FI68834C - Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepiner Download PDF

Info

Publication number
FI68834C
FI68834C FI802349A FI802349A FI68834C FI 68834 C FI68834 C FI 68834C FI 802349 A FI802349 A FI 802349A FI 802349 A FI802349 A FI 802349A FI 68834 C FI68834 C FI 68834C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
benzodiazepine
chloro
fluorophenyl
compound
Prior art date
Application number
FI802349A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI68834B (fi
FI802349A (fi
Inventor
Armin Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI802349A publication Critical patent/FI802349A/fi
Publication of FI68834B publication Critical patent/FI68834B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68834C publication Critical patent/FI68834C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/141,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/161,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

[uSF*l roi _ KUULUTUSjULKAISU 07/ ®$ΙΐΜΐ B (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT ° f C (45) r; ’.ly M 11 1925 (51) Kv.ik//int.ci.* c °7 D b87/Q^ //(C 07 D 4B7/04, C 07 D 235:00, C 07 0 2^3:00) FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 8023** 9 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 2**. 07.80 (=«) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 2** . 07.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 26.01 .81
Patentti-ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 3i.O7.85
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 25 ·07.79 USA(US) 60258 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 12*1-181*, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Armin Walser, West Caldwell, New Jersey, USA(US) (7**) Oy Koi ster Ab (5**) Menetelmä 6-fenyy 1 i -**H - imidatso/1 ,5-3//1 ,*»./bentsod iatsepi in ien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 6-fenyl-**H--imidazo/1 ,5-a//1,4/bensodiazepiner
Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 6-fenyyli-4H-imidatso/.! , 5-§Γ/ΖΪ ,4/bentsodiatsepiinien , joilla on yleinen kaava I
-S A
\, ![ /
-'-""X- X N
x \ <0)n
x - Y
i i 1 4 ν'' jossa X on vety, halogeeni, nitro tai trifluorimetyyli, Y on vety, 2 63834 halogeeni tai trifluorimetyyli, R1 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli ja n on kokonaisluku 0 tai 1, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Nämä imidatsobentsodiatsepiinit ovat tunnettuja ja käyttökelpoisia tyynnyttävinä, rauhoittavina, lihaksia rentouttavina ja kouristuksien vastaisina lääkkeinä, erityisesti laskimonsisäisesti annettavina seoksina käytettäväksi preparatiivisen anestesian yhteydessä.
Tässä patenttiselityksessä käytettynä termi "halogeeni" tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai fluoria.
Tässä käytettynä termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suora-ja sivuketjuisia alkyyliryhmiä, joissa on 1-7, edullisesti 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä ja näiden kaltaisia ryhmiä.
Ilmaisun "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" piiriin sisällytetään suolat epäorgaanisten että orgaanisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivety-hapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, sitruunahapon, muurahaishapon, maleiinihapon, etikkahapon, meripihkahapon, viini-hapon, metaanisulfonihapon, paratolueenisulfonihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa. Alan asiantuntijain on hyvin helppo valmistaa näitä suoloja ottamalla huomioon alan aikaisemmat menetelmät ja suolan muotoon muutettavan yhdisteen luonne.
Edullisesti valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa sekä X että Y merkitsee halogeenia, on alempi alkyyli ja n on kokonaisluku 0. Edullisimmin valmistetaan 8-kloori-6- (2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatsoZl/5-a//l,4/bentsodiatse- piinia ja sen maleaattia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan useita eri menetelmiä.
DE-hakemusjulkaisussa 2 540 522 (ks. myös vastaava FI-kuulu-tusjulkaisu 63 234) kuvataan menetelmä, jossa vastaava 2-nitro-metylideeni-1,4-bentsodiatsepiini muutetaan vastaavaksi 2-amino-metyyli-1,4-bentsodiatsepiiniksi, joka syklisoidaan ja näin saadun dihydroimidatso/J, 5-a7,/1,47bentsodiatsepiinin dihydroimidat-solirengas dehydrataan. Tähän menetelmään liittyy kuitenkin eräi 3 63834 tä vakavia haittoja, jotka johtuvat siitä, että dihydrojohdannai-nen muutetaan halutuksi lopputuotteeksi käyttämällä 10 - 30-ker-taista ylimäärää mangaanidioksidia. Teollisessa mittakaavassa tällainen hapettimen (Mn02) suuren ylimäärän käyttö ei ole kannattavaa, koska se johtaa ylimääräisiin erotus- ja puhdistusvaiheisiin ja niistä johtuviin lisäkustannuksiin.
