FI63408B - Foerfarande foer framstaellning av i 8-staellning substituerade 6-fenyl- eller 6-pyridyl-imidazo(1,5-a)(1,4) och (1,5)diazepin-3-karboxylsyraalkylestrar - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av i 8-staellning substituerade 6-fenyl- eller 6-pyridyl-imidazo(1,5-a)(1,4) och (1,5)diazepin-3-karboxylsyraalkylestrar Download PDF

Info

Publication number
FI63408B
FI63408B FI781010A FI781010A FI63408B FI 63408 B FI63408 B FI 63408B FI 781010 A FI781010 A FI 781010A FI 781010 A FI781010 A FI 781010A FI 63408 B FI63408 B FI 63408B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
pyridyl
formula
imidazo
alkyl
Prior art date
Application number
FI781010A
Other languages
English (en)
Other versions
FI781010A (fi
FI63408C (fi
Inventor
Armin Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI781010A publication Critical patent/FI781010A/fi
Publication of FI63408B publication Critical patent/FI63408B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63408C publication Critical patent/FI63408C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L29/00—Semiconductor devices specially adapted for rectifying, amplifying, oscillating or switching and having potential barriers; Capacitors or resistors having potential barriers, e.g. a PN-junction depletion layer or carrier concentration layer; Details of semiconductor bodies or of electrodes thereof ; Multistep manufacturing processes therefor
    • H01L29/66—Types of semiconductor device ; Multistep manufacturing processes therefor
    • H01L29/68—Types of semiconductor device ; Multistep manufacturing processes therefor controllable by only the electric current supplied, or only the electric potential applied, to an electrode which does not carry the current to be rectified, amplified or switched
    • H01L29/76—Unipolar devices, e.g. field effect transistors
    • H01L29/772—Field effect transistors
    • H01L29/78—Field effect transistors with field effect produced by an insulated gate
    • H01L29/7801—DMOS transistors, i.e. MISFETs with a channel accommodating body or base region adjoining a drain drift region
    • H01L29/7802—Vertical DMOS transistors, i.e. VDMOS transistors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ΓβΊ KUULUTUS,ULKA.SU ,7Anö lj ( ' utläggningsskmft 604 ϋ 8 C (4S)a te:/.11 n;.·ine ί ty 10 06 1933 J (51) K».ik?/int.a.3 e 07 D 487/04, 495/14 SUOMI —FINLAND (21) P**"ttilu*e«iiu«--tetem««i6kiilng 781010 (22) Htkemltpllvl — AMttknlngtdtg O3.OU.78 (23) Alkupilvi—eilclghetarfag O3.OU.78 (41) Tullut luikituksi — MMt ofFendig 05.10.78
Patentti, ja rekisterihallitut Nlhuviksi^ |. ku«Uulk*un pm- oR
Patent· och re*isterttyrel«en ' 7 AnaAktn utitfd oeh utltkrifun puMkund ^o..05 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird priorttet 0U. 0U. 77 USA(US) 78U187 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Grenzacherstrasse 12U-18U, Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Armin Walser, West Caldwsll, New Jersey, USA(US) (7U) Oy Kolster Ah (5U) Menetelmä 8-asemassa substituoitujen 6-fenyyli- tai 6-pyridyyli- -imidatso/J,5-%7Zl>U7 ja , 57diatsepiini-3-karboksyylihappoalkyyli- estereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av i 8-ställning substituerade 6-fenyl- eller 6-pyridy 1-imidazo/1,5-a?~ /1,1+7 och /I,57diazepin-3-karboxylsyraalkylestrar
Keksintö koskee uutta menetelmää 8-asemassa substituoitujen 6-fenyyli- tai 6-pyridyyli-imidatso/T,5-aJ/l ,47 ja fl, 5/diatsepiini- 3-karboksyylihappoalkyyliestereiden valmistamiseksi, joiden kaava on ^N\^OOR4 X“R2 jossa on 63408 2 ' Rr\X «1 ν<χ ab c
A on -C=N tai -N-C
IV IV
R3 (0)n r3 R on vety, halogeeni, nitro, syano, trifluorimetyyli, alempi alkyyli tai alempi alkanoyyli, on vety, kloori, bromi tai jodi, R2 on vety tai alempi alkyyli, R^ on fenyyli, monosubstituoitu fenyyli, di-substituoitu fenyyli, pyridyyli tai monosubstituoitu pyridyyli, R4 on alempi alkyyli ja n on 0 tai 1, jolloin lähtöaineena käytetään yhdistettä, jonka Haava on CC/"·’ jossa 0C A ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on sopiva poistuva ryhmä, kuten N-nitrosometyyliamino, bis-(morfolino)fosfinyy-lioksi tai bis(alkoksi)fosfinyylioksi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan isosyanoasetaatin kanssa, jonka kaava on
c = n-ch2-coor4 III
jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuotti-messa emäksen, esim. alkalimetallialkoksidin, kuten kalium-t-butoksi-din tai natriummetoksidin, aikaiihydridin, kuten natriumhydridin, tai alkalimetalliamidin, kuten litiumamidin tai litiumdi-isopropyyli-amidin läsnäollessa.
DE-hakemusjulkaisussa 2 540 522 on aikaisemmin kuvattu menetelmiä sellaisten kaavan I mukaisten imidatsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa A on -C=N , jolloin lähtöaineena käyte- « V R, (0) 3 n 3 63408 tään myös edellä esitetyn kaavan II mukaisia yhdisteitä. Näissä tunnetuissa menetelmissä vaaditaan 3-6 reaktiovaihetta halutun imidatso-diatsepiinijohdannaisen valmistamiseksi. Käyttämällä esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää voidaan sitävastoin kaavan II mukainen lähtöaine muuttaa yhdessä ainoassa reaktiovaiheessa halutuksi lopputuotteeksi, joka lisäksi saadaan paljon paremmalla saannolla kuin tunnetulla monivaihemenetelmällä.
Edellä käytetty termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraketjui-sia tai haaroittuneita hiilivetyryhmiä, joissa on 1-7, edullisesti 1-4 hiiliatomia, metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä ja yms.
Termi "alempi alkanoyyli" tarkoittaa 1-7, edullisesti 1-4 hiiliatomia käsittävän alkaanikarboksyylihapon asyylitähdettä, esim. asetyyliä, propionyyliä, butyryyliä ja yms., ts. kaavan Rfi-C- mukaisia
O
tähteitä, joissa Rg merkitsee vetyä tai 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä. Termi "alempi alkanoyyli" voi merkitä myös suojattua ketoni-ryhmää, kuten asetaali tai ketaaliryhmää, jossa on 2-7 hiiliatomia, ts. seuraavan kaavan mukaista ryhmää
V
o jossa Rg:lla on yllä esitetty merkitys.
Ketaali- tai aldehydiryhmiä käytetään estämään kyseessä olevan ketonin tai aldehydin muuttuminen hapetus-, pelkistys- ja kondensaa-tioreaktioissa.
Termi "halogeeni" tarkoittaa klooria, bromia, fluoria ja jodia.
Fenyylitähde R^ voi olla monosubstituoitu tai se voi olla substituoitu 2,3-, 2,5- tai edullisesti 2,6-asemassa. Sopivia mono-subs ti tuetitte ja ovat halogeeni ja nitroryhmä, ja ne sijaitsevat etupäässä fenyylitähteen 2-asemassa. Sopivia disubstituentteja ovat 2,6-tai 2,5-dihalogeeni ja 2,6- tai 2,5-halogeeni-nitro. Monosubstituoi-* dun pyridyylin ollessa kysymyksessä, halogeeni ja nitro ovat sopivia substituentteja ja ne ovat edullisesti 2-asemassa.
Keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa suoritusmuodossa valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa @c merkitsee ryhmää A merkitsee ryhmää -C=N ja R:llä, R2:lla, R3:lla *3 4 63408 ja Reillä on yllä mainittu merkitys, tai valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa ^zjj^ merkitsee ryhmää R—R merkitsee halogeenia, A merkitsee ryhmää -C=N, merkitsee halogeenifenyyliä ja
f J
R3
Rj merkitsee vetyä ja Ritilä on yllä esitetty merkitys. Erityisen edullisessa suoritusmuodossa valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa merkitsee ryhmää, R merkitsee halogeenia, A ryh- mää -C=N, R^ merkitsee 2-halogeenifenyyliä, R2 merkitsee vetyä ja R^ R3 merkitsee etyyliä. Edullisimmassa suoritusmuodossa valmistetaan seu-raavat yhdisteet: 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-4H-imidatso-/l,5-a//i,4/bentso-diatsepiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri, 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso-/1,5-a7/l,47bentso-diatsepiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformami-dissa, heksametyylifosforihappoamidissa, dimetyylisulfoksidissa, tet-rahydrofuraanissa tai muussa sopivassa orgaanisessa liuottimessa sellaisen emäksen läsnäollessa, joka on riittävän emäksinen isosyano-asetaattianionin muodostumiseksi. Kaikki, mitä orgaaniselta liuotti-melta yllä esitetyssä vaiheessa vaaditaan, on että lähtöaine on siihen liukoinen ja liuotin ei osallistu reaktioon. Reaktion lämpötila on noin -40°C:n ja huoneen lämpötilan välillä, edullisesti noin 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä.
Emäkset, jotka ovat riittävän voimakkaita syanoasetaattianionin muodostumiseksi, ovat alkalimetallialkoksideja, kuten kalium-tert. Hbutoksidi tai natriummetoksidi, alkalimetallihydridi, kuten natrium-hydridi, ja alkalimetalliamidi, kuten litiumamidi tai litium-di-iso-propyyliamidi. NO O O
1 li il
Sopivia poistuvia ryhmiä Y ovat -NCH^, OPfORc-^ ja -OP (Nv ^0)?, jolloin R^ merkitsee alempaa alkyyliä.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai niiden valmistusmenetelmät on esitetty jäljempänä.
Esimerkiksi kaavan II mukaiset yhdisteet, jossa A merkitsee ryhmää -C=N ja Y merkitsee ryhmää NO tai 0 ja niiden ' ' " , /*—N .
R3 (0)n -NCH3 -0P(Nw.0)2 valmistus ovat tulleet tunnetuiksi esim. BE-patenttijulkaisusta 833248.
5 63408 ^ Kaavan II mukaisista yhdisteistä, jossa A merkitsee ryhmää -N-C ja Y merkitsee ryhmää NO tai O voidaan valmis- I ^ i n R3 O NCH3 -OP 2' taa sinänsä tunnetulla tavalla. Seuraava kaavio I kuvaa tällaisten yhdisteiden valmistusta.
Kaavio I
j ^hch3 4-x ^ 4-x
V
IV
NO
v bf/ \\ ^ *
Op4 n 0 I /»«,
/ M
c5- 4 V Ha Hb jossa R1 merkitsee vetyä, halogeenia tai trifluorimetyyliä ja X merkitsee vetyä tai halogeenia.
63408 6
Kaavio I;
IV -V V
Kaavan IV mukaiset bentsodiatsepiini-2,4-dionit ovat tunnettuja, vrt. esim. ZA-patenttia 68/00,803 tai Chemical Abstracts, 70, 106579, 1969. Dionit muutetaan vastaaviksi metyyliamidiineiksi metyy-liamiinin ja titaanitetrakloridin kanssa tapahtuvan reaktion avulla. Tämä reaktio on tunnettu ja se on kuvattu BE-patenttijulkaisussa 774 873.
V — ·> Hb
Kaavan V mukaisten yhdisteiden nitrosointi kaavan Hb mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi suoritetaan käyttämällä typpihapoket-ta tai nitrosyylikloridia pyridiinissä. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimissa, kuten alifaattisissa ja aromaattisissa hiilivedyissä, esim. eetterissä, bentseenissä, tolueenissa ja yms. tai erityisissä klooratuissa hiilivedyissä, kuten metyleenikloridissa. Lämpötila, jossa reaktio suoritetaan, on -30°C:n ja huoneen lämpötilan välillä, jolloin reaktiolämpötila on edullisesti noin huoneen lämpötila, kun käytetään typpihapoketta, ja noin 0°C, kun käytetään nitrosyylikloridia.
IV -» Ha
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saattaa reagoimaan di-morfolinofosfiinihalogenidin, esim. kloridin, kanssa, edullisesti emäksellä suoritetun käsittelyn jälkeen, joka emäs on riittävän voimakas anionin muodostamiseksi. Tällaisia emäksiä ovat esimerkiksi al-kalimetallialkoksidit ja aikaiimetallihydridit, kuten natriumhydridi, natriummetoksidi, ja alkyylilitiumyhdisteet, kuten n-butyylilitium. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0°C:n ja 100°C:n välillä, edullisesti huoneen lämpötilassa. Reaktio suoritetaan edullisesti aproot-tisessa inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, esim. tetrahydro-furaanissa tai dioksaanissa, ja tertiäärisissä amideissa, kuten di-metyyliformamidissa (ks. esim. Journal of Organic Chemistry 41, 2724 ja 2720 (1976)). Voidaan käyttää myös muita poistuvia ryhmiä kuin kolmea yllä mainittua ryhmää, esim. voidaan myös käyttää klooria. Kaavan II mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa Y merkitsee klooria, ja niiden valmistusmenetelmiä on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 2 404 736.
7 63408
O
n
Kaavan II mukaiset yhdisteet, jossa Y merkitsee -OP(OR^)2, valmistetaan siten, että vastaavat diatsepin-2-onit, esim. dioni saatetaan reagoimaan ensin emäksen kanssa, joka on riittävän voimakas muodostaakseen laktaamianionin, ja sen jälkeen dialkyylikloorifosfaa-tin kanssa inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, hek-sametyylifosforihappotriamidissa, dimetyylisulfoksidissa, tetrahydro-furaanissa tai muussa sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Kaikki, mitä vaaditaan orgaaniselta liuottimelta yllä esitetyssä vaiheessa (kuten myös jokaisessa seuraavassa vaiheessa) on se, että lähtöaineet ovat siihen liukoisia ja liuotin ei osallistu reaktioon. Reaktioläm-pötila on noin -40°C:n ja huoneen lämpötilan välillä, jolloin noin 0°C on parempana pidetty lämpötila. Kaavan II mukaisia yhdisteitä,
O
ft joissa Y merkitsee -OP(OR^)2/ jossa R^ merkitsee alempaa alkyyliä, ei välttämättä tarvitse ennen reaktiota isosyanoasetaatin kanssa eristää reaktioseosta. Uusi menetelmä voidaan suorittaa in situ, jolloin voidaan käyttää samaa liuotinta kuin edeltävässä reaktiossa. Voidaan myös käyttää samaa tai muuta emästä.
Siinä tapauksessa, että R2 kaavassa I merkitsee alempaa alkyyliä, optinen isomeeri tulee kysymykseen ja sellaisten optisten anti-podien ja rasemaattien valmistus kuuluu samoin tämän keksinnön pii-: riin.
Tämän keksinnön lopputuotteilla, ts. kaavan I mukaisilla yhdisteillä, on farmakologisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan käyttää lihasten jännitystä laukaisevina aineina, rauhoittavina lääkkeinä, tuskaa lievittävinä aineina sekä kouristuslääkkeinä. Niitä voidaan käyttää myös välituotteina valmistettaessa muita imidatsodiatsepiini-johdannaisia, joilla on edellä mainitut ominaisuudet.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa A merkitsee ryhmää -N-C · ovat uusia. r^ o % β 63408
Seuraavat esimerkit kuvaavat kyseessä olevaa keksintöä. Lämpötilat on annettu °C:ssa, mikäli ei muuta mainita.
Esimerkki 1 8-kloori-6-( 2-kloorifenyyli)-4H-imidatsoZ~1 ,5-a7Z*1 ,4Jbentso-diatsepiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri
Seosta, jossa on 1,41 g (0,0125 moolia) etyyli-isosyaani-asetaattia, 1,4 g (0,0125 moolia) kalium-tert.-butoksidia ja 125 ml tetrahydrofuraania, sekoitetaan 10 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Kun on lisätty 5,23 g (0,01 moolia) 7-kloori-5-(2-kloori-fenyyli)-2-Zbis-(morf oliini )-fosf inyylioksi_7-3H-1 ,4-bentsodiatse-piiniä, jatketaan sekoittamista puolen tunnin ajan. Sen jälkeen tehdään reaktioseos happameksi jääetikalla, laimennetaan 250 ml:11a vettä ja uutetaan kolmella 100 ml:n erällä metyleenikloridia. Me-tyleenikloridiuute pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliu-oksella, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös kootaan ja pestään eetterillä, jolloin saadaan tuote, jonka sulamispiste on 215-220°. Analyysiä varten aine toistokiteytetään metyleenikloridi/ etyyliasetaatista, jolloin saadaan tuote, jonka sulamispiste on 225-228°C ja saanto 90 %.
C20H15C21N3°2: kaskettu c 60>02 H 3,78 N 10,50 Saatu C 50,97 H 3,77 N 10,31
Esimerkki 2 8-kloori-6-( 2-f luorifenyyli)-4H-imidatso/~1 ,5-a7/f1 ,4Jbentso-diatsepiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri 1,4 g (0,0125 moolia) kalium-tert.-butoksidia lisätään liuokseen, jossa on 1,4 g (0,0125 moolia) etyyli-isosyanoasetaattia 125 ml:ssa kuivattua tetrahydrofuraania. 10 minuuttia kestäneen, argonatmosfäärissä suoritetun sekoituksen jälkeen lisätään 5,07 g (0,01 moolia) 7-kloori-2-/bis-(morfoliini)-fosfinyylioksi7-5-(2-fluorifenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia ja sekoitusta jatketaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos tehdään happameksi jääetikalla, laimennetaan vedellä ja uutetaan 63408 metyleenikloridilla. Uute pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaat-tiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteytettäessä jäännös eetteristä, saadaan kiteitä, jotka toistokiteytetään metyleeniklo-ridista/eetteristä/heksaanista analyysiä varten, jolloin saadaan tuote, jonka sulamispiste on 195-196° ja saanto 78 %.
C2QH15C1FN302: Laskettu C 62,59 H 3,94 N 10,95 Saatu C 62,59 H 3,73 N 11,01
Esimerkki 3 6-(2-kloorifenyyli)-8-nitro-4H-imidatso/f1 ,5-a7if1 ,47bentso-diatsepiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri 21,2 g (0,04 moolia) 5-( 2-kloorifenyyli)-2-/'bis-(morfolii-ni)-fosfinyylioksi_7-7-nitro-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia lisätään seokseen, jossa on 5,6 g (0,05 moolia) kalium-tert.-butoksidia, 5,6 g (0,05 moolia) etyyli-isosyanoasetaattia ja 500 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Argonatmosfäärissä, huoneen lämpötilassa tapahtuvan, 30 minuuttia kestävän sekoituksen jälkeen tehdään reak-tioseos happameksi etikkahapolla, laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Uutteet pestään kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteytettäessä jäännös etyyliasetaatista, saadaan kellahtava tuote, joka toisto-kiteytetään metyleenikloridista/etanolista, jolloin saadaan vaaleita kiteitä, joiden sulamispiste on 250-252° ja saanto 62 %. C20H15C1N.40u: Laskettu C 58,47 H 3,68 N 13,63 Saatu C 58,69 H 3,56 N 13,72
Esimerkki 4 8-kloori-6-fenyyli-4H-imidatson ,5-aJ<f1 ,47bentsodiatsepii-ni-5-oksidi-3-karboksyylihappo-etyyliesteri 1,40 g (0,0125 moolia) kalium-tert.-butoksidia lisätään typpiatmosfäärissä sekoittaen liuokseen, jossa on 1,41 g (0,0125 moolia) etyyli-isosyanoasetaattia 125 ml:ssa tetrahydrofuraania.
10 minuuttia kestävän sekoituksen jälkeen lisätään 3,28 g (0,01 moolia) 7-kloori-2-(N-nitrosometyyliamino)-5-fenyyli-3H-1,4-bentso-diatsepiini-4-oksidia. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan. Reaktioseos tehdään tämän jälkeen happameksi jääetikalla ja laimennetaan 300 ml:11a vettä. Syntyneet kiteet 10 63408 poistetaan suodattamalla ja pestään vedellä. Erottuneet kiteet poistetaan suodattamalla ja pestään vedellä. Metyleenikloridista/ etyyliasetaatista suoritetulla toistokiteytyksellä saadaan värittömiä prisman muotoisia kiteitä, joiden sulamispiste on 292-294° ja saanto 73,5 %.
Esimerkki 5 8-kloori-6-( 2-f luorif enyyli)-4H-imidatso/~1 ,5-a7/'1 ,47bentso-diatsepiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri 1,29 g (0,0115 moolia) kalium-tert.-butoksidia lisätään sekoittaen liuokseen, jossa on 2,88 g (0,01 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, joka jäähdytetään edeltäkäsin jäähauteessa typpiatmosfäärissä. Viisi minuuttia kestävän sekoittamisen jälkeen lisätään 2,59 g (0,015 moolia) dietyylikloorifosfaattia. Tämän jälkeen vielä viisi minuuttia kestäneen sekoittamisen jälkeen lisätään seos, jossa on 2,26 g (0,02 moolia) etyyli-isosyanoasetaat-tia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, jolloin seos käsitellään edeltäkäsin 2,24 g:11a (0,02 moolia) kalium-tert.-butoksidia. Viiden minuutin kuluttua poistetaan jäähaude ja sekoittamista jatketaan 15 minuutin ajan. Reaktioseos tehdään happameksi 2 mlrlla jääetikkaa, laimennetaan 200 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja uutetaan 2 x 125 ml:11a tolueenia. Uute kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan tuote, jonka sulamispiste on 195-197°. Analysointia varten aine toistoki-teytetään metyleenikloridista/eetteristä/heksaanista, jolloin saadaan värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 195-196 ja saanto 61%.
C20H15C1FN3°2: Laskettu c 62,59 H 3,94 N 10,95 Saatu C 62,59 H 3,73 N 11,01
Esimerkki 6 8-bromi-6-( 2-pyridyyli)-4H-imidatsol'1 ,5-a7Z~1 ,4Jbentsodiat-sepiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri
Liuos, jossa on 15,8 g (0,05 moolia) 7-bromi-1,3-dihydro-5-(2-pyridyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 300 ml:ssa kuivaa tet-rahydrofuraania, jäähdytetään 10°:seen sekoittaen argonatmosfäärissä. Sen jälkeen lisätään 6,3 g (0,056 moolia) kalium-tert.-butoksidia ja sekoittamista jatketaan 10 minuutin ajan. Kun on lisätty 11 63408 11+ ml dietyylikloorifosfaattia, sekoitetaan seosta vielä 20 minuutin ajan. Reaktioseokseen kaadetaan sitten edeltäkäsin valmistettu seos, jossa on 11,3 g etyyli-isosyanoasetaattia, 11,3 g ka-lium-tert.-butoksidia ja 300 ml tetrahydrofuraania.
Jäävesihaude poistetaan ja sekoittamista jatketaan 20 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Kun reaktioseos on tehty happa-meksi etikkahapolla, laimennetaan se 300 ml:11a kyllästettyä nat-riumkarbonaattiliuosta ja uutetaan 500 ml:11a tolueenia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös eetteristä, saadaan lopputuote, joka analysointia varten toistokiteytetään metyleenikloridis-ta/etanolista ja sitten vielä kerran etanolista, jolloin saadaan tuote, jonka sulamispiste on 224-225° ja saanto 55 %.
CigH15BrN402: Laskettu C 55,49 H 3,68 N 13,62 Saatu C 55,38 H 3,72 N 13,63
Esimerkki 7 8-jodi-6-(2-fluorifenyyli)-4-imidatso/Tl ,5-a7Z/1 ,47bentso-diatsepiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri
Sekoitettu liuos, jossa on 3,8 g (0,01 moolia) 7-jodi-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, jäähdytetään jäähauteessa, typpiatmosfäärissä. Lisätään 1,29 g (0,0115 moolia) kalium-tert.-butoksidia ja viisi minuuttia kestävän sekoittamisen jälkeen lisätään vielä 2,59 g (0,015 moolia) dietyylikloorifosfaattia. Viisi minuuttia kestävän sekoituksen jälkeen lisätään seos, jossa on 2,26 g (0,02 moolia) etyyli-isosyanoasetaattia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, joka edeltäkäsin käsitellään 2,24 g:11a (0,02 moolia) kalium-tert.-butoksidia. Viiden minuutin kuluttua poistetaan jäähaude, ja sekoittamista jatketaan kolmen tunnin ajan. Reaktioseos tehdään sen jälkeen happameksi 2 ml:11a jääetikkaa, laimennetaan 200 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja uutetaan kahdella 125 ml:n erällä tolueenia. Uutteet kuivataan ja haihdutetaan, ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Analysointia varten kromatogra-foidaan raaka tuote silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa on suhteessa 1:1 (tilav./tilav.) metyleenikloridia ja etyyli- 12 63408 asetaattia, ja sitten tuote kiteytetään etyyliasetaatista/heksaa-nista, jolloin saadaan puhdas tuote, jonka sulamispiste on 200-202°C. ^20^15^^3^21 Laskettu c 50,54 H 3,18 N 8,84 Saatu C 50,78 H 3,19 N 8,62
Esimerkki 8 8-nitro-6-( 2-fluorifenyyli)-4H-imidatso<f1 ,5-a7/~1 ,47bentso-diatsepiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri
Sekoitettu liuos, jossa on 2,99 g (0,01 moolia) 7-nitro- 1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään jäähauteessa typpiat-mosfäärissä. Lisätään 1,29 g (0,0115 moolia) kalium-tert.-butoksi-dia ja viisi minuuttia kestävän sekoittamisen jälkeen lisätään vielä myös 2,59 g (0,015 moolia) dietyylikloorifosfaattia. Vielä viisi minuuttia kestävän sekoituksen jälkeen lisätään seosta, jossa on 2,26 g (0,02 moolia) etyyli-isosyanoasetaattia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, joka edeltäkäsin käsitellään 2,24 g:lla (0,02 moolia) kalium-tert,-butoksidia. Viiden minuutin kuluttua jäähaude poistetaan, ja reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan. Reak-tioseos tehdään tämän jälkeen happameksi 2 ml:11a jääetikkaa, laimennetaan 200 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja uutetaan kahdella 125 ml:n erällä tolueenia. Uute kuivataan, haihdutetaan ja kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan tuote, jonka sulamispiste on 228-231°. Analyysiä varten materiaali kro-matografoidaan kolonnissa, jossa on 60 g silikageeliä, käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja metyleenikloridin seosta 1:1 (tilav./ tilav.), ja aine toistokiteytetään etyyliasetaatista/eetteristä, jolloin saadaan värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 229-232°.
C20H15N4°4: Laskettu C 60’91 H 3’83 N 14>21 Saatu C 61,14 H 3,85 N 14,30
Esimerkki 9 8-kloori-4,6-dihydro-6-fenyyli-5H-imidatso/~1 , 5-a7/*i ,47bentso-diatsepin-5-oni-3-karboksyylihappo-etyyliesteri 0,14 g (1,25 mmoolia) kalium-tert.-butoksidia lisätään sekoitettuna liuokseen, jossa on 0,14 g (1,25 mmoolia) etyyli-iso- 63408 syanoasetaattia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan viiden minuutin ajan typpiatmosfäärissä, ja tämän jälkeen siihen lisätään 0,328 g (1 mmooli) 7-kloori-3,5-dihydro-2-(N-nit-rosometyyliamino)-5-fenyyli-4H-1,5-bentsodiatsepin-U-onia. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja se tehdään sen jälkeen happameksi jääetikalla, laimennetaan 25 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja uutetaan 2 x 100 ml:11a metyleenikloridia. Uutteet kuivataan ja haihdutetaan, jäännös kiteytetään etyyliasetaatista/eetteristä, jolloin saadaan lopputuote, jonka sulamispiste on 252-255°. Analysointia varten suoritetulla toistokiteytyksellä metyleenikloridistä/etyyliasetaatista saadaan värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 256-258° ja saanto 47 %. C20H16C1N303: Laskettu C 62,92 H 4,22 N 11,01 Saatu C 62,72 H H,02 N 10,92

Claims (5)

14 63408
1. Menetelmä 8-asemassa substituoitujen 6-fenyyli- tai 6-pyri-dyyli-imidatso/I, 5-a//i,4.7 ja yi,57diatsepiini-3-karboksyylihappo-alkyyliestereiden valmistamiseksi/ joiden kaava on QC> rY jossa ( Z on *XX ·ι_ΟΧ ->XX S a b c x / A on -C=N tai -N-C , ] \ i \ r3 (0)n r3 o R on vety, halogeeni, nitro, syano, trifluorimetyyli, alempi alkyyli tai alempi alkanoyyli, merkitsee vetyä, klooria, bromia tai jodia, Rj on vety, alempi alkyyli, R^ on fenyyli, mono-substituoitu fenyyli, di-substituoitu fenyyli, pyridyyli tai monosubstituoitu pyridyyli, on alempi alkyyli ja n on 0 tai 1, jolloin lähtöaineena käytetään yhdistettä, jonka kaava on QC^· 15 (53408 jossa (z J[ A ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on sopiva poistuva ryhmä, kuten N-nitrosometyyliamino, bis-(morfolino)fosfinyy-lioksi tai bis-(alkoksi)fosfinyylioksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan isosyanoasetaatin kanssa, jonka kaava on CsN-CH2-COOR4 III jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuotti-messa emäksen, esim. alkalimetallialkoksidin, kuten kalium-t-butoksi-din tai natriummetoksidin, alkalihydridin, kuten natriumhydridin, tai alkalimetalliamidin, kuten litiumamidin tai litiumdi-isopropyyliamidin läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-4H-imidatso-£1, 5-a7/l, ^bentsodiatsepiini-S-karboksyylihappo-etyyliesteri.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso-£Ϊ,5-57/1,47bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri. 63408 16
1. Förfarande för framställning av i 8-ställning substituerade 6-fenyl- eller 6-pyridyl-imidazo/l,5-a7/l,4/ och 5/diazepin-3-karboxylsyra-alkylestrar med formeln Y* \,coor4 GC% väri ?r „JfY .V'T' /Y s a b c S / A är -C=N eller -N-C , R är väte, halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, lägre alkyl eller lägre alkanoyl, är väte, klor, brom eller jod, R2 är väte eller lägre alkyl, R4 är fenyl, monosubstituerad fenyl, disubstituerad fenyl, pyridyl eller monosubstituerad pyridyl, R4 är lägre alkyl och n är 0 eller 1, varvid man som utgängsämne använder en förening med formeln QT "χ-*2
FI781010A 1977-04-04 1978-04-03 Foerfarande foer framstaellning av i 8-staellning substituerade 6-fenyl- eller 6-pyridyl-imidazo(1,5-a)(1,4) och (1,5)diazepin-3-karboxylsyraalkylestrar FI63408C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/784,187 US4118386A (en) 1977-04-04 1977-04-04 Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
US78418777 1977-04-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI781010A FI781010A (fi) 1978-10-05
FI63408B true FI63408B (fi) 1983-02-28
FI63408C FI63408C (fi) 1983-06-10

Family

ID=25131618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI781010A FI63408C (fi) 1977-04-04 1978-04-03 Foerfarande foer framstaellning av i 8-staellning substituerade 6-fenyl- eller 6-pyridyl-imidazo(1,5-a)(1,4) och (1,5)diazepin-3-karboxylsyraalkylestrar

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4118386A (fi)
JP (1) JPS53124298A (fi)
AT (1) AT367055B (fi)
BE (1) BE865653A (fi)
CA (1) CA1090333A (fi)
CH (1) CH633799A5 (fi)
DE (1) DE2813549A1 (fi)
DK (1) DK152732C (fi)
ES (1) ES468501A1 (fi)
FI (1) FI63408C (fi)
FR (1) FR2386544A1 (fi)
GB (1) GB1553189A (fi)
GR (1) GR74031B (fi)
HU (1) HU182497B (fi)
IT (1) IT1094314B (fi)
LU (1) LU79363A1 (fi)
NL (1) NL7803585A (fi)
NO (1) NO148455C (fi)
PT (1) PT67865B (fi)
SE (1) SE436748B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4280957A (en) * 1974-09-11 1981-07-28 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazodiazepines and processes therefor
US4226771A (en) * 1979-07-25 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives
CA1143728A (en) * 1979-10-04 1983-03-29 Max Gerecke Imidazodiazepine derivatives
US4238610A (en) * 1979-12-20 1980-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines
CA1184175A (en) * 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1174673A (en) * 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1185602A (en) * 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
US4352817A (en) * 1981-02-27 1982-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo-diazepines and their use
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5317018A (en) * 1992-06-09 1994-05-31 Armin Walser Benzodiazepines and compositions for treating anxiety and panic disorders, and idiopathic and psychomotor epilepsy
US5670640A (en) * 1996-02-02 1997-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of imidazodiazepine derivatives
GB2328940B (en) * 1997-09-05 1999-12-08 Dong Kook Pharm Co Ltd A process for preparing benzodiazepine derivatives
EA010888B1 (ru) 2004-05-25 2008-12-30 Пфайзер Продактс, Инк. Тетраазабензо[е]азуленовые производные и их аналоги
WO2009035997A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2984666A (en) * 1958-06-18 1961-05-16 Rohm & Haas Condensed heterocyclic nitriles
BE787251A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines et leur preparation
DE2318673A1 (de) * 1973-04-13 1974-11-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine
US3920687A (en) * 1974-09-09 1975-11-18 American Home Prod 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines
SE7509022L (sv) * 1974-09-09 1976-03-10 Du Pont Foreningar med analgetisk verkan
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
NZ180218A (en) * 1975-08-07 1983-07-15 Hoffmann La Roche 6-(phenyl or pyridyl)-4h-imidazo(1,5-a) (1,4) diazepines
DE2609486A1 (de) * 1975-08-07 1977-05-12 Hoffmann La Roche Imidazo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
BE839365R (fr) * 1976-03-09 1976-09-09 Derives de diazepine
US4080323A (en) * 1977-03-07 1978-03-21 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo [1,5-a][1,5] benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
DK152732C (da) 1988-10-03
JPS6365673B2 (fi) 1988-12-16
DK152732B (da) 1988-05-02
BE865653A (fr) 1978-10-04
PT67865B (en) 1980-04-07
AT367055B (de) 1982-05-25
NO148455C (no) 1983-10-12
HU182497B (en) 1984-01-30
CA1090333A (en) 1980-11-25
LU79363A1 (de) 1979-05-25
SE436748B (sv) 1985-01-21
ES468501A1 (es) 1978-11-16
JPS53124298A (en) 1978-10-30
PT67865A (en) 1978-05-01
FR2386544B1 (fi) 1980-07-25
DK147378A (da) 1978-10-05
IT7821967A0 (it) 1978-04-04
NO781168L (no) 1978-10-05
DE2813549A1 (de) 1978-10-05
GB1553189A (en) 1979-09-19
NO148455B (no) 1983-07-04
FR2386544A1 (fr) 1978-11-03
FI781010A (fi) 1978-10-05
IT1094314B (it) 1985-07-26
ATA232978A (de) 1981-10-15
US4118386A (en) 1978-10-03
NL7803585A (nl) 1978-10-06
CH633799A5 (de) 1982-12-31
GR74031B (fi) 1984-06-06
SE7803743L (sv) 1978-10-05
FI63408C (fi) 1983-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63408B (fi) Foerfarande foer framstaellning av i 8-staellning substituerade 6-fenyl- eller 6-pyridyl-imidazo(1,5-a)(1,4) och (1,5)diazepin-3-karboxylsyraalkylestrar
SE433080B (sv) Mellanprodukt for framstellning av imidazo /1,5-a/ /1,4/ diazepinderivat
CH632511A5 (de) Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten.
US4147875A (en) Imidazo[1,5-α][1,4]benzodiazepines
Coffen et al. 2-Benzazepines. 8. Zerovalent nickel mediated biaryl synthesis of an anxiolytic pyrimido [5, 4-d][2] benzazepine
US4201712A (en) Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines
US4247463A (en) Process for the preparation of imidazobenzodiazepines
US4116956A (en) Benzodiazepine derivatives
US4166185A (en) Imidazo[1,5-α][1,4]benzodiazepines
SASHIDA et al. Studies on diazepines. XXIX. Syntheses of 3H-and 5H-1, 4-benzodiazepines from 3-azidoquinolines
US3879413A (en) Process for the production of 6-phenyl-4-H-s-triazolo {8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
KR810000782B1 (ko) 디아제핀 유도체의 제조방법
US4141895A (en) Hydroxyquinazolines and their use as intermediates for pharmaceutical agents
US4075221A (en) Process for preparing triazolobenzodiazepines
KR840002269B1 (ko) 이미다조 벤조디아제핀 유도체의 제조방법
FI67849B (fi) Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 3-staellning osubstituerade imidatzo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar samt motsvarande 3-karboxamider saosom mellanprodukt anvaendbar foerening
US4250095A (en) Imidazobenzodiazepines
US4240962A (en) Process for the preparation of imidazobenzodiazepines
HU189631B (en) Process for preparing imidazodiazepine derivatives
KR800001105B1 (ko) 디아제핀 유도체의 제조방법
FI66384C (fi) Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepinfoereningar saosom mellanprodukter anvaendbara 3a 4-dihydroimidazo(1,5-a)(1,4)diazepinderivat
US3838116A (en) Process for preparing 1,4-benzodiazepines
KR800001104B1 (ko) 디아제핀 유도체의 제조방법
US4086230A (en) 1,5-Dihydro-7-aryl-as-triazine[4,3,-α][1,4]benzodiazepin-1-ols
DK167281B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO.