DE2204484A1 - Verfahren zur herstellung von 1,4benzodiazepinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1,4benzodiazepinenInfo
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Description
SUMITOMO CHEMICAL COMPAITT, LIMITED,
Osaka, Japan
Osaka, Japan
" Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen "
Priorität: 9. Febiuu,- 1971, Japan, Nr. 5 511/71
6. April 1971, Japan, Nr. 21 523/71
28. Mai 1971, Japan, Nr. 37 196/71
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro~1H-1,4-benzodiazepinen und den entsprechenden
2,3>4,5-Tetrahydrobenzodiazepinen, nachstehend kurz als
1,4-Benzodiazepine bezeichnet.
Es ist bekannt, 2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine dadurch herzustellen,
daß man den Acylaminoäthylrest in o-Aminobenzophenon·- derivatc einführt und das erhaltene Produkt der Hydrolyse unterwirft.
Ferner können diese Verbindungen durch Reduktion der entsprechenden
Benzodiazepin-2-one mit Lithiumaluminiumhydrid in
Tetrahydrofuran hergestellt v/erden. Durch weitere Reduktion mit LiAlIi^ erhält man schließlich in schlechter Ausbeute das entsprechende
2,3,4,5-Tetrahydrobenzodiazepin; vergl. L.H. Sternbach
et al., J. Org. Chern., Dd. 23 (1963), S. 2456 bis 2459;
Angew. Chemie, Bd. 83 (1971), S.'76.
3Q9836/11U
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen zu schaffen, das leicht durchführbar
ist und in hoher Ausbeute verläuft. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung
von 2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepinen und 2,3,4,5~Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepinen
der allgemeinen Formel I
N - CH2
(I)
in der PL, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen
Halogenalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aikoxyalkyl-, Acyloxyalkyl->
Alkylthioalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxyalkyl-,
Carbamoyl- oder N-Alkylcarbamoylrest, R0 ein Wasserstoff·
atom oder einen niederen Alkylrest, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeutet und A
eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia oder Ib
C = N'
oder
- HH
Z Z
(Ia) (Ib)
darstellt, in der Y und Z jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
ein niederer Alkylrest.oder eine Nitrogruppe ist, und
deren Salze mit Säuren.
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220A484
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,4-Benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II
(H)
in der R1, Rp, Xj Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit
Diboran in einem inerten Lösungsmittel zur Umsetzung bringt.
Vorzugsweise wird im erfindungsgeraäßen Verfahren als Lösungsmittel
Diäthyläther, Birnethyläther, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol
verwendet.
Die 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel I sind wertvolle
Arzneimittel mit sedierend.er, krampflösender und muskelrelaxierender
Wirkung.
Nach dem in J. Org. Chem., Bd. 28 (1963), S. 2456 beschriebenen
Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen v/erden die
1,4-Benzodiazepin-2-orie der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel mit Litbiumaluminiurnhydrid reduziert. Wenn man dieses bekannte
Verfahren bei Verbindungen anwendet, in denen R^ ein
Subs ti tuen t wie die Methylgruppe ist, erhält man in einer Ausbeute von nur 20 Prozent das entsprechende 2,3»4,5-Tetrahydroderivat.
Es ist praktisch unmöglich, die Reduktion auf der Stufe des 2,3-Dihydro-1,4-benzodiazepiris abzubrechen, beispielsweise
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22QU84
das 1-Methyl-2,3-dihydro~5-phenyl-7-chlor-1H-1,4-benzodiazepin
herzustellen, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ohne weiteres herstellbar ist.
Es ist ferner aus der deutschen Offenlegungsschrift 1 958 742
bekannt, daß bei der Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R^ eine Methylgruppe bedeutet, bei niedrigen
Temperaturen mit Lithiumaluminiumhydrid die Doppelbindung der Gruppierung -C=N- in der 4- und 5-Stellung nicht reduziert
wird, während die Carbonylgruppe in der 2-Stellung nur zur entsprechenden
sekundären Alkoholgruppe reduziert v/ird. Die entsprechende Verbindung ergab nicht das 2,3-Dihydro-1,4~benzodiazepin,
beispielsweise das 1-Methyl-2,3-dihydro-5~phenyl-7~chlor-1H-1,4-benzodiazepin,
wenn die Reaktionstemperatur erhöht wird, sondern unbekannte Produkte.
Wenn mindestens einer der Substituenten X, Y und Z in den 1,4-Bensodiazepin«2-onen der allgemeinen Formel II eine Nitrogruppe
bedeutet, v/erden weder das 2,3-Dihydro-1,4-benzodiazepin noch das entsprechende 2,3,4,5-Tetrahydro~1,4-benzodiazepin erhalten,
weil die Nitrogruppe durch Lithiumaluminiumhydrid reduziert
wird.
Im erfindungsgemäßen Verfahren treten die vorstehend geschilderten
Schwierigkeiten und Wachteile nicht auf. Es werden die entsprechenden
1,4-Benzodiazepine in hoher Ausbeute und hoher Reinheit
erhalten, selbst wenn der Rest R^ in den eingesetzten Verbindungen
der allgemeinen Forme]. II z.B. eine Methylgruppe oder
einen anderen Rest der vorgenannten Art darstellt. Im erf.indungsgemäßen
Verfahren ist es möglich, bei niedriger Temperatur
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die Verbindungen der allgemeinen Formel II selektiv zu den entsprechenden
2,3~Dihydro-1,4-benzodiazepinen·zu reduzieren, ohne
gleichzeitig die Doppelbindung in der 4,5-Stellung zu reduzieren.
Infolgedessen ist das erfindungsgemäße Verfahren in technischer Hinsicht besonders vorteilhaft.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Diboran kann dem
Reaktionsgemisch kontinuierlich zugeführt oder auch im Reaktionsgemisch in situ erzeugt werden. Das erfindungsgemäße Ver-.
fahren verläuft unter Kühlung, es kann jedoch auch unter schwachem
Erwärmen durchgeführt werden. Beim Arbeiten in der Wärme
wird im allgemeinen die Bildung der 2,3,4,5--TetrahydrObenzodia~ zepine der allgemeinen Formel Ia gefördert.
wird im allgemeinen die Bildung der 2,3,4,5--TetrahydrObenzodia~ zepine der allgemeinen Formel Ia gefördert.
Die erfindungsgemäß hergestellten 2,3-Dihydro~1H-1,4~benzodiazepine
und die entsprechenden 2,3,4,5-Tetrahydrq-1H-1,4~benzodia~
zepine können mit anorganischen oder organischen Säuren, wie
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Weinsäure, urngesetzt, und
in Form der Salze isoliert werden.
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Weinsäure, urngesetzt, und
in Form der Salze isoliert werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können beispielsweise folgende
1,4-Benzodiazepine hergestellt werden:
5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro~1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-5-phenyl-7-chlor~2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Athyl~5-pheiryl~7-chlor~2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
i-Cyclopropylmethyl^-phenyl-y-chlor^, 3-dihydro-1H~1,4-
5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro~1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-5-phenyl-7-chlor~2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Athyl~5-pheiryl~7-chlor~2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
i-Cyclopropylmethyl^-phenyl-y-chlor^, 3-dihydro-1H~1,4-
berizodiazepin,
1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo-
1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo-
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diazepin,
1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
5-(o-Tolyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
5-Phenyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
l-Methyl-5- (2', 6»-di'fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro*1 H-1,4-benzodiazepin,
1-(ß-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-(ß-Methylaminopropyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-(ß-Methoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1~(ß-Äthoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-(ß-Methoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
-
1-(ß-Bromäthyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-(ß-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7~chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-(ß-Äthylthioäthyl)-5-(p-chlorphenyl)-6-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-(ß-Äthylthiopropyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4rbenzodiazepin,
1-(ß-Hydroxyäthyl)-5-(2',4'-dichlorphenyl)-7-trifluormetJiyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-(N,N-Diinethylcarbamoylmethyl)-5-(o~nitrophenyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Carbamoylathyl-3-methyl-5-phenyl-6-nitro-2,3-dihydro-III-1,4-benzodiazepin,
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1-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7~chlor-2,3-clihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Cyclobutylmethyl-S-phenyl^-nitro^, 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
5-Phenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1 -Methyl-5~phenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Äthyl-5-phenyl-7-chior-2,3,4,5-tetraliydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-MGthyl-7-nitro-5-phenyl-2,3,4,5-tetrah3rdro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin,
5~(o~Tolyl)-7-iiitro~2,3»4,5~tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin,
5-Phenyl-7~tr.if luormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1 -Hethyl-5- (2r , 6! -dif luorphenyl) -7-chlor-2,3,4,"5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1 - (ß~Diäthylar;iinoäthyl) -5~phenyl-7-chlor-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-
1 - (ß-HothylamiiiOpropyl)-5-phenyl-2, 3j 4, 5-tetrahydro-1II-1,4-benzodiazepin,
1-(ß"MGthoxyäthyl)"5--plio)iyl--7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-iH-1,4
benzodiazepin,
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BAD OWSINAL
1 -(ß-Athoxyäthyl)-5-phenyl~7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-IH-i,4-
benzodiazepin,
1-(ß-Methoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)--2,3,zi-,5-tetrahydro~1H-1, 4-
1-(ß-Methoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)--2,3,zi-,5-tetrahydro~1H-1, 4-
benzodiazepin,
1 - (ß-Bromäthyl) -5~phenyl-7--chior-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-
1 - (ß-Bromäthyl) -5~phenyl-7--chior-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-
benzodiazepin,
1-(ß-Acetoxyäthyl)-5--phenyl~7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin, .
1-(ß-Acetoxyäthyl)-5--phenyl~7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin, .
1-(ß-Ätbylthioäthyl)-5-(p-chlorphenyl)-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1
H- 1 ,4-benzodiazepin,
1-(ß-Äthylthiopropyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro~1H-
1-(ß-Äthylthiopropyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro~1H-
1,4-benzodiazepiii,
1-(ß-Hydroxyäthyl)-5~(2',4'-dichlorphenyl)-7-trifluormöthyl-
1-(ß-Hydroxyäthyl)-5~(2',4'-dichlorphenyl)-7-trifluormöthyl-
2.3, l-\, 5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1 - (N, N-Diinethyl carbamoylmothyl) -5- (o-ni tropheuyl) ~7-broni~
2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1 -CorlK3moylätJ?.yl--3--]nethyl--5-phenyl-G-nitrO"-2, 3,4, 5-tütraliydro~
1H-1,4-benzodia?,epin,
1-Cyclopropy!methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,5,4, 5-tetra-
1-Cyclopropy!methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,5,4, 5-tetra-
hyd ro-1H-1,4- bei jzod.iazopin,
I-Cyclobutylniethyl--.r5-pheriyl-7-nitro~2, 3,4, 5-tetrahydro-1JI~1 > 4-benzodiazepin,
I-Cyclobutylniethyl--.r5-pheriyl-7-nitro~2, 3,4, 5-tetrahydro-1JI~1 > 4-benzodiazepin,
7-Hitro-5-phenyl-2,3 j 4, 5~tetrahydi^o-111-1,4-benzodiazepin,
7-Hitro-5-phenyl-2, 3-diliydro-IH-i, 4--bon?:odiazt.pin,
5-(o-Chlorphenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4~benzodia^epin,
5-(o-Fluorphenyl)-7-nitro-2,3-dih3'rdro-1ii-1r4-benzodiazopin,
5-(o-Tolyl)-7-nitru-2,3-dihydro-1H-1,4-bensodiazepin,
5- (p-Chlorphenyl) -6-nitro-2,3-dihydro~ 1Π-1 f '-t-benzodiazepin,
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5-(2',4'-Dichlorphenyl)-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-ben-■
zodiazepin,
5-(o-Nitrophenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-'] H-1,4-benzodiazepin,
3-Methyl-5-phenyl-6-nitro-2,3~dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
5-(o-Pluorphenyl)-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodia~
3-Methyl-5-phenyl-6-nitro-2,3~dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
5-(o-Pluorphenyl)-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodia~
zepin und
5-(2',6'-Dichlorphenyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 30 nil einer 1,07 molaren Diboranlösung in Tetrahydrofuran
wird bei -15 bis -100C un.ter-Rühren mit 1,43 g
1-Methyl-5--phenyl-7™chlor-1,3-dihydro-2H~1,4-benzodiazepin-2-on versetzt. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei -10 C wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser eingegossen und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde
unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene
rote Lösung mit 28x..rozentiger wässriger Ammoniaklösung neutra» •liciert uad mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasnor gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lößungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ls werden 1,35 g 1-riethyl~5--phenyl~7~cblor-2,3-dihydro»1H-1,4-benzodinzepiri erhalten, das aus η-Hexan umkristallisiert. Die erhaltenen Prismen schmolzen bei 99,5 bis 101,00C.
1-Methyl-5--phenyl-7™chlor-1,3-dihydro-2H~1,4-benzodiazepin-2-on versetzt. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei -10 C wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser eingegossen und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde
unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene
rote Lösung mit 28x..rozentiger wässriger Ammoniaklösung neutra» •liciert uad mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasnor gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lößungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ls werden 1,35 g 1-riethyl~5--phenyl~7~cblor-2,3-dihydro»1H-1,4-benzodinzepiri erhalten, das aus η-Hexan umkristallisiert. Die erhaltenen Prismen schmolzen bei 99,5 bis 101,00C.
BAD ORIGINAL
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- ίο -
Beispiel 2
Eine Suspension von 2,28 g Natriumborhydrid in 35 ml Tetrahydrofuran
wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 13,0 g Bortrifluorid-diäthylätherat in 10 ml Tetrahydrofuran
unterhalb 10°C versetzt. Anschließend wird das Gemisch weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird tropfenweise
mit einer Lösung von 1,43 g 1-Methyl-5-phenyl-7-chiοr-1,3~dihyd.ro--2.H-1,4»benzodiazepin-2-on
in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb eines Zeitraumes von 5 Minuten bei -15 bis -12,5°C
versetzt. Anschließend wird das Gemisch weitere 22 Stunden bei -15 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eisv/asser
und mit 20prozentiger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt,, dann abgekühlt und mit
konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die Tetrahydrofuranschicht
wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt,
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,4 g
1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
das nach Umkristallisation aus η-Hexan bei 100 bis 101 C schmilzt.
Beispiel 3
Eine Lösung von 30 ml einer 1,07 molaren Diboranlösung in Tetrahydrofuran
wird unter Rühren mit 1,48 g 1-Methyl-5-phenyl--7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,
4--benzocUazepin-2-on bei -13 bis -8°C
versetzt und danach weitere 105 Minuten bei -8 C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit
20 uil konzentrierter Salzsäure versetzt und 1 Stunde unter
309836/1U4 SÄD 0A ^w.
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung mit 28prozentiger wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in
einer 20prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gelöst und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird
der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformlösung
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleiben 1,34 g 1-Methyl-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro~
-1H-1,4-benzodiazepin, das aus Isopropanol" umkristallisiert
wird. Die erhaltenen gelben Schuppen schmelzen bei 186 bis
Beispiel 4
Eine Lösung von 30 ml einer 1,07 molaren Diboraiilösung in Tetrahydrofuran
wird unter Rühren mit 1,36 g 5-Phenyl~7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,
4~ben.zodiazepin-2-on bei -13 bis -S,5°C versetzt
und weitere 2 1/2 Stunden bei -8,5°C gerührt. Danach wird das Gera! sch ge;i)äß Bei spiel 1 aufgearbeitet. Es werden 1,38 g
.r>-Fhenyl-7- chlor--?., 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin erh.a3.ten, das
a\is einem Gemisch von Diäthyläther und n-Pentan umkristallisiert
wird. F. 172 bis 174°C.
In ähnlicher V/eise werden folgend© Verbindungen hergestellt;}
-* 1^Ji ■',
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5-Phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzbdiazepin;
nach Umkristallisation aus Aceton schmelzen die gelben Prismen bei 211 bis 212°C.
5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin; nach Umkristallisation aus Petroläther schmelzen die Nadeln bei
144 bis 1460C.
1~Methyl~5-phenyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin;
nach Umkristallisation aus η-Hexan schmelzen die hellgelben Prismen bei 150,5 bis 152°C.
1-Methyl--5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin;
nach Umkristallisation aus η-Hexan schmelzen die gelben Prismen bei 1050C
1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazerjin-hydrochlorid;
nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und .Aceton schmilzt die Verbindung bei 246 bis
2470C unter Zersetzung.
5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin;
nach Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Petroläther schmelzen die Prismen bei 174 bis 1760C.
3-Methyl-5--phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin;
nach Umkristallisation aus einer Mischung von Diäthyläthor und
Petroläther schmelzen die hellgelben Prismen bei 127 bis 1200C.
1 -Ätho3cymethyi~5-phenyl-7~ehlor-2 >
3-d.ihydro~1R-1,4-benzodiazepin-citrat;
nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Diäthylather schmilzt die Verbindung bei 136 bis
1400C.
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1-Methylthiomethyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-maleat;
nach Urakristallisation aus,Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 158 bis 159°C.
1-Diäthylaminoäthyl~5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid;
nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 234 bis 0
5-(o-Fluorpbenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin;
F. 163 bis 164,50C
1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)~7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin;
F. 93 bis 94,5°C.
1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3~dihydro-1H-1,4-benzodiazepin;
F. 91 bis 92,5°C.
1-Cjirclopropylmethyl-5"(o-chlorpheiiyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin;
F. 83 bis 89°C.
1-Cyclopropylinethyl-5"phenyl-7-trifluormethyl-2,3~dihydro-1H-1,4-benzod.iazepin-hydrochloridi
F. 244 bis 2460C (Zersetzung).
1-Diäthylaminoäthyl-5-pherjyl-7-nitiO-2, 3-dihydro-1H--1,4-bonzodiazopin-dihydrochlorid;
F. 234 bis 23'6°C.
Beispiel 5
Kine Lösung von 50 ml einer 1,07 molaren Diboranlo'sung in
Tetrahydrofuran v.d.rd unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1>/(-3 g 1-Methyl-5~phenyl-7-chlor-1. ,3-dihydro-2H-1,4 benzodiazepin-2-on
versetzt und weitere 7 1/2 Stunden unter Rückfluß
gekocht und gerührt. Nach 16-bis ISstündigeni Stehen v/ird das
Gemisch mit 5 ml Wasser und anschließend f> ml konzentrierter
Salzsäure versetzt, um überschüssiges Diboran zu zersetzen. Hierauf v/ird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach
309836/1144
dem Abkühlen wird die Lösung mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert.
Der A'therextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird aus n-Pentan umkristallisiert. Es werden 1,30 g 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin
vom F. 66 bis 68°C erhalten.
Ein Gemisch aus 1,36 g 5-Phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-I,4-benzodiazepin-2-on
und 2,28 g Natriumborhydrid in 35 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren bei einer Temperatur
von höchstens 25°C mit einer Lösung von 11,4 g Bortrifluorid-diäthylätherat
in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei 25°C wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden 15 ml Wasser
und danach 15 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, um über-'
schüssiges Diboran zu zersetzen. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, anschließend abgekühlt und mit konzentrierter
wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die Tetrahydrofuranschicht wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Diäthyläther
extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit einem Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Äthanol versetzt. Die erhaltene Lösung ward mit Diäthyläther versetzt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden
abfiltriert. Ausbeute 1,47 g 5-Phenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin,
das nach Uinkristallisation aus Iso-
309836/1U4
- 15 propanol bei 253,5 bis 254°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 1,84 g 1-Methyl-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
und 2,28 g Katriumborhydrid in 30 rnl Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur bis höchstens 30 C
tropf enweise und unter Rühren mit einer Lösung von 11,4 g Bortrifluorid-diäthylätherat
in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 3 1/2-stUndigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen : werden 20 ml Wasser und anschließend 20 ml konzentrierte Salzsäure
zugegeben, um überschüssiges Diboran zu zersetzen. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach
wird das Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert, das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung
neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird an 40 g Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit
Äthylacetat werden 0,84 g 1-Methyl-5-phenyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin
erhalten, das nach Urnkristallisation aus Isopx-opanol bei 96 bis 99 C schmilzt. Durch Umsetzung
des Produktes mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird das Hydrochlorid erhalten, das bei 295 bis 2970C unter Zersetzung
schmilzt.
309836/1U4
220U84
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 1,41 g 5-Phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
und 2,28 g Natriuraborhydrid in 35 ml Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur bis zu 25°C tropfenweise
und unter Rühren mit einer Lösung von 11,4 g Bortrifluoriddiäthylätherat in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 4stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 20 ml Wasser und danach mit 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt,
um überschüssiges Diboran zu zersetzen. Hierauf wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird
das Gemisch mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert, die Tetrahydrofuranschicht abgetrennt und die wäßrige
Lösung mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Es v/erden 1,25 g 5-Phenyl-7-nitro-2,j5,4,5-tetrahyd.ro-1H-1,4-benzodiazepin
erhalten, das nach Umkristaü!isation
aus Äthanol bei 216 bis 2170C schmilzt.
309836/1
Claims (5)
- PatentansprücheMy Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzödiazepinen der allgemeinen Formel I'•-coCH - R,(Din der R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Halogenalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy alkyl-, Carbamoyl- oder N-Alkylcarbamoylrest, Rp ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und A eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia oder IbCH - NH-oder(Ia)(Ib)darstellt, in der Y und Z jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein niederer Alkylrest oder eine Nitrogruppe ist, und deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,4-Benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II309836/1U4220U84N-Cin der R^, R2, X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit Diboran in einem inerten Lösungsmittel zur Umsetzung bringt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Diäthylather, Diine thyläther, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der 2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, in denen R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Viasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Diboran bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb O0C,durchführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der 2,3>4,5-Tetrahydrobenzodiazepine, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Diboran bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchführt.309836/1U4220U84- 19
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,• Idaß man zur Umsetzung 1,4-Benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel II einsetzt, in der X eine Nitrogruppe bedeutet.309836/1UA " ORISlNAL INSPECTED
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