Tunnetaan myös menetelmä (ks. esim. DE-hakemusjulkaisut 2 540 522 ja 2 609 486), jossa vastaava 2-nitrometylideeni-1,4-bentsodiatsepiinijohdannainen muutetaan vastaavaksi 2-aminometyyl.i-1 ,4-bentsodiatsep.iiniksi, joka sitten asyloidaan, ja näin saatu asetamidojohdannainen muutetaan vastaavaksi dihydroimidatso£l ,5-a/ /1 ,4/bentsodiatsep.iin.iksi ja näin saadun yhdisteen imidatsoliren-gas dehydrataan. Tässä tunnetussa menetelmässä on yksi vaihe enemmän kuin keksinnön mukaisessa menetelmässä ja lisäksi tunnetun menetelmän kokonaissaanto on merkittävästi pienempi kuin keksinnön mukaisen menetelmän saanto. Lisäksi tähänkin tunnettuun menetelmään liittyvät edellä mainitut, suuresta hapettimen ylimäärästä aiheutuvat epäkohdat.
DE-hakemusjulkaisussa 2 609 486 esitetään lisäksi monivaiheinen menetelmä yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tämän menetelmän epäkohtana on se, että siinä on kuusi erillistä reaktiovaihetta ja lisäksi tämän menetelmän saanto on pienempi kuin keksinnön mukaisen menetelmän saanto.
Myös julkaisussa Journal of Organic Chemistry 43 (1978) 939 kuvataan monivaiheisia menetelmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, mutta näihinkin menetelmiin liittyy edellä mainitut epäkohdat.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä on vähemmän reaktiovai-heita kuin mainituissa tunnetuissa menetelmissä ja sillä saadaan parempi kokonaissaanto kuin tunnetuilla menetelmillä ja se on helpompi toteuttaa teollisessa mittakaavassa kuin tunnetut menetelmät.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadd.it io-suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 4 63834
yhdiste, jolla on yleinen kaava II
NOR2 H 7 . n Λ u '1 )
χ II
^ (0)n y 11 ! ·:·' 2
jossa R on vety tai alempi alkyyli ja X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jolla on yleinen kaava III
R·^—CHO III
jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja
tarvittaessa yhdiste, joka on saatu mainitusta kaavan II mukaisesta yhdisteestä ja formaldehydistä, ja jolla yhdisteellä on yleinen kaava IV
0 — N
< ) - N-----<
! / IV
' ' -· :· N .; ^(0)n Λ, y n t jossa X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä sitä hapolla, 5 68834
ja/tai yhdiste, joka on saatu mainitusta kaavan II mukaisesta yhdisteestä ja formaldehydistä, ja jolla yhdisteellä on yleinen kaava V
0 t \ / ! il x· v x »: ^ (0)n n
ij I
1 j jossa X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä sitä hapolla tai emäksellä, ja haluttaessa näin saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan syklisoida halutuksi kaavan I mukaiseksi imidatsobentsodiatsepiiniksi kondensoimalla kaavan III mukaisen alifaattisen tai aromaattisen aldehydin, esim. asetaldehydin kanssa happo-katalyytin, kuten p-tolueeni-sulfonihapon, etikkahapon tai kloorivetyhapon tai rikkihapon läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat C-^-C^-alkoholit, inertit hiilivedyt ja klooratut hiilivedyt, esim. bentseeni, tolueeni, kloroformi tai metyleenikloridi, korkealla kiehuvat eetterit, etikkahappo ja propionihappo. Reaktiolämpötila voi vaihdella noin huoneen lämpötilan ja 120°C:n välillä, valitun liuottimen kiehumislämpötilan ollessa ensisijainen.
Kaavan IV mukainen oksadiatsiini voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi imidatsobentsodiatsepiiniksi 6 68834 happo-katalyytin avulla, esim. suorittamalla reaktio etikkahapon kanssa kiehumislämpötilassa.
Kaavan V mukainen imidatsoliini-N-oksidi voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi imidatsobentsodiatsepiiniksi joko happo-katalyytin avulla kuten edellä tai emäs-katalyytin avulla, esim. suorittamalla reaktio natriummetylaatin kanssa metanolissa kiehumislämpötilassa.
Kaavojen II, IV ja V mukaisten yhdisteiden valmistus on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa, jossa esitetyissä kaa-2 voissa X, Y, R ja n merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan III mukaiset aldehydit ovat tunnettuja yhdisteitä .
7 63834
Reaktiokaavio NOR2 N^2 ^-N02 'V -► j Γν°>„ Jl v'01''
VI VII
0 t NOR2 /x3 χΛ-Α1 NX 'Nol.
^iO) Πι u;n ,y U U || v 11 rrl iv 63834 8
VI -> VII
Kaavan VI mukainen nitrometyleeni-yhdiste on tunnettu yhdiste ja sen voidaan antaa reagoida nitrosoivan aineen kuten nitrosyylikloridin tai typpihapokkeen kanssa, jota valmistetaan natrium- tai kaliumnitriitistä etikkahappo-liuottimessa, jolloin 2 saadaan kaavan VII mukaista yhdistettä, jossa R on vety. Etik-kahappo on liuottimena ensisijainen, mutta käyttökelpoisia voivat olla myös etikkahapon ja C^-C^-alkoholin tai veden seokset. Reaktiolämpötila voi vaihdella välillä noin 0°C - 50°C, suunnilleen huoneen lämpötilan ollessa ensisijainen.
2
Kaavan VII mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, voi- 2 daan muuttaa yhdisteiksi, joissa R on alempi alkyyli, suorittamalla reaktio esim. diatsometaanin kanssa neutraalissa liuot-timessa kuten metyleenikloridissa.
VII -> II
Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan sen jälkeen pelkistää natriumboorihydridin kanssa tapahtuvassa reaktiossa. Tällöin voidaan käyttää erilaisia liuottimia, kuten esim. C^-C4-alkoholeja tai niiden seoksia neutraalien hiilivetyjen tai kloorattujen hiilivetyjen, esim. bentseenin, tolueenin, kloroformin tai mety-leenikloridin kanssa, eettereitä tai dimetyyliformamidia. Etanolin ja tetrahydrofuraanin seos on ensisijainen. Reaktiolämpötila vaihtelee noin välillä 0° - 50°C, huoneen lämpötilan ollessa ensisijainen.
II -> IV ja V
2
Kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, voidaan sen jälkeen antaa reagoida formaldehydin ja pivaliinihapon kanssa 1,2-dikloorietaanin ollessa liuottimena, jolloin muodostuu kaavan IV mukaista oksadiatsiinia ja kaavan V mukaista imidatso-liini-N-oksidia. Reaktiolämpötila on suunnilleen kiehumislämpö-tilaa vastaava.
Kaavojen IV ja V mukaisilla uusilla väliyhdisteilläkin on farmakologista vaikutusta rauhoittavina ja tuskaa lievittävinä aineina.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä.
68834 9
Esimerkki 1 7-kloori-5- (2-f luorif enyyli ) -N-hydroksi-f->^-nitro-3H-l ,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini (kaava VII) 5 g (0,072 moolia) natriumnitriittiä lisättiin annoksittain 5 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 20 g (0,06 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-2-nitrometyleeni-2H-l,4-bentsodiatsepiinia 100 ml:ssa jääetikkahappoa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Tuotetta, joka kiteytyi osittain tänä aikana, saostettiin edelleen lisäämällä hitaasti 50 ml vettä ja se koottiin talteen suodattamalla. Kiteet pestiin vedellä, kuivattiin imua käyttäen ja pestiin metanoli/eetteri-seoksella, jolloin saatiin 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-N-hydroksi-·^ -nitro-3H-l,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiiniä vaaleankeltaisena tuotteena. Suodos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös metyleenikloridi/heksaani-seoksesta saatiin lisää tuotetta. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 220-230°C (haj.)
Esimerkki 2 7-k.loori-5- (2-f luorifenvvli> -N-hydroksi -oC-nitro-3H-l ,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini-4-oksidi (kaava VII) 7 g (0,02 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihyd-ro-2-nitrometyleeni-2H-l,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia liuotettiin lämmittämällä 250 ml:aan jääetikkahappoa. Liuosta jäähdytettiin vesijohtovedellä ja seoksen saavutettua 70°C:n lämpötilan aloitettiin 1,9 g:n (0,0275 moolia) natriumnitriitti-erän lisääminen. Natriumnitriitti lisättiin 10 minuutin kuluessa jatkamalla jäähdyttämistä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin vedellä, ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös etyyliasetaatista saatiin 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-N-hydroksi- '^-nitro^H-l, 4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini-4-oksidia keltaisina kiteinä. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saatiin kiteitä, joilla ei ollut määrättyä sulamispistettä; yhdiste hajoaa sulamatta sitä ennen.
10 68834
Esimerkki 3 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-N-metoksi- "O-nitro-3H-l,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini-4-oksidi (kaava VII)
Diatsometaanin eetteriliuosta lisättiin suspensioon, jossa oli 3,8 g (0,01 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-N-hydroksi-•^-nitro-3H-l,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini-4-oksidia 200 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jolloin muodostui kirkas liuos. Ylimääräinen diatso-metaani hävitettiin lisäämällä etikkahappoa. Reaktioseos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös eetteristä saatiin 7-kloori-5- (2-f luorif enyyli) -N-metoksi- k,'-nitro-3H-l ,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini-4-oksidia keltaisina kiteinä. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen eetteristä, sp. 207-209°C.
Esimerkki 4 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentso-diatsepiini-2-karboksialdoksiimi (kaava II) 1,6 g (0,042 moolia) natriumboorihydridiä lisättiin kahtena eränä 15 minuutin välein suspensioon, jossa oli 3,6 g (0,01 moolia) 7-kloori-5- (2-f luorif enyyli) -N-hydroksi- ixi-nitro-BH-l ,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiiniä 50 ml:ssa etanolia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 4 tuntia huoneen lämpötilassa, se jaettiin metyleenikloridiin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös eetteristä saatiin 7-kloo-ri-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksiimia kellertävinä kiteinä, sp. 185-190°C. Kiteyttäminen uudelleen metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksesta nosti sulamispisteen 193-195°C:een.
Esimerkki 5 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentso-diatsepiini-2-karboksialdoksiimi-4-oksidi (kaava II) 0,5 g (13 mmoolia ) natriumboorihydridiä lisättiin liuokseen, jossa oli 1,9 g (mmoolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-N-hydroksi-°^-nitro-3H-l,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini- 4-oksidia 50 mlrssa etanolia ja 25 mlrssa tetrahydrofuraania.
li 68834 1 1
Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 1/2 tuntia, haihdutettiin osittain vakuumissa ja jaettiin metyleenikloridiin ja nat-riumvetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-di-hydro-lH-1,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksiimi-4-oksidia keltaisina kiteinä, sp. 178-181°C (haj.). Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta ja sen sulamispiste oli 184-186°C (hajoten).
Esimerkki 6 9-kloori-7- (2-f luorif enyy li) -4 a, 5-dihydro-lH-/.l, 2 ,lj/oksa-diatsiini/3,4-ay/JL > Vbentsodiatsepiini (kaava IV) ja 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-3a,4-dihydro-lH-imidatso-/1,5-a7/~l, 4.7bentsodiatsepiini-2-oksidi (kaava V)
Seosta, jossa oli 3,2 g (0,01 moolia) 7-kloori-5-(2-fluo-rifenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdok-siimia, 1,0 g paraformaldehydiä, 1,0 g pivaliinihappoa ja 150 ml 1,2-dikloorietaania, lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia erottamalla vesi. Reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin 60 grammalla silikageeliä käyttämällä liuosta, jossa oli 5 % (til./til.) etanolia metyleenikloridissa ja sen jälkeen liuosta, jossa oli 10 % etanolia metyleenikloridissa. Polaarittomampaa oksadiatsiinia sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä eetteristä saatiin 9-kloo-ri-7-(2-fluorifenyyli)-4a,5-dihydro-lH-/l,2, Sjoksadiatsiini/B,4-a/ Ö-,47bentsodiatsepiinia, joka kiteytettiin uudelleen etyyliase-taatti/metanoliseoksesta analysointia varten, jolloin saatiin värittömiä neulasia, sp. 230-233°C.
Polaarisempaa komponenttia sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-3a,4-dihydro-lH-imidatso-ZT,5-a7ZJt47bentsodiatsepiini-2-oksidia, sp. 182-184°C.
Esimerkki 7 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso-IJ-, 5-a7/l, 4L7bentsodiatsepiinimaleaatti (kaava I)
Seosta, jossa oli 0,32 g (1 mmooli) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli )-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdok- 12 68834 siimia, 15 ml jääetikkahappoa ja 0,3 ml asetaldehydiä lämmitettiin kiehuttaen 10 minuuttia. Etikkahappo haihdutettiin pois va-kuumissa ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja laimeaan ammoniakin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja ruskea jäännös kromatografioi-tiin 7 grammalla silikageeliä käyttämällä liuosta, jossa oli 5 % (til./til.) etanolia metyleenikloridissa. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Emäs liuotettiin 2-propanoliin ja liuosta käsiteltiin 0,11 gramman kanssa (0,95 mmoolia) maleiinihappoa. Maleaatti kiteytettiin lisäämällä eetteriä. Kullanruskeat 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imi-datso/1,5-a?/l,47bentsodiatsepiinimaleaatti-kiteet koottiin yhteen ja kuivattiin 90°C:ssa vakuumissa, sp. 148-151°C.
Esimerkki 8 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso-Z1,5-a//l,4Vbentsodiatsepiini-5-oksidi (kaava I)
Seosta, jossa oli 0,34 g (1 mmooli) 7-kloori-5-(2-fluori-fenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksii-mi-4-oksidia, 0,3 ml asetaldehydiä ja 15 ml jääetikkahappoa, lämmitettiin kiehuttaen 10 minuuttia. Reaktioseosta käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 7 on selostettu ja tuote eristettiin kromatograf roimalla 7 grammalla silikageeliä käyttämällä eluenttina 5-prosenttista (til./til.) etanolin metyleenikloridiliuosta. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imi-datso/1,5-a/Z.1,4ybentsodiatsepiini-5-oksidia , jonka sulamispiste metyleenikloridi/eetteriseoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen oli 243-246°C (hajoten).
Esimerkki 9 8-kloori-6- (2-f luorif enyyli) -4H-imidatso/JL , 5~a./Zl, 47bentso-diatsepiini (kaava I)
Seosta, jossa oli 0,2 g (0,64 mmoolia) 7-kloori-5-(2-fluori-fenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksii-mia, 0,1 g (3,3 moolia) paraformaldehydiä ja 5 ml jääetikkahappoa, lämmitettiin kiehuttaen 5 minuuttia. Reaktioseosta käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 7 on selostettu ja raaka tuote kromato- 13 68834 grafioitiin 5 grammalla silikageeliä käyttämällä 5-prosenttista (til./til.) etanolin metyleenikloridiliuosta. Kiteyttämällä yhdistetyt fraktiot eetteri/heksaani-seoksesta saatiin 8-kloori-6-(2-f luorif enyy li) -4H-imidatso/l ,5-a.J[1,4ybentsodiatsepiinia kullanruskeina kiteinä. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaa-ni-seoksesta saatiin tuotetta, joka suli 150-151°C:ssa.
Esimerkki 10 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso/.I,5-a.7/-i>47bentso-diatsepiini (kaava I)
Liuosta, jossa oli 0,15 g 9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)- 4 a , 5-dihydro-lH/1,2 , 5.7oksadiatsiini/[5 , 4-a7/T-, 47bentsodiatsepiinia 5 ml:ssa jääetikkahappoa, lämmitettiin kiehuttaen 15 minuuttia. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös jaettiin metylee-nikloridiin ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin liuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografioimalla jäännös 5 grammalla silikageeliä käyttämällä 5-prosenttista (til./til.) etanolia sisältävää metyleenikloridiliuosta ja kiteyttämällä eetteristä, jossa oli muutama tippa 2-propanolia, saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imi-datso/rl,5-a7/T,47bentsodiatsepiinia, sp. 148-151°C.
Esimerkki 11 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso/Jl,5-a7/l ,47bentso- diatsepiini (kaava I)
Liuosta, jossa oli 50 mg 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-3a,4-dihydro-lH-imidatso/I,5-a//1,4/bentsodiatsepiini-2-oksidia 3 ml:ssa jääetikkahappoa, lämmitettiin kiehuttaen 15 minuuttia.
Seosta käsiteltiin edelleen esimerkissä 7 selostetulla tavalla ja tuote eristettiin kromatografioimalla 3 grammalla silikageeliä käyttämällä 5 % (til./til.) etanolia sisältävää metyleenikloridiliuosta. Kiteyttämällä eetteristä saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli ) -4H-imidatso/l,5-a//l,47bentsodiatsepiinia, sp. 149-151°C. Esimerkki 12 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso,ZJ. ,5~a//.l ,47bentso-diatsepiini (kaava I)
Liuosta, jossa oli 50 mg 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-3a,4-dihydro-lH-imidatso/T,5-a//l,4/bentsodiatsepiini-2-oksidia 3 ml:ssa metanolia, jossa oli 25 mg kalium-t-butylaattia, lämmitettiin kie- 14 68834 huttaen 10 minuuttia. Seos haihdutettiin osittain ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja natriumvetykarbonaatti-liuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin 8-kloori-6-(2-fluo-rifenyyli)-4H-imidatso/l,5-a//l, 47bentsodiatsepiinia, sp. 148-151°C.
Esimerkki 13 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-isopropyyli-4H-imidatso-LX ,^-ξϋLX , 4/bentsodiatsepiini (kaava I)
Kondensoimalla 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksiimia isovoihappoalde-hydin kanssa samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 7, saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-isopropyyli-4H-imidat-so/1,5-a//l,4/bentsodiatsepiinia. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen eetteri/heksaani-seoksesta, sp. 168-169°C.
Esimerkki 14 8-kloori-l-etyyli-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso/J. ,5-a7~ /JL, 4ybentsodiatsepiini (kaava I)
Kondensoimalla 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksiimia propionialdehydin kanssa samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 7, saatiin 8-kloori-l-etyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso£l /5-§7/1,47^ent" sodiatsepiinia. Eristämällä kromatografioimalla ja kiteyttämällä eetteristä saatiin tuotetta, joka suli 143-145°C:ssa. Emäs muutettiin maleaattisuolaksi, joka kiteytettiin etanoli/eetteri-seoksesta ja suli 163-165°C:ssa.
Esimerkki 15 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-fenyyli-4H-imidatso-/1,5-a7Zl,47bentsodiatsepiini (kaava I)
Kondensoimalla 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksiimia bentsaldehydin kanssa samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 7, saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-fenyyli-4H-imidatso£L ,5-a//l,4/-bentsodiatsepiinia. Tuote suli 241-243°C:ssa eikä tuote seoksena aikaisemmin syntetisoidun aineen kanssa alentanut sulamispistettä.
68834
Esimerkki 16 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -l-metyyli-4H-imidatso/.l,5-a7-/I,4/bentsodiatsepiini-5-oksidi (kaava I)
Seosta, jossa oli 0,5 g 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-N-metoksi--nitro-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini-4-oksidia 10 ml:ssa etanolia, 5 ml tetrahydrofuraania ja 0,4 g nat-riumboorihydridiä, sekoitettiin ympäristön lämpötilassa tunnin ajan. Kun seos oli jaettu metyleenikloridiin ja natriumvetykar-bonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin, orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografioimalla jäännös 7 grammalla silikageeliä saatiin 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)- 2,3-dihydro-N-metoksi-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini- 4-oksidia vaaleankeltaisena hartsina.
Tämä aine liuotettiin 5 ml:aan jääetikkahappoa. Kun oli lisätty 0,25 ml asetaldehydiä seosta lämmitettiin kiehuttaen 15 minuuttia. Tumma liuos kaadettiin jäihin, tehtiin alkaliseksi ammoniakilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin 6 grammalla silikageeliä käyttämällä eluenttina liuosta, jossa oli 3 % (til./til.) etanolia metyleenikloridissa.
Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saatiin 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -1-metyy li-4H-imidatso,/l, 5-a//l ,4 bentsodiatsepiini-5-oksidia kiteinä, jotka sulivat metanoli/etyy-liasetaatti-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen 235-240°C:ssa (hajoten).

Claims (3)

16 68834
1. Menetelmä 6-fenyyli-4H-imidatso^l,5-a7£i,47bentsodiat-sepiinien, joilla on yleinen kaava I R1 . N\ 34 r i > . ' o- . '-_Z_ N' X N, Il ,! ' -.. * X '·. ν' * V jossa X on vety, halogeeni, nitro tai trifluorimetyyli, Y on vety, halogeeni tai trifluorimetyyli, R1 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli ja n on kokonaisluku 0 tai 1, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II NOR2 -) N..... ^ !J . / -......N ;, > " n j 17 2 68834 jossa R on vety tai alempi alkyyli ja X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jolla on yleinen kaava III R1-CHO III jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja tarvittaessa yhdiste, joka on saatu mainitusta kaavan II mukaisesta yhdisteestä ja formaldehydistä, ja jolla yhdisteellä on yleinen kaava IV /°Λ\ M i' i / X ' '' ^ IV (0) ,k y n i l . i jossa X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä sitä hapolla, ja/tai yhdiste, joka on saatu mainitusta kaavan II mukaisesta yhdisteestä ja formaldehydistä, ja jolla yhdisteellä on yleinen kaava V O t / N'-'-. ^ c? c o x " i N <°>n i- Y n 18 6 88 34 jossa X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä sitä hapolla tai emäksellä, ja haluttaessa, näin saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan II mukainen lähtöaine, jossa sekä X että Y merkitsee halogeenia ja n on kokonaisluku 0, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen aldehydin kanssa, jossa on alempi alkyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on kloori, Y on fluori ja n on kokonaisluku 0, saatetaan reagoimaan asetal-dehydin kanssa. 19 6 8 8 3 4
FI802349A 1979-07-25 1980-07-24 Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepiner FI68834C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/060,258 US4226771A (en) 1979-07-25 1979-07-25 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives
US6025879 1979-07-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI802349A FI802349A (fi) 1981-01-26
FI68834B FI68834B (fi) 1985-07-31
FI68834C true FI68834C (fi) 1985-11-11

Family

ID=22028366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI802349A FI68834C (fi) 1979-07-25 1980-07-24 Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepiner

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4226771A (fi)
JP (1) JPS5620590A (fi)
KR (1) KR840002269B1 (fi)
AT (1) AT375942B (fi)
CA (1) CA1126270A (fi)
CH (1) CH645897A5 (fi)
DK (1) DK155049C (fi)
ES (1) ES493657A0 (fi)
FI (1) FI68834C (fi)
GR (1) GR69339B (fi)
HU (1) HU182156B (fi)
LU (1) LU82651A1 (fi)
NL (2) NL193145C (fi)
NO (1) NO154168C (fi)
PT (1) PT71606B (fi)
SE (1) SE439166B (fi)
YU (1) YU43221B (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2206219A1 (en) * 1996-06-13 1997-12-13 Ranbaxy Laboratories Limited A novel process for the manufacture of 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo [1,5a] [1,4] benzodiazepine (midazolam)
IN184976B (fi) * 1996-06-13 2000-10-14 Ranbaxy Lab Ltd

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852461A (en) * 1971-08-04 1974-12-03 Upjohn Co Benzodiapines used as minor tranquilizers
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
US4125726A (en) * 1977-03-11 1978-11-14 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates

Also Published As

Publication number Publication date
KR830003487A (ko) 1983-06-20
NO154168C (no) 1986-07-30
DK316080A (da) 1981-01-26
YU188880A (en) 1983-09-30
FI68834B (fi) 1985-07-31
JPS5620590A (en) 1981-02-26
DK155049C (da) 1989-06-26
NO154168B (no) 1986-04-21
SE8005317L (sv) 1981-01-26
CH645897A5 (de) 1984-10-31
NO802243L (no) 1981-01-26
JPH0250907B2 (fi) 1990-11-05
CA1126270A (en) 1982-06-22
YU43221B (en) 1989-06-30
KR840002269B1 (ko) 1984-12-14
AT375942B (de) 1984-09-25
NL980040I1 (nl) 1999-02-01
LU82651A1 (de) 1982-02-17
PT71606B (en) 1981-12-17
PT71606A (en) 1980-08-01
DK155049B (da) 1989-01-30
HU182156B (en) 1983-12-28
SE439166B (sv) 1985-06-03
NL193145C (nl) 1998-12-04
FI802349A (fi) 1981-01-26
ATA383480A (de) 1984-02-15
NL8004271A (nl) 1981-01-27
US4226771A (en) 1980-10-07
GR69339B (fi) 1982-05-17
ES8106307A1 (es) 1981-06-16
ES493657A0 (es) 1981-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL80541B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych 6-fenylo-4h-sym-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodwuazepin
FI63234C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-enyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar
MEGURO et al. Heterocycles. VI. Syntheses of 4H-s-triazolo [4, 3-a][1, 4] benzodiazepines, novel tricyclic psychosedatives
FI68834C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepiner
US4247463A (en) Process for the preparation of imidazobenzodiazepines
US3709899A (en) 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production
US4141902A (en) 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines
Walser et al. Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. LIX. Preparation of pyrrolo [2, 1-c]-1, 4-benzodiazepines
US4250095A (en) Imidazobenzodiazepines
US4240962A (en) Process for the preparation of imidazobenzodiazepines
PL94079B1 (en) Manufacture of novel naphthyridine derivative [jp57150693a] [jp1194027c]
CA1053670A (en) Triazolo-benzodiazepines
FI63405B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a)(1,4)diazepin-foereningar
US3714178A (en) 6,7-DIHYDRO-7-ALKYL-5H-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-d][1,4]BENZODIAZEPINES AND THEIR PRODUCTION
US4379765A (en) Pyrazolobenzazepines
US3996230A (en) 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
NATSUGARI et al. Heterocycles. XIV. Reactions of 2-Amino-5-phenyl-1, 4-benzodiazepines and 2-Amino-6-phenyl-1, 5-benzodiazocines with Diketene
US3737434A (en) Certain2-acyl-2,4-dihydro-6-phenyl(1,2,3,5)thiatriazolo(5,4-a)(1,4)benzodiazepine-1-oxides and process
US4086230A (en) 1,5-Dihydro-7-aryl-as-triazine[4,3,-α][1,4]benzodiazepin-1-ols
FI67849B (fi) Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 3-staellning osubstituerade imidatzo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar samt motsvarande 3-karboxamider saosom mellanprodukt anvaendbar foerening
FI66384C (fi) Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepinfoereningar saosom mellanprodukter anvaendbara 3a 4-dihydroimidazo(1,5-a)(1,4)diazepinderivat
Venkateswarlu et al. Polyheterocyclic systems: Synthesis and biological activity of novel heterocyclic annelated compounds from 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzazepin-5-one
FI63589B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-karbamoyloxi-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo(3,4-b)pyraziner
US4978753A (en) 7-phenylpyrimido[1,2-alpha][1,4]benzodiazepin-3(5H)-ones
US4073785A (en) Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG