NO154168B - Fremgangsm¨te ved fremstilling av benzodiazepinderivater. - Google Patents
Fremgangsm¨te ved fremstilling av benzodiazepinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154168B NO154168B NO802243A NO802243A NO154168B NO 154168 B NO154168 B NO 154168B NO 802243 A NO802243 A NO 802243A NO 802243 A NO802243 A NO 802243A NO 154168 B NO154168 B NO 154168B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- chloro
- formula
- fluorophenyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC=NN=C2C3=NC=NC3=CC=C21 KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- SNNAXVYUFKNABL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC2=CN=CN2C2=CC=C(Cl)C=C12 SNNAXVYUFKNABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 acetamino Chemical class 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQSARBOWRIBUBV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4,5-dihydroimidazole Chemical class ON1CCN=C1 GQSARBOWRIBUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIDBLKWFRFIVLJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-5-oxido-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F FIDBLKWFRFIVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAJRGLDLDPTJMW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-2-oxido-3a,4-dihydro-1h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C[N+]([O-])=CC2CN=C1C1=CC=CC=C1F JAJRGLDLDPTJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRBXAPTXFMMTJD-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-4a,5-dihydro-1h-[1,2,5]oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C11)=NCC2N1CON=C2 ZRBXAPTXFMMTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVSLRHKAMLXXSL-UHFFFAOYSA-N N-[[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-nitromethylidene]hydroxylamine Chemical compound N=1CC(C(=NO)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F KVSLRHKAMLXXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSGACAHQUNBBRN-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]=1CC(C(=NO)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F Chemical compound [O-][N+]=1CC(C(=NO)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F MSGACAHQUNBBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- FRBLZJWKISEVIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-4-oxido-3h-1,4-benzodiazepin-4-ium-2-yl]-n-methoxy-1-nitromethanimine Chemical compound [O-][N+]=1CC(C(=NOC)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F FRBLZJWKISEVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2-(nitromethylidene)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])CN=C1C1=CC=CC=C1F URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQFDPVRKHEQME-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-ethyl-6-(2-fluorophenyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CC)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F JRQFDPVRKHEQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZGQHHRNGBHCF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-phenyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1N12)=NCC1=CN=C2C1=CC=CC=C1 CPZGQHHRNGBHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMVXHCNFEAZAGJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-propan-2-yl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C(C)C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F SMVXHCNFEAZAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEHWOFNHADIREL-UHFFFAOYSA-N C12=CC(Cl)=CC=C2NC(C=NOC)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(C=NOC)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F VEHWOFNHADIREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNLLWWUWXVJOM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC2=C(C(=[N+](CC(N2)=C[N+](=O)[O-])[O-])C2=C(C=CC=C2)F)C1 Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=[N+](CC(N2)=C[N+](=O)[O-])[O-])C2=C(C=CC=C2)F)C1 YFNLLWWUWXVJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører ny fremgangsmåte ved fremstilling av imidazo benzodiazepin med den generelle formel
hvor X betyr hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl,
Y betyr hydrogen, halogen eller trifluorometyl, R<1> betyr
hydrogen, lavere alkyl eller aryl og n betyr heltallet 0
eller 1.
Disse imidazobenzodiazepiner er kjente og anvendelige som sedativer, anxiolytiske midler, muskelrelakserende midler og aitLkonkulsanter, spesielt i intravenøse blandinger for bruk i preparative anestesi.
Brukt i foreliggende beskrivelse betyr betegnelsen
"halogen" de fire former klor, brom, jod og fluor.
Heri betyr uttrykket "lavere alkyl" rettkjedede og forgrenede alkylgrupper med 1-7, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, så
som metyl, etyl, propyl, isopropyl o.l.
Med uttrykket "aryl" menes en substituert eller usubstituert monocyklisk aromatisk rest, så som fenyl, klorfenyl, tolyl o.l. Substituenter på fenylringen omfatter halogen og nitro.
Foretrukket er fremstillingen av slike forbindelser med formel I, hvori X og Y hver betyr halogen, R<1> betyr lavere alkyl
og n betyr heltallet 0. Sterkest foretrukket er fremstillingen av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4] benzodiazepin og maleatet derav.
Ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene med
formel I fremstilles ved at man
omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R 2 betyr hydrogen eller lavere alkyl og X, Y og n har ovenfor angitt betydning,
med et aldehyd med den generelle formel
hvor R"<*>" har ovenfor angitte betydning, i nærvær av en sur katalysator som f.eks. iseddik , og i det tilfelle at R"<*>" i forbindelsen med formel (III) betyr hydrogen, og at man i steden for en sur katalysator anvender pivalinsyre, over-fører en erholdt forbindelse med den generelle formel hvori X, Y og n har ovenfor angitte betydning ved behandling med en sur katalysator og/eller en erholdt ny forbindelse med den generelle formel
hvor X, Y og n har ovenfor angitte betydning, ved behandling med en sur eller basisk katalysator i den tilsvarende forbindelse med formel I.
Forbindelsen med formel II cykliseres til det ønskede imidazobenzodiazepin med formel I ved kondensasjon med et alifatisk eller aromatisk aldehyd med formel III, f.eks. acetaldehyd, i nærvær av en sur katalysator så som p-toluensulfonsyre, eddikksyre eller saltsyre eller svovel-syre. Egnede løsningsmidler er C, til alkoholer, inerte hydrokarboner og klorerte hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, kloroform eller metylenklorid, høyt-kokende etere, eddikksyre og propionsyre. Reaksjonstemperaturen kan vari-ere fra rundt romtemperatur til 120°C, idet kokepunktet for det valgte løsningsmiddel foretrekkes.
Oxadiazinet med formel IV overføres til det tilsvarende imidazobenzodiazepin med formel I ved sur katalyse, f.eks. omsetning med eddikksyre ved tilbakeløpstemperatur.
Imidazolin-N-oxider med formel V overføres til det tilsvarende imidazobenzodiazepin med formel I enten ved sur katalyse som ovenfor angitt eller base katalyse, f.eks. omsetning med natriummetoxid i metanol ved tilbakeløpstempe-ratur .
Det er tidligere kjent flere metoder for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I. Ifølge DOS nr. 2.540.522 overføres de tilsvarende 2-/nitro-metyliden/--1,4-benzodiazepiner i de tilsvarende 2-/amino-metyl/-l,4--benzodiazepiner, som deretter cykliseres, og dihydro-imidazolringen til det således fremstilte dihydro-imidazo/- 1,5-a//l,4/benzodiazepin dehydrogeneres. Denne fremgangsmåten har imidlertid alvorlige ulemper. Overføringen av dihydroderivatet i det ønskede sluttproduktet utføres ved bruk av et 10-30 gangers overskudd mangandioksyd. Bruken av et så stort overskudd oksydasjonsmiddel gjør fremgangsmåten ugjennomførlig i industriell skala (fraskillelsen av oksydasjonsmiddelet krever nemlig betydelig arbeid; det fraskilte oksydasjonsmiddel inneholder en bestemt mengde av sluttproduktet som bevirker tap i utbytte; den fraskilte store mengde oksydasjonsmiddel kan ikke gjenvinnes og må enten kastes eller ødelegges, hvilket fører til mil-jøproblemer osv.). Ifølge en annen fremgangsmåte (DOS nr. 2.540.522 og 2.609.486) overføres det tilsvarende 2-/nit-rometyliden/-l,4-benzodiazepin-derivatet i det tilsvarende 2-/'amino-metyl/-l, 4-benzodiazepin , hvilket acyleres, og det således fremstilte acetaminoderivat overføres i det tilsvarende dihydro-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepin, som deretter dehydrogeneres på imidazolringen. Denne prosessen omfatter et trinn mer enn fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, og totalutbyttet er betydelig lavere - ca. en tredjedel - av utbyttet for foreliggende fremgangsmåte. Videre gjelder også de ulemper at oksydasjonen utføres ved bruk av et stort overskudd mangandioksyd som er nevnt ovenfor denne fremgangsmåten.
I DOS 2.609.486 beskrives en ytterligere flertrinnsprosess for fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I. Ulempen ved denne metoden er at den omfatter mange (6) reaksjonstrinn, og utbyttene er også lavere enn dem som oppnås ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.
Man kan derfor konkludere med at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse består av færre trinn, er enk-lere, gir høyere utbytter og kan utføres i industriell skala lettere enn de tidligere kjente metoder.
Fremstillingen av utgangsmaterialene med formlene II, IV og V er illustrert i det følgende reaksjonsskjerna hvori symbolene X, Y, R 2 og n har de ovenfor angitte betydninger.
Aldehydene med formel III er kjente forbindelser.
VI VII
Nitrometylenforbindelsen med formel VI er en kjent forbindelse og kan omsettes med et nitroseringsmiddel, så som nitrosylklorid eller salpetersyrling som fremstilles fra natrium eller kaliumnitri tt eddikksyreløsningsmiddel
2
og gir en forbindelse med formel VII hvori R betyr hydrogen. Som løsningsmiddel foretrekkes eddikksyre, men blandinger av eddikksyre og en C. til alkohol eller vann kan også anvendes. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra ca. men rundt romtemperatur foretrekkes.
Forbindelsene med formel VII hvor R 2 betyr hydrogen kan overføres til forbindelsene hvor R 2 betyr lavere alkyl ved omsetning med f.eks. diazometan i et inert løsningsmiddel så som metylenklorid.
VII — » II
Forbindelsen med formel VII kan deretter reduseres ved omsetning med natrium borhydrid. En rekke løsningsmiddel kan brukes, så som C-^-C^ alkoholer eller blandinger derav med inerte hydrokarboner eller klorerte hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, kloroform eller metylenklorid, etere eller dimetylformamid. Foretrukket er en blanding av etanol og tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen varierer fra ca. 0°-50°C, men romtemperatur foretrekkes.
II — » IV og V
Forbindelsen med formel II, hvori R 2 betyr hydrogen kan deretter omsettes med formaldehyd i nærvær av pivalinsyre med 1,2-dikloretan som løsningsmiddel ved dannelse av oxadiazin med formel IV og imidazolin N-oxyd med formel V. Reaksjonstemperaturen rundt tilbakeløpstemperatur.
De følgende eksempler er illustrerende for den foreliggende oppfinnelse.
Alle temperaturer er angitt i grader Celcius.
EKSEMPLER
Mellomprodukt I
5 g (0,072 mol) natriumnitrid ble tilsatt som porsjoner over et tidsrom på 5 min. til en løsning av 20 g(0,06 mol) av 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2-nitrometylen-2H-l,4-benzodiazepin i 100 ml iseddikk.
Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 15 min. Produktet, som delvis krystalliserte i dette tidsrommet, ble felt videre ved langsom tilsetning av 50 ml vann og oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble vasket med vann, suget tørre og vasket med metanol/eter hvilket ga 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-metanimin som et lysegult produkt. Filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet. Krystallisering av resten fra metylenklorid/hexan ga ytterligere produkt. Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra eter og ga lysegule krystaller, smeltepunkt 220-230° (spaltning).
Mellomprodukt II
7 g (0,02 mol) av 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2-nitrometylen-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid ble oppløst ved oppvarming i 250 ml iseddikk. Løsningen ble av-kjølt ved springvann og når temperaturen nådde 70° begynte tilsetning av 1,9 g (0,275 mol) natriumnitrid. Natriumnitri-det ble tilsatt over et tidsrom på 10 min. mens kjøling ble fortsatt. Etter tilsetningen ble blandingen rørt 1 1/2 t ved romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet. Krystallisering av resten fra etylacetat ga 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-metanimin-4-oxyd som gule krystaller. Den analytiske prøven ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat og ga krystaller med et udefinert smeltepunkt;
forbindelsen spaltes uten forutgående smelting.
Mellomprodukt III
En løsning av diazometan i eter ble satt til en oppslemming av 3,8 g (0,01 mol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-metanimin
4-oxid i 200 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt 1 t ved romtemperatur, hvorved en klar løsning oppsto. Over-skuddet diazemetan ble destruert ved tilsetning av eddikksyre. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natrium-bikarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Krystallisering av resten fra eter ga 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-N-metoxy-ct-nitro-3H-l, 4-benzodiazepin-2-metanimin 4-oxid
som gule krystaller. Den analytiske prøven ble omkrystallisert fra eter, s.p. 207-209°.
Mellomprodukt IV
1,6 g (0,042 mol) natriumbohydrid ble satt til i to porsjoner ved 15 min. intervaller til en oppslemning av 3,6 g (0,01 mol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-metanimin i 50 ml etanol. Etter røring i 4 t ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom metylenklorid og natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase ble tørket og fordampet. Krystallisering av resten fra eter ga 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-karboxaldoxim som gulaktig krystall, s.p. 18 5-190°. Omkrystallisering fra metylenklorid/etylacetat øket smelte-punktet til 193-195°.
Mellomprodukt V
0,5 g (13 mmol) natriumbohydrid ble satt til en
løsning av 1,9 g (5 mmol) 7-klor-5-(2-fiucrfenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-metanimin-4-oxyd i 50 ml etanol og 25 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved
romtemperatur i 2,5 t, delvis fordampet under redusert trykk og fordelt mellom metylenklorid og natriumkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble tørket og fordampet og resten ble krystallisert fra eter og ga 7-klor-5-(2-fluor-fenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim-4-oxyd som gule krystaller, s.p. 178-181° (spaltning).
Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat og hadde et smeltepunkt på 184-186° (spaltning).
Mellomprodukt VI
En blanding av 3,2 g (0,01 mol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)
-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-karboxaldoxim, 1,0 g paraformaldehyd, 1,0 g privalinsyre og 150 ml 1,2-dikloretan ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 min. under fraskilling av vann. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet natrium-bikarbonatløsning, tørket og fordampet. Resten ble kromatografert på 60 g kiselgel ved bruk av en løsning av 5%
(v/v) etanol i metylenklorid etterfulgt av en løsning av 10% etanol i metylenklorid. Fraksjonene som inneholdt det mindre polare oxadiazin ble slått sammen og inndampet. Krystallisering fra eter ga 9-klor-7- (2-fluorfenyl)-4a,5-dihydro-lH[1,2,5]oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepin som ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol for analyse og ga fargeløse nåler, s.p. 230-233°.
Fraksjonene som inneholdt en sterkere polare komponent ble slått sammen og inndampet og resten ble krystallisert fra eter og ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-3a,4-dihydro-lH-imidazo [ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin 2-oxid s.p. 182-184°.
Sluttprodukt er:
Eksempel 1
En blanding av 0,32 g (1 mmol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl) -2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-karboxaldoxim, 15 ml iseddikk og o,3 ml acetaldehyd ble oppvarmet til tilbakeløp i 10 min. Eddikksyren ble fordampet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom métylenklorid og fortynnet vandig ammoniak. Den organiske fasen ble tørket og fordampet og den brune resten ble kromatografert på 7 g kiselgel ved bruk av en løsning av 5% (v/v) etanol i metylenklorid. Fraksjonene som inneholdt produktet ble slått sammen og inndampet. Basen ble oppløst i 2-propanol og løsningen ble behandlet med 0,11 g (0,95 mmol) malinsyre. Maleatet ble krystallisert ved tilsetning av eter. De brune krystaller av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo [1,5-a][l,4]benzodiazepin maleat ble oppsamlet og tørket ved 90° under vakuum, s.p. 148-151°.
Eksempel 2
En blanding av 0,34 g (1 mmol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)
-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim 4-oxid,
0,3 ml acetaldehyd og 15 ml iseddikk ble oppvarmet ved til-bakeløp i lo min. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1 og produktet ble isolert ved kromatografi på 7 g kiselgel ved bruk av en løsning av 5%
(v/v) etanol i metylenklorid som eluent. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble slått sammen og inndampet. Krystallisering av resten fra etylacetat/hexan ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4] benzodiazepin 5-oxid som hadde et smeltepunkt på 243-246°
(spaltning) etter omkrystallisering fra metylenklorid/eter.
Eksempel 3
En blanding av 0,2 g (0,64 mmol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-carboxaldoxim, 0,1 g (3,3 mmol) paraformaldehyd og 5 ml iseddikk ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 min. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1, og råproduktet ble kromatografert på 5 g kiselgel ved bruk av en løsning av 5% (v/v) etanol i metylenklorid. Krystallisering av de samlede fraksjoner fra eter/hexan ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepin som brune krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat/hexan ga et produkt som smel-
tet ved 150-151°.
Eksempel 4
En løsning av 0,15 g 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-4a, 5-dihydro-1H-[1,2,5]oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepin i 5 ml iseddikk oppvarmet til tilbakeløp i 15 min. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom metylenklorid og mettet natriumkarbonatløsning.
Den organiske fasen ble tørket og inndampet. Kromatografi av resten på 5 g kiselgel ved bruk av en løsning av 5%
(v/v) etanol i metylenklorid og krystallisering fra eter inneholdende noen dråper 2-propanol ga 8-klor-6-(2-fluor-fenyl) -4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, s.p. 148-151°.
Eksempel 5
En løsning .av 50 mg 8-klor-6^(2-fluorfenyl)-3a,4-dihydro-lH-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin 2-oxid i 3 ml iseddikk ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 min. Blandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1 og produktet ble isolert ved kromatografi på 3 g kiselgel ved bruk av en løsning av 5% (v/v) etanol i metylenklorid. Krystallisering fra eter ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1, 4] benzodiazepin, s.p. 149-151°.
Eksempel 6
En løsning på 50 mg 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-3a,4-dihydro-lH-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin 2-oxid i 3 ml metanol inneholdende 25 mg kalium t-butoxid ble oppvarmet til til-bakeløp i 10 min. Blandingen ble delvis inndampet og resten ble fordelt mellom metylenklorid og natriumbikarbo-natløsning. Den organiske fasen ble tørket og inndampet. Krystallisering av resten fra eter ga 8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-4-H-imidazo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin, s.p. 148-151°.
Eksempel 7
Kondensering av 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-karboxaldoxim med isobutyraldehyd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-isopropyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin. Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra eter/hexan, s.p. 168-169°.
Eksempel ?
Kondensering av 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-karboxaldoxim med propionaldehyd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ga 8-klor-l-etyl-6-(2-fluor-fenyl) -4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin. Isolering ved kromatografi og krystallisering fra eter ga et produkt som smeltet ved 143-145°. Basen ble overført til et maleatsalt som ble krystallisert fra etanol/eter og smeltet ved 163-165°.
Eksempel
Kondensering av 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2- karboxaldoxim med benzaldehyd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-fenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin. Produktet smeltet ved 241-243° og blandingssmeltepunktet med tidligere syntetisert materiale hvis det ikke er smeltepunktnedset-telse.
Eksempel 10
En blanding av 0,5 g 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-N-metoxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-metanimin 4-oxid, 10 ml etanol, 5 ml tetrahydrofuran og 0,4 g natrium borohydrid ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter fordeling mellom metylenklorid og vandig natriumbikarbonatløsning ble den organiske fasen tørket og inndampet. Kromatografi av resten på 7 g kiselgel ga 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-N-metoxy-1H-1,4-benzodiazepin-2-metanimin 4-oxid som lys gul harpiks.
Dette materialet ble oppløst i 5 ml iseddik. Etter tilsetning av 0,25 ml acetaldehyd ble blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 15 min. Den mørke løsningen ble helt på is, gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket og inndampet. Resten ble kromatografert på 6 g kiselgel ved bruk av en løsning av av 3%
(v/v) etanol i metylenklorid som løsningsmiddel.
Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble slått sammen og inndampet. Krystallisering av resten fra etylacetat ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin 5-oxid som krystaller hvilke smeltet ved 235-240°(spaltning) etter omkrystallisering fra metanol/ etylacetat.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av imidazobenzodiazepiner med den generelle formel
hvor X betyr hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl, Y betyr hydrogen, halogen eller trifluormetyl, R.^ betyr hydrogen, lavere alkyl eller aryl og n betyr heltallet 0 eller 1,
karakterisert ved at man
omsetter en forbindelse med den generelle formel 2
hvor R betyr hydrogen eller lavere alkyl og X, Y og n har ovenfor angitt betydning,
med et aldehyd med den generelle formel
hvor B?~ har ovenfor angitte betydning, i nærvær av en sur katalysator som f.eks. iseddik, og i det tilfelle at R?~ i forbindelsen med formel (III) betyr hydrogen, og at man i steden for en sur katalysator anvender pivalinsyre, overfø-rer en erholdt forbindelse med den generelle formel
hvori X, Y og n har ovenfor angitte betydning ved behandling med en sur katalysator og/eller
en erholdt ny forbindelse med den generelle formel hvor X, Y og n har ovenfor angitte betydning, ved behandling med en sur eller basisk katalysator i den tilsvarende forbindelse med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II, hvor X betyr klor, Y betyr fluor og n betyr heltallet 0, med acetaldehyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/060,258 US4226771A (en) | 1979-07-25 | 1979-07-25 | 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802243L NO802243L (no) | 1981-01-26 |
| NO154168B true NO154168B (no) | 1986-04-21 |
| NO154168C NO154168C (no) | 1986-07-30 |
Family
ID=22028366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802243A NO154168C (no) | 1979-07-25 | 1980-07-24 | Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepinderivater. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4226771A (no) |
| JP (1) | JPS5620590A (no) |
| KR (1) | KR840002269B1 (no) |
| AT (1) | AT375942B (no) |
| CA (1) | CA1126270A (no) |
| CH (1) | CH645897A5 (no) |
| DK (1) | DK155049C (no) |
| ES (1) | ES493657A0 (no) |
| FI (1) | FI68834C (no) |
| GR (1) | GR69339B (no) |
| HU (1) | HU182156B (no) |
| LU (1) | LU82651A1 (no) |
| NL (2) | NL193145C (no) |
| NO (1) | NO154168C (no) |
| PT (1) | PT71606B (no) |
| SE (1) | SE439166B (no) |
| YU (1) | YU43221B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN184976B (no) * | 1996-06-13 | 2000-10-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| CA2206219A1 (en) * | 1996-06-13 | 1997-12-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | A novel process for the manufacture of 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo [1,5a] [1,4] benzodiazepine (midazolam) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3852461A (en) * | 1971-08-04 | 1974-12-03 | Upjohn Co | Benzodiapines used as minor tranquilizers |
| ZA755418B (en) * | 1974-09-11 | 1977-06-29 | Hoffmann La Roche | Diazepine derivatives |
| US4125726A (en) * | 1977-03-11 | 1978-11-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines |
| US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
-
1979
- 1979-07-25 US US06/060,258 patent/US4226771A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-22 SE SE8005317A patent/SE439166B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-22 DK DK316080A patent/DK155049C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 JP JP9998880A patent/JPS5620590A/ja active Granted
- 1980-07-23 GR GR62530A patent/GR69339B/el unknown
- 1980-07-23 CH CH561580A patent/CH645897A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 HU HU801836A patent/HU182156B/hu unknown
- 1980-07-23 LU LU82651A patent/LU82651A1/de unknown
- 1980-07-24 ES ES493657A patent/ES493657A0/es active Granted
- 1980-07-24 FI FI802349A patent/FI68834C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 KR KR1019800002936A patent/KR840002269B1/ko active
- 1980-07-24 PT PT71606A patent/PT71606B/pt unknown
- 1980-07-24 AT AT0383480A patent/AT375942B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 NO NO802243A patent/NO154168C/no unknown
- 1980-07-24 NL NL8004271A patent/NL193145C/nl active Search and Examination
- 1980-07-24 CA CA356,925A patent/CA1126270A/en not_active Expired
- 1980-07-25 YU YU1888/80A patent/YU43221B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-08 NL NL980040C patent/NL980040I1/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE439166B (sv) | 1985-06-03 |
| US4226771A (en) | 1980-10-07 |
| NL980040I1 (nl) | 1999-02-01 |
| GR69339B (no) | 1982-05-17 |
| JPS5620590A (en) | 1981-02-26 |
| YU188880A (en) | 1983-09-30 |
| NL8004271A (nl) | 1981-01-27 |
| KR840002269B1 (ko) | 1984-12-14 |
| KR830003487A (ko) | 1983-06-20 |
| NO154168C (no) | 1986-07-30 |
| JPH0250907B2 (no) | 1990-11-05 |
| DK155049B (da) | 1989-01-30 |
| DK155049C (da) | 1989-06-26 |
| PT71606B (en) | 1981-12-17 |
| NO802243L (no) | 1981-01-26 |
| AT375942B (de) | 1984-09-25 |
| CA1126270A (en) | 1982-06-22 |
| YU43221B (en) | 1989-06-30 |
| FI68834B (fi) | 1985-07-31 |
| PT71606A (en) | 1980-08-01 |
| FI68834C (fi) | 1985-11-11 |
| DK316080A (da) | 1981-01-26 |
| CH645897A5 (de) | 1984-10-31 |
| LU82651A1 (de) | 1982-02-17 |
| NL193145C (nl) | 1998-12-04 |
| ATA383480A (de) | 1984-02-15 |
| FI802349A (fi) | 1981-01-26 |
| ES8106307A1 (es) | 1981-06-16 |
| SE8005317L (sv) | 1981-01-26 |
| ES493657A0 (es) | 1981-06-16 |
| HU182156B (en) | 1983-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL80541B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 6-fenylo-4h-sym-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodwuazepin | |
| CA1067491A (en) | Diazepine derivatives | |
| NO148455B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av diazepin-derivater | |
| Taylor et al. | Intramolecular Diels-Alder reactions of 1, 2, 4-triazines. Routes to condensed pyrazines via cycloaddition of nitrile dienophiles | |
| Fryer et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines XVII. Synthesis of 1, 3‐dihydro‐5‐pyridyl‐2H‐1, 4‐benzodiazepine derivatives | |
| Coffen et al. | 2-Benzazepines. 8. Zerovalent nickel mediated biaryl synthesis of an anxiolytic pyrimido [5, 4-d][2] benzazepine | |
| Elliott et al. | Hydrazides and thiohydrazides as sources of condensed oxadiazines and thiadiazines, including novel azo derivatives based on dithizone | |
| US4247463A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| NO154168B (no) | Fremgangsm¨te ved fremstilling av benzodiazepinderivater. | |
| US4201712A (en) | Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines | |
| US4141902A (en) | 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| US4250095A (en) | Imidazobenzodiazepines | |
| US4240962A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| Fryer et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines. LXXIII. The ring expansion of 2‐chloromethylquinazoline 3‐oxides with nitromethane | |
| Ogata et al. | 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents | |
| US3849434A (en) | Process for preparing triazolobenzodiazepines | |
| Walser et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines. XCV. Synthesis of 1, 4‐benzodiazepines by ring expansion of 2‐chloromethylquinazolines with carbanions | |
| FI67849C (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 3-staellning osubstituerade imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar samt | |
| US3625957A (en) | 4-aryl (or alkyl) sulfonyl derivatives of tetrahydro-benzodiazepines | |
| US3991070A (en) | Process for preparing halo triazolo benzodiazepine | |
| IE43762B1 (en) | Diazepine derivatives | |
| KR800001104B1 (ko) | 디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| NO742812L (no) | ||
| IE43767B1 (en) | Intermediates for the preparation of diazepine derivatives | |
| DK157756B (da) | 3a,4-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme oe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner |