LU82651A1 - Verfahren zur herstellung von benzodiazepinderivaten - Google Patents
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Description
* a
V
F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,Basel,Schweiz RAN 4008/304 5 10 Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten > 15 Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver fahren zur Herstellung von Imidazobenzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
xB
25 ίΤ 30 worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluor- methyl, Y Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R Wasserstoff, nieder Alkyl oder Aryl und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, und pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon. 35
Die Imidazobenzodiazepinderivate der Formel I zeigen nützliche sedative, anxiolytische, muskelrelaxierende und
Kbr/11.7.1980 Λ - 2 - anticonvulsive Eigenschaften. Die Endprodukte sind insbesondere wertvoll als intravenöse Präparate für die vorbereitende Anästhesie.
5 Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Aus druck "Halogen" bedeutet die vier Formen Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Der Ausdruck "nieder Alkyl" bedeutet geradkettige oder 10 verzweigte Alkylgruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstof fatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen.
»
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet einen substituierten 15 oder unsubstituierten monocyclischen aromatischen Rest, wie Phenyl, Chlorphenyl, Tolyl und dergleichen. Substituenten am Phenylring umfassen Halogen und Nitro.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbares Säureaddi-20 tionssalz" umfasst Salze mit anorganischen und organischen pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstof f säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, 25 p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können von jedem Fachmann nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden.
Bevorzugt ist die Herstellung von solchen Verbindungen 30 der allgemeinen Formel I, worin X und Y Halogen, R nieder Alkyl und n die Zahl 0 bedeuten. Am meisten bevorzugt ist die Herstellung von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazot1,5-a][1,4-a]benzodiazepin und dessen Maleinsäuresalz .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können er-findungsgemäss hergestellt werden, indem man 35 - 3 - a) eine Verbindung der allgemeinen Formel NOR2 ^ 0 5 -\ ^<0)n ..
2 Ί5 worin R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet und X, Y und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
R1-CHO III
20 worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 25 i) 30 JL — / Γ>
35 IV
V
- 4 - worin X, Y und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Säurebehandlung in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt, oder 5 c) eine Verbindung der allgemeinen Formel . - \Xy)io,n i ^ v worin X, Y und n die oben angegebene Bedeutung 20 besitzen, durch Säure- oder Basenbehandlung in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt, und d) erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein 25 pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
Eine Verbindung der Formel II kann durch Kondensation mit einem aliphatischen oder aromatischen Aldehyd der Formel III, beispielsweise Acetaldehyd, in Gegenwart eines 30 Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure,
Salzsäure oder Schwefelsäure, zum erwünschten Imidazobenzo-diazepinderivat der Formel I cyclisiert werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen C^-C^-Alkohole, inerte Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, 35 Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, hochsiedende
Aether, Essigsäure und Propionsäure. Die Reaktionstemperatur kann zwischen ungefähr Raumtemperatur und 120°C variie- - 5 - ren, wobei der Siedepunkt des gewählten Lösungsmittel bevorzugt ist.
Ein Oxadiazin der Formel IV kann durch Säurekatalyse, 5 beispielsweise Umsetzen mit Essigsäure bei Rückflusstemperatur, in das entsprechende Imidazobenzodiazepinderivat der Formel I übergeführt werden.
Ein Imidazolin-N'-oxyd der Formel V kann durch Säure-10 katalyse wie oben beschrieben oder Basenkatalyse, beispielsweise Umsetzen mit Natriummethoxyd in Methanol bei Rückflusstemperatur, in das entsprechende Imidazobenzodiazepinderivat der Formel I übergeführt werden.
15 Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formeln II, IV und V wird durch das nachfolgende Reaktionsschema 2 verdeutlicht, m welchem die Symbole X, Y, R und n die oben angegebene Bedeutung besitzen.
20 Die Aldehyde der Formel III sind bekannte Verbin dungen.
25 30 35 - 6 -
Reaktionsschema NOo N2 Ύ-νο2 jX) - ,o3 ^(°)n ^(0)η iT (i j vi vu 0 t κι NOR2 .03 - 00 '^‘O'n Y <0,n (J, p.
Jo
xjCQ
JT N°)n
I J
000 IV
- 7 - j
VI --fr. VII
Die Nitromethylenverbindungen der Formel VI sind bekannte Stoffe und können mit einem Nitrosierungsmittel 5 umgesetzt werden, wie z.B. Nitrosylchlorid oder salpetrige Säure, welche in situ aus Natrium- oder Kaliumnitrit und einem essigsäurehaltigen Lösungsmittel hergestellt wird, wobei man Verbindungen der Formel VII erhält, worin 2 R Wasserstoff bedeutet. Bevorzugtes Lösungsmittel ist 10 Essigsäure, aber auch Mischungen von Essigsäure mit einem ' C^-C^-Alkohol oder Wasser können verwendet werden. Die
Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von 0-50°C variieren, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.
. 2 15 Die Verbindungen der Formel VII, worin R Wasserstoff bedeutet, können durch Umsetzen mit beispielsweise Diazo- methan in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, 2 m die entsprechenden Verbindungen, worin R niederes Alkyl bedeutet, übergeführt werden.
20
VII -» II
Eine Verbindung der Formel VII kann anschliessend mit Natriumborhydrid reduziert werden. Eine Vielzahl von 25 Lösungsmitteln kann für diese Umsetzung verwendet werden, beispielsweise ein C^-C^-Alkohol oder eine Mischung davon mit einem inerten Kohlenwasserstoff oder einem chlorierten *
Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, einem Aether oder Dimethylformamid. Vor-30 zugsweise verwendet man eine Mischung aus Aethanol und
Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur variiert von etwa 0-50°C, vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur.
II —» IV und V 35 2
Eine Verbindung der Formel II, worin R Wasserstoff bedeutet, kann anschliessend mit Formaldehyd und Pivalin- 1 - 8 - säure in 1,2-Dichloräthan zu einem Oxadiazin der Formel IV und einem Imidazolin-N-oxyd der Formel V umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt bei ungefähr Rückflusstemperatur.
5
Die neuen Zwischenprodukte der Formeln V und VI besitzen ebenfalls pharmakologische Aktivität als Sedativa und Anxiolytika.
10 Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende
Erfindung ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius ange-„ geben.
15 20 25 * 30 35 ♦ - 9 -
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 20 g (0,06 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodia-5 zepin in 100 ml Eisessig gibt man portionenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten 5 g (0,072 Mol) Natriumnitrit. Anschliessend rührt man die Reaktionsmischung 15 Minuten bei Raumtemperatur und vervollständigt die begonnene Kristallisation durch langsame Zugabe von insgesamt 50 ml Wasser.
10 Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, 1 auf dem Filter getrocknet und anschliessend mit Methanol/
Aether gewaschen, wobei man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin erhält.
Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlo-15 rid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan ergibt eine weitere Portion Endprodukt. Aus Aether erhält man reines Produkt als schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 220-230° (Zersetzung).
20
Beispiel 2 7 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro- 2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd werden durch 25 Erwärmen in 250 ml Eisessig gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 70° mit Hahnenwasser beginnt man mit der Zugabe von 1,9 g (0,0275 Mol) Natriumnitrit. Die Zugabe erfolgt unter Kühlen über einen Zeitraum von 10 Minuten. Anschlies-* send rührt man die Mischung 1 1/2 Stunden bei Raumtempera- 30 tur, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. - Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsul fat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Essigester liefert 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxyd 35 als gelbe Kristalle. Umkristallisation aus Methanol/Aethyl-acetat liefert reines Produkt als Kristalle von Undefiniertem Schmelzpunkt; die Verbindung zersetzt sich, ohne * - 10 - vorher zu schmelzen.
Beispiel 3 5 Zu einer Suspension von 3,8 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5- (2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxyd in 200 ml Methylenchlorid gibt man eine Lösung von Diazomethan in Aether. Die Mischung wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine 10 klare Lösung erhält. Das überschüssige Diazomethan wird « durch Zugabe von Essigsäure zerstört. Das Reaktionsgemisch wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-15 N-methoxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxyd als gelbe Kristalle. Umkristallisation aus Aether liefert analysenreines Material vom Schmelzpunkt 207-209°.
Beispiel 4 20 1,6 g (0,042 Mol) Natriumborhydrid werden in 2 Portionen in 15-Minuten-Intervallen zu einer Suspension von 3,6 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin in 50 ml Aethanol 25 gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes . aus Aether liefert 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-lH- 30 1,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 185-190°. Umkristallisation aus Methylen-chlorid/Aethylacetat erhöht den Schmelzpunkt auf 193-195°.
Beispiel 5 35 0,5 g (13 mMol) Natriumborhydrid werden zu einer Lösung von 1,9 g (5 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N- - 11 - hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxyd in 50 ml Aethanol und 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 2 1/2 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck partiell eingedampft 5 und zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand aus Aether umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo-diazepin-2-carboxaldoxim-4-oxyd als gelbe Kristalle erhält, 10 Schmelzpunkt 178-181° (Zersetzung). Eine Analysenprobe erhält man durch Umkristallisation aus Methanol/Aethyl-acetat, Schmelzpunkt 184-186° (Zersetzung).
Beispiel 6 15
Eine Mischung von 3,2 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl )-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim, 1,0 g Paraformaldehyd, 1,0 g Pivalinsäure und 150 ml 1,2-Dichloräthan wird während 30 Minuten unter Wasserab-20 Scheidung zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 60 g Silicagel unter Verwendung einer Lösung von 5% (V/V) Aethanol in Methylenchlorid, gefolgt von einer Lösung von 10% Aethanol 25 in Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert.
Die Fraktionen, welche das weniger polare Oxadiazin enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Kristallisation aus Aether liefert 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-4a,5-dihydro-lH-[1,2,5]oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepin, welches aus 30 Aethylacetat/Methanol zu Analysenzwecken umkristallisiert , wird, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 230-233° erhält.
Die Fraktionen, welche das polarere N-oxyd enthalten, 35 werden ebenfalls vereinigt und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3a,4-dihydro-lH-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-oxyd, Schmelzpunkt 182-184°.
* - 12 - ï * ^
Beispiel 7
Eine Mischung von 0,32 g (1 niMol) 7-Chlor-5-( 2-f luor-phenyl)-2,3-dihydro-lH~l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim, 5 15 ml Eisessig und 0,3 ml Acetaldehyd wird während 10
Minuten zum Rückfluss erhitzt. Der Eisessig wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünntem wässrigem Ammoniak verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und einge-10 dampft, und der braune Rückstand an 7 g Silicagel chromato-- graphiert, wobei eine Lösung von 5% (V/V) Aethanol in
Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet wird. Die Fraktionen, welche das Produkt enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Die Base wird in 2-Propanol gelöst, und 15 die Lösung mit 0,11 g (0,95 mMol) Maleinsäure umgesetzt.
Das Maleat kristallisiert bei Zugabe von Aether aus. Die leicht gelblichen Kristalle des 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a]C1,4Ibenzodiazepin-maleats werden gesammelt und unter vermindertem Druck bei 90° getrocknet, 20 Schmelzpunkt 148-151°.
Beispiel 8
Eine Mischung von 0,34 g (1 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluor-25 phenyl)2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldosim-4-oxyd, 0,3 ml Acetaldehyd und 15 ml Eisessig wird während 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Reäktionsgemisch wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet, und das Pro-. dukt durch Chromatographie an 7 g Silicagel unter Verwen- 30 düng einer 5%-igen (V/V) Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel isoliert. Die Fraktionen, welche das erwünschte Endprodukt enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat/ Hexan liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-35 methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxyd, welches nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aether einen Schmelzpunkt von 243-246° (Zersetzung) aufweist.
- 13 -
Beispiel 9
Eine Mischung von 0,2 g (0,64 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxal-5 doxim, 0,1 g (3,3 mMol) Paraformaldehyd und 5 ml Eisessig wird während 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet, und das rohe Produkt an 5 g Silicagel chromato-graphiert, wobei man eine 5%-ige (V/V) Lösung von Aethanol 10 in Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet. Kristal-. lisation der kombinierten Fraktionen aus Aether/Hexan liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4]-benzodiazepin als leicht gelbliche Kristalle. Umkristallisation aus Aethylacetat/Hexan liefert ein Produkt vom 15 Schmelzpunkt 150-151°.
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,15 g 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-4a,5-20 dihydro-lH-[1,2,5]oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepin in 5 ml Eisessig wird während 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird 25 getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 5 g Silicagel unter Verwendung einer 5%-igen (V/V) Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel und Kristallisation aus Aether, welcher wenige Tropfen 2-Propanol enthält, liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-30 imidazoL1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 148-151°.
Beispiel 11
Eine Lösung von 50 mg 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3a,4-35 dihydro-lH-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-oxyd in 3 ml Eisessig wird während 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet und das Produkt durch Chromatographie an 3 g Silicagel unter - 14 -
Verwendung einer 5%-igen Lösung (V/V) von Aethanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel isoliert. Kristallisation aus Aether liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazoC1,5-a][i,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 149-5 151°.
Beispiel 12
Eine Lösung von 50 mg 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3a,4-10 dihydro-lH-imidazo[l,5-a][1,4Jberizodiazepin-2-oxyd in 3 ml * Methanol, welches 25 mg Kalium-t-butoxyd enthält, wird wäh rend 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird partiell eingedampft, und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die orga-15 nische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4Ibenzodiazepin vom Schmelzpunkt 148-151°.
20 Beispiel 13
Kondensation von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim mit Isobutyraldehyd in analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben liefert 25 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-isopropyl-4H-imidazo[1,5-a]- [1,4Ibenzodiazepin. Eine Analysenprobe erhält man durch Umkristallisation aus Aether/Hexan, Schmelzpunkt 168-169°.
* - Beispiel 14 30
Kondensation von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim mit Propionaldehyd in analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben liefert l-Aethyl-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-35 benzodiazepin. Isolation durch Chromatographie und Kristallisation aus Aether liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 143-145°. Die Base wird in das Maleatsalz übergeführt, welches aus Aethanol/Aether kristallisiert wird und einen * - 15 -
Schmelzpunkt von 163-165° aufweist.
Beispiel 15 5 Kondensation von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim mit Benzaldehyd in analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben liefert 8-Chlor- 6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodia-zepin. Das Produkt schmilzt bei 241-243°, und der Misch-10 Schmelzpunkt mit früher hergestelltem Material weist keine . Depression auf.
Beispiel 16 15 Eine Mischung aus 0,5 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N- methoxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxyd, 10 ml Aethanol, 5 ml Tetrahydrofuran und 0,4 g Natriumborhydrid wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verteilen zwischen Methylenchlorid und wässri-20 ger Natriumbicarbonatlösung wird die organische Phase getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 7 g Silicagel liefert 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-N-methoxy-lH-1,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxyd als leicht gelbes Harz.
25
Dieses Material wird in 5 ml Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 0,25 ml Acetaldehyd wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die dunkle Lösung » wird aus Eis gegossen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und 30 mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 6 g Silicagel chromatographiert, wobei man eine 3%-ige (V/V) Lösung von Aethanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet .
Die Fraktionen, welche das erwünschte Endprodukt enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat liefert 8-Chlor-6-(2- 35 « - 16 - fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 5-oxyd als Kristalle, welche nach Umkristallisation aus Methanol/Aethylacetat bei 235-240° (Zersetzung) schmelzen.
5 10 15 20 25 30 35
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Imidazobenzodiazepin-derivaten der allgemeinen Formel XQ . ^'0)n 4 | 15 worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluor- methyl, Y Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R Wasserstoff, nieder Alkyl oder Aryl und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, 20 und pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
25 NOR2 ^ θ' I ) iT 35 i, 2 worin R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet und X, Y und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, J* » - 18 - mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R1-CHO III 5 worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel .0—N (3 -CO
16. N\. I > iv 20 worin X, Y und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Säurebehandlung in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt, oder 25 c) eine Verbindung der allgemeinen Formel c A y i ^ * - 19 - worin X, Y und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Säure- oder Basenbehandlung in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt, und 5 d) erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 10 dass man ein Ausgangsmaterial der Formel il, IV oder V „ verwendet, worin X und Y je Halogen und n die Zahl 0 be deuten. »
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- 15 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III, worin R nieder Alkyl bedeutet, umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, 20 dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Chlor, Y Fluor und n die Zahl 0 bedeuten, mit Acetaldehyd umsetzt. 25 <· L· 30 35 - 20 -
5. Verbindungen der allgemeinen Formel cs 5 -( XjL) r> iv Φ worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluor-15 methyl, Y Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel t 20 - Q 25 — / « I ^ v 30 worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluor- methyl, Y Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten. 35
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