiazepin zu erreichen.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I zu schaffen, bot den qiesR Verbindungen ohne Abtrennung deb Glycylamids der allgemeinen Formel IV und Behandlung mit einer Base unmittelbar erhalten werden können.
  • Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Bensodiazepinen der allgemeinen Formel I und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man (a) ein Indolderivat der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt und (b) das erhaltene 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-benzophenon der allgemeinen Formel III in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, in saurem Nediun mit einer Säure zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz durch Umsetzung mit einer alkalisch reagierenden Verbindung die Base in Freiheit setzt und diese gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure wieder in ein Salz berführt.
  • Es ist überraschend, dass man im erfindungsgemässen Verfahren die Ringschlussreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel III zum Benzodiazepin unter sauren Bedingungen durchführen kann.
  • Diese Reaktion verläuft in praktisch quantitativer Ausbeute.
  • Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneimittel, die als Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Srasmolytika und Hypnotika verwendet; werden, Einige der Salze sind wasserlöslich und eignen sich daher zur Herstellung von Injektionspräparaten.
  • Beispiele für die in der Stufe (a) verwendeten Oxydationsmittel sind Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure und Perbenzoesäure, sowie Chromsäure und Ealiumpermanganate Das Verfahren der Erfindung ist jedoch nicht auf die vorgenannten Oxydationsmittel beschränkt. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung glatt bei Raumtemperatur, sie kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeftihrt werden, Das bevorzugte Oxydationsmittel ist Chromsäure oder Ozon.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittela durchgeführt. Die Art des verwendeten Ldsungsmittels hängt von der Art des Oxydationsmittels ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäuer. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Nenge verwendet. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab.
  • Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure als Oxydationsmittel verwendet man vorzugsweise die 2- bis 9-falrhe stöchiometrische Menge an Chromsäureanhydrid und führt die Umsetzung bei Raumtemperatur durch. Das Indolderivat der allgemeinen Formel II wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxydationsmittel unter Rühren versetzt. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet.
  • Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Indolderivat der allgemeinen Formel II wird in einem Lösungsmittel, wie Ameiensäureg ssigäure oder Tetrachlorkohlenstoff,gelöst oder auspendiert und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.
  • Beispiele für die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Benzophenone der allgemeinen Formel III sind: 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-benzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-chlorbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-brombenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-3-chlorbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-4 (oder 6)-chlorbenzophenon, 2«Beneyloxyearbonylglycylamido-5-nitrobenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-methylbenzophenon, 2-Bensyboxyearbonylgycylamido"5-nethoxgbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-trifluormethylbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-methylsulfonylbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-2',5-dichlorbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-chlor-2'-trifluormethylbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-chlor-4'-methylbenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-chlor-4'-methoxybenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-2'-nitrobenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-2',5-dinitrobenzophenon, 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-2'-fluor-5-nitrobenzophenon, 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-5-chlorbenzophenon, 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-5-chlor-2'-fluorbenzophenon, 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-5-nitrobenzophenon, 2-N-Methyl-(benzyloxyoarbonylglycylamido)-5-nitro-2'-fluorbenzophenon, 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-2'-fluorbenzophenon, 2-N-Äthyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-5-chlorbenzophenon und 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-5-trifluormethylbenzophenon.
  • Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel II können z.B.
  • durch Umsetzung eines entsprechenden 2-(Aminomethyl)-3-phenylindol der allgemeinen Formel Y in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit Carbohenzoxychlorid hergestellt werden. So versetzt man z.B. eine Lösung von 6,8 g 1-Methyl-2-(aminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol und 3 g Triäthylamin in 60 ml Benzol tropfenweise und unter Kühlung mit 5,1 g Carbobenzyloxychlorid. Das Gemisch wird bei Raumtomperatur gerührt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Eine wässrige Suspension der Kristalle wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, und unlöaliche Stoffe werden abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle werden in Äthylacetat gelöst und von unlöslichen Stoffen abfiltriert, Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Min erhält das 1-Methyl-2-(benzyloxycarbonylmethyl)-3-phenyl-5-chlorindol, das naeh Umkristallisation aus Äthanol bei 169 bis 171?<£ schmilzt.
  • Die Verfahrensstufe (b) wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Essigsäure durchgeführt. Die bevorzugte Säure ist eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure. Das 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-benzophenon der allgemeinen Formel III wird in einem Lösungsmittel und in Gegenwart der vorgenannten Säure gelöst0 Gegebenenfalls wird das Gemisch erwärmt bie alles in Lösung gegangen ist. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur. Im allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, das Reaktionsgemisch zu erhitzen. Das Benzodiazepin der allgemeinen Formel 1 kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, isoliert werden0 Die Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1 Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird zu einem Gemisch aus 3,9 g 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-5-chlor-3-phenylindol und 40 ml Eisessiggegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt, danach in 200 ml Wasser eingegossen, unter Kühlung und Rühren mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-chlorbenzophenon vom F. 116 bis 117°C.
  • Beispiel 2 Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-Methyl-2-benzyloxycarbonyleminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol,erhält man das 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-5-chlorbenzophenon als gelbes Öl.
  • Beispiel 3 In eine gerührte Suspension von 2 g 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-5-chlor-1-methyl-3-phenylindol in 20 ml Eisessig wird 3 Stunden bei 20 bis 25°C oz@nhaltiger Sauerstoff eingeleitet.
  • Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 2-N-Methyl-(benzyloxycarbonylglycylamido)-benzophenon als gelbes Öl. Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist identisch mit dem des Produktes von Beispiel 2.
  • Beispiel 4 Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-3-phenylindol, erhält man das 2-Benzyloxycarbonylglycylamidobenzophenon, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 116 bis 117°C schmilst.
  • Beispiel 5 Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl -3-phenyl-5-trifluormethylindol,erhält man das 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-trifluormethylbenzophenon, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 128 bis 130°C schmilzt.
  • Beispiel 6 Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-5-methoxy-3-phenylindol,erhält man das 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-methoxybenzophenon, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan bei 130 bis 132°C schmilzt.
  • iai? Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol erhält man das 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-2',5-dichlorbenzophenon, das nach Umkristallisation aun einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 148 bis 149°C schmilzt.
  • Beispiel 8 Ein Gemisch aus 226 g Bromwasserstoff in 20 ml Essigsäure und 1,4 g 5-Chlor-2-(N-methylbenzyloxycarbonylglycylamido)-benzophenon wird bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung 8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab destilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit einem Gemisch aus Äther und Acetonitril gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,07 g 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrobromid. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 262 bis 263°C (Zersetzung).
  • Das Hydrobromid wird mit Natronlauge versetzt. Hierbei wird das 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhalten, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 130 bis 132°C schmilzt.
  • Beispiel 9 Ein Gemisch aus 2,6 g Bromwasserstoff in 20 ml Essigsäure und 1,4 g 5-Chlor-2-(N-methylbenzyloxycarbonylglycylamido)-benzophenon wird bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wird Uber Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristaflisiert Das erhaltene 7 Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on schmilzt bei 130 bis 132°C.
  • Beispiel 10 Gemäss Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-chlorbenzophenon, erhält man das 7^Chlor 5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und dessen Hydrobromid.
  • Beispiel 11 Gemäss Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2-Bensyloxycarbonylglycylamido-benzophenon, erhält man das 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und dessen Hydrochlorid.
  • Gemäss Beispiel 8@ jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-methoxybenzophenon erhält man das 7-Methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und dessen Hydrobromid.
  • Beispiel 13 Gemäss Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-2',5-dichlorbenzophenon, erhält man das 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und dessen Hydrobromid.
  • Beispiel 14 Gemäss Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-5-trifluormethylbenzophenon, erhält man das 5-Phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und dessen Hydrobromid.
  • Beispiel 15 Eine Lösung von 1,5 g Chromsäureanhydrid in 1,5 ml Wasser wird unter Eiskühlung und Rühren zu einem Gemisch aus 2 g 2-Bensyloxycarbonylaminomethyl-@-methyl-5-nitro-3-phenylindol und 20 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniak lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, Der ölige Rückstand wird mit 50 ml Eisessig versetzt, der mit Bromwasserstoff gesättigt ist.
  • Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, und schliesslich wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther angerieben, die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält das 1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onhydrobromid vom F. 160 bis 165°C (Zersetzung).
  • Das Hydrobromid wird mit Natronlauge behandelt und in das 1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on überführt, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 156 bis 157°C schmilzt.
  • Beispiel 16 Gemäss Beispiel 15, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylaminomethyl-1-methyl-5-chlor-3-phenylindol, erhält man das 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und dessen Hydrobromid.
  • Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden noch folgende Verbindungen hergestellt: 7-Brom-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 9-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 8- (oder 6)-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Methylsulfonyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
  • 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-5-(o-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-5-(p-tolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-5-(p-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Nitrophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Nitro-5-(o-nitrophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Nitro-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzoo diazepin-2-on, 5-(e-Fluorphenyl)-1-methyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Fluorphenyl)-1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-7-methylsulfonyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-1-äthyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 5-Phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Claims (1)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R2 und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-'oder Alkoxyrest, einen Halogenalkylrest, eine Nitro- oder niedere Alkylsulfonylgruppe bedeuten,und ihren Salzen, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man (a) ein Indolderivat der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben mit einem Oxydationsmittel behandelt und (b) das erhaltene 2-Benzyloxycarbonylglycylamido-benzophenon der allgemeinen Formel III in saurem Modium mit einer Säure zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz durch Umsetzung mit einer alkalisch reagierenden Verbindung die Base in Freiheit setzt und diese gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure wieder in ein Salz überführt.
2, Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r oh g e k e n n -z e i o h n e tE dass man in Stufe (a) als Oxydationsmittel Chromsäure oder Ozon verwendet.
3, Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r o h g e k e n u n n -z e i c h n e t, dass man in Stufe (b) die Umsetzung mit Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff in Essigsäure durchführt.
DE19681816046 1967-12-25 1968-12-20 Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen Pending DE1816046A1 (de)

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