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1-Aminoäthylindole und ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer
Herstellung Priorität: 25. Januar 1969, Japan, Nr. 5573 : 5574 13. Mai 1969, Japan,
Nr. 37 159/69 9. Juni 1969, Japan, nr. 45 690/69 Die Erfindung betrifft 1-Aminoäthylendiole
der allgemeinen Formel (I)
in der R1 und R2 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen
Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trihalogenmethylgruppe,
eine Nitro- oder Aminogruppe, R3 und R4 jeweils ein-Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen und A eine Carbonyl oder Methylengruppe bedeuten und n den
Wert O, 1 oder 2 hat, und ihren Säureadditionssalzen.
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Die 1.-Aminoäthylindole der vorstehenden allgemeinen Formel I sind
-wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen
Formel II
in der R1, R2, R3, R4, A und n die vorstehende Bedeutung haben, die als Tranquilizer,
Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika verwendet werden können.
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Beispiele für Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jod-.
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atome. Die Alkyl- und Alkoxyreste umfassen unverzweigte und verzweigte
Reste, wie die Methyl Äthyl-, n-Propyl-, isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-,
Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-,
lsopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-
und tert.-Butoxygruppe. Die bevorzugte Trihaiogenmethylgruppe ist die Trifluormethylgruppe.
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Der Rest -CnH2n-bedeutet einem unverzweigten oder vorzweigten Alkylenrest,
wie die Methylen-, thylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, Trimethylen-, l-Methyltrimethylen-
und 2-Metryltrimethylengruppe.
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Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung der verschiedensten
Benzodiazepine bekannt. So erhält man in l-Stellung nichtsubstituierte Benzodiazepine
durch Umsetzung eines 2-Aminobenzophenons mit Glycin-hydrochlorid oder Glycinäthylester.
Anschliessend wird das in l-Stellung unsubstituierte Benzodiazepin mit einem Alkylhalogenid
in Gegenwart von Natriumhydrid und in Dimethylformamid alkyliert; vergl. Sternbach
et al., J. Med.
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Chem. 1962, Seite 815, belgische Patentschrift 692 621, deutsche
Patentschrift 1 145626 und L.H. Sternbach et al., J. Nach Chem., Band 26, Seite
4 936 (1961). Nach diesem Verfahren ist es nicht möglich,eine grössere Vielzahl
von Benzodiazepinen herzustellen. Die verschiedensten Benzodiazepine lassen sich
durch Umsetzung von o-Halogenacetamidobenzophenonen mit Ammoniak herstellen; vergl.
L.H. Sternbach et al., ;. Org.
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Chem. Band 27, Seite 3 788 (1962) und deutsche Patentschrift 1 136
709 sowie J. Med. Chem., Band 6, Seite 261.
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Die vorstehend beschriebenen Verfahren haben verschiedene Nachteile.
Infolge sterischer Einflüsse ist die Ausbeute bei der Ringschlussreaktion sehr unterschiedlich.
Unter bestimmten Bedingungen bildeten sich bei der Ammonolyse der o-Halogenacetamidobenzophenone
die entsprechenden 3-Amino-4-phenyl-2(1H)-chinolone.
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Aufgabe der Erfindung war es, neue Zwischenprodukte zur wirtschaftlichen
Herstellung der Benzodiazepine der vorstehenden allgemeinen Formel II zur Verfügung
zu stellen.
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Die l-Aminoäthylindole der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen,
die sich erfindungsgemäß durch Reduktion von l-Cyanmethylindolen der allgemeinen
Formel III
in der R1, R2, R3sR4 und n die vorstehende Bedeutung haben, herstellen lassen. Die
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls neue Verbindungen, die sich
durch Alkylierung eines Indols der allgemeinen Formel IV
in der R1,,R2' h3, R4 und n die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenacetonitril
herstellen Die Benzodiazepine werden also schematisch nach folgender Reaktionsgleichung
hergestellt:
Sämtliche vorgenannten Verbindungen können glatt und In hoher Ausbeute
erhalten werden.
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Die verfahrensgemäss eingesetzten Indol der allgemeinen Formel .1V
können durch Amidierung der entsprechenden Indol-2-carbonsäuren hergestellt werden,
die in der westdeutschen Offenlegungsschrift Nr. P 1 814 332.3 bes'chriebensind,
die am 16. Oktober 1969 veröffentlicht wurde.
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werden Die Indole der allgemeinen Formel IV/mit einem Halogenacetonitril
der allgemeinen Formel V XL CH2 - ON. (V) alkyliert, in der X ein Halogenatom bedeutet.
Das Halogenacetonitril wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet. Die
Umsetzung kann in Gegenwart einer Base oder mit einem Metallsalz des Indols durchgeführt
werden. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkali- und Erdalkalimetallhydride,
Àlkali- und Erdalkalimetallhydroxyde, -amide und -alkoholate, Ålkalimetallalkyl-
und -arylverbindungen, organische Amine, wie Triäthylamin, Dimethylanilin und Pyridin.
Vorzugsweise wird als Base Natriumhydrid, Lithiurnhydrid, Natriumamid, Kaliumamid,
Lithiumamid, Butyllithium, Phenylnatrium und Phenyllithium verwendet. Die- Umsetzug
wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind
Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan und Tetrahydrofuran. Die Umsetzung
wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 150°C durchgeführte Gelegentlich
kann die Reaktionstemperatur auch oberhalb oder
unterhalb dieses
Bereiches liegen.
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Beispiele für - herstellbare 1-Cyanmethylindole sind: J.
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1-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenylindol, l-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol,
1-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-bromindol, 1-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-methoxindol,
1-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol, l-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcårbamoylj-3-phenyl-5-trifluormethylindol,
l-Cyanmethyl-2-carbamoyl-3-phenylindol, 1-Cyanmethyl-2-carbamoyl-3-phenyl-5-clorindol,
l-Cyanmethyl-2-carbamoyl-3-phenyl-5-methoxyindol, l-Cyanmethyl-2-carbamoyl-3-phenyl-5-methylindol,
l-Cyanme thyl-2-carbamoyl-3-phenyl- 5-tri fluormethylindol, l-Cyanmethyl-2-carbamoyl-3-phenyl-5-nitroindol,
l-Cyanmethyl-2-carbamoyl-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol, l-Cyanmethyl-2-(N,N-diathylcarbamoyl3-3-phenylindol,
1-Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol, 1-Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-trifluormethylindol,
l-Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-bromindol, l-Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-5-phenyl-5-nitroindol,
l-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-to-fluorphenyl)-5-nitroindol, a-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarba.noyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol,
1-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol,
l-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol,
l-Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-5"(o-chlorphenyl)-5-chlorindol, l-Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol,
l-Cyanmethyl-2-(N-methylcarbamoyl)-3-phenylindol, l-Cyanmethyl-2-(N-methylcarbamoyl)-3-phenyl
5-chlorindol, 1-Cyanmethyl-2-(N,N-methylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol, l-Cyanmethyl-2
(N-methylcarbamoyl)-3-phenyl-5-methoxyindol, 1-Cyanmethyl-2-(N,N-äthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol,
1-Cyanmethyl-2-(N,N-äthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol, l-Cyanmethyl-2-(N-methyl-N-äthylcarbamoyl)-3-phenylindol,
1-Cyanmethyl-2-(N-methyl-N-äthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol, 1-Cyanmethyl-2-(N,N-dipropylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol,
l-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-3-phenyl-5 chlor indol 1-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-3-phenyl-5-phenylindol,
l-Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoylmethyl)-3-phenylindol, 1-Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoylmethyl)-3-phenyl-5-chlorindol,
l-qyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbanioyläthyl )-3-phenyl-5-chlorindol, l-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoylpropyl
)-3-phenyl-5-chlor--indol, 1-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-3-phenyl-5-methoxyindol,
l-CJanmethyl-2-(N,N-di-n-butylcarbamoyl)-3-phenylindo]
und 1-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-n-butylindol, Die erhaltenen
l-Cyanmethylindote der allgemeinen Formel III können zu den entsprechenden l-Aminoåthylindolderivaten
der allgemeinen Formel II durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel reduziert
werden, das zumindest die Cyangruppe in die entsprechende Aminomethylgruppe reduziert0
Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators,
Alkalimetalle in Alkanolen, wie Natrium in Äthanol oder Natrium in Butanol, komplexe
Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder das Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid
und Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid oder ,Natriumborhydrid
und Bortrifluorid, sowie Borhydride, wie Diboran.
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Bei der Reduktion kann auch eine Carbonylgruppe und bzw. oder eine
Nitrogruppe, die durch den Rest R1. oder R2 bezeichnet ist, in der allgemeinen Formel
III auch in eine Methylen- bzw, Aminogruppe reduziert werden, je nach der Art des
eingesetzten l-Cyanmethylindols und des verwendeten Reduktionsmittels. Andererseits
ist es möglich, das 1-Cyanmethylindole selektiv mit einem geeigneten Reduktionsmittel
und unter gesteuerten Reaktionsbedingungen, z.B. durch Verwendung einer bestimmten
Menge des Reduktionsmittels und durch Arbeiten bei einer bestimmten Reaktionstemperatur,
zu reduzieren.
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Bei der Reduktion durch katalytische Hydrierung werden als Katalysatoren
z.B. Palladium-, Nickel-, Kobalt- oder Platinkatalysatoren verwendet, wie Palladium-auf-Kohle,
Raney-Nickel, Raneykobalt, Nickelborid oder Platinoxyd. Die Hydrierung wird in Gegenwart
eines
Lösungsmittels, w-ie Wasser, einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol,
Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Benzol oder Essigsäure, oder einem Lösungsmittelgemisch
durchgeführt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen
in einem offenen Gefäss oder einem geschlossenen Gefäss und unter Druck durchgeführt
werden.
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Bei Verwendung von,Lithiumaluminiumhydrid oder einem gemischten Hydrid,
z. B. einer Mischung von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, kann man das
1-Cyanmethylindol der allgemeinen Formel III züm entsprechenden l-Aminoäthylindol
der allgemeinen Formel II reduzieren, in der A eine Methylengruppe bedeutet. Die
Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wie Äther, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder deren Gemisch, Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen im
Bereich von 50°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
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Die l-Cyanmethylindole der allgemeinen Formel III, in denen R1 eine
Nitrogruppe bedeutet, können zu den entsprechenden l-Aminoäthylindolen der allgemeinen
Formel II reduziert werden, in denen -R1 eine Nitrogruppe bedeutet, wenn man Reduktionsmittel
verwendet, die selektiv die Cyangruppe zur Aminomethylgruppe reduzieren. Beispiele
für geeignete Reduktionsmittel sind Diobran, Natriumborhydrid in Gegenwart eines
Metalihalogenide, wie Aluminiumchlorid, Lithiumbromid oder Kobaltchlorid, oder in
Gegenwart-von Bortrifluorid, oder mit Natriumhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid,
Bei Verwendung von Diboran wird dieses als Gas in das Reaktionagemisch eingeleitet
oder im Reaktionssystem erzeugt, Z.B. kann die Reduktion mit Diboran bewirkt werden,
das aus Natriumborhydrid und 3ortrifluorid oder Quecksilber(II)-chlorid im
Reaktionssystem
erzeugt wurde. ie Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels,
wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther oder Diäthylenglykoldimethyläther od:er einem
Gemisch dieser Lösungsmittel, bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen-unterhalb
Raumtemperatur oder darüber durchgeführt.
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Man kann auch eine Aminogruppe, die durch den Rest R1, R2; R3 oder
R4 wiedergegeben st, und die gegebenenfalls durch Reduktion einer Nitrogruppe gebildet
wurde, diazotieren und anschliessend die Diazoniumgruppe zu einem Halogenatom verkochen.
Diese Massnahme kann nach der vorstehend beschriebenen Reduktion durchgeführt werden.
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Die 1-Aminoäthylindole der allgemeinen Formel II werden in Form ihrer
freien Basen oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze werden durch Umsetzung
der freien Basen mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff,
Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie
Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder Citronsäuren erhalten.
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Beispiele für - herstellbare l-Aminoäthylindole sind: l-Aminoäthyl-2-(
NJ N-dimethylaminomethyl)-3-phenylindol, 1-Aminoäthyl-2-aminomethyl-3-phenylindol,
1-Aminoäthyl-2-(N,N-dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol, 1-Aminoäthyl-2-(N,N-dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-trifluormethylindol,
l-Aminoäthyl-2-(N-äthylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindsl, l-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-phenylindol,
1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol,
1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol, 1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol,
1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-phenylindol, 1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-phenylindol,
1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol, 1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol,
1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol, 1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-phenyl-5-methoxyindol,
1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-phenyl-5-methylindol, 1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol,
1-Aminoäthyl-2-carbamoyl-3-phenylindol, 1-Aminoäthyl-2-carbamoyl-3-phenyl-5-chlorindol,
1-Aminoäthyl-2-carbamoyl-3-phenyl-5-methoxyindol, 1-Aminoäthyl-2-carbamoyl-3-phenyl-5-methylindol,
1-Aminoäthyl-2-carbamoyl-3-phenyl-5-trifluormethylindol, 1-Aminoäthyl-2-carbamoyl-3-phenyl-5-nitro-indol,
1-Aminoäthyl-2-carbamoyl-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol, 1-Aminoäthyl-2-(N-methylcarbamoyl)-3-phenyl-phenylindol,
1-Aminoäthyl-2-(N-methylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol, 1-Aminoäthyl-2-(N-methylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol,
1-Aminoäthyl-2-(N-methylcarbamoyl)-3-phenyl-5-methoxyindol, 1-Aminoäthyl-2-(N-äthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol,
1-Aminoäthyl-2-(N-äthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol, 1-Aminoäthyl-2-(N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-phenylindol,
1-Aminoäthyl-2-(N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol, 1-Aminoäthyl-2-(N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-methoxyindol,
1-Aminoäthyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol,
1-Aminoähtyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol, 1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol,
1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-trifluormethylindol, 1-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-bromindol,
l-Aminoäthyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol, l-Aminoäthyl-2-(N,N-dimethylcärbamoyl
)-3-(p-chlorphenyl )-5-nitroindol, 1-Aminoäthyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-nitroindol,
l-Aminoäthyl-2-(N-methyl-N-äthylcarbamoyl)-3-phenylindol, l-Äminoäthyl-2-(N-methyl-N-äthylcarbamoyl
)-3-phenyl-5-chl,orindol, 1-Aminoäthyl-2-(N,N-dipropylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol
und 1-Aminoäthyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-trifluormethylindol.
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Die werden l-Aminoäthylindole der allgemeinen Formel I oder deren
Salze/ durch Umsetzung mit einem Oxydationamittel in die entsprechenden Benzodiazepine
der allgemeinen Formel II überführt. Geeignete Oxydationsinittel sind z.B. Ozon,
Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigäsure doer Perbenzoesäure,
Chromsäure und Kaliumpermanganat. Die bevorzugten Oxydationsmittel sind Chromsäure
und Ozon. Das Oxydationsmittel wird in mindestons stöchiometrischer Menge verwendet;
Die Umsetzung wird vorzugsweise
in Gegenwart eines Lösungsmittels
oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels
hängt vom verwendeten Oxydationsmittel abO Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser,
inerte organische Lösungsmittel, wie- Essigsäure, Propionsäure, Äthanol, Äthanol,
Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Schwefelsäure,
sowie LösungsmittelgemischeO Die Oxydationsreaktion kann bei Temperaturen von -50
bis-+2000C durchgeführt werden. Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure wird
die Umsetzung im allgemeinen bei Raumtemperatur, bei Temperaturen unterhalb Raumter1-peratur
oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
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Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung in
einem Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Ameisensäure bei Raumtemperatur oder darunter
durchgeführt.
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Das entstandene Benzodiazepin kann aus dem gegebenenfalls neutralisierten
Reaktionsgemisch durch Extraktion oder durch Eindampfen zur Trockne isoliert werden.
Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Äthanol oder-Isopropanol, weiter gereinigt werden.
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Die erhaltenen Benzodiazepine können durch Behandlung-mit einer anorganischen
Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder
einer organischen Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure oder Essigsäure,
in ihre Salze überführt werden.
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Beispiele für die aus den Verbindung der Erfindung herstellbaren Benzodiazepine
der allgemeinen Formel II sind:
1-Dimethylaminoacetyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Dimethylaminoacetyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 1-Dimethylaminoacetyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-1,
4-benzodiazepin, l-Diäthylaminoacetyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lE-1,4-benzodiazepin,
1-Diäthylaminoacetyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,3-benzodiazepin, 1-Diäthylaminoacetyl-5-phenyl-7-trifluoracetyl-2,3-dihydro-1H-1,
4-benzodiazepin, 1-Dimethylaminoacetyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydrp-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Dimethylaminoacetyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Dimethylaminoacetyl-5-phenyl-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, l-Dimethylaminoacet-1-5-phenyl-7-methyl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin,
1-Dimethylaminoacetyl-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 1-Diäthylaminoacetyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Dimethylaminopropionyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, l-Dimethylaminopropionyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin,
l-DiSthylaminopropionyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin,
1-Dimethylaminobutyroyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Diäthylaminobutyroyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 1-Oxamoyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Oxamoyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 1-Oxamoyl-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Oxamoyl-5-phenyl-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 1-Oxamoyl-5-phenyl-7-methyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Oxamoyl-5-phenyl-7-trifluomethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 1-Oxamoyl-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydrp-1H-1,4-benzodiazepin,
1-(N-Methyloxamoyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 1-(N-Methyloxamoyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-(N-Methyloxamoyl)-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 1-(N-Methyloxamoyl)-5-phenyl-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-(N-Äthyloxamoyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 1-(N-Äthyloxamoyl)-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-(N,N-Dimethyloxamoyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 1-(N,N-Dimethyloxamoyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-(N,N-Dimethyloxamoyl)-5-phenyl-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
l-(N,N-Dimethyloxamoyl)-5-phenyl.7-nitro-2s3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin, l-(N,N-DimethylOxamoyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-(N,N-Dimethyloxamoyl)-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor-2,5-dihydrolH-1,4-benzodiazepin,
l-(N,N-Diäthyloxamoyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin,
l-(N,N-Diäthyloxamoyl)-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-SH-1,4-benzodiazepin, l-(N,N-Diäthyloxamoyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3
dihydro-lH-1,4-benzodiazepin, l-(N,N-Diäthyloxamoyl)-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin,
1-(N,N-Dimethyloxamoyl)-5-(o-flurophenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-l, 4-benzodiazepin,
l-(N-Methyl-N-äthyloxamoyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin und
l-(N,N-Dipropyloxamoyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin.
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Von diesen Verbindungen sie die l-Oxamoylbenzodiazepine der allgemeinen
Formel l-a
in der R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, neue Verbindungen,
die als Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika verwendet werden
können. Diese Verbindungen können deshalb zur Herstellung von Arzneipräparaten verwendet
werden.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Eine Suspension von 2,45 g N'atriumhydrid in 50 ml Dimethy3formamid
wird tropfenweise mit einer Lösung von 30,4 g 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol
in 200 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten
bei 200C gerührt und anschliessend abgekühlt. Danach wird das Gemisch mit 7,7 g
Chloracetonitril versetzt und 90 Minuten bei 20°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol
in Form farbloser Nadeln vom F. 110 bis 111°C.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 32 g 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol
in 200 ml Dimethylformamid wird antejlsweise mit 4,18 g Natriumhydrid versetzt und
100, Minuten bei 25 bis 290C gerührt. Danach wird das Gemisch antellsweise mit 8,4
g Chlor= acetonitril versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 25 Oc gerührt
und anschliessend 5 1/2 Stunden auf 80 bis 110°C erhitzt und gerührt. Danach wird
las- -Reaktionsgemisch in 1500 ml Wasser gegossen und. mit Äther extrahiert. Die
vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute
25,5 g 1-Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol vom
F. 105 bis 108°C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden farblose Prismen
vom F. 107 bis 109°C erhalten.
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Beispiel 3 Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-(N,N-Dimethyicarbamoyl)-3-phenyl-5-nltroindol,
erhält man das 3-Cyanmethyl- -2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol, das
nach Um,-kristallisation aus Äthanol bei 172 bis 172,500 schmilzt.
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Beispiel 4 Eine Lösung von 19,3 g 1-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol
in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wird tropfenweise zu einer Suspension von
6 g Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther bei Raumtemperatur gegeben, Danach
wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt.
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Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Eis abgekühlt, vorsichtig
unter Kühlung und rühren mit Wasser versetzt, die organische
Schicht
abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert'.
Es hinterbleiben 16,7 g-1-(2'-Aminoäthyl)-2(N,N-dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol
als Öl. Die freie Base wird in Äther gelöst9 und in die Lösung wird unter Kühlung
und Rühren Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Fällung wird abfiltrierte Man erhält
das Dihydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Äthanol in farblosen Kristallen
vom F. 242- bis 2480C (Zersetzung) schmilzt.
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Beispiel 5 Eine Suspension von 898 g Lithiumaluminiumhydrid in 180
ml wasserfreiem Äther wird anteilsweise mit 15 g 1=Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol
unterhalb 20°C versetzt. Das Gemisch wird danach 4 Stunden unter Rückfluss gekocht,
Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eis abgekühlt, mit 70 ml Wasser vorsichtig
versetzt 9 die Atherlösung abgetrennt und der Rückstand mit Äther extrahiert0 Die
vereinigten Ätherextrakte werden eingedampft. Es werden 1494 g 1-(2'-Aminoäthyl)-2(N,
N-diäthylaminomethyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol erhalten.
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Die freie Base wird in 30 ml Äthanol gelöst und mit einer Äthanollösung
von Chlorwasserstoff versetzt0 Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestillierte
Der Rückstand wird in heissem Isopropanol gelöst9 die Lösung wird mit Äther versetzt
und abgekühlt. Hierbei scheidet sich das Hydrochlorid kristallin aus0 Eine Analysenprobe
wird durch Umwandlung des, Hydrochlorids in die freie Base und chromatographische
Reinigung an Kieselgel erhalten. Die auf diese Weise erhaltene reine Base wird erneut
in das Hydrochlorid verwandelt. F 223 bis 225°C.
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Beispiel 6 Eine Lösung von 10 g 1-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3
phenyl-5-chlorindol in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äthanol
wird bei 20°C und Atmosphärendruck in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Dieser
KatalysatoB wird durch Behandlung von 15 g 50 -iger Raney-Nickellegierung mit Natronlauge
bei900C während 1 Stunde hergestellt, bis 2 Moläquivalen te Wasserstoff absorbiert
worden sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äther gelöst und
in die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitetO Die Fällung wird abfiltriert,
mit Äther gewaschen und aus einer Mischung von Benzol und Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 6,5 g l-(2 Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl )-3-phenyl-'5-chlorindol-hydrochlorid
vom F. 226 bis 230°C (Zersetzung) Nach Umkristallisation aus Äthanol werden farblose
Nadeln vom F. 228 bis 230°C (Zersetzung) erhalten. Die freie Base wird durch Behandlung
des Hydrochlorids mit Ammoniak erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung
von Cyclohexan und Benzol werden Kristalle vom F. 47 bis 490C erhalten.
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Beispiel 7 Eine Lösung von 3,5 g 1-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol
in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,5 g Natriumborhydrid versetzt.
Danach wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 g Bortrifluorid-ätherat
in 10 ml wasserfreiem Tctrahydrofuran bei 20°C versetzt und ge rührt. Nach beendeter
Zugabe wird das Gemisch weitere 3 Stunden bei 200e gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
tropfenweise
mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chlororofmextrtakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt
1-(2'-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol als gelber Feststoff.
Das erhaltene Produkt wird in Äthanol gelöst, das Chlorwasserstoff enthält, und
das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand
wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 3,1 g 1-(2'-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol-hydrochlorid
in Form gelber Kristalle vom Fo 175 bis 1780Co Beispiel 8 Eine Lösung von 5 g 1-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-nitroindol
in 150 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck an Raney-Nickel
hydriert, bis 5 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Der Katalysator wird
abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur flocke ne eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird in einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff gelöst
und das Losungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird
aus einer Hischung von Äthanol und Äther -umkristallisiert0 Man erhält das 1-(2'-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-aminoindol-dihydrochlorid
in Form hellgelber Prismen vom F. 213 bis 216°C.
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Beis iel 9 In ein Gemisch aus 4,5 g 1-(2'-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol-dihydrochlorid
und 100 ml Essigsäure wird eine Stunde bei 15 bis 20°C osonhaltiger Sauerstoff eingeleitet.
Danach
wird das Reakionsgemisch mit Eis und Wasser versetzt, mit wässriger Natriumca,rbonatlösung
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten- Chloroformextrakte
werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft0 Es hinterbleiben
2,5 g rohes festes l-(Dimethylaminoacetyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-1,4-benzOdiazepin.
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Das Rohprodukt -wird an Kieselgel chromatographiert und mit Benzol
und anschliessend mit Äthanol eluiert. Die reine Verbindung wird aus Isopropanol
umkristallisiert. F. 185 bis 1860C.
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Beispiel 10 Eine Lösung von 2 g Chromsäureanhydrid und 2 ml Wasser
wird tropfenweise zu einer Suspension von 2 g l-(2'-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol-dihydrochlorid
in 20 ml Eisessig bei 15 bis 200C unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird weitere
5 Stunden bei 25OC gerührt, anschliessend mit Eis und Wasser versetzt, mit wässriger
Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte werden gemäss Beispiel 9 aufgearbeitet. Man erhält das l-(Dimethylaminoacet'yl)-5-phenyl-7-chlor-2
, 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.
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Beispiel 11 In eine Lösung von 5 g 1-(2'-Aminoäthyl)-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-hydrochlorid
in 50 ml Essigsäure wird 90 Minuten bei 15 bis 22 0C ozonhaltiger Sauerstoff'eingeleitet,
Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser sowie 100 ml Äther verdünnt und
mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die Ätherlösung wird abgetrennt und
die wässrige Lösung mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextralrte
werden
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
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Es hinterbleiben 296 g 1-(Diäthylaminoacetyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydrp-1H-1,4-benzodiazepin
als Öl. Das Öl wird in Äthanol gelöst und mit einer-Äthanollösung von Chlorwasserstoff
versetzt0 Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert0
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropanol und Äther umkristallisiert.
Man erhält das Dihydrochlorid vom Fo 199 bis 2010C Zersetzung).
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Beispiel 12 Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 30 ml Essigsäure
und 3 ml Wasser wird tropfenweise bei 10°C zu einer Lösung von 3 g 1-(2'-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid
in 30 ml Essigsäure gegeben Das Gemisch wird 15 Stunden bei 15 0C gerührt. Danach
wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte
werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol und 100 ml Äther gelöst und
filtriert. Das.Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
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Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert0 Man erhält das
l-(N,N-Dimethyloxamoyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin, das nach
Umkristallisation aus einer Mischung von Petroläther und Benzol in Form farbloser
Prismen vom F0 171 bis 173 0C anfällt,