SE439166B - Forfarande for framstellning av imidazobensodiazepinderivat - Google Patents
Forfarande for framstellning av imidazobensodiazepinderivatInfo
- Publication number
- SE439166B SE439166B SE8005317A SE8005317A SE439166B SE 439166 B SE439166 B SE 439166B SE 8005317 A SE8005317 A SE 8005317A SE 8005317 A SE8005317 A SE 8005317A SE 439166 B SE439166 B SE 439166B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- chloro
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC=NN=C2C3=NC=NC3=CC=C21 KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNNAXVYUFKNABL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC2=CN=CN2C2=CC=C(Cl)C=C12 SNNAXVYUFKNABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRBLZJWKISEVIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-4-oxido-3h-1,4-benzodiazepin-4-ium-2-yl]-n-methoxy-1-nitromethanimine Chemical compound [O-][N+]=1CC(C(=NOC)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F FRBLZJWKISEVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQSARBOWRIBUBV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4,5-dihydroimidazole Chemical compound ON1CCN=C1 GQSARBOWRIBUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIDBLKWFRFIVLJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-5-oxido-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F FIDBLKWFRFIVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAJRGLDLDPTJMW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-2-oxido-3a,4-dihydro-1h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C[N+]([O-])=CC2CN=C1C1=CC=CC=C1F JAJRGLDLDPTJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRBXAPTXFMMTJD-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-4a,5-dihydro-1h-[1,2,5]oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C11)=NCC2N1CON=C2 ZRBXAPTXFMMTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVSLRHKAMLXXSL-UHFFFAOYSA-N N-[[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-nitromethylidene]hydroxylamine Chemical compound N=1CC(C(=NO)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F KVSLRHKAMLXXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSGACAHQUNBBRN-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]=1CC(C(=NO)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F Chemical compound [O-][N+]=1CC(C(=NO)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F MSGACAHQUNBBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 nitromethylene compound Chemical class 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTDVKKGYBULHF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-3-phenylnaphthalen-2-yl)-3-phenylnaphthalen-1-ol Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(O)=C(C=2C(=CC3=CC=CC=C3C=2O)C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 NDTDVKKGYBULHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2-(nitromethylidene)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])CN=C1C1=CC=CC=C1F URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQFDPVRKHEQME-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-ethyl-6-(2-fluorophenyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CC)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F JRQFDPVRKHEQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZGQHHRNGBHCF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-phenyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1N12)=NCC1=CN=C2C1=CC=CC=C1 CPZGQHHRNGBHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEHWOFNHADIREL-UHFFFAOYSA-N C12=CC(Cl)=CC=C2NC(C=NOC)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(C=NOC)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F VEHWOFNHADIREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
8005317-6 pyl, isopropyl och liknande.
Uttrycket “farmaceutiskt acceptabla salter" innefattar salter av både oorganiska och organiska farmaceutiskt acceptabla syror, såsom saltsyra, bromvätesyra, salpetersyra, svavelsyra, fosforsyra, citronsyra, myrsyra, maleinsyra, ättiksyra, bärn- stenssyra, tartarsyra, metansulfonsyra, paratoluensulfonsyra och liknande. Sådana salter kan lätt bildas av fackmannen med kännedom om tidigare känd teknik och arten av den före- ning som skall överföras i saltform.
Framställning av de föreningar med formeln I vari X och Y vardera betecknar halogen, Rl betecknar lägre alkyl och n betecknar det hela talet 0, föredrages. Särskilt föredragen är framställningen av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H- imidazo[l,5~a][l,4]-bensodiazepin och maleatet därav.
Enligt föreliggande uppfinning kan föreningarna med formeln I och deras farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter framställas enligt ett förfarande som innefattar att en förening med den allmänna formeln NoR2 \ H N 8005317-6 vari R2 betecknar väte eller lägre alkyl och X, Y och n har ovan angiven betydelse, i närvaro av en syrakatalysator omsättes med en aldehyd med den allmänna formeln R1~cHo III vari Rl har ovan angiven betydelse, och när en förening med formeln II omsättes med formaldehyd i närvaro av pivalinsyra, överföres den så erhållna föreningen med den allmänna formeln o-N < \ N X *N \\*«»n Y IV vari X, Y och n har ovan angiven betydelse, i motsvarande förening med formeln I genom behandling med en syra, och/eller en erhållen förening med den allmänna formeln 8005317-6 vari X, Y och n har ovan angiven betydelse, överföres i mot- svarande förening med formeln I genom behandling med en syra eller en bas, och om så önskas, överföres en så erhållen förening med formeln I i ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav.
Föreningen med formeln II kan cykliseras till den önskade imidazobensodiazepinen med formeln I genom kondensation med en alifatisk eller aromatisk aldehyd med formeln III, t.ex. acetaldehyd, i närvaro av en syrakatalysator, såsom p-toluen- sulfonsyra, ättiksyra eller saltsyra eller svavelsyra. Lämp- liga lösningsmedel innefattar Cl-C4-alkoholer, inerta kolväten och klorerade kolväten, t.ex. bensen, toluen, kloroform eller metylenklorid, högkokande etrar, ättiksyra och propionsyra.
Reaktionstemperaturen kan variera från ungefär rumstemperatur till l20°C, varvid kokpunkten för det valda lösningsmedlet föredrages.
Oxadiazinen med formeln IV kan överföras till motsvarande imidazobensodiazepin med formeln I genom syrakatalys, t.ex. reaktion med ättiksyra vid återflödestemperatur.
Imidazolin-N-oxiden med formeln V kan överföras till mot- svarande imidazobensodiazepin med formeln I genom antingen sur katalys enligt ovan eller baskatalys, t.ex. reaktion med natriummetoxid i metanol vid återflödestemperatur.
Framställningen av utgângsmaterialen med formeln II, IV och V åskådliggöres i följande reaktionsschema, vari symbolerna X, Y, R2 och n har ovan angiven betydelse.
Aldehyderna med formeln III är kända föreningar. 8005317-6 REAKT IONSSCHEMA 8005317-6 VI-a>VII Nitrometylenföreningen med formeln VI är en känd förening och kan reagera med ett nitroseringsmedel såsom nitrosylklorid eller salpetersyra som alstras av natrium- eller kaliumnitrit i ett ättiksyralösningsmedel till framställning av en förening med formeln VII, vari R2 betecknar väte. Som lösningsmedel föredrages ättiksyra men blandningar av ättiksyra och en Cl-C4- alkohol eller vatten kan även användas. Reaktionstemperaturen kan vara ungefär O-50°C, varvid ungefär rumstemperatur före- drages.
Föreningarna med formeln VII vari R2 betecknar väte, kan över- föras till föreningar vari R2 betecknar lägre alkyl genom reak- tion med t.ex. diazometan i ett inert lösningsmedel, såsom metylenklorid.
VII-fi>II Föreningen med formeln VII kan därefter reduceras genom reak- tion med natriumborhydrid. En mångfald lösningsmedel kan an- vändas såsom Cl-C4-alkoholer eller blandningar därav med inerta kolväten eller klorerade kolväten, t.ex. bensen, toluen, kloroform eller metylenklorid, etrar eller dimetylformamid.
Blandningar av etanol och tetrahydrofuran föredrages. Reaktions- temperaturen varierar från ungefär 0-SOOC, varvid rumstempera- tur föredrages.
II-%>IV och V Föreningen med formeln II vari R2 betecknar väte kan därefter reagera med formaldehyd och pivalinsyra med 1,2-dikloretan såsom lösningsmedel, till bildning av oxadiazinen med formeln IV och imidazolin-N-oxiden med formeln V. Reaktionstemperaturen är ungefär återflödestemperatur.
De nya mellanprodukterna med formlerna V och VI har även farma- kologisk aktivitet som sedativa och anxiolytiska medel. 8005317-6 Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturerna avser Celsius-grader.
Exempel l. _ 5 g (0,072 mol) natriumnitrit sattes i portioner under en tidsperiod av 5 minuter till en lösning av 20 g (0,06 mol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2-nitrometylen-2H-1,4- -bensodiazepin i 100 ml isättika. Efter tillsatsen omrördes reaktionsblandningen vid rumstemperatur i 15 minuter. Produk- ten, som partiellt kristalliserades under denna period, fäll- des ytterligare genom sakta tillsats av 5O ml vatten och upp- samlades genom filtrering. Kristallerna tvättades med vatten, sögs torra och tvättades med metanol/eter och gav 7-klor-5- -(2-fluorfenyl)-N-hydroxi-a-nitro-3H-1,4-bensodiazepin-2-metan- imin som ljusgul produkt. Filtratet späddes med vatten och extraherades med metylenklorid. Extrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades. Kristallisation av återstoden ur metylenklorid/hexan gav ytterligare produkt. Analytiska prov omkristalliserades ur eter och gav ljust gula kristaller, smältpunkt 2zo-23o° (sönderaelning) .
Exempel 2. 7 g (0,02 mol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-l,3-dihydro-2-nitro- metylen-ZH-l,4-bensodiazepin-4-oxid löstes genom upphettning i 250 ml isättika. Lösningen kyldes med vattenledningsvatten och när temperaturen nått 700 startades tillsatsen av 1,9 g (0,0275 mol) natriumnitrit. Natriumnitriten tillsattes under en lO-minutersperiod under det att kylningen fortsattes.
Efter tillsatsen omrördes blandningen i 1,5 timmar vid rums- temperatur, späddes med vatten och extraherades med metylen- klorid. Extrakten tvättades med vatten, torkades över natrium- sulfat och indunstades. Kristallisation av återstoden ur etyl- acetat gav 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-N-hydroxi-a-nitro-3H-l,4- -bensodiazepin-2-metanimin-4-oxid som gula kristaller. Analy- tiska prov omkristalliserades ur metanol/etylacetat och gav kristaller med odefinierad smältpunkt; föreningen sönderfaller utan ytterligare smältning. 8005317-6 Exemgel 3.
En lösning av diazometan i eter sattes till en suspension av 3,8 g (0,0l mol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-N-hydroxi-a-nitro- -3H-l,4-bensodiazepin-2-metanimin-4-oxid i 200 ml metylenklo- rid. Blandningen omrördes en timme vid rumstemperatur, vari- genom en klar lösning erhölls. Överskottet diazometan för- stördes genom tillsats av ättiksyra. Reaktionsblandningen tvättades med vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning, torka- des över natriumsulfat och indunstades. Kristallisation av återstoden ur eter gav 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-N-metoxi-a- nitro-3H-1,4-bensodiazepin-2-metanimin-4-oxid som gula kri- staller; Det analytiska provet omkristalliserades ur eter, smältpunkt 2o7-2o9°.
Exemgel 4. 1,6 g (0,042 mol) natriumborhydrid sattes i tvâ portioner vid 15 minuters-intervall till en suspension av 3,6 g (0,0l mol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-N-hydroxi-a-nitro-3H-l,4-benso- diazepin-2-metanimin i 50 ml etanol. Efter omröring under 4 timmar vid rumstemperatur fördelades reaktionsblandningen mellan metylenklorid och natriumvätekarbonatlösning. Den orga- niska fasen torkades och indunstades. Kristallisation av åter- stoden ur eter gav 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH- -l,4-bensodiazepin-2-karboxaldoxim som gulaktiga kristaller, smältpunkt 185-l90°. Omkristallisation ur metylenklorid/etyl- acetat ökade smältpunkten till 193-1950.
Exemgel 5. 0,5 g (l3 mmol) natriumborhydrid sattes till en lösning av 1,9 g (5 mmol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-N-hydroxi-a-nitro-3H- -l,4-bensodiazepin-2-metanimin-4-oxid i 50 ml etanol och 25 ml tetrahydrofuran. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2,5 timmar, indunstades partiellt under reducerat tryck och fördelades mellan metylenklorid och natriumvätekarbonatlösning.
Den organiska fasen torkades och indunstades och återstoden kristalliserades ur eter och gav 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3- -dihydro-lH-1,4-bensodiazepin-2-karboxaldoxim-4-oxid som gula kristaller, smältpunkt 178-1810 (sönderdelning). Det analytiska 8005317-6 provet omkristalliserades ur metanol/etylacetat och hade smält- punkten 184-1860 (sönderdelning).
Exemgel 6.
En blandning av 3,2 g (0,0l mol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3- -dihydro-lH-l,4-bensodiazepin-2-karboxaldoxim, 1,0 g paraform- aldehyd, l,O g pivalinsyra och 150 ml 1,2-dikloretan upphetta- des till återflöde i 30 minuter med vattenavskiljning. Reak- tionsblandningen tvättades med mättad natriumvätekarbonat- lösning, torkades och indunstades. Återstoden kromatografera- des på 60 g silikagel med användning av en lösning av 5 % (volym/volym/ etanol i metylenklorid följd av en lösning av 10 % etanol i metylenklorid. Fraktionerna innehållande den minst polära oxadiazinen kombinerades och indunstades. Kri- stallisation ur eter gav 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-4a,5-dihydro- -lH-[l,2,5]-oxadiazino[5,4-a][l,4]bensodiazepin, som omkri- stalliserades ur etylacetat/metanol för analys och gav färg- lösa nålar, smältpunkt 230-2330.
Fraktionerna innehållande den mera polära komponenten kombi- nerades och indunstades och återstoden kristalliserades ur eter och gav 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-3a,4-dihydro-lH-imidazo- [l,5-a][1,4]bensodiazepin-2-oxid, smâltpunkt 182-1840.
Exem el 7.
En blandning av 0,32 g (1 mmol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3- dihydro-lH-l,4-bensodiazepin-2-karboxaldoxim, 15 ml isättika och 0,3 ml acetaldehyd upphettades till återflöde i 10 minu- ter. Ãttiksyran indunstades under reducerat tryck och åter- stoden fördelades mellan metylenklorid och utspädd vattenhal- tig ammoniak. Den organiska fasen torkades och indunstades och den bruna återstoden kromatograferades på 7 g silikagel med användning av en lösning av 5 % (volym/volym) etanol i metylenklorid. Fraktionerna innehållande produkten kombinera- des och indunstades. Basen upplöstes i 2-propanol och lös- ningen behandlades med 0,11 g (O,95 mmol) maleinsyra. Maleatet kristalliserades genom tillsats av eter. De gulbruna kristal- lerna av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[l,5~a][l,4]- 8005317-6 10 ~bensodiazepinmaleat samlades och torkades vid 900 under vakuum, smäitpunkt 148-151°.
Exempel 8.
En blandning av 0,34 g (1 mmol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3- -dihydro-lH-l,4-bensodiazepin-2-karboxaldoxim-4~oxid, 0,3 ml acetaldehyd och 15 ml isättika upphettades till återflöde i 10 minuter. Reaktionsblandningen upparbetades såsom beskrivits i exempel 7 och produkten isolerades genom kromatografi på 7 g silikagel med användning av en lösning av 5 % (volym/volym) etanol i metylenklorid som eluent. Fraktionerna innehållande den önskade produkten kombinerades och indunstades. Kristalli- sation av återstoden ur etylacetat/hexan gav 8-klor-6-(2-fluor- fenyl)-l-metyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]bensodiazepin-5-oxid som hade en smältpunkt av 243-2460 (sönderdelning) efter om- kristallisation ur metylenklorid/eter.
Exempel 9.
En blandning av 0,2 g (O,64 mmol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)- -2,3-dihydro-lH-l,4-bensodiazepin-2-karboxaldoxim, 0,1 g (3,3 mmol) paraformaldehyd och 5 ml isättika upphettades till återflöde i 5 minuter. Reaktionsblandningen upparbetades såsom beskrivits i exempel 7 och den orena produkten kromato- graferades på 5 g silikagel med användning av en lösning av 5 % (volym/volym) etanol i metylenklorid. Kristallisation av de kombinerade fraktionerna ur eter/hexan gav 8-klor-6-(2- fluorfenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]bensodiazepin som gulbruna kristaller. Omkristallisation ur etylacetat/hexan gav en pro- duk: sam smälte vid 150-1s1°.
Exempel 10.
En lösning av 0,15 g 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-4a,5-dihydro-lH- -[l,2,5]oxadiazino[5,4-a][l,4]bensodiazepin i 5 ml isättika upphettades till återflöde i 15 minuter. Lösningsmedlet in- dunstades under reducerat tryck och återstoden fördelades mellan metylenklorid och mättad natriumvätekarbonatlösning.
Den organiska fasen torkades och indunstades. Kromatografi av återstoden på 5 g silikagel med användning av en lösning aoossvv-6 ll av 5 % (volym/volym) etanol i metylenklorid och kristallisa- tion ur eter innehållande nâgra droppar 2-propanol gav 8-klor- 6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]bensodiazepin, smält- punkt 148-1s1°.
Exempel ll.
En lösning av 50 mg 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-3a,4-dihydro-lH- imidazo[l,5-a][l,4]bensodiazepin-2-oxid i 3 ml isättika upp- hettades till âterflöde i 15 minuter. Blandningen upparbeta- des såsom beskrivits i exempel 7 och produkten isolerades genom kromatografi på 3 g silikagel med användning av en lös- ning av 5 % (volym/volym) etanol i metylenklorid. Kristalli- sation ur eter gav 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]-bensodiazepin, smältpunkt 149-1510.
Exempel 12.
En lösning av 50 mg 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-3a,Å-dihydrc-lH- -imidazo[l,5-a][l,4]bensodiazepin-2-oxid i 3 ml metanol inne- hållande 25 mg kalium-t-butoxid upphettades till återflöde i lO minuter. Blandningen indunstades partiellt och återstoden fördelades mellan metylenklorid och natriumvätekarbonatlös- ning. Den organiska fasen torkades och indunstades. Kristalli- sation av återstoden ur eter gav 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H- -1midazo{1,s-al[1,4]bensoaiazepin, smälcpunkc 148-151°.
Exempel 13.
Kondensation av 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4- -bensodiazepin-2-karboxaldoxim med isobutyraldehyd på ett sätt analogt med det som beskrivits i exempel 7 gav 8-klor- -6-(2-fluorfenyl)-l-isopropyl-4H-imidazoll,5-a][l,4]bensodi- azepin. Det analytiska provet omkristalliserades ur eter/ hexan, smältpunkt 168-169°.
Exempel 14.
Kondensation av 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4- -bensodiazepin-2-karboxaldoxim med propionaldehyd på analogt sätt med det som beskrivits i exempel 7 gav 8-klor-1-etyl-6- -(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]bensodiazepin. Isolering 12 genom kromatografi och kristallisation ur eter gav en produkt som smälte vid 143-1450. Basen överfördes till ett maleatsalt som omkristalliserades ur etanol/eter och smälte vid 163-1650.
Exempel 15.
Kondensation av 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4- bensodiazepin-2-karboxaldoxim med bensaldehyd på analogt sätt med det som beskrivits i exempel 7 gav 8-klor-6-(2-fluorfenyl)- -l-fenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]bensodiazepin. Produkten smäl- te vid 241-2430 och blandsmältpunkten med tidigare syntetise- rat material var oförändrad.
Exempel l6.
En blandning av 0,5 g 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-N-metoxi-a- nitro-3H-l,4-bensodiazepin-2-metanimin-4-oxid, 10 ml etanol, 5 ml tetrahydrofuran och 0,4 g natriumborhydrid omrördes vid rumstemperatur i en timme. Efter sönderdelning mellan mety~ lenklorid och vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning torkades den organiska fasen och indunstades. Kromatografi av återsto- den på 7 g silikagel gav 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro- -N-metoxi-lH-l,4-bensodiazepin-2-metanimin-4-oxid som ljust gult harts.
Detta material upplöstes i 5 ml isättika. Efter tillsats av 0,25 ml acetaldehyd upphettades blandningen till återflöde i 15 minuter. Den mörka lösningen hälldes på is, gjordes alkalisk med ammoniak och extraherades med metylenklorid. Extrakten torkades och indunstades. Äterstoden kromatograferades på 6 g silikagel med användning av en lösning av 3 % (volym/volym) etanol i metylenklorid som eluent.
Fraktionerna innehållande den önskade produkten kombinerades och indunstades. Kristallisation av återstoden ur etylacetat gav 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]- bensodiazepin-5-oxid som kristaller som smälte vid 235-2400 (sönderdelning) efter omkristallisation ur metanol/etylacetat.
Claims (4)
1. 8005317-6 13 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av imidazobensodiazepiner med den allmänna formeln vari X betecknar väte, halogen, nitro eller trifluormetyl, Y betecknar väte, halogen eller trifluormetyl, Rl betecknar väte, lägre alkyl eller fenyl och n betecknar det hela talet 0 eller l, och farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med den all- männa formeln NoR2 \ ZI 8005317-6 14 vari R2 betecknar väte eller lägre alkyl och X, Y och n har ovan angiven betydelse, i närvaro av en syrakatalysator får reagera med en aldehyd med den allmänna formeln Rl-CHO III vari Rl har ovan angiven betydelse, och att om en förening med formeln II får reagera med form- aldehyd i närvaro av pivalinsyra, överföres den så erhållna föreningen med den allmänna formeln vari X, Y och n har ovan angiven betydelse, i motsvarande förening med formeln I genom behandling med en syra, och/eller överföres en ävenså erhållen förening med den allmänna formeln 8005317-6 15 vari X, Y och n har ovan angiven betydelse, i motsvarande förening med formeln I genom behandling med en syra eller en bas, och om så önskas överföres en så erhållen förening med formeln I i ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditíonssalt därav.
2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att ett utgångsmaterial med formeln II, IV eller V användes, vari X och Y vardera betecknar halogen och n beteck- nar det hela talet O.
3. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a t därav, att en förening med formeln II får rea- gera med en aldehyd med formeln III, vari Rl betecknar lägre alkyl.
4. Förfarande enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln II, vari X betecknar klor, Y betecknar fluor och n betecknar det hela talet 0, får rea- gera med acetaldehyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/060,258 US4226771A (en) | 1979-07-25 | 1979-07-25 | 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8005317L SE8005317L (sv) | 1981-01-26 |
| SE439166B true SE439166B (sv) | 1985-06-03 |
Family
ID=22028366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8005317A SE439166B (sv) | 1979-07-25 | 1980-07-22 | Forfarande for framstellning av imidazobensodiazepinderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4226771A (sv) |
| JP (1) | JPS5620590A (sv) |
| KR (1) | KR840002269B1 (sv) |
| AT (1) | AT375942B (sv) |
| CA (1) | CA1126270A (sv) |
| CH (1) | CH645897A5 (sv) |
| DK (1) | DK155049C (sv) |
| ES (1) | ES493657A0 (sv) |
| FI (1) | FI68834C (sv) |
| GR (1) | GR69339B (sv) |
| HU (1) | HU182156B (sv) |
| LU (1) | LU82651A1 (sv) |
| NL (2) | NL193145C (sv) |
| NO (1) | NO154168C (sv) |
| PT (1) | PT71606B (sv) |
| SE (1) | SE439166B (sv) |
| YU (1) | YU43221B (sv) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN184976B (sv) * | 1996-06-13 | 2000-10-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| CA2206219A1 (en) * | 1996-06-13 | 1997-12-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | A novel process for the manufacture of 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo [1,5a] [1,4] benzodiazepine (midazolam) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3852461A (en) * | 1971-08-04 | 1974-12-03 | Upjohn Co | Benzodiapines used as minor tranquilizers |
| ZA755418B (en) * | 1974-09-11 | 1977-06-29 | Hoffmann La Roche | Diazepine derivatives |
| US4125726A (en) * | 1977-03-11 | 1978-11-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines |
| US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
-
1979
- 1979-07-25 US US06/060,258 patent/US4226771A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-22 SE SE8005317A patent/SE439166B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-22 DK DK316080A patent/DK155049C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 HU HU801836A patent/HU182156B/hu unknown
- 1980-07-23 GR GR62530A patent/GR69339B/el unknown
- 1980-07-23 CH CH561580A patent/CH645897A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 LU LU82651A patent/LU82651A1/de unknown
- 1980-07-23 JP JP9998880A patent/JPS5620590A/ja active Granted
- 1980-07-24 FI FI802349A patent/FI68834C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 PT PT71606A patent/PT71606B/pt unknown
- 1980-07-24 NL NL8004271A patent/NL193145C/nl active Search and Examination
- 1980-07-24 NO NO802243A patent/NO154168C/no unknown
- 1980-07-24 KR KR1019800002936A patent/KR840002269B1/ko active
- 1980-07-24 ES ES493657A patent/ES493657A0/es active Granted
- 1980-07-24 CA CA356,925A patent/CA1126270A/en not_active Expired
- 1980-07-24 AT AT0383480A patent/AT375942B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-25 YU YU1888/80A patent/YU43221B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-08 NL NL980040C patent/NL980040I1/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA383480A (de) | 1984-02-15 |
| YU43221B (en) | 1989-06-30 |
| DK155049C (da) | 1989-06-26 |
| NO154168C (no) | 1986-07-30 |
| NL193145C (nl) | 1998-12-04 |
| JPH0250907B2 (sv) | 1990-11-05 |
| KR840002269B1 (ko) | 1984-12-14 |
| DK155049B (da) | 1989-01-30 |
| AT375942B (de) | 1984-09-25 |
| HU182156B (en) | 1983-12-28 |
| LU82651A1 (de) | 1982-02-17 |
| FI802349A (fi) | 1981-01-26 |
| CA1126270A (en) | 1982-06-22 |
| YU188880A (en) | 1983-09-30 |
| PT71606B (en) | 1981-12-17 |
| NO154168B (no) | 1986-04-21 |
| KR830003487A (ko) | 1983-06-20 |
| FI68834C (fi) | 1985-11-11 |
| NO802243L (no) | 1981-01-26 |
| ES8106307A1 (es) | 1981-06-16 |
| SE8005317L (sv) | 1981-01-26 |
| NL8004271A (nl) | 1981-01-27 |
| ES493657A0 (es) | 1981-06-16 |
| GR69339B (sv) | 1982-05-17 |
| CH645897A5 (de) | 1984-10-31 |
| DK316080A (da) | 1981-01-26 |
| FI68834B (fi) | 1985-07-31 |
| NL980040I1 (nl) | 1999-02-01 |
| US4226771A (en) | 1980-10-07 |
| JPS5620590A (en) | 1981-02-26 |
| PT71606A (en) | 1980-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Huang et al. | Heterocyclic ketene aminals | |
| Duncan et al. | The preparation of N‐carboalkoxypyrazoles and N‐phenylpyrazoles from C (α)‐dianions of carboalkoxyhydrazones and phenylhydrazones | |
| Scheiner et al. | 1, 3, 4‐Benzotriazepinones. Formation and rearrangement | |
| HU197576B (en) | Process for production of new 2-tiazolil-imidazo /1,2-a/ piramidines and medical compositions containing these substances | |
| Fryer et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines XVII. Synthesis of 1, 3‐dihydro‐5‐pyridyl‐2H‐1, 4‐benzodiazepine derivatives | |
| US4247463A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| SE439166B (sv) | Forfarande for framstellning av imidazobensodiazepinderivat | |
| Mekheimer et al. | 1, 8-Naphthyridines II: synthesis of novel polyfunctionally substituted 1, 8-naphthyridinones and their degradation to 6-aminopyridones | |
| US4141902A (en) | 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| CA1072957A (fr) | Composes heterocycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| Bhuyan et al. | Studies on uracils: A facile one‐pot synthesis of pyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines | |
| US4240962A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| US4250095A (en) | Imidazobenzodiazepines | |
| Yamazaki | Cyclization of isothiosemicarbazones. IV. Synthesis of the (1, 2, 4) triazolo (1, 5-c) pyrimidine ring system. | |
| US3901907A (en) | Process for preparing triazolobenzodiazepines | |
| PL102153B1 (pl) | A process of producing new derivatives of 2-/2-phthalimidomethylo/imidazolylo-1/-benzophenone | |
| Walser et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines. XCIII. Synthesis of imidazo [1, 5‐a][1, 4] benzodiazepines from nitrooximes | |
| US3849434A (en) | Process for preparing triazolobenzodiazepines | |
| Fryer et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines. LXXIII. The ring expansion of 2‐chloromethylquinazoline 3‐oxides with nitromethane | |
| Cignarella et al. | On the behavior of α‐brominated dimethyl o‐benzenediacetate toward nitrogen nucleophiles. Part II. Reaction of dimethyl α‐bromo‐o‐benzenediacetate with hydrazines | |
| Walser et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines. XCV. Synthesis of 1, 4‐benzodiazepines by ring expansion of 2‐chloromethylquinazolines with carbanions | |
| IE43762B1 (en) | Diazepine derivatives | |
| US3991070A (en) | Process for preparing halo triazolo benzodiazepine | |
| US3931226A (en) | Process for the preparation of diazepino[1,2-a]indoles | |
| US3993660A (en) | 2-[3-(Phthalimidomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8005317-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8005317-6 Format of ref document f/p: F |