DK155049B - Fremgangsmaade til fremstilling af imidazobenzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af imidazobenzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK155049B DK155049B DK316080AA DK316080A DK155049B DK 155049 B DK155049 B DK 155049B DK 316080A A DK316080A A DK 316080AA DK 316080 A DK316080 A DK 316080A DK 155049 B DK155049 B DK 155049B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- benzodiazepine
- chloro
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC=NN=C2C3=NC=NC3=CC=C21 KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- SNNAXVYUFKNABL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC2=CN=CN2C2=CC=C(Cl)C=C12 SNNAXVYUFKNABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSGACAHQUNBBRN-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]=1CC(C(=NO)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F Chemical compound [O-][N+]=1CC(C(=NO)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F MSGACAHQUNBBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQSARBOWRIBUBV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4,5-dihydroimidazole Chemical compound ON1CCN=C1 GQSARBOWRIBUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAJRGLDLDPTJMW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-2-oxido-3a,4-dihydro-1h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C[N+]([O-])=CC2CN=C1C1=CC=CC=C1F JAJRGLDLDPTJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRBXAPTXFMMTJD-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-4a,5-dihydro-1h-[1,2,5]oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C11)=NCC2N1CON=C2 ZRBXAPTXFMMTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRBLZJWKISEVIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-4-oxido-3h-1,4-benzodiazepin-4-ium-2-yl]-n-methoxy-1-nitromethanimine Chemical compound [O-][N+]=1CC(C(=NOC)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F FRBLZJWKISEVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDFDYJHMFYFEHQ-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepin-2-ylmethanamine Chemical compound N1C(CN)=CN=CC2=CC=CC=C21 CDFDYJHMFYFEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVZFWLBNJJCQDI-UHFFFAOYSA-N 2-(nitromethylidene)-1,4-benzodiazepine Chemical compound [N+](=O)([O-])C=C1N=C2C(=CN=C1)C=CC=C2 QVZFWLBNJJCQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2-(nitromethylidene)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])CN=C1C1=CC=CC=C1F URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQFDPVRKHEQME-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-ethyl-6-(2-fluorophenyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CC)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F JRQFDPVRKHEQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZGQHHRNGBHCF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-phenyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1N12)=NCC1=CN=C2C1=CC=CC=C1 CPZGQHHRNGBHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMVXHCNFEAZAGJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-propan-2-yl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C(C)C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F SMVXHCNFEAZAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEHWOFNHADIREL-UHFFFAOYSA-N C12=CC(Cl)=CC=C2NC(C=NOC)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(C=NOC)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F VEHWOFNHADIREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNLLWWUWXVJOM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC2=C(C(=[N+](CC(N2)=C[N+](=O)[O-])[O-])C2=C(C=CC=C2)F)C1 Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=[N+](CC(N2)=C[N+](=O)[O-])[O-])C2=C(C=CC=C2)F)C1 YFNLLWWUWXVJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KVSLRHKAMLXXSL-UHFFFAOYSA-N N-[[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-nitromethylidene]hydroxylamine Chemical compound N=1CC(C(=NO)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F KVSLRHKAMLXXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 155049 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af imidazobenzodiazepiner med den almene formel
Yj no 10 n N0)n 15 i hvilken X betyder hydrogen, halogen, nitro eller trifluor-methyl, Y betyder hydrogen, halogen eller trifluormethyl, R1 betyder hydrogen, C1_7-alkyl eller phenyl, og n betyder tallet 0 eller 1, eller farmaceutisk acceptable syreaddi-20 tionssalte deraf.
Disse imidazobenzodiazepiner er kendte, jfr. det følgende, og kan anvendes som sedativer, anxiolytica, mus-kelafslappende midler og anticonvulsive midler, navnlig i intravenøse præparater til anvendelse i den præparative 25 anæstesi.
Det her anvendte udtryk "halogen" betyder de fire grundstoffer chlor, brom, iod og fluor.
Den her anvendte betegnelse "C^y-alkyl" betyder ligekædede eller forgrenede alkyl grupper med 1-7, fortrinsvis 30 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl og isopropyl.
Betegnelsen "farmaceutisk acceptable salte" omfatter salte med både uorganiske og organiske, farmaceutisk acceptable syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, citronsyre, myresyre, malein-35 syre, eddikesyre, ravsyre, vinsyre, methansulfonsyre og p--toluensulfonsyre. Sådanne salte kan let fremstilles af 2
DK 155049 B
enhver fagmand, når den kendte teknik og den forbindelse, der skal bringes på saltform, tages i betragtning.
Foretrukken er fremstillingen af de forbindelser med den almene formel I, i hvilken X og Y hver betegner halogen, 5 R1 betyder C -alkyl, og n betegner tallet 0. Mest foretrukken er fremstillingen af forbindelsen 8-chlor-6-(2-fluor-phenyl)-l—methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin og maleinatet deraf.
Ifølge den foreliggende opfindelse kan forbindelserne 10 med den almene formel I eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel NOR2 -\.
JL JL __ / <"> 20 '(0)n 25 i hvilken R2 betyder hydrogen eller C1«7-alkyl, og X, Y og n har den ovenfor angivne betydning, med et aldehyd med den almene formel R^CHO (III) i hvilken R1 har den ovenfor angivne betydning, hvorpå man 30 om ønsket omdanner en forbindelse, der er fremstillet ud fra en forbindelse med den almene formel II og formaldehyd, og som har den almene formel 35 3
DK 155049 B
,0—N
/vO
5 -( AJL / A η-f/
No;n σ i hvilken X, Y og n har den ovenfor angivne betydning, til 15 den tilsvarende forbindelse med formlen I ved behandling med en syre, og/eller omdanner en forbindelse, der er fremstillet ud fra en forbindelse med den almene formel II og formaldehyd, og som har den almene formel
O
20 t
N
r^N^N~\ I <*> \ 30 i hvilken X, Y og n har den ovenfor angivne betydning, til den tilsvarende forbindelse med formlen I ved behandling med en syre eller en base, hvorefter man om ønsket omdanner en således fremstillet forbindelse til et farmaceutisk accep-35 tabelt syreadditionssalt deraf.
Forbindelsen med formlen II kan ringsluttes til den 4
DK 155049 B
ønskede imidazobenzodiazepin med formlen I ved kondensation med et aliphatisk eller aromatisk aldehyd med formlen III, f.eks. acetaldehyd, i nærværelse af en sur katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre, eddikesyre eller saltsyre eller 5 svovlsyre. Egnede opløsningsmidler omfatter alkoholer med 1-4 carbonatomer, indifferente carbonhydrider og chlorerede carbonhydrider, f.eks. benzen, toluen, chloroform eller methylenchlorid, højtkogende ethere, eddikesyre og propion-syre. Reaktionstemperaturen kan variere fra omkring stuetem-10 peratur til 120°C, idet kogepunktet for det valgte opløsningsmiddel foretrækkes.
Oxadiazinen med formlen IV kan omdannes til den tilsvarende imidazobenzodiazepin med formlen I ved sur katalyse, f.eks. ved omsætning med eddikesyre ved tilbagesvalingstem-15 peratur.
Imidazolin-N-oxidet med formlen V kan omdannes til den tilsvarende imidazobenzodiazepin med formlen I ved enten sur katalyse som ovenfor nævnt eller ved basisk katalyse, f.eks. ved omsætning med natriummethoxid i methanol ved 2 0 tilbagesvalingstemperatur.
Der kendes flere metoder til fremstilling af forbindelserne med formlen I. Ifølge DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.540.522 omdannes den tilsvarende 2-(nitro-methyliden)- 1,4-benzodiazepin til den tilsvarende 2-(amino-methyl)-l,4-25 benzodiazepin, som derpå underkastes ringslutning, og di-hydroimidazol-ringen i den således dannede dihydroimidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin dehydrogeneres. Denne metode er imidlertid forbundet med alvorlige ulemper. Omdannelsen af dihydroderivatet til det ønskede slutprodukt udføres ved 30 anvendelse af et 10-30 ganges overskud af mangandioxid, og ved produktion i industriel målestok bevirker anvendelsen af et sådant stort overskud af oxidationsmidlet, at processen bliver uigennemførlig (fraskilleisen af oxidationsmidlet kræver et betydeligt arbejde; det fraskilte oxidationsmiddel 35 indeholder en vis mængde af slutproduktet, hvilket forårsager tab af udbytte; den fraskilte, overordentligt store mængde 5
DK 155049 B
oxidationsmiddel kan ikke genvindes og må bortkastes eller destrueres, hvilket rejser miljømæsige problemer). Ifølge en anden metode, jfr. DE-offentliggørelsesskrifterne nr. 2.540.522 og 2.609.486, omdannes det tilsvarende 2-(nitro-5 methyliden)-l,4-benzodiazepin-derivat til den tilsvarende 2-(amino-methyl)-1,4-benzodiazepin, som acyleres, og det således dannede acetamino-derivat omdannes til den tilsvarende dihydro-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, som derpå dehy-drogeneres på imidazolringen. Denne metode omfatter et trin 10 mere end fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, og det totale udbytte er signifikant (ca. en trediedel) lavere end ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Endvidere er ulemperne ved oxidationen udført under anvendelse af et stort overskud af mangandioxid. jfr. ovenfor, også aktuelle 15 ved denne metode. I DE-offentliggørelseskrift nr. 2.609.486 er der beskrevet en yderligere flertrinsmetode til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I. Ulemperne ved denne metode består i, at den omfatter mange (seks) reaktionstrin, og at udbytterne også er lavere end opnået 20 ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Sammenlignet med de kendte metoder forholder det sig altså således, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen består af færre trin, er enklere, giver højere udbytter og lettere kan udføres i industriel målestok.
25 Fremstillingen af forbindelserne med formlen II, IV
og V er illustreret i det følgende reaktionsskema, i hvilket symbolerne X, Y, R2 og n har den i det foranstående angivne betydning.
Aldehyderne med formlen III er kendte forbindelser.
DK 155049 B
6
Reaktions skema NOo no2 VI vil o t N NOR2 j3c3 irV ry
v II
(3
IV
7
DK 155049 B
VI —..........> VII
Nitromethylenforbindelsen med formlen VI er en kendt forbindelse og kan omsættes med et nitroseringsmiddel, f.eks. nitrosylchlorid eller salpetersyrling, som dannes ud fra 5 natrium- eller kaliumnitrit i et eddikesyreopløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen VII, i hvilken R2 betegner hydrogen. Som opløsningsmiddel foretrækkes eddikesyre. Blandinger af eddikesyre og en alkohol med 1-4 carbonatomer eller vand kan imidlertid også anvendes. Reak-10 tionstemperaturen kan variere fra ca. 0 til ca. 50°C, idet en temperatur omkring stuetemperatur foretrækkes.
Forbindelserne med formlen VII, i hvilken R2 betyder hydrogen, kan omdannes til forbindelser, i hvilken R2 betegner alkyl, ved omsætning med f.eks. diazomethan i et indif-15 ferent opløsningsmiddel såsom methylenchlorid.
VII -> II
Forbindelsen med formlen VII kan derefter reduceres ved omsætning med natriumborhydrid. Der kan anvendes et 20 stort antal opløsningsmidler, f.eks. alkoholer med 1-4 carbonatomer eller blandinger deraf med indifferente carbon-hydrider eller chlorerede carbonhydrider, f.eks. benzen, toluen, chloroform eller methylenchlorid, ethere eller dimethyl formamid. Det foretrækkes at anvende en blanding af 25 ethanol og tetrahydrofuran. Reaktionstemperaturen varierer fra ca. 0 til ca. 50°C, idet stuetemperatur foretrækkes.
II > IV οα V
Forbindelsen med formlen II, i hvilken R2 betyder 30 hydrogen, kan derefter omsættes med formaldehyd og pivalin-syre med 1,2-dichlorethan som opløsningsmiddel til dannelse af oxadiazinen med formlen IV og imidazolin-N-oxidet med formlen V. Reaktionstemperaturen ligger omkring tilbagesval ingstemperaturen.
35 De hidtil ukendte forbindelser med formlerne IV og V
udviser også farmakologisk aktivitet som sedativer og anxio- 8
DK 155049 B
lytica.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af den her omhandlede fremgangsmåde.
5 Eksempel 1 (trin VI -> VII) 5 g (0,072 mol) natriumnitrit sættes portionsvis i løbet af 5 minutter til en opløsning af 20 g (0,06 mol) 7--chlor-5- (2-f luorphenyl) -1,3-dihydro-2-nitromethylen-2H- 1,4-benzodiazepin i 100 ml iseddikesyre. Efter tilsætningen 10 omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 15 minutter. Produktet, der krystalliserer delvis i løbet af dette tidsrum, udfældes yderligere ved langsom tilsætning af 50 ml vand, og produktet opsamles ved filtrering. Krystallerne vaskes med vand, tørres ved sugning og vaskes med en blanding 15 af methanol og ether, hvorved der efterlades 7-chlor-5-(2-fluorphenyl) -N-hydroxy-a-nitro-3H-l, 4-benzodiazepin-2-me-thanimin i form af et lysegult produkt. Filtratet fortyndes med vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres og inddampes. Ved krystallisation 20 af remanensen fra en blanding af methyl enchlorid og hexan fås der en yderligere mængde produkt. Den analytiske prøve omkrystalliseres fra ether, hvorved der fås bleggule krystaller med smeltepunkt 220-230eC under sønderdeling. Udbyttet er 78% af det teoretiske.
25
Eksempel 2 (trin VI -> VII) 7 g (0,02 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro- 2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid opløses ved opvarmning i 250 ml iseddikesyre. Opløsningen afkøles med 30 ledningsvand, og når temperaturen når 70°C, påbegyndes tilsætningen af 1,9 g (0,0275 mol) natriumnitrit. Natriumni-tritet tilsættes over et tidsrum på 10 minutter, idet afkølingen fortsættes. Efter tilsætningen omrøres blandingen i 1 1/2 time ved stuetemperatur, fortyndes med vand og ekstra-35 heres med ethylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved krystallisation 9
DK 155049 B
af remanensen fra ethylacetat fås der 7-chlor-5-(2-fluor-phenyl) -N-hydroxy-a-nitro-3H-l, 4-benzodiazepin-2-methanimin--4-oxid i form af gule krystaller. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ethylacetat, 5 hvorved der fås krystaller med et udefineret smeltepunkt. Forbindelsen sønderdeles uden forudgående smeltning. Udbyttet er 79% af det teoretiske.
Eksempel 3 (VII, R2=H -> VII, R2=CH3) 10 En opløsning af diazomethan i ether sættes til en suspension af 3,8 g (0,01 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-N--hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid i 200 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorved der fås en klar opløsning. Overskud-15 det af diazomethan sønderdeles ved tilsætning af eddikesyre. Reaktionsblandingen vaskes med vandig natriumbicarbonatop-løsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ether fås der 7-chlor-5-(2-fluorphenyl) -N-methoxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-me-20 thanimin-4-oxid i form af gule krystaller. En analytisk prøve omkrystalliseres fra ether og udviser et smeltepunkt på 207-209“C. Udbyttet er 80% af det teoretiske.
Eksempel 4 (trin VII -> II) 25 1,6 g (0,042 mol) natriumborhydrid sættes i to por tioner med intervaller på 15 minutter til en suspension af 3,6 g (0,01 mol) 7-chlor-5- (2-fluorphenyl) -N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin i 50 ml ethanol. Efter omrøring i 4 timer ved stuetemperatur fordeles reaktions-30 blandingen mellem methylenchlorid og natriumbicarbonatopløs-ning. Den organiske fase tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ether fås der 7-chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim i form af gullige krystaller med smeltepunkt 185-190°C. Ved 35 omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og ethylacetat hæves smeltepunktet til 193-195°C. Udbyttet er 10
DK 155049 B
53¾ af dét teoretiske.
Eksempel 5 (trin VII -> II) 0,5 g (13 mmol) natriumborhydrid sættes til en opløs-5 ning af 1,9 g (5 mmol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy--a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid i 50 ml ethanol og 25 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 1/2 time, inddampes delvis under formindsket tryk og fordeles mellem methylenchlorid og natrium-10 bicarbonatopløsning. Den organiske fase tørres og inddampes, og remanensen krystalliseres fra ether, hvorved der fås 7--chlor-5- (2-fluorphenyl) -2,3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin--2-carboxaldoxim-4-oxid i form af gule krystaller med smeltepunkt 178-181°C under sønderdeling. En analytisk prøve 15 omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ethylacetat og udviser et smeltepunkt på 184-186°C under sønderdeling. Udbyttet er 59% af det teoretiske.
Eksempel 6 (trin II -> V + IV) 20 En blanding af 3,2 g (0,01 mol) 7-chlor-5-(2-fluor phenyl) -2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim, 1,0 g paraformaldehyd, 1,0 g pivalinsyre og 150 ml 1,2--dichlorethan opvarmes til tilbagesvaling i 30 minutter under fraskillelse af vand. Reaktionsblandingen vaskes med 25 mættet natriumbicarbonatopløsning, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes på 60 g silicagel, idet der anvendes en opløsning af 5% (rumfang/rumfang) ethanol i methylenchlorid, efterfulgt af en opløsning af 10% ethanol i methylenchlorid. De fraktioner, der indeholder den mindre 30 polære oxadiazin, kombineres og inddampes. Ved krystallisation fra ether fås der 9-chlor-7-(2-fluorphenyl)-4a,5-dihy-dro-lH-[l,2,5]-oxadiazino[5,4-a] [1,4]benzodiazepin, der omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og methanol til analysebrug, hvorved der fås farveløse nåle med smel-35 tepunkt 230-233'C. Udbyttet er 24% af det teoretiske.
De fraktioner, der indeholder den mere polære be- 11
DK 155049 B
standdel, kombineres og inddampes, og remanensen krystalliseres fra ether, hvorved der fås 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)--3a,4-dihydro-lH-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-oxid med smeltepunkt 182-184°C. Udbyttet er 16,5% af det teore-5 tiske.
Eksempel 7 (trin II -> I)
En blanding af 0,32 g (1 mmol) 7-chlor-5-(2-fluor-phenyl) -2,3-dihydro-lH-l ,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim, 10 15 ml iseddikesyre og 0,3 ml acetaldehyd opvarmes til til bagesvaling i 10 minutter. Eddikesyren inddampes under formindsket tryk, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og fortyndet vandig ammoniak. Den organiske fase tørres og inddampes, og den brune remanens chromatograferes på 7 g 15 silicagel under anvendelse af en opløsning af 5% (rumfang/-rumfang) ethanol i methylenchlorid. Fraktionerne indeholdende produktet kombineres og inddampes. Basen opløses i 2-propa-nol, og opløsningen behandles med 0,11 g (0,95 mmol) malein-syre. Maleinatet krystalliseres ved tilsætning af ether. De 20 brungule krystaller af 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl--4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-maleinat opsamles og tørres ved 90°C under vakuum. Smeltepunkt 148-151 °C. Udbyttet er 60% af det teoretiske.
25 Eksempel 8 (trin II -> I)
En blanding af 0,34 g (1 mmol) 7-chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim-4--oxid, 0,3 ml acetaldehyd og 15 ml iseddikesyre opvarmes til tilbagesvaling i 10 minutter. Reaktionsblandingen op-30 arbejdes som beskrevet i eksempel 7, og produktet isoleres ved chromatografi på 7 g silicagel, idet der anvendes en opløsning af 5% (rumfang/rumfang) ethanol i methylenchlorid som elueringsmiddel. De fraktioner, der indeholder det ønskede produkt, kombineres og inddampes. Ved krystallisation 35 af remanensen fra en blanding af ethylacetat og hexan fås der 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-iraidazo[l,5-a]-
DK 155049 B
12 [l,4]benzodiazepin-5-oxid, der har et smeltepunkt på 243--246°C under sønderdeling efter omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og ether. Udbyttet er 13% af det teoretiske.
5
Eksempel 9 (trin II -> I)
En blanding af 0,2 g (0,64 mmol) 7-chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim, 0,1 g (3,3 mmol) paraformaldehyd og 5 ml iseddikesyre op-10 varmes til tilbagesvaling i 5 minutter. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 7, og det rå produkt chromatograferes på 5 g silicagel, idet der anvendes en opløsning af 5% (rumfang/rumfang) ethanol i methylenchlorid.
Ved krystallisation af de kombinerede fraktioner fra en 15 blanding af ether og hexan fås der 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)--4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin i form af brungule krystaller. Ved omkrystallisation fra en blanding af ethyl-acetat og hexan fås der et produkt, der smelter ved 150--151°C. Udbyttet er 35% af det teoretiske.
20
Eksempel 10 (trin IV -> I)
En opløsning af 0,15 g 9-chlor-7-(2-fluorphenyl)-4a, 5 -dihydro-lH- [1,2,5] oxadiazino [5,4-a][l,4] benzodiazepin i 5 ml iseddikeyre opvarmes til tilbagesvaling i 15 25 minutter. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og mættet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase tørres og inddampes. Ved chromatografi af remanensen på 5 g silicagel under anvendelse af en opløsning af 5% (rumfang/rumfang) 30 ethanol i methylenchlorid og krystallisation fra ether indeholdende nogle få dråber 2-propanol fås der 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin med smeltepunkt 148-151°C. Udbyttet er 56,5% af det teoretiske.
35 13
DK 155049 B
Eksempel 11 (trin V -> I)
En opløsning af 50 mg 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-3a,- 4-dihydro-lH-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-oxid i 3 ml iseddikesyre opvarmes til tilbagesvaling i 15 minutter.
5 Blandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 7, og produktet isoleres ved chromatografi på 3 g silicagel under anvendelse af en opløsning af 5% (rumfang/rumfang) ethanol i methylenchlorid. Ved krystallisation fra ether fås der 8-chlor-6-(2-fluorphenyl) -4H-imidazo[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin 10 med smeltepunkt 149-151°C. Udbyttet er 24% af det teoretiske.
Eksempel 12 (trin V -> I)
En opløsning af 50 mg 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-3a,4-15 -dihydro-lH-imidazo[l,5a][l,4]benzodiazepin-2-oxid i 3 ml methanol indeholdende 25 mg kalium-tert.butoxid opvarmes til tilbagesvaling i 10 minutter. Blandingen inddampes delvis / og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og na-triumbicarbonatopløsning. Den organiske fase tørres og ind-20 dampes. Ved krystallisation af remanensen fra ether fås der 8-chlor-6- (2-fluorphenyl) -4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin med smeltepunkt 148-151°C. Udbyttet er 63,5% af det teoretiske.
25 Eksempel 13 (trin II -> I)
Kondensation af 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro--lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim med isobutyraldehyd på en måde analog med den, der er beskrevet i eksempel 7, giver 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-isopropyl-4H-imidazo-30 [1,5-a][l,4]benzodiazepin. En analytisk prøve omkrystal liseres fra en blanding af ether og hexan og udviser et smeltepunkt på 168-169°C. Udbyttet er 29% af det teoretiske.
Eksempel 14 (trin II -> I) 35 Kondensation af 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro- -1H-1,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim med propionaldehyd 14
DK 155049 B
analogt med den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 7, giver 8-chlor-l-ethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin. Ved isolering ved chromatografi og krystallisation fra ether fås der et produkt, der smelter 5 ved 143-145°C. Basen omdannes til et maleinatsalt, er krystalliseres fra en blanding af ethanol og ether og smelter ved 163-165°C. Udbyttet er 22,5% af det teoretiske.
Eksempel 15 (trin II -> I) 10 Kondensation af 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro- -lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim med benzaldehyd på en måde, der er analog med den, der er beskrevet i eksempel 7, giver 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a]- [l,4]benzodiazepin. Produktet smelter ved 241-243“C, og 15 blandingssmeltepunktet med tidligere syntetiseret materiale viser ingen smeltepunktdepression.
Eksempel 16 (trin VII -> II -> I)
En blanding af 0,5 g 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-20 -methoxy-a-nitro-3H-l, 4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid, 10 ml ethanol, 5 ml tetrahydrofuran og 0,4 g natriumborhydrid omrøres ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Efter fordeling mellem methylenchlorid og vandig natriumbicarbonat-opløsning tørres den organiske fase og inddampes. Ved chro-25 matografi af remanensen på 7 g silicagel fås der 7-chlor-5-- (2-fluorphenyl) -2,3-dihydro-N-methoxy-lH-l, 4-benzodiazepin--2-methanimin-4-oxid i form af en lysegul harpiks.
Dette materiale opløses i 5 ml iseddikesyre. Efter tilsætning af 0,25 ml acetaldehyd opvarmes blandingen til 30 tilbagesvaling i 15 minutter. Den mørke opløsning hældes ud på is, gøres alkalisk med ammoniak og ekstraheres med me-thylenchlorid. Ekstrakterne tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes på 6 g silicagel under anvendelse af en opløsning af 3% (rumfang/rumfang) ethanol i methylenchlorid 35 som elueringsmiddel.
De fraktioner, der indeholder det ønskede produkt, 15
DK 155049 B
kombineres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ethylacetat fås der 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl--4H-imidazo[l,5-a] [l#4]benzodiazepin-5-oxid i form af krystaller, der smelter ved 235-240°C under sønderdeling efter 5 omkrystallisation fra en blanding af methanol og ethylacetat. Udbyttet er 9% af det teoretiske.
Claims (4)
1 NoJn if" 30 i hvilken X, Y og n ahr den ovenfor angivne betydning, til den tilsvarende forbindelse med formlen I ved behandling med en syre eller en base, hvorefter man om ønsket omdanner en således fremstillet forbindelse til et farmaceutisk accep-35 tabelt syreadditionssalt deraf.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af imidazobenzodi-azepiner med den almene formel p1 frj <> ” * Τγ, 15. hvilken X betyder hydrogen, halogen, nitro eller trifluor-methyl, Y betyder hydrogen, halogen eller trifluormethyl, R1 betyder hydrogen, C^y-alkyl eller phenyl, og n betegner tallet 0 eller 1, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 20 en forbindelse med den almene formel NOR2 -5
25 I \ (II) r>
30 I i hvilken R2 betyder hydrogen eller -alkyl, og X, Y og n har den ovenfor angivne betydning, med et aldehyd med den almene formel
35 R-^-CHO (III) i hvilken R1 har den ovenfor angivne betydning, hvorpå man 17 DK 155049 B om ønsket omdanner en forbindelse, der er fremstillet ud fra en forbindelse med den almene formel II og formaldehyd, og som har den almene formel Ω—N ( > Γ^γ-Ν—( JL i / 10 i0)" σ 15. hvilken X, Y og n har den ovenfor angivne betydning, til den tilsvarende forbindelse med formlen I ved behandling med en syre, og/eller omdanner en forbindelse, der er fremstillet ud fra en forbindelse med den almene formel II og formaldehyd, og som har den almene formel 20 5 Λ -C \ il \ (v)
25. J
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- 18 DK 155049 B net ved, at der anvendes et udgangsmateriale med formlen II, hvor X og Y hver for sig betegner halogen, og n betyder tallet 0.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende-5 tegnet ved, at en forbindelse med formlen II omsættes med et aldehyd med formlen III, hvor R1 betegner en C-ι-η--alkylgruppe.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II, i hvilken X 10 betegner chlor, Y betegner fluor, og n betegner tallet o, omsættes med acetaldehyd.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6025879 | 1979-07-25 | ||
| US06/060,258 US4226771A (en) | 1979-07-25 | 1979-07-25 | 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK316080A DK316080A (da) | 1981-01-26 |
| DK155049B true DK155049B (da) | 1989-01-30 |
| DK155049C DK155049C (da) | 1989-06-26 |
Family
ID=22028366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK316080A DK155049C (da) | 1979-07-25 | 1980-07-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazobenzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4226771A (da) |
| JP (1) | JPS5620590A (da) |
| KR (1) | KR840002269B1 (da) |
| AT (1) | AT375942B (da) |
| CA (1) | CA1126270A (da) |
| CH (1) | CH645897A5 (da) |
| DK (1) | DK155049C (da) |
| ES (1) | ES493657A0 (da) |
| FI (1) | FI68834C (da) |
| GR (1) | GR69339B (da) |
| HU (1) | HU182156B (da) |
| LU (1) | LU82651A1 (da) |
| NL (2) | NL193145C (da) |
| NO (1) | NO154168C (da) |
| PT (1) | PT71606B (da) |
| SE (1) | SE439166B (da) |
| YU (1) | YU43221B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2206219A1 (en) * | 1996-06-13 | 1997-12-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | A novel process for the manufacture of 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo [1,5a] [1,4] benzodiazepine (midazolam) |
| IN184976B (da) * | 1996-06-13 | 2000-10-14 | Ranbaxy Lab Ltd |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3852461A (en) * | 1971-08-04 | 1974-12-03 | Upjohn Co | Benzodiapines used as minor tranquilizers |
| ZA755418B (en) * | 1974-09-11 | 1977-06-29 | Hoffmann La Roche | Diazepine derivatives |
| US4125726A (en) * | 1977-03-11 | 1978-11-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines |
| US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
-
1979
- 1979-07-25 US US06/060,258 patent/US4226771A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-22 DK DK316080A patent/DK155049C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-22 SE SE8005317A patent/SE439166B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 JP JP9998880A patent/JPS5620590A/ja active Granted
- 1980-07-23 HU HU801836A patent/HU182156B/hu unknown
- 1980-07-23 LU LU82651A patent/LU82651A1/de unknown
- 1980-07-23 CH CH561580A patent/CH645897A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 GR GR62530A patent/GR69339B/el unknown
- 1980-07-24 NO NO802243A patent/NO154168C/no unknown
- 1980-07-24 FI FI802349A patent/FI68834C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 NL NL8004271A patent/NL193145C/nl active Search and Examination
- 1980-07-24 AT AT0383480A patent/AT375942B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 ES ES493657A patent/ES493657A0/es active Granted
- 1980-07-24 PT PT71606A patent/PT71606B/pt unknown
- 1980-07-24 CA CA356,925A patent/CA1126270A/en not_active Expired
- 1980-07-24 KR KR1019800002936A patent/KR840002269B1/ko active
- 1980-07-25 YU YU1888/80A patent/YU43221B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-08 NL NL980040C patent/NL980040I1/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1126270A (en) | 1982-06-22 |
| DK155049C (da) | 1989-06-26 |
| GR69339B (da) | 1982-05-17 |
| KR840002269B1 (ko) | 1984-12-14 |
| ATA383480A (de) | 1984-02-15 |
| FI68834B (fi) | 1985-07-31 |
| SE439166B (sv) | 1985-06-03 |
| KR830003487A (ko) | 1983-06-20 |
| US4226771A (en) | 1980-10-07 |
| FI802349A (fi) | 1981-01-26 |
| CH645897A5 (de) | 1984-10-31 |
| PT71606A (en) | 1980-08-01 |
| NO154168C (no) | 1986-07-30 |
| AT375942B (de) | 1984-09-25 |
| ES8106307A1 (es) | 1981-06-16 |
| JPH0250907B2 (da) | 1990-11-05 |
| YU188880A (en) | 1983-09-30 |
| PT71606B (en) | 1981-12-17 |
| NO154168B (no) | 1986-04-21 |
| NO802243L (no) | 1981-01-26 |
| NL193145C (nl) | 1998-12-04 |
| DK316080A (da) | 1981-01-26 |
| YU43221B (en) | 1989-06-30 |
| JPS5620590A (en) | 1981-02-26 |
| SE8005317L (sv) | 1981-01-26 |
| FI68834C (fi) | 1985-11-11 |
| ES493657A0 (es) | 1981-06-16 |
| LU82651A1 (de) | 1982-02-17 |
| NL8004271A (nl) | 1981-01-27 |
| HU182156B (en) | 1983-12-28 |
| NL980040I1 (nl) | 1999-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3709898A (en) | Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates | |
| Sternbach et al. | Quinazolines and 1, 4-Benzodiazepines. III. 1 Substituted 2-Amino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepine 4-Oxides | |
| PL80541B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 6-fenylo-4h-sym-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodwuazepin | |
| CA1067491A (en) | Diazepine derivatives | |
| DK152732B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepinderivater | |
| Fryer et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines XVII. Synthesis of 1, 3‐dihydro‐5‐pyridyl‐2H‐1, 4‐benzodiazepine derivatives | |
| NO153138B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidobenzoazepinderivater | |
| DK155049B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazobenzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4247463A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| US4141902A (en) | 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| US4116956A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| CA1211437A (en) | Benzazepines | |
| US4000151A (en) | Triazolyl benzophenone compounds | |
| US3772317A (en) | Certain 2-(3-substituted-4h-1,2,4-triazol-4-yl)-alpha-phenylbenzylamines | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
| US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
| US4250095A (en) | Imidazobenzodiazepines | |
| US4082764A (en) | Methods for the production of 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine 5N-oxides | |
| US4240962A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| CA1053670A (en) | Triazolo-benzodiazepines | |
| US3996230A (en) | 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| US4000153A (en) | Triazolobenzodiazepine intermediates | |
| JP2001512095A (ja) | プロパルギルアミンｎ−オキシドをエナミノンに変換する方法 | |
| US4073785A (en) | Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |