NO742812L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO742812L NO742812L NO742812A NO742812A NO742812L NO 742812 L NO742812 L NO 742812L NO 742812 A NO742812 A NO 742812A NO 742812 A NO742812 A NO 742812A NO 742812 L NO742812 L NO 742812L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- benzodiazepine
- dihydro
- chloro
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- ROYOYTLGDLIGBX-UHFFFAOYSA-N fludiazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F ROYOYTLGDLIGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy Chemical group 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ATTQTOKFMVYJPB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1N(C2=C(C(=NC1)C1=CC=CC=C1)C=C(C=C2)Cl)C ATTQTOKFMVYJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZYCVDZNMLDZMM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-carbonitrile Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=NCC(N2C)C#N)C2=C(C=CC=C2)F)C=1 VZYCVDZNMLDZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- JJGZFXKPGKYLSQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-ol Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(O)CN=C1C1=CC=CC=C1 JJGZFXKPGKYLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
- C07D243/26—Preparation from compounds already containing the benzodiazepine skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av bekjente og farmakologisk verdifulle benzodiazepin-derivater „ Nærværende oppfinnelse vedrorer spesielt fremstillingen av 1-alkyl-l,4-benzodiazepin-2-oner. Frem-gangsmåteproduktene er verdifulle som sedativer, muskelrel-aksantier og antikonvulsiver,
Ifolge nærværende oppfinnelse erholder man 1-alkyl-l,4-benzo-di.azepin-2-on med den generelle formel hvor R betyr hydrogen, halogen, nitrogen eller trifluormetyl,
betyr lavere alkyl, og
R2betyr hydrogen eller halogen.
Uttrykket "lavere alkyl", som blir anvendt i denne beskriv-elsen enten alene eller i kombinasjon, vedrorer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med 1-7, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, som metyl, etyl, propyl, isopropyl, iso-butyl, butyl og lignende. Uttrykket "halogen" vedrorer
de fire formene brom, klor, fluor og jod. Uttrykket "lavere alkoksy" betegner rettkjedede eller forgrended mettede hydrokaronoksygrupper med 1-7, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, såsom metoksy, etoksy, propoksy og lignende.
Forbindelsene med formel I blir ifolge oppfinnelsen erholdt ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel hvor R 3 betyr cyano, aminokarbonyl, karboksyl eller lavere alkoksykarbonyl og
R, R^og R2har den oven angitte betydning,
med et oksydasjonsmiddel.
Ved et foretrukket aspekt ved nærværende oppfinnelse betyr i utgangsmaterialet med formel II R halogen, R2hydrogen eller halogen i 5-fenyl-ringens ortostilling, og R, en lavere alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.Ved et helt spesielt foretrukket aspekt betyr i utgangsmaterialet med formel II substituenten R halogen, fortrinnsvis klor og er i benzo-diazepinringens 7-stilling, R-^ metyl og R2hydrogen slik at man ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholder en forbindelse med den generelle formel
hvor R<1>betyr halogen.
Ved et annet foretrukket aspekt betyr substituenten R2halogen og er fortrinnsvis klor eller fluor.
Som oven nevnt blir forbindelsene med formel I erholdt
ved oksydasjon som tilsvarer 1,4 benzodiazepiner med formel II med en cyano, karboksamido, karboksyl eller lavere al-koksykarbonylgruppe i 2-stilling. Egnede oksydasjons-middeler omfatter alkalimetallpermanganeter, fortrinnsvis kaliumpermanganat, kromtrioksyd i vandig eddiksyre og kromsyre. Oksydasjonene blir fortrinnsvis utfort i nærvær- av et løsningsmiddel. Egnede løsningsmiddeler omfatter vann i
j
kombinasjon med et inert organisk løsningsmiddel såsom aceton eller en lavere alkankarbonsyre, såsom eddiksyre. Det er like-ledes mulig å lose benzodiazepinutgangsmaterialet med formel II i en fortynnet mineralsyre, såsom saltsyre,for forbindelsen
blir behandlet med det utvalgte oksydasjonsmiddelet. Temperaturen er for dette fremgangsmåteaspektet ukritisk hvorfor oksydasjonen fortrinnsvis blir utfort ved romtemperatur.Oksydasjonen kan også blir gjennomført med et egnet reagens, hvilket fremstiller kromat- eller permanganasjonen in situ.
Utgangsmaterialene med formel II kan fremstilles ved et fler-tall av kjemiske metoder. Forbindelsen med formel II, hvor
R 3 betyr cyano, kan f.eks. fremstilles ved å cyanere et til-
... svarende l-lavere-alkyl-2-hydroksy-l, 4-benzodiazepin med
formelen
hvor R, R^og R2har den oven angitte betydning.
Overforingen av en forbindelse med formel II til det tilsvarende
2-cyano-derivatet med formel II kan gjennomføres ved behandling av denne forbindelsen med et hvilket, som helst reagens som.fremstiller HCN i .en reaksjonsblanding. Så kan f. eks. forbindelsen
med formel II bli behandlet med en vandig blanding av et
alkalimetallcyanid, såsom kaliumcyanid eller natriumcyanid, og iseddik i et egnet løsningsmiddel. Egnede løsningsmiddel for'
denne bruk omfatter inerte organiske løsningsmiddeler som eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, halogenerte hydrokarboner, såsom metylenklorid, kloroform og l.i.gnenåe. Temperaturen ved dette fremgangsmåteaspektet er ikke kritisk, hvilket betyr at
cyaneringen fortrinnsvis blir gjennomfort ved romtemperatur.
Men 2-hydroksyforbindelsen med formel III kan også bli overfort til forbindelsen med formel II, hvor betyr cyano, ved behandling med et cyanhydrin, f.eks. acetoncyanhydrin. Ved denne reaksjon tjener cyanhydrinet samtidig som losningsmiddel. Reaksjonen blir hensiktsmessig utfort ved forhoyet temperatur, fortrinnsvis ved temperaturer i området omkring 8o-loo°C. Overforingen av forbindelsen med formel IH til tilsvarende 2-cyano-derivat med formel II kan også gjennomfores ved tilsetning av HCN til en losning med forbindelsen med formel
III.
Den således erholdte forbindelsen med formel II, hvor R^betyr cyano, kan så bli benyttet som utgangsmaterial for fremstillingen av en forbindelse med formel II, hvor R^betyr aminokarbonyl. Overforingen av cyanogruppen til aminokarbonylgruppen kan gjennomfores ved behandling av 2-cyanoforbindelsen med.enten en syre eller en base. Dersom denne overforingen blir gjennomfort med syre, så anvender man som syre vandig mineralsyre, såsom saltsyre eller svovelsyre. Fortrinnsvis blir 5-15 N syre anvendt. I dette tilfellet fungerer den vandige mineralsyren også som losningsmiddel. Reaksjonen blir hensiktsmessig gjennomfort ved forhoyet temperatur, spesielt foretrukket er oppvarming av reaksjonsblandingen til ca. loo°C.
Men overforingen av 2-cyano-forbindelsen til tilsvarende 2-aminokarbonyl-forbindelse kan også, som oven nevnt, bli utfort ved behandling av 2-cyano-fobindelsen med en base. Egnede baser for dette formål omfatter alkalimetallhydroksyder, såsom natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd. Reaksjonen blir ^utfort på hensiktmessig måte i nærvær av et inert organisk losningsmiddel. Egnede løsningsmiddeler omfatter lavere alka-noler, såsom metanol, etanol, propanol og lignende, og etylen-glykol. Det er hensiktsmessig å utfore denne reaksjonen ved forhoyet temperatur, fortrinnsvis ved oppvarming av reaksjonsblandingen til ca. loo°C.
!2-cyano-benzodiazepin-derivatene med formel II kan også bli anvendt som utgangsmaterialer til fremstilling av forbindelsen med formel II, hvor R^betyr en karboksylgruppe. Overforingen av 2-cyanogruppen til 2-karboksylgruppen blir utfort ved behandling av utgangsmaterialet med en vandig mineralsyre, såsom saltsyre. Denne reaksjonen skjer ved langt strengere reaksjonsbetingelser -enn ved fremstillingen av 2-aminokarbonyl-forbindelsen. Således blir syrebehandlingen av 2-cyano-forbindelsen gjennomfort ved forhoyete temperaturer og forlengete reak-sjonstider, slik at overforingen av 2-cyano-forbindelsen til 2-karboksyl-forbindelsen blir lettet.
Den således erholdte forbindelsen med formel II med en karboksylgruppe i 2-stilling kan så.' forestres etter kjente metoder, f.eks. ved behandling av denne forbindelsen med en lavere alkanol, f.eks.metanol eller etanol, i en mineralsyre, hvorved man erholder det tilsvarende benzodiazepin med en lavere al-koksykarbonylgruppe i 2-stilling. Egnede mineralsyrer for dette formål omfatter saltsyre og svovelsyre.
De etterfølgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C.
EKSEMPEL 1
En opplosning av 2,5 g 7-klor-2,3-dihydro-2-hydroksy-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-bénzodiazepin i 16 ml ' acetoncyanhydrin blir oppvarmet på dampbad i lopet av 2o minutter. Oppløsningen blir inndampetv til nesten torrhet. Den erholdte gummiaktige resten blir renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktskromatografi (det blir anvendt 2o Silikagelplater • med dimensjon 2o cm x
2o cm x 2 mm), hvorved benzen, som inneholder lo volum~%
eter, blir brukt som flytemiddel. Hovedproduktet (Rf o,25) blir isolert som gul gummi, som fester seg ved henstand. Omkrystallisasjon fra metanol ga 7-klor-2-cyano-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin som gulaktige prismer med smp. 12o-122°.
En opplosning av 15o mg (o,5o mmol) 7-klor-2-cyano-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin i 3 ml 3 N saltsyre blir tilsatt til en opplosning av 158 mg ( l,oo mmol) kaliumpermanganat i 5,o ml vann. Denne blanding blir holdt ved romtemperatur i en time. Deretter blir svoveldioksyd ledet gjennom reaksjonsblandingen. Den klare opplosningen blir noytralisert med mettet natriumbikarbonat-opplosning og deretter ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridfasen blir torket med yannfritt natriumsulfat og deretter inndampet til torrhet.Den som rest erholdte olje blir krystallisert fra aceton/petroleter og gir 7-klor-l,3~dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som lett gulige amorfe faststoffer med smp. 116-12o°.
EKSEMPEL 2
En blanding av 1,5o g (5,o mmol) 7-klor-2-cyano-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin og 7,o ml konsentrert saltsyre blir oppvarmet på dampbad i lopet av^time.
Opplosningen blir deretter helt i loo ml isvann, som inneholder lo,6o g natriumkarbonat. Det onskede produkt blir ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridfasen blir torket med vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet. Oljen som blir erholdt som rest blir krystallisert fra eter, hvorved man i erholder 2-karbamoyl-7-klor-2, 3-dihydro-l-met<y>l-5~fenyl-lH-1,4-benzodiazepin som et lett gulaktig amorft faststoff med smp.' 2o2-2o4°.
En analytisk prove blir omkrystallisert fra metanol og
leverer lett gulaktige prismer med smp. 2o4-2o6°.
Til en opplosning av ca. 2 mg 2-karbomoyl-7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin i l,o ml aceton blir et overskudd av kromsyre tilsatt. Blandingen blir holdt ved romtemperatur i 15 minutter. En alikvot del av blandingen blir fjernet, noytralisert med vandig natriumbikarbonat-opplosning og deretter ekstrahert med metylenklorid. Metylenklorid-opplosningen blir punktet på en Tlc-plate. Etter utvikling i etylacetat viser kromatogrammet nærvær av 7-klor-1,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Rf = o,63).
EKSE MPEL 3
En blanding av 2,oo g (6,8 mmol) 7-klor-2-cyano-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin og 65,o ml konsentrert saltsyre blir oppvarmet ved tilbakelop i lopet av 16 timer. Ved avkjoling utkrystalliseres det onskede hydrokloridsalt. Det blir samlet ved filtrering og vasket med konsentrert saltsyre. Resten blir torket i vakuum ved loo° i 4 timer.
Man erholder 7-klor-l,3~dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2-karboksylsyre-hydroklorid i form av orange prismer med smp. 247-249°.
1-,
En blanding av 35.1 mg (l,o mmol) 7-klor-l, 3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-karoksylsyre-hydroklorid, 8oo mg (5,o mmol) kaliumpermanganat og 5,o ml vann blir holdt 1
time ved romtemperatur. Deretter blir svoveldioksyd ledet gjennom reaksjonsblandingen. Den opplosning blir vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatopplosning og deretter ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridfasen blir torket med vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet til torrhet. Oljen som blir erholdt som rest blir fraksjonert ved-preparativ tynnsjiktskromatografi (2 silikagelplater med dimensjon 2o cm x
I
; 2o cm x 2 mm, utviklet i etylacetat).Man isolerer 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ved
hjelp av referensemateriale forst i form av en olje, som deretter omkrystalliseres fra aceton/petroleter og som gir produktet som amorft faststoff med smp. 122-124°.
EKSEMPEL 4
En opplosning av 35o mg (l,o mmol) 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-karboksylsyre-hydroklorid i lo ml metanol hlir helt i et tort isbad, hvoretter en strom av vannfri saltsyregass blir ledet gjennom blandingen i lopet av en 1/2 time. Opplosningen henstår over natten ved romtemperatur. Den etter inndampning av reaksjonsblandingen erholdte rest
Ly
blir opplost i metylenklorid og vasket med. mettet natriumbikarbonatopplosning. Metylenkloridfasen blir torket med vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet til torrhet. Oljen som blir erholdt som rest blir opplost i 2,o ml benzol og opplosningen filtrert gjennom et smalt sjikt av aluminiumoksyd. Aluminium-oksydet blir vasket med 2o ml eddikester. Eddikesteropplosningen blir inndampet. Resten blir tatt opp "i metanolsk saltsyre
(1,5 N), hvoretter opplosningen blir inndampet til torrhet. Resten blir oppslemmet med eter og gir 7-klor-l, 3-dihydro-;l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-karboksylsyre-metyl-ester-hydroklorid som lett gulaktig amorft faststoff med smp. 212-214°.
Analogt med • angivelsen i eksempel 2 erholder man ved oksydasjon av 7-klor-l,3-dihydro-l,metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-karboksylsyre-metylester-hydroklorid med kromsyre 7-klor-1, 3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l, 4-benzo'diazepin-2-on.
EKSEMPEL 5
Analogt med . angivelsen i eksempel 2 erholder man ved oksydasjon av 2-cyano-7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1, 4— benzodiazepin med kromsyre 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
EKSEMPEL 6
En suspensjon av o,65 g (2,1 mmol) 7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-hydroksy-l-metyl-lH-l,4-benzodiazepin i 3 ml acetoncyanhydrin blir oppvarmet på dampbad til det. har dannet seg en kastanjefarget opplosning. Opplosningen blir inndampet til nesten torrhet. Gummien som blir erholdt som rest, blir renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi
(det blir anvende 7 silikagelplater med dimensjon 2o cm x 2o cm x 2 mm), hvorved benzen, som inneholder lo volum-% eter, blir anvendt som elueringsmiddel. Hovedproduktet ( Rf o,25,som på silikagelplaten kommer farvelos og fluorescerende til syne) blir isolert som lett gulaktig gummi. Ved krystallisasjon av denne gummi ved å la den fordampe i metanol erholder man 7-klor-2-cyano-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1-metyl-lH-1,4-benzodiazepin som fargelose prismer med smp. 124-125°.
Analogt med angivelsene i eksempel 2 erholder man ved oksydasjon av 7-klor-2-cyano-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1-metyl-lH-l,4-benzodiazepin med kromsyre 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-l-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formelen
hvori R betyr hydrogen, halogen, nitrogen eller trifluormetyl,
R^ betyr lavere alkyl og
R2 betyr hydrogen eller halogen,
karakterisert ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^ og R^ har den oven angitte betydning og
R3 betyr cyano, karboksamido, karboksyl eller lavere
alkoksykarbonyl, med et oksydasjonsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man anvender alkalimetallpermanganat, kromsyre eller kromtrioksyd i vandig eddiksyre som oksydasjonsmiddel/
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med den
generelle formel
hvori R' betyr halogen.
4. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med den generelle formel I i krav 1, hvori R^ betyr klor eller fluor.
5. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
6. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-l-metyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US392598A US3873525A (en) | 1973-08-29 | 1973-08-29 | Preparation of 1-alkyl-1,4-benzodiazepin-2-ones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO742812L true NO742812L (no) | 1975-03-24 |
Family
ID=23551256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO742812A NO742812L (no) | 1973-08-29 | 1974-08-02 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3873525A (no) |
| JP (1) | JPS5851954B2 (no) |
| CH (1) | CH599176A5 (no) |
| DD (1) | DD115672A5 (no) |
| DK (1) | DK453074A (no) |
| NL (1) | NL7411336A (no) |
| NO (1) | NO742812L (no) |
| SE (1) | SE7410238L (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53143694A (en) * | 1978-05-11 | 1978-12-14 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Preparation of phenolic resin |
| JPH0453894Y2 (no) * | 1985-06-21 | 1992-12-17 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3481921A (en) * | 1965-10-22 | 1969-12-02 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepines |
-
1973
- 1973-08-29 US US392598A patent/US3873525A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-08-02 NO NO742812A patent/NO742812L/no unknown
- 1974-08-05 CH CH1069174A patent/CH599176A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-09 SE SE7410238A patent/SE7410238L/xx unknown
- 1974-08-26 NL NL7411336A patent/NL7411336A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-08-26 DK DK453074A patent/DK453074A/da unknown
- 1974-08-27 DD DD180736A patent/DD115672A5/xx unknown
- 1974-08-27 JP JP49097594A patent/JPS5851954B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5050393A (no) | 1975-05-06 |
| NL7411336A (nl) | 1975-03-04 |
| JPS5851954B2 (ja) | 1983-11-19 |
| US3873525A (en) | 1975-03-25 |
| CH599176A5 (no) | 1978-05-12 |
| SE7410238L (no) | 1975-03-03 |
| DK453074A (no) | 1975-04-28 |
| DD115672A5 (no) | 1975-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900003496B1 (ko) | 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법 | |
| US3100770A (en) | 5-pyridyl-1,4-benzodiazepine compounds | |
| Kyba et al. | A general synthesis of substituted fluorenones and azafluorenones | |
| NO146573B (no) | 3a,4-dihydro-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepiner som anvendes som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,5-a)(1,4)diazepiner | |
| FI63408B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i 8-staellning substituerade 6-fenyl- eller 6-pyridyl-imidazo(1,5-a)(1,4) och (1,5)diazepin-3-karboxylsyraalkylestrar | |
| Molina et al. | Reactivity and synthetic applications of bis (iminophosphoranes). One-pot preparation of pyrido [2, 3, 4-de] quinazolines and benzo [de][1, 6] naphthyridines | |
| NO742812L (no) | ||
| Hormi et al. | 2-Aryl-4-quinolones and fused quinolines from. beta.-chloroarylidenemalonates and related chloro esters | |
| SAWANISHI et al. | Studies on diazepines. XXVIII. Syntheses of 5H-1, 3-diazepines and 2H-1, 4-diazepines from 3-azidopyridines | |
| Walser et al. | Cyclization products derived from o-benzoyl malonanilates | |
| Sternbach et al. | Quinazolines and Benzodiazepines. XV. 1 7-Nitro-and 7-Trifluoromethyl-2, 3-dihydro-5-phenyl-1H-1, 4-benzodiazepines and Their Transformations | |
| Potts et al. | Reactions of (chlorocarbonyl) phenylketene. Formation of ring-fused 4H-1, 3-thiazinium betaines from heterocyclic thiones | |
| Ponticello et al. | Synthesis of 2‐and 6‐chloro‐3‐(5‐methyl‐1, 3, 4‐oxadiazol‐2‐yl) pyridines | |
| Jolivet-Fouchet et al. | First direct synthesis of pyrrolo [1, 2-a] thieno [3, 2-e]-or [2, 3-e][1, 4] diazepines, thiophene analogues of pyrrolo [2, 1-c][1, 4] benzodiazepines | |
| Metlesics et al. | Quinazolines and 1, 4-Benzodiazepines. XXIV. 1 Reaction of 1, 4-Benzodiazepin-2-ones with Chloramine | |
| Walser et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines. XCV. Synthesis of 1, 4‐benzodiazepines by ring expansion of 2‐chloromethylquinazolines with carbanions | |
| US3329701A (en) | Cyanobenzophenones | |
| US3153082A (en) | 2-amino-benzophenones | |
| US3657223A (en) | Process for the preparation of benzodiazepin-2-one derivatives | |
| US3499027A (en) | Intermediates for preparing certain 1,4-benzodiazepin-2-(1h)-ones | |
| SU725563A3 (ru) | Способ получени производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей | |
| US3671517A (en) | Preparation of 2,3,4,5-tetrahydro-5-phen-yl-1h-1,4-benzodiazepines and intermediates | |
| US3842080A (en) | 7-phenylpyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones | |
| US3632573A (en) | Method for producing benzodiazepine derivatives | |
| Jakubkienė et al. | Synthesis of pyrimidines containing hydroxamic acid, 1, 3, 4-oxadiazole or 1, 2, 4-triazole moieties as potential HDAC inhibitors |