SE436748B - Forfarande for framstellning av diazepinderivat - Google Patents

Forfarande for framstellning av diazepinderivat

Info

Publication number
SE436748B
SE436748B SE7803743A SE7803743A SE436748B SE 436748 B SE436748 B SE 436748B SE 7803743 A SE7803743 A SE 7803743A SE 7803743 A SE7803743 A SE 7803743A SE 436748 B SE436748 B SE 436748B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
mol
benzodiazepine
carboxylic acid
lower alkyl
Prior art date
Application number
SE7803743A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7803743L (sv
Inventor
A Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SE7803743L publication Critical patent/SE7803743L/sv
Publication of SE436748B publication Critical patent/SE436748B/sv

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H10D—INORGANIC ELECTRIC SEMICONDUCTOR DEVICES
    • H10D30/00—Field-effect transistors [FET]
    • H10D30/60—Insulated-gate field-effect transistors [IGFET]
    • H10D30/64—Double-diffused metal-oxide semiconductor [DMOS] FETs
    • H10D30/66—Vertical DMOS [VDMOS] FETs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

“ëëwääfllßwä R betecknar väte, halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, lägre alkyl eller lägre alkanoyl, Rl betecknar väte, klor, brom eller jod, R2 betecknar väte eller lägre alkyl, R3 betecknar fenyl, mono-substituerad fenyl, di-substituerad fenyl, pyridyl eller mono-substituerad pyridyl, R4 betecknar lägre alkyl och n talet 0 eller l.
I den tyska offentliggörandeskriften 2 540 522 beskrives olika förfaranden för framställning av imidazodiazepinderivat med den ovan angivna formeln I, vari grupp A betecknar gruppen -C=N , varvid - ' (O) R n man vid dessa förfaranden även utgår från föreningar3motsvarande nedan- stående formel II. Vid dessa tidigare kända förfaranden erfordras tre till sex reaktionssteg för att framställa det önskade imidazo= diazepinderivatet. Utgângsmaterialet med nedanstående formel II kan däremot med förfarandet enligt uppfinningen i ett enda reaktionssteg överföras i den önskade slutprodukten, varför man med förfarandet enligt uppfinningen kan erhålla mycket bättre utbyten än enligt de tidigare kända flerstegsförfarandena.
Deti detta sammanhang använda uttrycket "lägre alkyl" avser raka och grenade kolvätegrupper med 1-7, företrädesvis l-4 kolatomer såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl och liknande.
Uttrycket “lägre alkanoyl" betecknar acylresten av en alkan- karbonsyra med l-7, företrädesvis l-4 kolatomer, t.ex. acetyl, propionyl, butyryl och liknande, d v s rester med formeln R6-%- , vari R6 betecknar väte eller alkyl med l-6 kolatomer. Uttrycket "lägre alkanoyl“ kan även beteckna en skyddad ketongrupp, såsom en acetal- eller ketalgrupp med 2-7 kolatomer, d v s en grupp med formeln Rs \/ m0/ vari R6 har ovan angiven betydelse. Ketal~ eller aldehydskydds~ gruppen användes för att förhindra en omvandling av den förefintliga ketonen eller aldehyden i oxidations-, reduktions- eller kondensa~ tionsreaktionen.
Uttrycket "halogen" avser de fyra formerna klor, brom, fluor och jod. 3 veozvaz-9 Fenylresten R3 kan vara mono-substituerad eller di-substi" tuerad i 2,3 -, 2,5- eller företrädesvis 2,6-ställning. Lämpliga mono=substituenter är halogen och nitro och står företrädesvis i fenylrestens 2-ställning. Lämpade di-substituenter är 2,6- eller 2,5~dihalogen och 2,6- eller 2,5-halogen-nitro. Lämpade substi~ tuenter vid mono-substituerad pyridyl är halogen och nitro och står företrädesvis i 2~ställning.
Enligt en föredragen aspekt av föreliggande uppfinning framställes föreningarna med formeln I vari <:]:: betecknar gruppen R ï", och A gruppen -š=fi¿ och R, R2, R3 och R4 har ovan angiven Rs betydelsel Enligt en föredragen utföringsform framställes föreningar med formel I vari1§:I: betecknar gruppen R°E:I: vari R betecknar halogen, A gruppen -š=Ü vari R3 betecknar halogenfenyl och R Ra betecknar väte och R4 har ovan angiven betydelse. Enligt en ytter- ligare föredragen utföringsform framställes föreningar med formel I vari (EJ betecknar gruppen] /1:1: vari R betecknar halogen, _ R 2 \ A gruppen -$=fi' vari R3 betecknar 2-halogenfenyl, R2 väte och R4 R 3 etyl. Företrädesvis framställes följande föreningar: 8~klor-6-(2-lclorfenyl)-4H-imidazo[l,5-afl [l,4lbensodiazepin- 3»karboxylsyra~etylester; 8-klor~6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[l,5-Å] Ll,Ã}bensodiazepin- 3-karboxylsyra~etylester.
Förfarandet enligt uppfinningen kännetecknas av att man omsätter en förening med den allmänna formeln vari (šl_ , A och R2 har ovan angiven betydelse och Y betecknar en lämpad avgående grupp, med ett isocyanoacetat med den allmänna formeln CEEEN-CH7-COOR4 III °Ü$®Q3°ÉħÉD9 4 vari R¿ har ovan angiven betydelse, i närvaro av en bas, som är basisk nog för att bilda anjonen av isocyanoacetatet.
Föreningarna med formeln I framställes genom att man omsätter motsvarande föreningar med formeln II i ett inert lösnings= medel, såsom dimetylformamid, hexametvlfosforsyratriamid, dímetyl- sulfoxid, tetrahydrofuran eller vilket som helst annat lämpligt organiskt lösningsmedel i närvaro av en bas, som är basisk nog för att bilda anjonen av isocyanoacetatet. Allt som erfordras av det organiska lösningsmedlet i det ovan angivna steget är att utgångsämnena är lösliga däri och att lösningsmedlet inte ingriper i reaktionen. Reaktionstemperaturen ligger mellan ungefär -40°C och ungefär rumstemperatur, företrädesvis mellan ungefär OOC och rumstemperatur.
Baser, vilka är nog starka för att bilda anjonen av isocyano- acetatet är alkalimetallalkoxider såsom kalium-tert.-butoxid eller natriummetoxid, alkalimetallhydrider såsom natriumhydrid och alkali- aminer såsom litiumamid eller litiumdiisopropylamid.
För föreliggande ändamål lämpade avgående grupper omfattar sådana med formlerna 5 NO I U H -OP(OR5)2 Och -Qp(y Q) | “-NCH I \_/ 2 ' 3, vari R5 betecknar lägre alkyl.
Utgångsmateríalen med formeln II är kända eller metoder för att framställa dessa anges nedan.
Exempelvis är föreningar med formeln II vari A betecknar grupperna _?=NN och Y -ÉZH elhar og /~\\ RB (mn 3 ' (Ne/O) z liksom även metoder för deras framställning kända exempelvis ur det belgiska patentet nr 833 248.
/' Föreningar med formeln II vari A betecknar grupperna -N-C\ I \ t O RB Y :I fw __ 0Ch *NCH3 eüßï -OP(N 0) , kann framstallas enligt i och för 2 sig kända metoder. Nedanstående schema I illustrerar framställningen av sådana föreningar.
-P-flenl: s 78037143 '-9 Schema I N N...
/ I N -----> N o o y /} c X X :íÜ-GÖÄ NO R'_...
\ I ßIICHQ /\\ N N__ R-íí RX ~\ N N L o f” ' / f X X Ha \ || b vari R' betecknar väte, halogen eller trifluormetyl OCT! X betecknar väte eller halogen. ___....._....._...,..........._.......__.........e_..._.. . van vises 6 íëså Schema ïs IV ===§ V Bensodiazepin-2,4-dioner med formeln IV är kända, jfr t.ex. det sydafrikanska patentet 68/00,803 eller Chemical Abstracts, volym 70 (l969) p 106579. Dionerna överföres i motsvarande metyl- amidiner genom reaktion med metylamin och titaniumtetraklorid.
Denna reaktion är i och för sig känd och beskrivas i det belgiska patentet nr 7748730 V -§ IIb Nitrosering av föreningarna med formeln V under bildning av föreningarna med formeln IIb erhålles genom användning av salpeter-.' syrlighet eller nitrosylklorid i pyridin. Reaktionen genomföres lämpligen i lösningsmedel såsom alifatiska eller aromatiska kolväten, t,ex. etrar, bensen, toluen och liknande eller speciella klorerade kolväten såsom metylenklorid. Temperaturen,som reaktionen genom- föres vid ligger mellan -30°C och rumstemperatur, varvid reaktions~ temperaturen företrädesvis ligger vid ungefär rumstemperatur när salpe- tersyrlighet användes och vid OOC när nitrosylklorid användes.
IV -fl-å IIa Föreningarna med formeln I kan omsättas med en dimorfolino- fosfinhalogenid, t.ex. kloriden, företrädesvis efter föregående behandling med en bas, som är stark nog för att bilda anjonen såsom alkalimetallalkoxider och alkalimetallhydrider, t.ex. natriumhydrid, natriummetoxid eller alkyllitiumföreningar såsom n~butyllitium.
Reaktionen genomföres vid en temperatur mellan ungefär 0°C och l0O°C, företrädesvis vid ungefär rumstemperatur. Reaktionen genom~ föres företrädesvis i ett aprotiskt polärt inert lösningsmedel såsom eter, t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan och tertiära amider såsom dimetylformamid. Exempel på den ovan angivna reaktionen kan finnas i Journal of Organic Chemistry volym 41 (1976) sidorna 2724 och 2720.
Man kan även använda andra avgående grupper än de tre ovan~ nämnda, t.ex. kan även klor användas. Föreningar med formel II vari Y betecknar klor beskrives förutom metoder för deras fram= ställning i den tvska offentliggörandeskriften 2404 736. nä? Föreningar med formel II vari Y betecknar -OP(OR5)2 framställes genom att man omsätter motsvarande diazepin~2-on resp. dion först med en bas som är stark nog för att bilda anjonen av 7 _7803743~9 laktamen och därefter med ett dialkylklorfosfat i ett inert lösningsmedel såsom dimetylformamid, hexametylfosforsyratriamid, dimetylsulfoxid,'tetrahydrofuran eller vilket som helst annat lämpligt organiskt lösningsmedel. Allt som erfordras av det orga- niska lösnigsmedlet i det ovan angivna steget (liksom även i alla efterföljande steg) är att utgångsämnena är lösliga däri och att lösningsmedlet inte ingriper i reaktionen. Reaktionstemperaturen ligger mellan ungefär -40OC och rumstemperatur, varvid ungefär OOC utgör föredragen temperatur. Föreningarna med formel II vari Y betecknar -O%(OR5)2 , vari R5 betecknar lägre alkyl, måste inte obetingat isoleras ur reaktionsblandningen före omsättningen med isocyanatet med formeln III. Det nya förfarandet kan även genom- föras in situ varvid samma lösningsmedel kan användas som vid den föregående reaktionen. Man kan även använda samma eller en annan bas.
Om R2 i formeln I betecknar lägre alkyl uppträder optisk isomeri och framställningen av sådana optiska antipoder och racemat faller likaså inom området för föreliggande uppfinning.
Uppfinningens slutprodukter, d v s föreningarna med formeln I, besitter farmakologiska egenskaper och kan användas som muskel- relaxerande medel, sedativa, anxiolytiska medel och antikonvulsiva medel. De kan även användas som mellanprodukter för framställning av andra imidazodiazepinderivat med de just nämnda egenskaperna.
Föreningarna med formeln I vari A betecknar gruppen :š_C/ Il? \ . 3 är nya. En del av de nya föreningarna är likaså föremål för före- liggande uppfinning, d v s föreningar med formeln I vari xv/ Rl S Rl z a) <åfl\ betecknar gruppen K I ellerf I eller gruppen R'É:I: vari R betecknar nitro, cyano, lägre alkyl eller lägre alkanoyl och/eller b) R2 betecknar lägre alkyl och/eller c) R3 betecknar monosubstituerad fenyl varvid substituenten inte är halogen, di-substituerad fenyl, pvridyl eller mono-substituerad pvridvl.
Uppfinningen âskâdliggöres närmare medelst följande exempel FWÜQÉ°MÉW9 ß vari temperaturerna anges CO.
Exemnel 1, 8-klor-6- (Z-klorfenyl) -4H-imidazo El, 5-a] fl, 4] bensodiazepin~ 3-karboxylsyra-etylester En blandning av 1,41 g (0,0l25 mol) etylisocyanacetat, 1,4 g (0,0l25 mol) kalium-tert.butoxid och 125 ml tetrahydrofuran omrördes vid rumstemperatur under 10 minuter. Efter tillsats av 5,23 g (0,0l mol) 7¶ 3H-1,4-bensodiazepin fortsattes omrörningen under en halv timme.
Därefter surgjordes reaktionsblandningen med isättika, späddes med 250 ml vatten och extraherades med tre 100 ml portioner metylen- klorid. Metvlenkloridextraktentvätäflbs med mättad natriumbikarbo- natlösning,1rmkades och immnmtades. Den kristallina återstoden samlades och tvättades med eter, varvid man erhöll en produkt med smältprodukt 215 - 2200. För analysändamål omkristalliserades materialet ur metylenklorid/etylacetat varvid man erhöll en produkt mea smältpunkt 225 - 22s°., Utbyte 90 %.
C20Hl5Cl2N3O2: beräknat C, 60,02; H, 3,78; N, 10,50 %. _ funnet C, 50,97; H, 3,77; N, 10,31 %.
Exemuel 2. a-klor-s- (z-fluarfenyl) -4n-imidazo [Ls-å] [m4] bensøaiazapin- 3~karboxy1syra-etylester 1,4 g (0,0l25 mol) kalium-tert.-butoxid sattes till en lösning av 1,4 g (0,0l25 mol) etylisocyanoacetat i 125 ml torr tetrahydrofuran. Efter 10 minuters omrörning under argon tillsattes 5,07 g (o,o1 mol) wklor-z» [pis-(morfolincn-fosfinyioxíj -s-(z-fluor- fenyfl-3H-1,4-bensodiazepin och omrörningen fortsatte i 30 minuter vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen surgjordes därefter med isättika, späddes med vatten och extraherades med metylenklorid.
Extrakten tvättades med mättad natriumbikarbonatlösning, torkades och indunstades. Kristallisation av återstoden ur eter gav kris~ taller som omkristalliserades ur metylenklorid/eter/hexan för anarysändamål varvid en produkt med smältpunkt 195 - 1960 erhölls.
Utbyte 78 %. * KV C20Hl5C1FN3O2: beräknat C, 62,59; H, 3,94, N, 10,95 %. funnen C, 62,59; H, 3,73; N, ll,0l %.
Exemnel 3. s- (z-klorfenyl)-a-nitro-na-imiaazo [Ls-Q fi, å] bensoaiazepin- 3-karboxylsyra-etylester 21,2 g 9 -raozvfsz fosfinyloxíy-7“nitro-3H~l,4~bensodiazepin sattes till en blandning av 5,6 g (0,05 mol) ka1ium~tert.~butoxid, 5,6 g (0,05 mol) etyliso- cvanoacetat och 500 ml torr tetrahydrofuran. Efter 30 minuters omrörning under argon vid rumstemperatur surgjordes reaktions- blandningen med ättiksyra, späddes med vatten och extraherades med metylenklorid. Extrakten tvättades med mättad natriumbikarbonat- lösning, torkades och indunstades. Kristallisation av återstoden ur etylacetat gav en gulaktig produkt, som omkristalliserades ur metylenklorid/etanol varvid man erhöll vitaktiga kristaller med sneitpunkt 250 - zs2°. :Jtbyte 62 s.
C2OHl5ClN404: beräknat C, 58,47; H, 3,68; N, 13,63 %. funnet C, 58,69; H, 3,56; N, 13,72 %. gšgmgel 4. 8-klor-6-fenyl-4H-imidazo [LS-å EL, å] bensodiazepin-S-oxid- 3-karboxylsyra~etylester 1,40 g (0,0125 mol) kalium-tert.-butoxid sattes under omrörning till en lösning av 1,41 g (0,0125 mol) etylisocyano- acetat i 125 ml tetrahydrofuran under kvävgasatmosfär. Efter 10 minuters omrörning tillsattes 3,28 g (0,01 mol) 7-klor-2~(N~nitro~ sometvlamino)-5-fenyl-3H-l,4-bensodiazepin-4-oxid. Därefter vidarerördes reaktionsblandningen under 30 minuter. Reaktions- blandningen surgjordes därefter med isättika och späddes med 300 ml vatten. De utfallande kristallerna avfiltrerades och tvättades med vatten. Omkristallisation ur metylenklorid/etylacetat gav färglösa prismar med smältpunkt 292 - 2940. Utybte 73,5 %.
Exemgel §, 8~klor~6-(2~fluorfenyl)~4H-imidazo[l,5-ål[l,§]bensodiazepin~ 3-karboxylsyra~etylester 1,29 g (0,0ll5 mol) kalium-tert.-butoxid sattes under omrörning till lösning av 2,88 g (0,0l mol) 7-klor-l,3-dihydro-5- (2-fluorfenyl)-2H-l,4-bensodiazepin-2-on i 50 ml tetrahydrofuran, som tidigare kylts under kväveaümßfär i ett isbad. Efter 5 minuters omrörning tillsattes 2,59 g (0,015 mol) dietylklorfosfat. Efter ytterligare 5 minuters omrörning tillsattes en blandning av 2,26 g (0,02 mol) etylisocyanoacetat i 50 ml tetrahydrofuran varvid blandningen tidigare behandlats med 2,24 g (0,02 mol) kalium-tert.- butoxid. Efter 5 minuter avlägsnades isbadet och omrörningen fort- satte i 15 minuter. Reaktionsblandningen surgjordes med 2 ml is- ättika, späddes med 200 ml mättad natriumbikarbonatlösning och “íïâílfiflïäåímâ 1° extraherades med 2 x 125 ml toluen, Extrakten torkades och induns- tades och återstoden kristalliserades ur eter varvid man erhöll en produkt med smältpunkt 195 - 197°. För analysändamål omkristalli-I serades materialet ur metylenklorid/eter/hexan, varvid man erhöll färglösa kristaller med smältpunkt 195 - 1960. Utbyte 61 %.
C20Hl5ClFN3O2: beräknat C, 62,59; H, 3,94; N, 10,95 %. funnet C, 62,59; H, 3,73; N, 11,01 %.
Exemoel 6. 8-brom~6-(2-pyridyl)-4H-imidazoí,5-á][1,§]bensodiazepin- 3-karboxylsyra-etylester go 6 En lösning av 15,8 g (0,05 mol) 7-brom-l,3-dihydro-5- (2-pyridyl)-2H-1,4-bensodiazepin-2-on i 300 ml torr tetrahydrofuran kyldes under omrörning under argonatmosfär till 100, Därefter till- sattes 6,3 g (0,056 mol) kalium-tert.-butoxid och omrörningen fort- satte i 10 minuter. Efter tillsats av 14 ml dietylfosfat omrördes blandningen ytterligare i 20 minuter. En i förväg framställd blandning av 11,3 g etylisocyanoacetat, 11,3 g kalium-tert.-butoxid och 300 ml tetrahydrofuran hälldes därefter i reaktionsblandningen.
Isvattenbadet avlägsnades och omrörningen fortsatte vid rums- temperatur i 20 minuter. Efter surgörning med ättiksyra späddes reaktionsblandningen med 300 ml mättad natriumbikarbonatlösning och extraherades med 500 ml toluen. Den organiska fasen tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades. Kristalli- sation av återstoden ur eter gav slutprodukten, som för analysändamål omkristalliserades ur metylenklorid/etanol och därefter ytterligare en gång ur etanol, varvid man erhöll en produkt med smältpunkt 224 - 225°. Utbyte 55 %.
Cl9Hl5BrN4O2: beräknat C, 55,49; H, 3,68; N, 13,62 %. funnet C, 55,38; H, 3,72; N, 13,63 %. _ Exemgel 7. 8-jod-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazoâ1,5-ajI@,é]bensodiazepin- 3-karboxylsyra-etylester En omrörd lösning av 3,8 g (0,0l mol) 7-jod-l,3-dihvdro~5- (2-fluorfenyl)-2H-1,4-bensodiazepin-2-on i 50 ml dimetylformamid kyldes i isbad under kvävgasatmosfär. 1,29 g (0,0l15 mol) kalium- tert.-butoxid tillsattes och efter 5 minuters omrörning tillsattes även 2,59 g (0,0l5 mol) dietylklorfosfat. Efter 5 minuters omrör- ning tillsattes en blandning av 2,26 g (0,02 mol) etylisocyano- acetat i 50 ml dimetylformamid, vilken tidigare behandlats med .P--r-vw . . n c 780374339 2,24 g (0,02 mol) kalium~tert.-butoxid. Efter 5 minuter avlägsnades isbadet och omrörningen fortsatte i 3 timmar. Reaktionsblandningen surgjordes därefter med 2 ml isättika, späddes med 200 ml mättad nafliumbikarbonatlösning och extraherades med två 125 ml portioner toluen. Extrakten torkades och indunstades och återstoden kristal- liserades ur etylacetat. För analysändamål kromatograferades rå- produkten över silikagel med användning av 1:1 (V/V) blandning av metylenklorid och etylacetat som elueringsmedel och därefter ur etylacetat/hexan, varvid man erhöll en ren produkt med smältpunkt 200 - 2020.
C20Hl5FJN3O2: beräknat C, 50,54; H, 3,18; N, 8,84 %. funnet C, 50,73; H, 3,19; N, 8,62 %, Eësireslâ- 8-nitro~6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo{l,5-Ä][í,Ä]bensodiazepin~ 3~karboxylsyra-etylester En omrörd lösning av 2,99 g (0,0l mol) 7-nitro-l,3-dihydro- 5~(2~fluorfenyl)-2H-l,4-bensodiazepin-2-on i 50 ml tetrahydrofuran kyldes i ett isbad under kvävgasatmosfär. 1,29 g (0,0ll5 mol) kalium-tert.-butoxid tillsattes och efter 5 minuters omrörning tillsattes ytterligare 2,59 g (0,0l5 mol) dietylklorfosfat. Efter ytterligare 5 minuters omrörning tillsattes en blandning av 2,26 g (0,02 mol) etylisocyanoacetat i 50 ml tetrahydrofuran, vilken tidigare behandlats med 2,24 g (0,02 mol) kalium-tert.-butoxid.
Efter 5 minuter avlägsnades isbadet och reaktionsblandningen omrördes ytterligare i en timme. Reaktionsblandningen surgjordes därefter med 2 ml isättika, späddes med 200 ml natriumbikarbonat- lösning och extraherades med tvâ 125 ml portioner toluen.
Extrakten torkades, indunstades och kristalliserades ur etylacetat, varvid man erhöll en produkt med smältpunkt 228 - 2310. För analysändamål kromatograferades materialet över en kolonn av 60 g silikagel med användning av en lzl (V/V) blandning av etylacetat och metylenklorid som elueringsmedel och omkristalliserades ur etylacetat/eter varvid man erhöll färglösa kristaller med smältpunkt 229 ~ 232°.
C H N O : beräknat C, 60,91; H, 3,83; N, 14,21 %. 20 l5 4 4 funnet C, 61,14; H, 3,85; N, 14,30 %.
Exempel 9. 8-klor-4,6-dihydro-6-fenyl-5H-imidazofií,5-ålïl,š]benso- diazepin-5-on-3-karboxylsyra~etylester 12 0,14 g (l,25 mmol) kalium-tert.-butoxid sattes till en omrörd lösning av 0,14 g (l,25 mmol) etylisocyanoacetat i 25 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen omrördes under 5 minute: under kvävgasatmosfär och försattes därefter med 0,328 g (1 mmol) 7-klo- 3,5-dihydro-2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-4H-l,5-bensodiazepin-4-on.
Reaktionsblandningen omrördes under en timme vid rumstemperatur och surgjordes därefter med isättika, späddes med 25 ml mättad natrium~ bikarbonatlösning och extraherades 2 gånger med l00 ml metylenklorid.
Extrakten torkades och indunstades och återstoden kristalliserades ur etylacetat/eter, varvid man erhöll en slutprodukt med smältpunkt 252 - 2550. Omkristallisation för analysändamål ur metylenklorid/ etylacetat gav färglösa kristaller med smältpunkt 256 - 2580.
Utbyte 47 % . ' C20Hl6ClN303: beräknat C, 62,92; H, 4,22; N, ll,0l %. funnet C, 62,72; H, 4,02; N, 10,92 %. xemgel 10.
Analogt med det sätt som beskrivits i exempel 5 framställdes följande föreningar: 4-(2-klorfenyl)-GH-imidazoßï,5-a7tieno¿§,2-f7[l,4]diazepin- 7-karboxylsyra-etylester, smältpunkt 217 - 2190; 8-metyl-6-fenyl-4H-imidazojï,5-a7[ï,47bensodiazepin-3-karboxyl- syra-etylester, smältpunkt 157 - 1580 (ur etylacetat); 6-(2-klorfenyl)-8-metyl-4H-imidazozl,5-a7[ï,47bensodiazepin~3- karboxylsyra-etylester, smältpunkt 249 - 25l° (ur etylacetat); 8-etyl-6-fenyl-4H-imidazo¿ï,5-a7¿l,4]bensodiazepin-3~karboxyl- syra-etylester, smältpunkt 125 ~ 1270 (ur eter).

Claims (3)

76037143-9 13 PATENTKRAV
1. l. Förfarande för framställning av imidazodiazepinderivat med (N / coca, /N H2 | den allmänna formeln *'\V____,,. Zl vari ( betecknar ru en ¥WL\ gpp »ff/A f s I R-K/I " R eller H1 /S I b â % A betecknar gruppen _C=É:' eller :_?_§\b ' Å3 (0)n L R3 R betecknar väte, halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, lägre alkyl eller lägre alkanoyl, betecknar väte, klor, brom eller jod, R2 betecknar väte eller lägre alkyl, R3 betecknar fenyl, mono-substituerad fenyl, di-substituerad fenyl, pyridyl eller mono-substituerad pyridyl, R4 betecknar lägre alkyl och n talet 0 eller l, genom omsättning av en förening med den allmänna formeln Y N... H2 || A vari , A och Rz har ovan angiven betydelse och Y betecknar en lämplig avgångsgrupg, exempelvis N-nitrosometylamino, bis-(morfo- lino)fosfinyloxi, bis~(alkoxi)fosfinyloxi eller klor, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man °lïfšíílšæâfifišï=9 14 omsätter föreningen med formeln II med ett isocyanoacetat med den allmänna formeln å Cr-:zn-cnz-coonê III vari R4 har ovan angiven betydelse, i närvaro av en bas, som är basisk nog för att bilda anjonen av isocyanoacetatet.
2. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 8~klor-6-(2-klorfenyl)~4H-imidazo¿ï,5-a7Ä Ål,Qfbensodiazepin-3-karboxylsyra-etylester_
3. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo¿ï,5-af? ¿l,Qjbensodiazepin-3-karboxylsyra-etylester.
SE7803743A 1977-04-04 1978-04-03 Forfarande for framstellning av diazepinderivat SE436748B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/784,187 US4118386A (en) 1977-04-04 1977-04-04 Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7803743L SE7803743L (sv) 1978-10-05
SE436748B true SE436748B (sv) 1985-01-21

Family

ID=25131618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7803743A SE436748B (sv) 1977-04-04 1978-04-03 Forfarande for framstellning av diazepinderivat

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4118386A (sv)
JP (1) JPS53124298A (sv)
AT (1) AT367055B (sv)
BE (1) BE865653A (sv)
CA (1) CA1090333A (sv)
CH (1) CH633799A5 (sv)
DE (1) DE2813549A1 (sv)
DK (1) DK152732C (sv)
ES (1) ES468501A1 (sv)
FI (1) FI63408C (sv)
FR (1) FR2386544A1 (sv)
GB (1) GB1553189A (sv)
GR (1) GR74031B (sv)
HU (1) HU182497B (sv)
IT (1) IT1094314B (sv)
LU (1) LU79363A1 (sv)
NL (1) NL7803585A (sv)
NO (1) NO148455C (sv)
PT (1) PT67865B (sv)
SE (1) SE436748B (sv)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4280957A (en) * 1974-09-11 1981-07-28 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazodiazepines and processes therefor
US4226771A (en) * 1979-07-25 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives
CA1143728A (en) * 1979-10-04 1983-03-29 Max Gerecke Imidazodiazepine derivatives
US4238610A (en) * 1979-12-20 1980-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines
CA1174673A (en) * 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1185602A (en) * 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
US4352817A (en) * 1981-02-27 1982-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo-diazepines and their use
CA1184175A (en) * 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5317018A (en) * 1992-06-09 1994-05-31 Armin Walser Benzodiazepines and compositions for treating anxiety and panic disorders, and idiopathic and psychomotor epilepsy
US5670640A (en) * 1996-02-02 1997-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of imidazodiazepine derivatives
GB2328940B (en) * 1997-09-05 1999-12-08 Dong Kook Pharm Co Ltd A process for preparing benzodiazepine derivatives
AP2006003768A0 (en) 2004-05-25 2006-10-31 Pfizer Prod Inc TetraazabenzoÄeÜazulene derivatives and analogs tehereof
WO2009035997A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2984666A (en) * 1958-06-18 1961-05-16 Rohm & Haas Condensed heterocyclic nitriles
BE787251A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines et leur preparation
DE2318673A1 (de) * 1973-04-13 1974-11-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine
US3920687A (en) * 1974-09-09 1975-11-18 American Home Prod 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines
SE7509022L (sv) * 1974-09-09 1976-03-10 Du Pont Foreningar med analgetisk verkan
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
IL49161A (en) * 1975-08-07 1982-04-30 Sparamedica Ag Imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepine derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
SE422580B (sv) * 1975-08-07 1982-03-15 Hoffmann La Roche Analogiforfarande for framstellning av imidazo (1,5-a)(1,4)diazepin-foreningar
BE839365R (fr) * 1976-03-09 1976-09-09 Derives de diazepine
US4080323A (en) * 1977-03-07 1978-03-21 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo [1,5-a][1,5] benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
US4118386A (en) 1978-10-03
NO781168L (no) 1978-10-05
DK147378A (da) 1978-10-05
JPS6365673B2 (sv) 1988-12-16
CH633799A5 (de) 1982-12-31
GB1553189A (en) 1979-09-19
BE865653A (fr) 1978-10-04
ES468501A1 (es) 1978-11-16
DK152732B (da) 1988-05-02
ATA232978A (de) 1981-10-15
FI781010A7 (fi) 1978-10-05
AT367055B (de) 1982-05-25
GR74031B (sv) 1984-06-06
CA1090333A (en) 1980-11-25
NL7803585A (nl) 1978-10-06
PT67865A (en) 1978-05-01
NO148455C (no) 1983-10-12
HU182497B (en) 1984-01-30
DK152732C (da) 1988-10-03
LU79363A1 (de) 1979-05-25
PT67865B (en) 1980-04-07
FR2386544B1 (sv) 1980-07-25
NO148455B (no) 1983-07-04
IT7821967A0 (it) 1978-04-04
FI63408B (fi) 1983-02-28
DE2813549A1 (de) 1978-10-05
IT1094314B (it) 1985-07-26
FI63408C (fi) 1983-06-10
JPS53124298A (en) 1978-10-30
SE7803743L (sv) 1978-10-05
FR2386544A1 (fr) 1978-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE436748B (sv) Forfarande for framstellning av diazepinderivat
CA1067491A (en) Diazepine derivatives
CH632511A5 (de) Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten.
HU182662B (en) Process for producing pyrimido-2-benzodiazepine derivatives
Ning et al. Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. 76. Reactions of some di-4-morpholinylphosphinyloxy imines
Potts et al. Reactions of (chlorocarbonyl) phenylketene. Formation of ring-fused 4H-1, 3-thiazinium betaines from heterocyclic thiones
Pilli et al. Reaction of N-(p-tolylsulfonyl) diphenylcyclopropenimine with pyridinium and isoquinolinium ylides
US4116956A (en) Benzodiazepine derivatives
US4464300A (en) Triazolo benzazepines
Nsira et al. Chemoselectivity of the 1, 3-dipolar cycloaddition of some diazoalkanes with 1, 5-benzodiazepine derivatives
HU189631B (en) Process for preparing imidazodiazepine derivatives
US4075221A (en) Process for preparing triazolobenzodiazepines
CA1327572C (en) Imidazodiazepine derivatives
NATSUGARI et al. Heterocycles. XII. Synthesis of 2-Amino-5-phenyl-1, 4-benzodiazepine 1-Oxides and 2-Amino-6-phenyl-1, 5-benzodiazocine 1-Oxides and Their Reactions with Acylating Agents
Kobayashi Pyrimidine-Fused 1, 4-Benzodiazepines. Reaction of 1, 4-Benzodiazepines with Formamide–POCl 3
Potts et al. Nonclassical heteropentalenes containing the selenodiazole, thiatriazole and selenotriazole ring systems
US3838116A (en) Process for preparing 1,4-benzodiazepines
CA1055491A (en) Process for the manufacture of benzodiazepine derivatives
KR800001104B1 (ko) 디아제핀 유도체의 제조방법
CA1151645A (en) 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)- (1,5)diazepine-1h,4h-5,7-diones and medicaments containing same
US3886144A (en) Oxazolo(and oxazino)(3,2-d)pyrazolo-(3,4-f)(1,4)diazepin-5(6H)-one compounds
US4427589A (en) Pyrimido[4,5-d][2]benzazepines
FI67849B (fi) Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 3-staellning osubstituerade imidatzo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar samt motsvarande 3-karboxamider saosom mellanprodukt anvaendbar foerening
KR790000940B1 (ko) 벤조디아제핀 유도체의 제조방법
AT395155B (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7803743-9

Effective date: 19900411

Format of ref document f/p: F