NL193145C - Werkwijze voor het bereiden van imidazobenzodiazepinen. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van imidazobenzodiazepinen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193145C NL193145C NL8004271A NL8004271A NL193145C NL 193145 C NL193145 C NL 193145C NL 8004271 A NL8004271 A NL 8004271A NL 8004271 A NL8004271 A NL 8004271A NL 193145 C NL193145 C NL 193145C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- formula
- fluorophenyl
- chloro
- compound
- Prior art date
Links
- KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC=NN=C2C3=NC=NC3=CC=C21 KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACYRKKJVMXYGCK-UHFFFAOYSA-N 4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1N=CC2=CC=CC=C2N2C=NC=C12 ACYRKKJVMXYGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPZGQHHRNGBHCF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-phenyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1N12)=NCC1=CN=C2C1=CC=CC=C1 CPZGQHHRNGBHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAJRGLDLDPTJMW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-2-oxido-3a,4-dihydro-1h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C[N+]([O-])=CC2CN=C1C1=CC=CC=C1F JAJRGLDLDPTJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNNAXVYUFKNABL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC2=CN=CN2C2=CC=C(Cl)C=C12 SNNAXVYUFKNABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSGACAHQUNBBRN-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]=1CC(C(=NO)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F Chemical compound [O-][N+]=1CC(C(=NO)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F MSGACAHQUNBBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRBLZJWKISEVIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-4-oxido-3h-1,4-benzodiazepin-4-ium-2-yl]-n-methoxy-1-nitromethanimine Chemical compound [O-][N+]=1CC(C(=NOC)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F FRBLZJWKISEVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQSARBOWRIBUBV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4,5-dihydroimidazole Chemical compound ON1CCN=C1 GQSARBOWRIBUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIDBLKWFRFIVLJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-5-oxido-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F FIDBLKWFRFIVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRBXAPTXFMMTJD-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-4a,5-dihydro-1h-[1,2,5]oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C11)=NCC2N1CON=C2 ZRBXAPTXFMMTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DENHDVRYFQISRT-UHFFFAOYSA-N (3-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)methanimine Chemical compound [N+](=O)([O-])C1C(=NC2=C(C=N1)C=CC=C2)C=N DENHDVRYFQISRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2-(nitromethylidene)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])CN=C1C1=CC=CC=C1F URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- VEHWOFNHADIREL-UHFFFAOYSA-N C12=CC(Cl)=CC=C2NC(C=NOC)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(C=NOC)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F VEHWOFNHADIREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNLLWWUWXVJOM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC2=C(C(=[N+](CC(N2)=C[N+](=O)[O-])[O-])C2=C(C=CC=C2)F)C1 Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=[N+](CC(N2)=C[N+](=O)[O-])[O-])C2=C(C=CC=C2)F)C1 YFNLLWWUWXVJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSLRHKAMLXXSL-UHFFFAOYSA-N N-[[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-nitromethylidene]hydroxylamine Chemical compound N=1CC(C(=NO)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F KVSLRHKAMLXXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 nitromethylene compound Chemical class 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Werkwijze voor het bereiden van imidazobenzodiazepinen 1 193145
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van imidazobenzodiazepinen met formule 1 van het formuleblad waarin X een waterstof- of halogeenatoom of een nitro- of trifluormethylgroep 5 voorstelt, Y een waterstof- of halogeenatoom of een trifluormethylgroep voorstelt en R1 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een arylgroep voorstelt en n het getal 0 of 1 voorstelt, door omzetting van een uit een 2-nitromethyleen-benzodiazepine met formule 6 verkrijgbaar tussenproduct.
Dergelijke imidazobenzodiazepinen en bereidingen daarvan zijn beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 7510620. Een dergelijke werkwijze is ook bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 10 7602469. De bekende imidazobenzodiazepinen zijn bruikbaar als kalmeringsmiddelen, anxiolitica, spier-relaxatiemiddelen en anticonvulsiva, in het bijzonder in intraveneuze preparaten ten gebruike bij prepara-tieve anesthesie.
De bekende werkwijzen hebben een aantal nadelen. Voor de bereiding van 8-chloor-6-(2-fluorfenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a]-1,4-benzodiazepine worden in de eerstgenoemde octrooiaanvrage twee werkwij-15 zen beschreven (voorbeelden I, II, XI) die uit een aantal stappen bestaan en een opbrengst van respectievelijk 24,2% en 17,4% hebben. Afgezien van deze matige opbrengst hebben deze werkwijzen het bezwaar dat er gebruik moet worden gemaakt van een grote overmaat mangaandioxide dat moeilijk af te scheiden is en zowel kosten- als milieubezwaren heeft. Uit de laatstgenoemde octrooiaanvrage is eveneens een werkwijze voor een bereiding van de genoemde verbinding bekend die maar liefst zes stappen omvat en, 20 indien de eerste twee stappen een opbrengst van 100% zouden hebben, een totaalopbrengst van 23% zou hebben. Het bezwaar hiervan is dus enerzijds de ingewikkeldheid en anderzijds de lage opbrengst van, waarschijnlijk, minder dan 20%.
Gevonden is een werkwijze voor de bereiding van de bedoelde imidazobenzodiazepinen waarbij een ten minste gelijke opbrengst wordt verkregen, de omzetting eenvoudiger is en minder bijproducten worden 25 verkregen.
De werkwijze volgens de uitvinding heeft als kenmerk dat men een a. een verbinding met formule 2, waarin R2 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen voorstelt laat reageren met een aldehyd met formule 3, waarin R1 de eerder genoemde betekenis heeft, met dien verstande dat in geval R1 waterstof voorstelt 30 b. een bij stap a. verkregen verbinding met formule 4, waarin X, Y en n de eerder genoemde betekenissen bezitten, met zuur behandelt, en/of een verbinding met formule 5, waarin X, Y en n de eerder genoemde betekenissen bezitten met een zuur of een base behandelt en c. indien gewenst, een aldus verkregen verbinding met formule 1 omzet in een farmaceutisch aanvaard-35 baar zuuradditiezout.
Onder een halogeenatoom wordt volgens de uitvinding een chloor-, broom-, of fluoratoom verstaan.
Onder een kleine alkylgroep wordt een al of niet vertakte alkylgroep met 1 tot 7, bij voorkeur 1 tot 4 koolstofatomen, zoals een methyl-, ethyl-, propyl- of isopropylgroep verstaan.
Onder een arylgroep wordt een al of niet gesubstitueerde monocyclische aromatische koolwaterstof-40 groep, zoals een fenyl-, halogeenfenyl-, nitrofenyl- of tolylgroep verstaan.
Onder een farmaceutisch aanvaardbaar zout worden zouten van anorganische of organische farmaceutisch aanvaardbare zuren, zoals waterstofchloride, waterstofbromide, salpeterzuur, zwavelzuur, fosforzuur, citroenzuur, mierenzuur, maleïnezuur, azijnzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur en p-tolueensulfonzuur verstaan.
45 De voorkeur volgens de uitvinding verdient de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin X en Y elk een halogeenatoom voorstellen en R1 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en n het getal 0 voorstelt. Bijzondere voorkeur verdient de bereiding van 8-chloor-6-(2-fluorfenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-aj-1,4-benzodiazepine en het maleaat daarvan.
De verbinding met de formule 2 kan aan een ringsluiting tot het gewenste imidazobenzodiazepine met de 50 formule 1 worden onderworpen door condensatie met een alifatisch of een aromatisch aldehyde met de formule 3, bijvoorbeeld aceetaldehyde, bij aanwezigheid van een zure katalysator, zoals p-tolueensulfonzuur, azijnzuur, chloorwaterstofzuur of zwavelzuur. Geschikte oplosmiddelen zijn alcoholen met 1 tot 4 koolstofatomen, inerte koolwaterstoffen en gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen, tolueen, chloroform of dichloormethaan, hoogkokende ethers, azijnzuur en propionzuur. De reactie-55 temperatuur kan ongeveer kamertemperatuur tot 120°C bedragen, waarbij het kookpunt van het gekozen oplosmiddel de voorkeur verdient.
Het oxadiazine met de formule 4 kan in het overeenkomstige imidazobenzodiazepine met de formule 1 193145 2 waarin R1 waterstof voorstelt worden omgezet door zure katalyse, bijvoorbeeld door omzetting met azijnzuur bij de temperatuur waarbij het reactiemengsel onder terugvloeikoeling kookt.
Het imidazoline N-oxide met de formule 5 kan in het overeenkomstige imidazobenzodiazepine met de formule 1 met R, = waterstof worden omgezet hetzij door zure hydrogenolyse, zoals bovenstaand beschre-5 ven, of basische hydrogenolyse, bijvoorbeeld door omzetting met natriummethanolaat in methanol bij de temperatuur, waarbij het reactiemengsel onder terugvloeikoeling kookt.
De bereiding van de uitgangsmaterialen met de formules 2, 4 en 5 wordt toegelicht aan de hand van het reactieschema van figuur 1, waarin X, Y, R2 en n de bovengenoemde betekenis bezitten.
De aldehyden met de formule 3 zijn bekende verbindingen.
10
Omzetting van de verbinding met de formule 6 in de verbinding met de formule 7 Een nitromethyleenverbinding met de formule 6 omvat een bekende (J. Amer. Chem. Soc. 43, 936-944 (1978)) verbinding en kan tot omzetting worden gebracht met een nitroseringsmiddel, zoals nitrosylchloride of salpeterig zuur, dat ontwikkeld wordt uit natrium- of kaliumnitriet in een azijnzuur-oplosmiddel, onder 15 vorming van een verbinding met de formule 7, waarin R2 een waterstofatoom voorstelt. Als oplosmiddel verdient azijnzuur de voorkeur, hoewel ook mengsels van azijnzuur en een alcohol met 1 tot 4 koolstof-atomen of water kunnen worden toegepast. De reactietemperatuur kan ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C bedragen, hoewel het de voorkeur verdient bij ongeveer kamertemperatuur te werken.
De verbindingen met de formule 7, waarin R2 een waterstofatoom voorstelt, kunnen worden omgezet in 20 verbindingen, waarin R2 een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, door omzetting met bijvoorbeeld diazomethaan in een inert oplosmiddel, zoals dichloormethaan.
Omzetting van een verbinding met de formule 7 in een verbinding met de formule 2
De verbinding met de formule 7 kan daarna door omzetting met natriumboorhydride worden gereduceerd.
25 Diverse oplosmiddelen kunnen worden toegepast, zoals alcoholen met 1 tot 4 koolstofatomen en mengsels daarvan met inerte koolwaterstoffen of gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen, tolueen, chloroform of dichloormethaan, ethers of dimethylformamide. De voorkeur verdient een mengsel van ethanol en tetrahydrofuran. De reactietemperatuur bedraagt in het algemeen 0 tot 50°C, hoewel het de voorkeur verdient bij kamertemperatuur te werken.
30
Omzetting van een verbinding met de formule 2 in een verbinding met de formule 4 en een verbinding met de formule 5
De verbinding met de formule 2, waarin R2 een waterstofatoom voorstelt, kan daarna tot omzetting worden gebracht met formaldehyde en pivalinezuur met 1,2-dichloorethaan als oplosmiddel onder vorming van het 35 oxadiazine met de formule 4 en het imidazoline N-oxide met de formule 5. De reactietemperatuur komt overeen met de temperatuur, waarbij het reactiemengsel onder terugvloeikoeling kookt.
Voorbeeld I
In 5 minuten werd 5 g (0,072 mol) natriumnitriet in gedeelten bij een oplossing van 20 g (0,06 mol) 40 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2-nitromethyleen-2H-1,4-benzodiazepine in 100 ml ijsazijn gevoegd. Na het toevoegen werd het reactiemengsel gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het product dat in deze periode gedeeltelijk uitkristalliseerde, werd verder geprecipiteerd door langzaam 50 ml water toe te voegen en daarna door filtratie verzameld. De kristallen werden met water gewassen, door afzuigen gedroogd en met methanol/diethylether (ether) gewassen, waarbij het 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-N-hydroxy-a-45 nitro-3H-1,4-benzodiazepine-2-methaanimine als een lichtgeel product achterbleef. Het filtraat werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De extracten werden met water gewassen, gedroogd en ingedampt. Door kristallisatie van het residu uit dichloormethaan/hexaan werd een verdere hoeveelheid product verkregen. Het analytische monsters werd uit ether herkristalliseerd, waarbij lichtgele kristallen werden verkregen, die bij een temperatuur van 220 tot 230°C onder ontleding smolten.
50 Met een tussenpoos van 15 minuten werd 1,6 g (0,042 mol) natriumboorhydride in twee gedeelten bij een suspensie van 3,6 g (0,01 mol) 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-1,4-benzodiazepine-2-methaanimine in 50 ml ethanol gevoegd. Na 4 uren roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel verdeeld tussen dichloormethaan en een natriumbicarbonaatoplossing. De organische fase werd gedroogd en ingedampt. Door kristallisatie van het residu uit ether werd het 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1 H-55 1,4-benzodiazepine-2-carboxaldoxim in de vorm van geelachtige kristallen verkregen, die bij een temperatuur van 185 tot 190°C smolten. Door herkristallisatie uit dichloormethaan/ethylacetaat werd het smeltpunt verhoogd tot 193-195°C.
3 193145
Een mengsel van 0,32 g (1 mmol) 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-carboxaldoxim, 15 ml ijsazijn en 0,3 ml aceetaldehyde werd gedurende 10 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. Het azijnzuur werd onder verminderde druk afgedampt, waarna het residu tussen dichloormethaan en verdunde waterige ammonia werd verdeeld. De organische fase werd gedroogd en ingedampt, waarna 5 het bruine residu aan 7 g kiezelgel werd gechromatografeerd onder toepassing van een oplossing van 5% (v/v) ethanol in dichloormethaan. De fracties die het product bevatten, werden verenigd en ingedampt. De base werd in isopropanol opgelost, waarna de oplossing met 0,11 g (0,95 mmol) maleïnezuur werd behandeld. Het maleaat werd tot kristallisatie gebracht door toevoeging van ether. De geelbruine kristallen van het 8-chloor-6-(2-fluorfenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-maleaat werden verzameld 10 en bij een temperatuur van 90°C in vacuo gedroogd en vertoonden een smeltpunt van 148 tot 151 °C.
Voorbeeld II
In 250 ml ijsazijn werd onder verhitting 7 g (0,02 mol) 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2-nitromethyleen-2H-1,4-benzodiazepine-4-oxide opgelost. De oplossing werd met leidingwater gekoeld, waarbij, toen een 15 temperatuur van 70°C was bereikt, werd aangevangen met het toevoegen van 1,9 g (0,0275 mol) natrium-nitriet. Het natriumnitriet werd in 10 minuten toegevoegd, terwijl het afkoelen werd voortgezet. Na het toevoegen werd het mengsel gedurende 1 Vi uur bij kamertemperatuur geroerd, met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De extracten werden met water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Door kristallisatie van het residu uit ethylacetaat werd het 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-N-hydroxy-a-20 nitro-3H-1,4-benzodiazepine-2-methaanimine-4-oxide in de vorm van gele kristallen verkregen. Het analytische monster werd uit methanol/ethylacetaat herkristalliseerd, waarbij kristallen met een ongedefinieerd smeltpunt werden verkregen; de verbinding ontleedde zonder voorafgaand smelten.
Een oplossing van diazomethaan in ether werd bij een suspensie van 3,8 g (0,01 mol) 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-1,4-benzodiazepine-2-methaanimine-4-oxide in 200 ml dichloormethaan 25 gevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een heldere oplossing werd verkregen. De overmaat diazomethaan werd door toevoeging van azijnzuur vernietigd. Het reactie-mengsel werd met een natriumbicarbonaatoplossing in water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Door kristallisatie van het residu uit ether werd het 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-N-methoxy-a-nitro-3H-1,4-benzodiazepine-2-methaanimine-4-oxide in de vorm van gele kristallen verkregen. Het analytische 30 monsters werd uit ether herkristalliseerd en vertoonde een smeltpunt van 207 tot 209°C.
Het mengsel van 0,5 g 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-N-methoxy-a-nitro-3H-1,4-benzodiazepine-2-methaanimine-4-oxide, 10 ml ethanol, 5 ml tetrahydrofuran en 0,4 g natriumboorhydride werd gedurende één uur bij kamertemperatuur geroerd. Na verdeling tussen dichloormethaan en een waterige natriumbicarbonaatoplossing werd de organische fase gedroogd en ingedampt. Door chromatograferen van 35 het residu aan 7 g kiezelgel werd het 7-chioor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-N-methoxy-1H-1,4-benzodiazepine-2-methaanimine-4-oxide als een lichtgele hars verkregen.
Dit materiaal werd in 5 ml ijsazijn opgelost. Na toevoeging van 0,25 ml aceetaldehyde werd het mengsel gedurende 15 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. De donkere oplossing werd op ijs uitgegoten, met ammonia alkalisch gemaakt en met dichloormethaan geëxtraheerd. De extracten werden gedroogd en 40 ingedampt. Het residu werd aan 6 g kiezelgel gechromatografeerd onder toepassing van een oplossing van 3% (v/v) ethanol in dichloormethaan als elueermiddel.
De fracties die het gewenste product bevatten, werden verenigd en ingedampt. Door kristallisatie van het residu uit ethylacetaat werd het 8-chloor-6-(2-fluorfenyl)-1-methyl-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepine-5-oxide in de vorm van kristallen verkregen, die na herkristallisatie uit methanol/ethylacetaat bij een tempera-45 tuur van 235 tot 240°C onder ontleding smolten.
Voorbeeld III
Bij een oplossing van 1,9 g (5 mmol) 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-1,4-benzodiazepine-2-methaanimine-4-oxide in 50 ml ethanol en 25 ml tetrahydrofuran werden 0,5 g (13 mmol) natriumboor-50 hydride gevoegd. Het mengsel werd gedurende 2½ uren bij kamertemperatuur geroerd, onder verminderde druk gedeeltelijk ingedampt en tussen dichloormethaan en een natriumbicarbonaatoplossing verdeeld. De organische fase werd gedroogd en ingedampt, waarna het residu uit ether werd gekristalliseerd, waarbij het 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepine-2-carboxaldoxim-4-oxide in de vorm van gele kristallen werd verkregen, die bij een temperatuur van 178 tot 181°C onder ontleding smolten. Het 55 analytische monsters werd uit methanol/ethylacetaat herkristalliseerd en smolt bij een temperatuur van 184 tot 186°C onder ontleding.
Een mengsel van 0,34 g (1 mmol) 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2- 193145 4 carboxaldoxim-4-oxide, 0,3 ml aceetaldehyde en 15 ml ijsazijn werd gedurende 10 minuten onder terugvloei-koeling gekookt. Het reactiemengsel werd opgewerkt, zoals beschreven in voorbeeld I, waarna het product werd geïsoleerd door chromatograferen aan 7 g kiezelgel onder toepassing van een oplossing van 5% (v/v) ethanol en dichloormethaan als elueermiddel. De fracties die het gewenste product bevatten, werden 5 verenigd en ingedampt. Door kristallisatie van het residu uit ethylacetaat/hexaan werd het 8-chloor-6-(2-fluorfenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-5-oxide verkregen, dat na herkristallisatie uit dichloormethaan/ether bij een temperatuur van 243 tot 246°C onder ontleding smolt.
Voorbeeld IV
10 Een mengsel van 3,2 g (0,01 mol) 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2- carboxaldoxim, 1,0 g paraformaldehyde, 1,0 g pivalinezuur en 150 ml 1,2-dichioorethaan werd gedurende 30 minuten onder terugvloeikoeling gekookt onder afscheiding van water. Het reactiemengsel werd met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing gewassen, gedroogd en ingedampt. Het residu werd aan 60 g kiezelgel gechromatografeerd onder toepassing van een oplossing van 5% (v/v) ethanol in dichloormethaan 15 gevolgd door een oplossing van 10% (v/v) ethanol en dichloormethaan. De fracties die het minder polaire oxadiazine bevatten, werden verenigd en ingedampt. Door kristallisatie uit ether werd het 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-4a,5-dihydro-1H-[1,2,5]oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine verkregen, dat voor de analyse uit ethylacetaat/methanol werd herkristalliseerd, waarbij kleurloze naalden met een smeltpunt van 230 tot 233°C werden verkregen.
20 De fracties die de meer polaire component bevatten, werden verenigd en ingedampt, waarna het residu uit ether werd gekristalliseerd, waarbij het 8-chloor-6-(2-fluorfenyl)-3a,4-dihydro-1H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-2-oxide met een smeltpunt van 182 tot 184°C werd verkregen.
Een oplossing van 0,15 g 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-4a,5-dihydro-1H-[1,2,5]oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine in 5 ml ijsazijn werd gedurende 15 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. Het 25 oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt, waarna het residu tussen dichloormethaan en een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing werd verdeeld. De organische fase werd gedroogd en ingedampt. Door chromatograferen van het residu aan 5 g kiezelgel onder toepassing van een oplossing van 5% (v/v) ethanol in dichloormethaan en kristallisatie uit ether, dat enkele druppels isopropanol bevatte, werd het 8-chloor-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine verkregen, dat bij een temperatuur van 148 30 tot 151 °C smolt.
Voorbeeld V
Een mengsel van 0,2 g (0,64 mmol) 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-carboxaldoxim, 0,1 g (3,3 mmol) paraformaldehyde en 5 ml ijsazijn werd gedurende 5 minuten onder 35 terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd opgewerkt zoals beschreven in voorbeeld I, waarna het ruwe product aan 5 g kiezelgel werd gechromatografeerd onder toepassing van een oplossing van 5% (v/v) ethanol in dichloormethaan. Door kristallisatie van de verenigde fractie uit ether/hexaan werd het 8-chloor-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine in de vorm van geelbruine kristallen verkregen. Door herkristallisatie uit ethylacetaat/hexaan werd een product met een smeltpunt van 150-151 °C verkregen.
40
Voorbeeld VI
Een oplossing van 50 mg 8-chloor-6-(2-fluorfenyl)-3a,4-dihydro-1 H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-2-oxide in 3 ml ijsazijn werd gedurende 15 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd opgewerkt, zoals beschreven in voorbeeld I, waarna het product werd geïsoleerd door chromatograferen 45 aan 3 g kiezelgel onder toepassing van een oplossing van 5% (v/v) ethanol in dichloormethaan. Door kristallisatie uit ether werd het 8-chloor-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine met een smeltpunt van 149 tot 151°C verkregen.
Voorbeeld VII
50 Een oplossing van 50 mg 8-chloor-6-(2-fluorfenyl)-3a,4-dihydro-1 H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-2-oxide in 3 ml methanol, dat 25 mg kalium-tert.butanolaat bevatte, werd gedurende 10 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd gedeeltelijk ingedampt, waarna het residu tussen dichloormethaan en een natriumbicarbonaatoplossing werd verdeeld. De organische fase werd gedroogd en ingedampt. Door kristallisatie van het residu uit ether werd het 8-chloor-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[1,5-55 a][1,4]benzodiazepine met een smeltpunt van 148 tot 151°C verkregen.
Claims (3)
- 5 193145 Voorbeeld VIII Door condensatie van 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-carboxaldoxinn met isobutyraldehyde op een zelfde wijze als beschreven in voorbeeld I werd het 8-chloor-6-(2-fluorfenyl)-1-isopropyl-4H-imidazi[1,5-a][1,4]benzodiazepine verkregen. Het analytische monster werd uit ether/hexaan 5 herkristalliseerd en vertoonde een smeltpunt van 168 tot 169°C. Voorbeeld IX Door condensatie van 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-carboxaldoxim met propionaldehyde op een zelfde wijze als beschreven in voorbeeld I werd het 8-chloor-1-ethyl-6-(2-fluorfenyl)-10 4H-imidazo(1,5-a][1,4]benzodiazepine verkregen. Bij isolering door chromatograferen en kristallisatie uit ether werd een product verkregen, dat bij een temperatuur van 143 tot 145°C smolt. De base werd in een maleaatzout omgezet, dat uit ethanol/ether werd gekristalliseerd en een smeltpunt van 163-165°C vertoonde.
- 15 Voorbeeld X Door condensatie van 7-chloor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-carboxaldoxim met benzaldehyde op een zelfde wijze als beschreven in voorbeeld I werd het 8-chloor-6-{2-fluorfenyl)-1-fenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine verkregen. Het product smolt bij een temperatuur van 241 tot 243°C terwijl bij bepaling van het mengsmeltpunt met tevoren gesynthetiseerd materiaal geen verlaging van het 20 smeltpunt werd vastgesteld.
- 25 Werkwijze voor het bereiden van imidazobenzodiazepinen met formule 1 van het formuleblad, waarin X een waterstof- of halogeenatoom of een nitro- of trifluormethylgroep voorstelt, Y een waterstof- of halogeen-atoom of een trifluormethylgroep voorstelt en R1 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen of een arylgroep voorstelt en n het getal 0 of 1 voorstelt, door omzetting van een uit een 2-nitromethyleenbenzodiazepine met formule 6 van het formuleblad verkrijgbaar tussenproduct, met het 30 kenmerk, dat men: a. een verbinding met formule 2, waarin R2 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-7 koolstof-atomen voorstelt laat reageren met een aldehyd met formule 3, waarin R1 de eerdergenoemde betekenis heeft, met dien verstande dat in geval R1 waterstof voorstelt b. een bij stap a verkregen verbinding met formule 4, waarin X, Y en n de eerdergenoemde betekenis-35 sen bezitten, met zuur behandelt, en/of een verbinding met formule 5, waarin X, Y en n de eerdergenoemde betekenissen bezitten met een zuur of een base behandelt en c. indien gewenst, een aldus verkregen verbinding met formule 1 omzet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout. Hierbij 2 bladen tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/060,258 US4226771A (en) | 1979-07-25 | 1979-07-25 | 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives |
| US6025879 | 1979-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004271A NL8004271A (nl) | 1981-01-27 |
| NL193145C true NL193145C (nl) | 1998-12-04 |
Family
ID=22028366
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004271A NL193145C (nl) | 1979-07-25 | 1980-07-24 | Werkwijze voor het bereiden van imidazobenzodiazepinen. |
| NL980040C NL980040I1 (nl) | 1979-07-25 | 1998-12-08 | Werkwijze voor het bereiden van imidazobenzodiazepinen. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL980040C NL980040I1 (nl) | 1979-07-25 | 1998-12-08 | Werkwijze voor het bereiden van imidazobenzodiazepinen. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4226771A (nl) |
| JP (1) | JPS5620590A (nl) |
| KR (1) | KR840002269B1 (nl) |
| AT (1) | AT375942B (nl) |
| CA (1) | CA1126270A (nl) |
| CH (1) | CH645897A5 (nl) |
| DK (1) | DK155049C (nl) |
| ES (1) | ES8106307A1 (nl) |
| FI (1) | FI68834C (nl) |
| GR (1) | GR69339B (nl) |
| HU (1) | HU182156B (nl) |
| LU (1) | LU82651A1 (nl) |
| NL (2) | NL193145C (nl) |
| NO (1) | NO154168C (nl) |
| PT (1) | PT71606B (nl) |
| SE (1) | SE439166B (nl) |
| YU (1) | YU43221B (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN184976B (nl) * | 1996-06-13 | 2000-10-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| CA2206219A1 (en) * | 1996-06-13 | 1997-12-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | A novel process for the manufacture of 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo [1,5a] [1,4] benzodiazepine (midazolam) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3852461A (en) * | 1971-08-04 | 1974-12-03 | Upjohn Co | Benzodiapines used as minor tranquilizers |
| ZA755418B (en) * | 1974-09-11 | 1977-06-29 | Hoffmann La Roche | Diazepine derivatives |
| US4125726A (en) * | 1977-03-11 | 1978-11-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines |
| US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
-
1979
- 1979-07-25 US US06/060,258 patent/US4226771A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-22 SE SE8005317A patent/SE439166B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-22 DK DK316080A patent/DK155049C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 HU HU801836A patent/HU182156B/hu unknown
- 1980-07-23 GR GR62530A patent/GR69339B/el unknown
- 1980-07-23 LU LU82651A patent/LU82651A1/de unknown
- 1980-07-23 CH CH561580A patent/CH645897A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 JP JP9998880A patent/JPS5620590A/ja active Granted
- 1980-07-24 NL NL8004271A patent/NL193145C/nl active Search and Examination
- 1980-07-24 PT PT71606A patent/PT71606B/pt unknown
- 1980-07-24 AT AT0383480A patent/AT375942B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 NO NO802243A patent/NO154168C/no unknown
- 1980-07-24 FI FI802349A patent/FI68834C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 ES ES493657A patent/ES8106307A1/es not_active Expired
- 1980-07-24 KR KR1019800002936A patent/KR840002269B1/ko active
- 1980-07-24 CA CA356,925A patent/CA1126270A/en not_active Expired
- 1980-07-25 YU YU1888/80A patent/YU43221B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-08 NL NL980040C patent/NL980040I1/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES493657A0 (es) | 1981-06-16 |
| JPS5620590A (en) | 1981-02-26 |
| US4226771A (en) | 1980-10-07 |
| ATA383480A (de) | 1984-02-15 |
| KR840002269B1 (ko) | 1984-12-14 |
| KR830003487A (ko) | 1983-06-20 |
| SE8005317L (sv) | 1981-01-26 |
| YU188880A (en) | 1983-09-30 |
| JPH0250907B2 (nl) | 1990-11-05 |
| NO154168B (no) | 1986-04-21 |
| DK155049C (da) | 1989-06-26 |
| PT71606B (en) | 1981-12-17 |
| ES8106307A1 (es) | 1981-06-16 |
| LU82651A1 (de) | 1982-02-17 |
| CH645897A5 (de) | 1984-10-31 |
| NL8004271A (nl) | 1981-01-27 |
| NO154168C (no) | 1986-07-30 |
| YU43221B (en) | 1989-06-30 |
| NL980040I1 (nl) | 1999-02-01 |
| SE439166B (sv) | 1985-06-03 |
| NO802243L (no) | 1981-01-26 |
| FI802349A (fi) | 1981-01-26 |
| CA1126270A (en) | 1982-06-22 |
| AT375942B (de) | 1984-09-25 |
| FI68834B (fi) | 1985-07-31 |
| DK155049B (da) | 1989-01-30 |
| PT71606A (en) | 1980-08-01 |
| FI68834C (fi) | 1985-11-11 |
| HU182156B (en) | 1983-12-28 |
| DK316080A (da) | 1981-01-26 |
| GR69339B (nl) | 1982-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1577698A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных пиррола | |
| EP0549886B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines | |
| SE433080B (sv) | Mellanprodukt for framstellning av imidazo /1,5-a/ /1,4/ diazepinderivat | |
| US5831089A (en) | Process to produce midazolam | |
| NL193145C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van imidazobenzodiazepinen. | |
| US4247463A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| US3781289A (en) | 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo (4,3-a)quinolines | |
| US4250095A (en) | Imidazobenzodiazepines | |
| US4240962A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| US4000151A (en) | Triazolyl benzophenone compounds | |
| WO2001051486A2 (en) | Process and intermediates for the preparation of imidazopyridines | |
| US3992408A (en) | Phthalimido alkanone, ethylene ketals | |
| US3941802A (en) | 2-(Imidazol-1-yl)benzophenones | |
| US3849434A (en) | Process for preparing triazolobenzodiazepines | |
| EP2250178B1 (en) | Improved process for preparation of triazol-benzodiazepine derivatives | |
| KR800001104B1 (ko) | 디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| CA1086724A (en) | Etherified diazepine derivatives | |
| US4238610A (en) | Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines | |
| US4082761A (en) | Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinium quaternary salts | |
| US3749733A (en) | 4-(2-benzoylphenyl)-2,4-dihydro-5((alkylamino)alkyl)-3h-1,2,4-triazol-3-ones and process | |
| PL106837B1 (pl) | Sposob wytwarzania imidazo 1,5-a1,4 diazepin | |
| AU703635B2 (en) | Anellated beta-carbolines | |
| US4086230A (en) | 1,5-Dihydro-7-aryl-as-triazine[4,3,-α][1,4]benzodiazepin-1-ols | |
| US3862956A (en) | 2,4-Dihydro-2-substituted-1H-s-triazola{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepines | |
| FI67849B (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 3-staellning osubstituerade imidatzo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar samt motsvarande 3-karboxamider saosom mellanprodukt anvaendbar foerening |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HOFFMANN-LA ROCHE AG. F. - |