FI68834C - Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI68834C FI68834C FI802349A FI802349A FI68834C FI 68834 C FI68834 C FI 68834C FI 802349 A FI802349 A FI 802349A FI 802349 A FI802349 A FI 802349A FI 68834 C FI68834 C FI 68834C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- benzodiazepine
- chloro
- fluorophenyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- WCEAOWICONGPHB-UHFFFAOYSA-N C=1NC=CC=2C=1C=NC=CC=2 Chemical class C=1NC=CC=2C=1C=NC=CC=2 WCEAOWICONGPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC=NN=C2C3=NC=NC3=CC=C21 KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 nitromethylene compound Chemical class 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIDBLKWFRFIVLJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-5-oxido-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F FIDBLKWFRFIVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNNAXVYUFKNABL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC2=CN=CN2C2=CC=C(Cl)C=C12 SNNAXVYUFKNABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQSARBOWRIBUBV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4,5-dihydroimidazole Chemical compound ON1CCN=C1 GQSARBOWRIBUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDFDYJHMFYFEHQ-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepin-2-ylmethanamine Chemical compound N1C(CN)=CN=CC2=CC=CC=C21 CDFDYJHMFYFEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVZFWLBNJJCQDI-UHFFFAOYSA-N 2-(nitromethylidene)-1,4-benzodiazepine Chemical compound [N+](=O)([O-])C=C1N=C2C(=CN=C1)C=CC=C2 QVZFWLBNJJCQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIZFOXHQNIDHAY-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3-nitro-4-oxido-3H-1,4-benzodiazepin-4-ium-2-yl]-N-methoxymethanimine Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=[N+](C(C(=N2)C=NOC)[N+](=O)[O-])[O-])C2=C(C=CC=C2)F)C=1 HIZFOXHQNIDHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDSFEVFCNJALNV-BTJKTKAUSA-N 1h-1,2-benzodiazepine;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 XDSFEVFCNJALNV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLUFAKWLXQVCPL-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2-benzodiazepine Chemical compound N=1N=CCC=C2C=1C=CC=C2 MLUFAKWLXQVCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWANVMUOIVISX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(C=O)NC2=CC=C(Cl)C=C12 RXWANVMUOIVISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2-(nitromethylidene)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])CN=C1C1=CC=CC=C1F URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZGQHHRNGBHCF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-phenyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1N12)=NCC1=CN=C2C1=CC=CC=C1 CPZGQHHRNGBHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEHWOFNHADIREL-UHFFFAOYSA-N C12=CC(Cl)=CC=C2NC(C=NOC)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(C=NOC)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F VEHWOFNHADIREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNTNUOOBOGREAL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C=[N+](C(C(=N2)C=N)[N+](=O)[O-])[O-] Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C=[N+](C(C(=N2)C=N)[N+](=O)[O-])[O-] PNTNUOOBOGREAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNLLWWUWXVJOM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC2=C(C(=[N+](CC(N2)=C[N+](=O)[O-])[O-])C2=C(C=CC=C2)F)C1 Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=[N+](CC(N2)=C[N+](=O)[O-])[O-])C2=C(C=CC=C2)F)C1 YFNLLWWUWXVJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
[uSF*l roi _ KUULUTUSjULKAISU 07/ ®$ΙΐΜΐ B (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT ° f C (45) r; ’.ly M 11 1925 (51) Kv.ik//int.ci.* c °7 D b87/Q^ //(C 07 D 4B7/04, C 07 D 235:00, C 07 0 2^3:00) FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 8023** 9 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 2**. 07.80 (=«) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 2** . 07.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 26.01 .81
Patentti-ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 3i.O7.85
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 25 ·07.79 USA(US) 60258 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 12*1-181*, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Armin Walser, West Caldwell, New Jersey, USA(US) (7**) Oy Koi ster Ab (5**) Menetelmä 6-fenyy 1 i -**H - imidatso/1 ,5-3//1 ,*»./bentsod iatsepi in ien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 6-fenyl-**H--imidazo/1 ,5-a//1,4/bensodiazepiner
Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 6-fenyyli-4H-imidatso/.! , 5-§Γ/ΖΪ ,4/bentsodiatsepiinien , joilla on yleinen kaava I
-S A
\, ![ /
-'-""X- X N
x \ <0)n
x - Y
i i 1 4 ν'' jossa X on vety, halogeeni, nitro tai trifluorimetyyli, Y on vety, 2 63834 halogeeni tai trifluorimetyyli, R1 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli ja n on kokonaisluku 0 tai 1, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Nämä imidatsobentsodiatsepiinit ovat tunnettuja ja käyttökelpoisia tyynnyttävinä, rauhoittavina, lihaksia rentouttavina ja kouristuksien vastaisina lääkkeinä, erityisesti laskimonsisäisesti annettavina seoksina käytettäväksi preparatiivisen anestesian yhteydessä.
Tässä patenttiselityksessä käytettynä termi "halogeeni" tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai fluoria.
Tässä käytettynä termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suora-ja sivuketjuisia alkyyliryhmiä, joissa on 1-7, edullisesti 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä ja näiden kaltaisia ryhmiä.
Ilmaisun "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" piiriin sisällytetään suolat epäorgaanisten että orgaanisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivety-hapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, sitruunahapon, muurahaishapon, maleiinihapon, etikkahapon, meripihkahapon, viini-hapon, metaanisulfonihapon, paratolueenisulfonihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa. Alan asiantuntijain on hyvin helppo valmistaa näitä suoloja ottamalla huomioon alan aikaisemmat menetelmät ja suolan muotoon muutettavan yhdisteen luonne.
Edullisesti valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa sekä X että Y merkitsee halogeenia, on alempi alkyyli ja n on kokonaisluku 0. Edullisimmin valmistetaan 8-kloori-6- (2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatsoZl/5-a//l,4/bentsodiatse- piinia ja sen maleaattia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan useita eri menetelmiä.
DE-hakemusjulkaisussa 2 540 522 (ks. myös vastaava FI-kuulu-tusjulkaisu 63 234) kuvataan menetelmä, jossa vastaava 2-nitro-metylideeni-1,4-bentsodiatsepiini muutetaan vastaavaksi 2-amino-metyyli-1,4-bentsodiatsepiiniksi, joka syklisoidaan ja näin saadun dihydroimidatso/J, 5-a7,/1,47bentsodiatsepiinin dihydroimidat-solirengas dehydrataan. Tähän menetelmään liittyy kuitenkin eräi 3 63834 tä vakavia haittoja, jotka johtuvat siitä, että dihydrojohdannai-nen muutetaan halutuksi lopputuotteeksi käyttämällä 10 - 30-ker-taista ylimäärää mangaanidioksidia. Teollisessa mittakaavassa tällainen hapettimen (Mn02) suuren ylimäärän käyttö ei ole kannattavaa, koska se johtaa ylimääräisiin erotus- ja puhdistusvaiheisiin ja niistä johtuviin lisäkustannuksiin.
Tunnetaan myös menetelmä (ks. esim. DE-hakemusjulkaisut 2 540 522 ja 2 609 486), jossa vastaava 2-nitrometylideeni-1,4-bentsodiatsepiinijohdannainen muutetaan vastaavaksi 2-aminometyyl.i-1 ,4-bentsodiatsep.iiniksi, joka sitten asyloidaan, ja näin saatu asetamidojohdannainen muutetaan vastaavaksi dihydroimidatso£l ,5-a/ /1 ,4/bentsodiatsep.iin.iksi ja näin saadun yhdisteen imidatsoliren-gas dehydrataan. Tässä tunnetussa menetelmässä on yksi vaihe enemmän kuin keksinnön mukaisessa menetelmässä ja lisäksi tunnetun menetelmän kokonaissaanto on merkittävästi pienempi kuin keksinnön mukaisen menetelmän saanto. Lisäksi tähänkin tunnettuun menetelmään liittyvät edellä mainitut, suuresta hapettimen ylimäärästä aiheutuvat epäkohdat.
DE-hakemusjulkaisussa 2 609 486 esitetään lisäksi monivaiheinen menetelmä yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tämän menetelmän epäkohtana on se, että siinä on kuusi erillistä reaktiovaihetta ja lisäksi tämän menetelmän saanto on pienempi kuin keksinnön mukaisen menetelmän saanto.
Myös julkaisussa Journal of Organic Chemistry 43 (1978) 939 kuvataan monivaiheisia menetelmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, mutta näihinkin menetelmiin liittyy edellä mainitut epäkohdat.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä on vähemmän reaktiovai-heita kuin mainituissa tunnetuissa menetelmissä ja sillä saadaan parempi kokonaissaanto kuin tunnetuilla menetelmillä ja se on helpompi toteuttaa teollisessa mittakaavassa kuin tunnetut menetelmät.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadd.it io-suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 4 63834
yhdiste, jolla on yleinen kaava II
NOR2 H 7 . n Λ u '1 )
χ II
^ (0)n y 11 ! ·:·' 2
jossa R on vety tai alempi alkyyli ja X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jolla on yleinen kaava III
R·^—CHO III
jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja
tarvittaessa yhdiste, joka on saatu mainitusta kaavan II mukaisesta yhdisteestä ja formaldehydistä, ja jolla yhdisteellä on yleinen kaava IV
0 — N
< ) - N-----<
! / IV
' ' -· :· N .; ^(0)n Λ, y n t jossa X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä sitä hapolla, 5 68834
ja/tai yhdiste, joka on saatu mainitusta kaavan II mukaisesta yhdisteestä ja formaldehydistä, ja jolla yhdisteellä on yleinen kaava V
0 t \ / ! il x· v x »: ^ (0)n n
ij I
1 j jossa X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä sitä hapolla tai emäksellä, ja haluttaessa näin saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan syklisoida halutuksi kaavan I mukaiseksi imidatsobentsodiatsepiiniksi kondensoimalla kaavan III mukaisen alifaattisen tai aromaattisen aldehydin, esim. asetaldehydin kanssa happo-katalyytin, kuten p-tolueeni-sulfonihapon, etikkahapon tai kloorivetyhapon tai rikkihapon läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat C-^-C^-alkoholit, inertit hiilivedyt ja klooratut hiilivedyt, esim. bentseeni, tolueeni, kloroformi tai metyleenikloridi, korkealla kiehuvat eetterit, etikkahappo ja propionihappo. Reaktiolämpötila voi vaihdella noin huoneen lämpötilan ja 120°C:n välillä, valitun liuottimen kiehumislämpötilan ollessa ensisijainen.
Kaavan IV mukainen oksadiatsiini voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi imidatsobentsodiatsepiiniksi 6 68834 happo-katalyytin avulla, esim. suorittamalla reaktio etikkahapon kanssa kiehumislämpötilassa.
Kaavan V mukainen imidatsoliini-N-oksidi voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi imidatsobentsodiatsepiiniksi joko happo-katalyytin avulla kuten edellä tai emäs-katalyytin avulla, esim. suorittamalla reaktio natriummetylaatin kanssa metanolissa kiehumislämpötilassa.
Kaavojen II, IV ja V mukaisten yhdisteiden valmistus on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa, jossa esitetyissä kaa-2 voissa X, Y, R ja n merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan III mukaiset aldehydit ovat tunnettuja yhdisteitä .
7 63834
Reaktiokaavio NOR2 N^2 ^-N02 'V -► j Γν°>„ Jl v'01''
VI VII
0 t NOR2 /x3 χΛ-Α1 NX 'Nol.
^iO) Πι u;n ,y U U || v 11 rrl iv 63834 8
VI -> VII
Kaavan VI mukainen nitrometyleeni-yhdiste on tunnettu yhdiste ja sen voidaan antaa reagoida nitrosoivan aineen kuten nitrosyylikloridin tai typpihapokkeen kanssa, jota valmistetaan natrium- tai kaliumnitriitistä etikkahappo-liuottimessa, jolloin 2 saadaan kaavan VII mukaista yhdistettä, jossa R on vety. Etik-kahappo on liuottimena ensisijainen, mutta käyttökelpoisia voivat olla myös etikkahapon ja C^-C^-alkoholin tai veden seokset. Reaktiolämpötila voi vaihdella välillä noin 0°C - 50°C, suunnilleen huoneen lämpötilan ollessa ensisijainen.
2
Kaavan VII mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, voi- 2 daan muuttaa yhdisteiksi, joissa R on alempi alkyyli, suorittamalla reaktio esim. diatsometaanin kanssa neutraalissa liuot-timessa kuten metyleenikloridissa.
VII -> II
Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan sen jälkeen pelkistää natriumboorihydridin kanssa tapahtuvassa reaktiossa. Tällöin voidaan käyttää erilaisia liuottimia, kuten esim. C^-C4-alkoholeja tai niiden seoksia neutraalien hiilivetyjen tai kloorattujen hiilivetyjen, esim. bentseenin, tolueenin, kloroformin tai mety-leenikloridin kanssa, eettereitä tai dimetyyliformamidia. Etanolin ja tetrahydrofuraanin seos on ensisijainen. Reaktiolämpötila vaihtelee noin välillä 0° - 50°C, huoneen lämpötilan ollessa ensisijainen.
II -> IV ja V
2
Kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, voidaan sen jälkeen antaa reagoida formaldehydin ja pivaliinihapon kanssa 1,2-dikloorietaanin ollessa liuottimena, jolloin muodostuu kaavan IV mukaista oksadiatsiinia ja kaavan V mukaista imidatso-liini-N-oksidia. Reaktiolämpötila on suunnilleen kiehumislämpö-tilaa vastaava.
Kaavojen IV ja V mukaisilla uusilla väliyhdisteilläkin on farmakologista vaikutusta rauhoittavina ja tuskaa lievittävinä aineina.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä.
68834 9
Esimerkki 1 7-kloori-5- (2-f luorif enyyli ) -N-hydroksi-f->^-nitro-3H-l ,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini (kaava VII) 5 g (0,072 moolia) natriumnitriittiä lisättiin annoksittain 5 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 20 g (0,06 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-2-nitrometyleeni-2H-l,4-bentsodiatsepiinia 100 ml:ssa jääetikkahappoa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Tuotetta, joka kiteytyi osittain tänä aikana, saostettiin edelleen lisäämällä hitaasti 50 ml vettä ja se koottiin talteen suodattamalla. Kiteet pestiin vedellä, kuivattiin imua käyttäen ja pestiin metanoli/eetteri-seoksella, jolloin saatiin 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-N-hydroksi-·^ -nitro-3H-l,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiiniä vaaleankeltaisena tuotteena. Suodos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös metyleenikloridi/heksaani-seoksesta saatiin lisää tuotetta. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 220-230°C (haj.)
Esimerkki 2 7-k.loori-5- (2-f luorifenvvli> -N-hydroksi -oC-nitro-3H-l ,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini-4-oksidi (kaava VII) 7 g (0,02 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihyd-ro-2-nitrometyleeni-2H-l,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia liuotettiin lämmittämällä 250 ml:aan jääetikkahappoa. Liuosta jäähdytettiin vesijohtovedellä ja seoksen saavutettua 70°C:n lämpötilan aloitettiin 1,9 g:n (0,0275 moolia) natriumnitriitti-erän lisääminen. Natriumnitriitti lisättiin 10 minuutin kuluessa jatkamalla jäähdyttämistä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin vedellä, ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös etyyliasetaatista saatiin 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-N-hydroksi- '^-nitro^H-l, 4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini-4-oksidia keltaisina kiteinä. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saatiin kiteitä, joilla ei ollut määrättyä sulamispistettä; yhdiste hajoaa sulamatta sitä ennen.
10 68834
Esimerkki 3 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-N-metoksi- "O-nitro-3H-l,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini-4-oksidi (kaava VII)
Diatsometaanin eetteriliuosta lisättiin suspensioon, jossa oli 3,8 g (0,01 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-N-hydroksi-•^-nitro-3H-l,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini-4-oksidia 200 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jolloin muodostui kirkas liuos. Ylimääräinen diatso-metaani hävitettiin lisäämällä etikkahappoa. Reaktioseos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös eetteristä saatiin 7-kloori-5- (2-f luorif enyyli) -N-metoksi- k,'-nitro-3H-l ,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini-4-oksidia keltaisina kiteinä. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen eetteristä, sp. 207-209°C.
Esimerkki 4 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentso-diatsepiini-2-karboksialdoksiimi (kaava II) 1,6 g (0,042 moolia) natriumboorihydridiä lisättiin kahtena eränä 15 minuutin välein suspensioon, jossa oli 3,6 g (0,01 moolia) 7-kloori-5- (2-f luorif enyyli) -N-hydroksi- ixi-nitro-BH-l ,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiiniä 50 ml:ssa etanolia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 4 tuntia huoneen lämpötilassa, se jaettiin metyleenikloridiin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös eetteristä saatiin 7-kloo-ri-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksiimia kellertävinä kiteinä, sp. 185-190°C. Kiteyttäminen uudelleen metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksesta nosti sulamispisteen 193-195°C:een.
Esimerkki 5 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentso-diatsepiini-2-karboksialdoksiimi-4-oksidi (kaava II) 0,5 g (13 mmoolia ) natriumboorihydridiä lisättiin liuokseen, jossa oli 1,9 g (mmoolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-N-hydroksi-°^-nitro-3H-l,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini- 4-oksidia 50 mlrssa etanolia ja 25 mlrssa tetrahydrofuraania.
li 68834 1 1
Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 1/2 tuntia, haihdutettiin osittain vakuumissa ja jaettiin metyleenikloridiin ja nat-riumvetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-di-hydro-lH-1,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksiimi-4-oksidia keltaisina kiteinä, sp. 178-181°C (haj.). Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta ja sen sulamispiste oli 184-186°C (hajoten).
Esimerkki 6 9-kloori-7- (2-f luorif enyy li) -4 a, 5-dihydro-lH-/.l, 2 ,lj/oksa-diatsiini/3,4-ay/JL > Vbentsodiatsepiini (kaava IV) ja 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-3a,4-dihydro-lH-imidatso-/1,5-a7/~l, 4.7bentsodiatsepiini-2-oksidi (kaava V)
Seosta, jossa oli 3,2 g (0,01 moolia) 7-kloori-5-(2-fluo-rifenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdok-siimia, 1,0 g paraformaldehydiä, 1,0 g pivaliinihappoa ja 150 ml 1,2-dikloorietaania, lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia erottamalla vesi. Reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin 60 grammalla silikageeliä käyttämällä liuosta, jossa oli 5 % (til./til.) etanolia metyleenikloridissa ja sen jälkeen liuosta, jossa oli 10 % etanolia metyleenikloridissa. Polaarittomampaa oksadiatsiinia sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä eetteristä saatiin 9-kloo-ri-7-(2-fluorifenyyli)-4a,5-dihydro-lH-/l,2, Sjoksadiatsiini/B,4-a/ Ö-,47bentsodiatsepiinia, joka kiteytettiin uudelleen etyyliase-taatti/metanoliseoksesta analysointia varten, jolloin saatiin värittömiä neulasia, sp. 230-233°C.
Polaarisempaa komponenttia sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-3a,4-dihydro-lH-imidatso-ZT,5-a7ZJt47bentsodiatsepiini-2-oksidia, sp. 182-184°C.
Esimerkki 7 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso-IJ-, 5-a7/l, 4L7bentsodiatsepiinimaleaatti (kaava I)
Seosta, jossa oli 0,32 g (1 mmooli) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli )-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdok- 12 68834 siimia, 15 ml jääetikkahappoa ja 0,3 ml asetaldehydiä lämmitettiin kiehuttaen 10 minuuttia. Etikkahappo haihdutettiin pois va-kuumissa ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja laimeaan ammoniakin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja ruskea jäännös kromatografioi-tiin 7 grammalla silikageeliä käyttämällä liuosta, jossa oli 5 % (til./til.) etanolia metyleenikloridissa. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Emäs liuotettiin 2-propanoliin ja liuosta käsiteltiin 0,11 gramman kanssa (0,95 mmoolia) maleiinihappoa. Maleaatti kiteytettiin lisäämällä eetteriä. Kullanruskeat 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imi-datso/1,5-a?/l,47bentsodiatsepiinimaleaatti-kiteet koottiin yhteen ja kuivattiin 90°C:ssa vakuumissa, sp. 148-151°C.
Esimerkki 8 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso-Z1,5-a//l,4Vbentsodiatsepiini-5-oksidi (kaava I)
Seosta, jossa oli 0,34 g (1 mmooli) 7-kloori-5-(2-fluori-fenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksii-mi-4-oksidia, 0,3 ml asetaldehydiä ja 15 ml jääetikkahappoa, lämmitettiin kiehuttaen 10 minuuttia. Reaktioseosta käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 7 on selostettu ja tuote eristettiin kromatograf roimalla 7 grammalla silikageeliä käyttämällä eluenttina 5-prosenttista (til./til.) etanolin metyleenikloridiliuosta. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imi-datso/1,5-a/Z.1,4ybentsodiatsepiini-5-oksidia , jonka sulamispiste metyleenikloridi/eetteriseoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen oli 243-246°C (hajoten).
Esimerkki 9 8-kloori-6- (2-f luorif enyyli) -4H-imidatso/JL , 5~a./Zl, 47bentso-diatsepiini (kaava I)
Seosta, jossa oli 0,2 g (0,64 mmoolia) 7-kloori-5-(2-fluori-fenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksii-mia, 0,1 g (3,3 moolia) paraformaldehydiä ja 5 ml jääetikkahappoa, lämmitettiin kiehuttaen 5 minuuttia. Reaktioseosta käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 7 on selostettu ja raaka tuote kromato- 13 68834 grafioitiin 5 grammalla silikageeliä käyttämällä 5-prosenttista (til./til.) etanolin metyleenikloridiliuosta. Kiteyttämällä yhdistetyt fraktiot eetteri/heksaani-seoksesta saatiin 8-kloori-6-(2-f luorif enyy li) -4H-imidatso/l ,5-a.J[1,4ybentsodiatsepiinia kullanruskeina kiteinä. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaa-ni-seoksesta saatiin tuotetta, joka suli 150-151°C:ssa.
Esimerkki 10 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso/.I,5-a.7/-i>47bentso-diatsepiini (kaava I)
Liuosta, jossa oli 0,15 g 9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)- 4 a , 5-dihydro-lH/1,2 , 5.7oksadiatsiini/[5 , 4-a7/T-, 47bentsodiatsepiinia 5 ml:ssa jääetikkahappoa, lämmitettiin kiehuttaen 15 minuuttia. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös jaettiin metylee-nikloridiin ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin liuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografioimalla jäännös 5 grammalla silikageeliä käyttämällä 5-prosenttista (til./til.) etanolia sisältävää metyleenikloridiliuosta ja kiteyttämällä eetteristä, jossa oli muutama tippa 2-propanolia, saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imi-datso/rl,5-a7/T,47bentsodiatsepiinia, sp. 148-151°C.
Esimerkki 11 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso/Jl,5-a7/l ,47bentso- diatsepiini (kaava I)
Liuosta, jossa oli 50 mg 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-3a,4-dihydro-lH-imidatso/I,5-a//1,4/bentsodiatsepiini-2-oksidia 3 ml:ssa jääetikkahappoa, lämmitettiin kiehuttaen 15 minuuttia.
Seosta käsiteltiin edelleen esimerkissä 7 selostetulla tavalla ja tuote eristettiin kromatografioimalla 3 grammalla silikageeliä käyttämällä 5 % (til./til.) etanolia sisältävää metyleenikloridiliuosta. Kiteyttämällä eetteristä saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli ) -4H-imidatso/l,5-a//l,47bentsodiatsepiinia, sp. 149-151°C. Esimerkki 12 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso,ZJ. ,5~a//.l ,47bentso-diatsepiini (kaava I)
Liuosta, jossa oli 50 mg 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-3a,4-dihydro-lH-imidatso/T,5-a//l,4/bentsodiatsepiini-2-oksidia 3 ml:ssa metanolia, jossa oli 25 mg kalium-t-butylaattia, lämmitettiin kie- 14 68834 huttaen 10 minuuttia. Seos haihdutettiin osittain ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja natriumvetykarbonaatti-liuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin 8-kloori-6-(2-fluo-rifenyyli)-4H-imidatso/l,5-a//l, 47bentsodiatsepiinia, sp. 148-151°C.
Esimerkki 13 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-isopropyyli-4H-imidatso-LX ,^-ξϋLX , 4/bentsodiatsepiini (kaava I)
Kondensoimalla 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksiimia isovoihappoalde-hydin kanssa samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 7, saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-isopropyyli-4H-imidat-so/1,5-a//l,4/bentsodiatsepiinia. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen eetteri/heksaani-seoksesta, sp. 168-169°C.
Esimerkki 14 8-kloori-l-etyyli-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso/J. ,5-a7~ /JL, 4ybentsodiatsepiini (kaava I)
Kondensoimalla 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksiimia propionialdehydin kanssa samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 7, saatiin 8-kloori-l-etyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso£l /5-§7/1,47^ent" sodiatsepiinia. Eristämällä kromatografioimalla ja kiteyttämällä eetteristä saatiin tuotetta, joka suli 143-145°C:ssa. Emäs muutettiin maleaattisuolaksi, joka kiteytettiin etanoli/eetteri-seoksesta ja suli 163-165°C:ssa.
Esimerkki 15 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-fenyyli-4H-imidatso-/1,5-a7Zl,47bentsodiatsepiini (kaava I)
Kondensoimalla 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini-2-karboksialdoksiimia bentsaldehydin kanssa samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 7, saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-fenyyli-4H-imidatso£L ,5-a//l,4/-bentsodiatsepiinia. Tuote suli 241-243°C:ssa eikä tuote seoksena aikaisemmin syntetisoidun aineen kanssa alentanut sulamispistettä.
68834
Esimerkki 16 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -l-metyyli-4H-imidatso/.l,5-a7-/I,4/bentsodiatsepiini-5-oksidi (kaava I)
Seosta, jossa oli 0,5 g 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-N-metoksi--nitro-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini-4-oksidia 10 ml:ssa etanolia, 5 ml tetrahydrofuraania ja 0,4 g nat-riumboorihydridiä, sekoitettiin ympäristön lämpötilassa tunnin ajan. Kun seos oli jaettu metyleenikloridiin ja natriumvetykar-bonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin, orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografioimalla jäännös 7 grammalla silikageeliä saatiin 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)- 2,3-dihydro-N-metoksi-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2-metaani-imiini- 4-oksidia vaaleankeltaisena hartsina.
Tämä aine liuotettiin 5 ml:aan jääetikkahappoa. Kun oli lisätty 0,25 ml asetaldehydiä seosta lämmitettiin kiehuttaen 15 minuuttia. Tumma liuos kaadettiin jäihin, tehtiin alkaliseksi ammoniakilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin 6 grammalla silikageeliä käyttämällä eluenttina liuosta, jossa oli 3 % (til./til.) etanolia metyleenikloridissa.
Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saatiin 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -1-metyy li-4H-imidatso,/l, 5-a//l ,4 bentsodiatsepiini-5-oksidia kiteinä, jotka sulivat metanoli/etyy-liasetaatti-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen 235-240°C:ssa (hajoten).
Claims (3)
1. Menetelmä 6-fenyyli-4H-imidatso^l,5-a7£i,47bentsodiat-sepiinien, joilla on yleinen kaava I R1 . N\ 34 r i > . ' o- . '-_Z_ N' X N, Il ,! ' -.. * X '·. ν' * V jossa X on vety, halogeeni, nitro tai trifluorimetyyli, Y on vety, halogeeni tai trifluorimetyyli, R1 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli ja n on kokonaisluku 0 tai 1, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II NOR2 -) N..... ^ !J . / -......N ;, > " n j 17 2 68834 jossa R on vety tai alempi alkyyli ja X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jolla on yleinen kaava III R1-CHO III jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja tarvittaessa yhdiste, joka on saatu mainitusta kaavan II mukaisesta yhdisteestä ja formaldehydistä, ja jolla yhdisteellä on yleinen kaava IV /°Λ\ M i' i / X ' '' ^ IV (0) ,k y n i l . i jossa X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä sitä hapolla, ja/tai yhdiste, joka on saatu mainitusta kaavan II mukaisesta yhdisteestä ja formaldehydistä, ja jolla yhdisteellä on yleinen kaava V O t / N'-'-. ^ c? c o x " i N <°>n i- Y n 18 6 88 34 jossa X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä sitä hapolla tai emäksellä, ja haluttaessa, näin saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan II mukainen lähtöaine, jossa sekä X että Y merkitsee halogeenia ja n on kokonaisluku 0, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen aldehydin kanssa, jossa on alempi alkyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on kloori, Y on fluori ja n on kokonaisluku 0, saatetaan reagoimaan asetal-dehydin kanssa. 19 6 8 8 3 4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/060,258 US4226771A (en) | 1979-07-25 | 1979-07-25 | 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives |
| US6025879 | 1979-07-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802349A FI802349A (fi) | 1981-01-26 |
| FI68834B FI68834B (fi) | 1985-07-31 |
| FI68834C true FI68834C (fi) | 1985-11-11 |
Family
ID=22028366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802349A FI68834C (fi) | 1979-07-25 | 1980-07-24 | Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepiner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4226771A (fi) |
| JP (1) | JPS5620590A (fi) |
| KR (1) | KR840002269B1 (fi) |
| AT (1) | AT375942B (fi) |
| CA (1) | CA1126270A (fi) |
| CH (1) | CH645897A5 (fi) |
| DK (1) | DK155049C (fi) |
| ES (1) | ES493657A0 (fi) |
| FI (1) | FI68834C (fi) |
| GR (1) | GR69339B (fi) |
| HU (1) | HU182156B (fi) |
| LU (1) | LU82651A1 (fi) |
| NL (2) | NL193145C (fi) |
| NO (1) | NO154168C (fi) |
| PT (1) | PT71606B (fi) |
| SE (1) | SE439166B (fi) |
| YU (1) | YU43221B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2206219A1 (en) * | 1996-06-13 | 1997-12-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | A novel process for the manufacture of 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo [1,5a] [1,4] benzodiazepine (midazolam) |
| IN184976B (fi) * | 1996-06-13 | 2000-10-14 | Ranbaxy Lab Ltd |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3852461A (en) * | 1971-08-04 | 1974-12-03 | Upjohn Co | Benzodiapines used as minor tranquilizers |
| ZA755418B (en) * | 1974-09-11 | 1977-06-29 | Hoffmann La Roche | Diazepine derivatives |
| US4125726A (en) * | 1977-03-11 | 1978-11-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines |
| US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
-
1979
- 1979-07-25 US US06/060,258 patent/US4226771A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-22 SE SE8005317A patent/SE439166B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-22 DK DK316080A patent/DK155049C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 LU LU82651A patent/LU82651A1/de unknown
- 1980-07-23 GR GR62530A patent/GR69339B/el unknown
- 1980-07-23 HU HU801836A patent/HU182156B/hu unknown
- 1980-07-23 JP JP9998880A patent/JPS5620590A/ja active Granted
- 1980-07-23 CH CH561580A patent/CH645897A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 AT AT0383480A patent/AT375942B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 ES ES493657A patent/ES493657A0/es active Granted
- 1980-07-24 CA CA356,925A patent/CA1126270A/en not_active Expired
- 1980-07-24 PT PT71606A patent/PT71606B/pt unknown
- 1980-07-24 NO NO802243A patent/NO154168C/no unknown
- 1980-07-24 FI FI802349A patent/FI68834C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 KR KR1019800002936A patent/KR840002269B1/ko active
- 1980-07-24 NL NL8004271A patent/NL193145C/nl active Search and Examination
- 1980-07-25 YU YU1888/80A patent/YU43221B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-08 NL NL980040C patent/NL980040I1/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830003487A (ko) | 1983-06-20 |
| NO154168C (no) | 1986-07-30 |
| DK316080A (da) | 1981-01-26 |
| YU188880A (en) | 1983-09-30 |
| FI68834B (fi) | 1985-07-31 |
| JPS5620590A (en) | 1981-02-26 |
| DK155049C (da) | 1989-06-26 |
| NO154168B (no) | 1986-04-21 |
| SE8005317L (sv) | 1981-01-26 |
| CH645897A5 (de) | 1984-10-31 |
| NO802243L (no) | 1981-01-26 |
| JPH0250907B2 (fi) | 1990-11-05 |
| CA1126270A (en) | 1982-06-22 |
| YU43221B (en) | 1989-06-30 |
| KR840002269B1 (ko) | 1984-12-14 |
| AT375942B (de) | 1984-09-25 |
| NL980040I1 (nl) | 1999-02-01 |
| LU82651A1 (de) | 1982-02-17 |
| PT71606B (en) | 1981-12-17 |
| PT71606A (en) | 1980-08-01 |
| DK155049B (da) | 1989-01-30 |
| HU182156B (en) | 1983-12-28 |
| SE439166B (sv) | 1985-06-03 |
| NL193145C (nl) | 1998-12-04 |
| FI802349A (fi) | 1981-01-26 |
| ATA383480A (de) | 1984-02-15 |
| NL8004271A (nl) | 1981-01-27 |
| US4226771A (en) | 1980-10-07 |
| GR69339B (fi) | 1982-05-17 |
| ES8106307A1 (es) | 1981-06-16 |
| ES493657A0 (es) | 1981-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL80541B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 6-fenylo-4h-sym-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodwuazepin | |
| FI63234C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-enyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar | |
| MEGURO et al. | Heterocycles. VI. Syntheses of 4H-s-triazolo [4, 3-a][1, 4] benzodiazepines, novel tricyclic psychosedatives | |
| FI68834C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepiner | |
| US4247463A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| US3709899A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production | |
| US4141902A (en) | 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| Walser et al. | Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. LIX. Preparation of pyrrolo [2, 1-c]-1, 4-benzodiazepines | |
| US4250095A (en) | Imidazobenzodiazepines | |
| US4240962A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| PL94079B1 (en) | Manufacture of novel naphthyridine derivative [jp57150693a] [jp1194027c] | |
| CA1053670A (en) | Triazolo-benzodiazepines | |
| FI63405B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a)(1,4)diazepin-foereningar | |
| US3714178A (en) | 6,7-DIHYDRO-7-ALKYL-5H-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-d][1,4]BENZODIAZEPINES AND THEIR PRODUCTION | |
| US4379765A (en) | Pyrazolobenzazepines | |
| US3996230A (en) | 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| NATSUGARI et al. | Heterocycles. XIV. Reactions of 2-Amino-5-phenyl-1, 4-benzodiazepines and 2-Amino-6-phenyl-1, 5-benzodiazocines with Diketene | |
| US3737434A (en) | Certain2-acyl-2,4-dihydro-6-phenyl(1,2,3,5)thiatriazolo(5,4-a)(1,4)benzodiazepine-1-oxides and process | |
| US4086230A (en) | 1,5-Dihydro-7-aryl-as-triazine[4,3,-α][1,4]benzodiazepin-1-ols | |
| FI67849B (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 3-staellning osubstituerade imidatzo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar samt motsvarande 3-karboxamider saosom mellanprodukt anvaendbar foerening | |
| FI66384C (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepinfoereningar saosom mellanprodukter anvaendbara 3a 4-dihydroimidazo(1,5-a)(1,4)diazepinderivat | |
| Venkateswarlu et al. | Polyheterocyclic systems: Synthesis and biological activity of novel heterocyclic annelated compounds from 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzazepin-5-one | |
| FI63589B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-karbamoyloxi-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo(3,4-b)pyraziner | |
| US4978753A (en) | 7-phenylpyrimido[1,2-alpha][1,4]benzodiazepin-3(5H)-ones | |
| US4073785A (en) | Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |