CH645897A5 - Verfahren zur herstellung von benzodiazepinderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von benzodiazepinderivaten. Download PDF

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CH645897A5
CH645897A5 CH561580A CH561580A CH645897A5 CH 645897 A5 CH645897 A5 CH 645897A5 CH 561580 A CH561580 A CH 561580A CH 561580 A CH561580 A CH 561580A CH 645897 A5 CH645897 A5 CH 645897A5
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CH
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hydrogen
formula
compound
general formula
acid
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CH561580A
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Armin Walser
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Hoffmann La Roche
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Description

45 Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Imidazobenzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
50
worin R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet und X, Y und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Pivalinsäure mit Formaldehyd zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
645897
worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, Y Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R1 Wasserstoff, nieder Alkyl oder Aryl und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, und pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon.
Die Imidazobenzodiazepinderivate der Formel I zeigen nützliche sedative, anxiolytische, muskelrelaxierende und anticonvulsive Eigenschaften. Die Endprodukte sind insbesondere wertvoll als intravenöse Präparate für die vorbereitende Anästhesie.
Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck «Halogen» bedeutet die vier Formen Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Der Ausdruck «nieder Alkyl» bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen.
Der Ausdruck «Aryl» bedeutet einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen aromatischen Rest wie Phenyl, Chlorphenyl, Tolyl und dergleichen. Substituenten am Phenylring umfassen Halogen und Nitro.
Der Ausdruck «pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz» umfasst Salze mit anorganischen und organischen pharmazeutisch verwendbaren Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können von jedem Fachmann nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden.
Bevorzugt ist die Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X und Y Halogen, R1 nieder Alkyl und n die Zahl 0 bedeuten. Am meisten bevorzugt ist die Herstellung von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo(l,5-a)(l,4-a)benzodiazepin und dessen Maleinsäuresalz.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
NOR2
worin R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet und X, Y und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Säurekatalysators mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
R'-CHO III
worin R1 die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und für den
Fall, dass R1 Wasserstoff bedeutet und die Umsetzung in Gegenwart von Pivalinsäure erfolgt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel worin X, Y und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Säurebehandlung in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt, oder die ebenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
O
(O),
worin X, Y und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Säure- oder Basenbehandlung in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
Eine Verbindung der Formel II kann durch Kondensation mit einem aliphatischen oder aromatischen Aldehyd der Formel III, beispielsweise Acetaldehyd, in Gegenwart eines Säurekatalysators wiep-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure zum erwünschten Imidazobenzo-diazepinderivat der Formel I cyclisiert werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen C1-C4-Alkohole, inerte Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, hochsiedende Äther, Essigsäure und Propionsäure. Die Reaktionstemperatur kann zwischen ungefähr Raumtemperatur und 120°C
4
s
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variieren, wobei der Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels bevorzugt ist.
Ein Oxadiazin der Formel IV kann durch Säurekatalyse, beispielsweise Umsetzen mit Essigsäure bei Rückflusstemperatur, in das entsprechende Imidazobenzodiazepinderivat s der Formel I übergeführt werden.
Ein Imidazolin-N-oxyd der Formel V kann durch Säurekatalyse wie oben beschrieben oder Basenkatalyse, beispiels645897
weise Umsetzen mit Natriummethoxyd in Methanol bei Rückflusstemperatur, in das entsprechende Imidazobenzodiazepinderivat der Formel I übergeführt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln II, IV und V wird durch das nachfolgende Reaktionsschema verdeutlicht, in welchem die Symbole X, Y, R2 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Die Aldehyde der Formel III sind bekannte Verbindungen.
Reaktionsschema ir
NOR2
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6
Reaktionsschema (Fortsetzung)
+
IV
VI-+VII
Die Nitromethylenverbindungen der Formel VI sind bekannte Stoffe und können mit einem Nitrosierungsmittel umgesetzt werden wie z.B. Nitrosylchlorid oder salpetrige Säure, welche in situ aus Natrium- oder Kaliumnitrit und einem essigsäurehaltigen Lösungsamittel hergestellt wird, wobei man Verbindungen der Formel VII erhält, worin R2 Wasserstoff bedeutet. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Essigsäure, aber auch Mischungen von Essigsäure mit einem C1-C4-Alkohol oder Wasser können verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von 0-50°C variieren, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.
Die Verbindungen der Formel VII, worin R2 Wasserstoff bedeutet, können durch Umsetzen mit beispielsweise Diazo-methan in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid in die entsprechenden Verbindungen, worin R2 niederes Alkyl bedeutet, übergeführt werden.
VII-^II
Eine Verbindung der Formel VII kann anschliessend mit Natriumborhydrid reduziert werden. Eine Vielzahl von Lösungsmitteln kann für diese Umsetzung verwendet werden, beispielsweise ein Ci-C4-Alkohol oder eine Mischung davon mit einem inerten Kohlenwasserstoff oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol,
Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, einem Äther oder Dimethylformamid. Vorzugsweise verwendet man eine Mischung aus Äthanol und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur variiert von etwa 0-50°C, vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur.
II-»-IV und V
Eine Verbindung der Formel II, worin R2 Wasserstoff bedeutet, kann anschliessend mit Formaldehyd und Pivalin-säure in 1,2-Dichloräthan zu einem Gemisch von einem Oxa-diazin der Formel IV und einem Imidazolin-N-oxyd der Formel V umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt bei ungefähr Rückflusstemperatur.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
30 Zu einer Lösung von 20 g (0,06 Mol) 7-Chlor-5-(2-fIuor-phenyl)-1,3-dihydro-2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin in 100 ml Eisessig gibt man portionenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten 5 g (0,072 Mol) Natriumnitrit. Anschliessend rührt man die Reaktionsmischung 15 Minuten 35 bei Raumtemperatur und vervollständigt die begonnene Kristallisation durch langsame Zugabe von insgesamt 50 ml Wasser. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, auf dem Filter getrocknet und anschliessend mit Methanol/Äther gewaschen, wobei man 7-Chlor-5-(2-fluor-40 phenyl)-N-hydroxy-cc-nitro-3H-l ,4-benzodiazepin-2-methan-imin erhält. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan ergibt eine weitere 45 Portion Endprodukt. Äus Äther erhält man reines Produkt als schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 220-230° (Zersetzung).
50
Beispiel 2
7 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd werden durch 55 Erwärmen in 250 ml Eisessig gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 70° mit Hahnenwasser beginnt man mit der Zugabe von 1,9 g (0,0275 Mol) Natriumnitrit. Die Zugabe erfolgt unter Kühlen über einen Zeitraum von 10 Minuten. Anschliessend rührt man die Mischung 1V2 Stunden bei 60 Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Essigester liefert 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-65 methanimin-4-oxyd als gelbe Kristalle. Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat liefert reines Produkt als Kristalle von Undefiniertem Schmelzpunkt; die Verbindung zersetzt sich, ohne vorher zu schmelzen.
645 897
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 3,8 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxyd in 200 ml Methylenchlorid gibt man eine Lösung von Diazomethan in Äther. Die Mischung wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhält. Das überschüssige Diazomethan wird durch Zugabe von Essigsäure zerstört. Das Reaktionsgemisch wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-methoxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxyd als gelbe Kristalle. Umkristallisation aus Äther liefert analysenreines Material vom Schmelzpunkt 207-209°.
Beispiel 4
1,6 g (0,042 Mol) Natriumborhydrid werden in 2 Portionen in 15-Minuten-Intervallen zu einer Suspension von 3,6 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin in 50 ml Äthanol gegeben. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 185-190°. Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äthylacetat erhöht den Schmelzpunkt auf 193-195°.
Beispiel 5
0,5 g (13 mMol) Natriumborhydrid werden zu einer Lösung von 1,9 g (5 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxyd in 50 ml Äthanol und 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 2Vi Stunden gerührt, unter vermindertem Druck partiell eingedampft und zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand aus Äther umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim-4-oxyd als gelbe Kristalle erhält, Schmelzpunkt 178-181° (Zersetzung). Eine Analysenprobe erhält man durch Umkristallisation aus Methanol/ Äthylacetat, Schmelzpunkt 184-186° (Zersetzung).
Beispiel 6
Eine Mischung von 3,2 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2-carboxal-doxim, 1,0 g Paraformaldehyd, 1,0 g Pivalinsäure und 150 ml 1,2-Dichloräthan wird während 30 Minuten unter Wasserab-scheidung zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 60 g Silicagel unter Verwendung einer Lösung von 5% (V/V) Äthanol in Methylenchlorid, gefolgt von einer Lösung von 10% Äthanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel chro-matographiert. Die Fraktionen, welche das weniger polare Oxadiazin enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Kristallisation aus Äther liefert 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-4a,5-dihydro-1 H-[l ,2,5]oxadiazino[5,4-a][l ,4]benzodiazepin, welches aus Äthylacetat/Methanol zu Analysenzwecken umkristallisiert wird, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 230-233° erhält.
Die Fraktionen, welche das polarere N-oxyd enthalten, werden ebenfalls vereinigt und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-
3a,4-dihydro-lH-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-oxyd, Schmelzpunkt 182-184°.
Beispiel 7
5 Eine Mischung von 0,32 g ( 1 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2-carboxal-doxim, 15 ml Eisessig und 0,3 ml Acetaldehyd wird während 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Der Eisessig wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand zwi-10 sehen Methylenchlorid und verdünntem wässrigem Ammoniak verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, und der braune Rückstand an 7 g Silicagel chro-matographiert, wobei eine Lösung von 5% (V/V) Äthanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet wird. Die 15 Fraktionen, welche das Produkt enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Die Base wird in 2-Propanol gelöst, und die Lösung mit 0,11 g (0,95 mMol) Maleinsäure umgesetzt. Das Maleat kristallisiert bei Zugabe von Äther aus. Die leicht gelblichen Kristalle des 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-20 4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleats werden gesammelt und unter vermindertem Druck bei 90° getrocknet, Schmelzpunkt 148-151°.
Beispiel 8
2s Eine Mischung von 0,34 g (1 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)2,3 -dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2-carboxal-doxim-4-oxyd, 0,3 ml Acetaldehyd und 15 ml Eisessig wird während 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet, 30 und das Produkt durch Chromatographie an 7 g Silicagel unter Verwendung einer 5%igen (V/V) Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel isoliert. Die Fraktionen, welche das erwünschte Endprodukt enthalten,
werden vereinigt und eingedampft. Kristallisation des Rück-35 standes aus Äthylacetat/Hexan liefert 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-5-oxyd, welches nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Äther einen Schmelzpunkt von 243-246° (Zersetzung) aufweist.
40
Beispiel 9
Eine Mischung von 0,2 g (0,64 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2-carboxal-doxim, 0,1 g (3,3 mMol) Paraformaldehyd und 5 ml Eisessig 45 wird während 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet, und das rohe Produkt an 5 g Silicagel chromatogra-phiert, wobei man eine 5%ige (V/V) Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Eluierungasmittel verwendet. Kristalliso sation der kombinierten Fraktionen aus Äther/Hexan liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodi-azepin als leicht gelbliche Kristalle. Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 150-151°.
55 Beispiel 10
Eine Lösung von 0,15 g9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-4a,5-dihydro-1 H-[l ,2,5]oxadiazino[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin in 5 ml Eisessig wird während 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck 60 abgedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 5 g Silicagel unter Verwendung einer 5%igen (V/V) Lösung von Äthanol in Methylenchlorid 6S als Eluierungsmittel und Kristallisation aus Äther, welcher wenige Tropfen 2-Propanol enthält, liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 148-151°.
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8
Beispiel 11
Eine Lösung von 50 mg 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3a,4-dihydro-lH-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-oxyd in 3 ml Eisessig wird während 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet und das Produkt durch Chromatographie an 3 g Silicagel unter Verwendung einer 5%igen Lösung (V/V) von Äthanol in Methylenchlorid als Eluierungsamittel isoliert. Kristallisation aus Äther liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imi-dazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 149-151°.
Beispiel 12
Eine Lösung von 50 mg 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3a,4-dihydro-lH-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-oxyd in 3 ml Methanol, welches 25 mg Kalium-t-butoxyd enthält, wird während 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird partiell eingedampft, und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 148-151°.
Beispiel 13
Kondensation von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim mit Isobutyral-dehyd in analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1 -isopropyl-4H-imidazo[l ,5-a] [l,4]benzodiazepin. Eine Analysenprobe erhält man durch Umkristallisation aus Äther/Hexan, Schmelzpunkt 168-169°.
Beispiel 14
Kondensation von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim mit Propionaldehyd in analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben liefert l-Äthyl-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin. Isolation durch Chromatographie und Kristallisation aus Äther liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt
143-145°. Die Base wird in das Maleatsalz übergeführt, welches aus Äthanol/Äther kristallisiert wird und einen Schmelzpunkt von 163-165° aufweist.
5 Beispiel 15
Kondensation von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim mit Benzaldehyd in analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l -phenyl-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodi-lo azepin. Das Produkt schmilzt bei 241-243°, und der Mischschmelzpunkt mit früher hergestelltem Material weist keine Depression auf.
is Beispiel 16
Eine Mischung aus 0,5 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-methoxy-a-nitro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxyd, 10 ml Äthanol, 5 ml Tetrahydrofuran und 0,4 g Natriumborhydrid wird während einer Stunde bei Raumtempe-20 ratur gerührt. Nach Verteilen zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung wird die organische Phase getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 7 g Silicagel liefert 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2,3-dihydro-N-methoxy-l H-l ,4-benzodiazepin-2-2s methanimin-4-oxyd als leicht gelbes Harz.
Dieses Material wird in 5 ml Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 0,25 ml Acetaldehyd wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die dunkle Lösung wird aus Eis gegossen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und so mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 6 g Silicagel chromatographiert, wobei man eine 3%ige (V/V) Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet.
35 Die Fraktionen, welche das erwünschte Endprodukt enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat liefert 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-5-oxyd als Kristalle, welche nach Umkristallisation aus Me-40 thanol/Äthylacetat bei 235-240° (Zersetzung) schmelzen.
B

Claims (5)

  1. 645 897
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Imidazobenzodiaze-pinderivaten der allgemeinen Formel worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, Y Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R1 Wasserstoff, nieder Alkyl oder Aryl und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, und pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    NOR2
    fO)
    worin R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet und X, Y und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Säurekatalysators mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
    R'-CHO III
    worin R1 die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und erwünsch-tenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Imidazobenzodiaze-pinderivaten der allgemeinen Formel worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, Y Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, und pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    NOR2
    (Ol worin R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet und X, Y und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Pivalinsäure mit Formaldehyd zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ,0—N
    fO)
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    60
    65
    3
    645897
    worin X, Y und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und diese durch Säurebehandlung in die entsprechende Verbindung der Formel I' überführt und erwünsch-tenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Imidazobenzodiaze-pinderivaten der allgemeinen Formel
    10
    15
    20
    V
    worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, Y Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, und pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    NOR2
    2s worin X, Y und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und diese durch Säure- oder Basenbehandlung in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
    30 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin X und Y je Halogen und n die Zahl 0 bedeuten.
  4. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekenn-
    35 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III, worin R1 nieder Alkyl bedeutet, umsetzt.
  5. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Chlor, Y
    40 Fluor und n die Zahl 0 bedeuten, mit Acetaldehyd umsetzt.
CH561580A 1979-07-25 1980-07-23 Verfahren zur herstellung von benzodiazepinderivaten. CH645897A5 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US3852461A (en) * 1971-08-04 1974-12-03 Upjohn Co Benzodiapines used as minor tranquilizers
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
US4125726A (en) * 1977-03-11 1978-11-14 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates

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