DK152732B - Fremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepinderivater - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK152732B
DK152732B DK147378AA DK147378A DK152732B DK 152732 B DK152732 B DK 152732B DK 147378A A DK147378A A DK 147378AA DK 147378 A DK147378 A DK 147378A DK 152732 B DK152732 B DK 152732B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
phenyl
chloro
process according
hydrogen
Prior art date
Application number
DK147378AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK147378A (da
DK152732C (da
Inventor
Armin Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK147378A publication Critical patent/DK147378A/da
Publication of DK152732B publication Critical patent/DK152732B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152732C publication Critical patent/DK152732C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L29/00—Semiconductor devices specially adapted for rectifying, amplifying, oscillating or switching and having potential barriers; Capacitors or resistors having potential barriers, e.g. a PN-junction depletion layer or carrier concentration layer; Details of semiconductor bodies or of electrodes thereof ; Multistep manufacturing processes therefor
    • H01L29/66—Types of semiconductor device ; Multistep manufacturing processes therefor
    • H01L29/68—Types of semiconductor device ; Multistep manufacturing processes therefor controllable by only the electric current supplied, or only the electric potential applied, to an electrode which does not carry the current to be rectified, amplified or switched
    • H01L29/76—Unipolar devices, e.g. field effect transistors
    • H01L29/772—Field effect transistors
    • H01L29/78—Field effect transistors with field effect produced by an insulated gate
    • H01L29/7801—DMOS transistors, i.e. MISFETs with a channel accommodating body or base region adjoining a drain drift region
    • H01L29/7802—Vertical DMOS transistors, i.e. VDMOS transistors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

' DK 152732 B
o
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af kendte imidazodia-zepinderivater med den almene formel 5 j^\^0OORk arv** 10 ^^ 1 hvilken betyder gruppen
r u T
a . *> c J
/ A betyder gruppen -C=N 20 ^3 , R 0 n ' R betyder hydrogen, halogen, nitro, cyan©, trifluorme-thyl, C^-Cy-alkyl eller C^-Cy-alkanoyl, R1 betyder hydrogen, chlor, brom eller iod, R2 betyder hydrogen 25 3 eller C^-C^-alkyl, R betyder phenyl, mono-substitueret phenyl, di-substitueret phenyl, pyridyl eller mono--substitueret pyridyl, R^ betyder C^-Cy-alkyl, og n betyder tallet 0 eller 1.
I de danske patentansøgninger nr. 4041/75 og nr.
30 1011/76 beskrives der forskellige fremgangsmader til fremstilling af imidazodiazepinderivater med den ovenfor angivne formel (I), idet man ved disse fremgangsmåder ligeledes går ud fra tilsvarende forbindelser med den i det følgende angivne formel (II). Ved disse 35 kendte fremgangsmåder kræves der imidlertid fra tre til seks reaktionstrin til fremstilling af de ønskede
2 DK 152732B
O
imidazodiazepinderivater. I modsætning hertil kan udgangsmaterialet med den i det følgende angivne formel (II) ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omdannes til det ønskede slutprodukt i ét enkelt trin, hvorfor man 5 ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan opnå væsentligt højere udbytter end ved anvendelse af de kendte flertrinsfremgangsmåder.
Det her anvendte udtryk "C^-C^-alkyl" henviser til ligekædede og forgrenede alkylgrupper med 1-7, 10 fortrinsvis 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl og butyl..
Udtrykket "C^-C^-alkanoyl" betyder acylgruppen af en alkancarboxylsyre med 1-7, fortrinsvis 1-4 carbonatomer, f.eks. acetyl, propionyl og butyryl, dvs.
6 6 15 grupper med formlen R -C-, hvori R betyder hydrogen ir o eller alkyl med 1-6 carbonatomer. Udtrykket "C^-C^-alka-noyl" kan også betyde en beskyttet ketongruppe, f.eks. en acetal- eller ketalgruppe med 2-7 carbonatomer, 20 dvs. en gruppe med formlen ό g i hvilken R har den ovenfor angivne betydning. Ketal-eller aldehydbeskyttelsesgruppen anvendes for at forhindre en omdannelse af den tilstedeværende keton 30 eller aldehydet ved oxidations-, reduktions- og kondensationsreaktioner .
Udtrykket "halogen" betegner de fire halogener chlor, brom, fluor og iod.
Phenylgruppen R3 kan være monosubstitueret eller 35 di-substitueret i 2,3-, 2,5- eller fortrinsvis 2,6-stil-lingen. Egnede mono-substituenter er halogen og nitro 3
DK 152732B
o og befinder sig fortrinsvis i phenylgruppens 2-stil-ling. Egnede di-substituenter er 2,6- eller 2,5-diha-logen og 2,6- eller 2,5-halogen-nitro. Når der er tale om mono-substitueret pyridyl, er halogen og nitro eg-5 nede substituenter og befinder sig fortrinsvis i 2-stil-lingen.
Ved en foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse fremstilles der forbindelser med formlen I, i hvilken 10 GC betyder gruppen , og
15 A, R, R^, R^ og R^ har den ovenfor angivne betydning. I
henhold til en foretrukken udførelsesform fremstilles der forbindelser med formlen I, i hvilken 20 3C betyder gruppen , hvori R betyder halogen, A har den ovenfor angivne betydning, R betyder hydrogen, og R har den ovenfor angivne betydning. Ved en yderligere foretrukken udførelsesform fremstilles der forbindelser med formlen I, hvori 25
GC betyder gruppen , hvori R
30 betyder halogen, A har den ovenfor angivne betydning, ? 4 R betyder hydrogen, og R betyder ethyl. Mest foretrukket er fremstillingen af følgende forbindelser: 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl5-4H-imidazo[1,5-a][1,4]ben-zodiazepin-3-carboxylsyre-ethylester? 35 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl}-4H-imidazo[l,5-a][1,4]ben- zodiazepin-3-carboxylsyre-ethylester.
4 DK 152732 B
O
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel
V
5 X—-v M-(
Cii- x r2 10 i hvilken a , A og har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder en egnet fraspaltelig gruppe, f.eks. N-nitrosomethylamino, bis-(morpholino)-phosphir nyloxy eller bis-(alkoxy)-phosphinyloxy, omsættes med et isocyanoacretat med den almene formel 15
C==EE=N-CH2-COOR4 III
i hvilken R4 har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af en base, der er tilstrækkelig basisk til, at anionen af isocyanoacetatet dannes.
20 Forbindelserne med formlen I fremstilles ved, at de tilsvarende forbindelser med formlen II omsættes i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, hexamethylphosphorsyretriamid, dimethylsulfoxid eller tetrahydrofuran, eller i et hvilket som helst andet 25 egnet organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base, der er tilstrækkelig basisk til, at anionen af isocyanoacetatet dannes. Alt hvad der kræves af det organiske opløsningsmiddel i det ovennævnte trin er, at udgangsmaterialerne er opløselige deri, og at opløsningsmidlet 30 ikke griber ind i reaktionen. Reaktionstemperaturen ligger mellem ca. -40°C og omkring stuetemperatur, fortrinsvis mellem ca. 0°C og stuetemperatur.
Baser, der er tilstrækkeligt stærke til, at anionen af isocyanoacetatet dannes, er alkalimetalalkoxider, 35 f.eks. kalium-tert.- butoxid eller natriummethoxid, 5
O
DK 152732 B
alkalimetalhydrider, f.eks. natriumhydrid, og alkali-metal amider, f.eks. lithiumamid eller lithiumdiiso-propylamid.
Udgangsmaterialerne med formlen II er kendte 5 forbindelser, og deres fremstillingsmetoder er angivet nedenfor.
Således er såvel forbindelser med formlen II, hvori A betyder gruppen 10 NO 0 7 ^ , og y betyder -NCH3 eller -OP (N\ R3 TO! n som deres fremstillingsmetoder kendte, f.eks. fra belgisk 15 patent nr. 833.248, meddelt den 10. marts 1976.
Der kan også anvendes andre fraspaltelige grupper end de tre ovennævnte, f.eks. chlor. Forbindelser med formlen II, hvori Y betyder chlor, er foruden metoderne til deres fremstilling beskrevet i tysk offent-20 liggørelsesskrift 2.404.736, der er bekendtgjort den 14. august 1975.
Forbindelser med formlen II, hvori Y betyder O
11 5 -OP (OR ) 2’ fremstilles ved, at de tilsvarende diazepin-2-25 -oner først omsættes med en base, der er tilstrækkelig stærk til at danne anionen af lactamen, og derefter med et dialkylchlorphosphat i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, hexamethylphosphorsyre-triamid, dimethylsulfoxid eller tetrahydrofuran, eller 30 et hvilket som helst andet egnet organisk opløsningsmiddel. Alt hvad der kræves af det organiske opløsningsmiddel i det ovennævnte trin (ligesom i hvert af de efterfølgende trin) er, at udgangsmaterialerne er opløselige deri, og at opløsningsmidlet ikke griber ind i 35 reaktionen. Reaktionstemperaturen ligger mellem ca.
-40°C og stuetemperatur, idet ca. 0°C er den foretrukne temperatur. Forbindelserne med formlen II, hvori Y
6
DK 152732B
° »5 betyder -OP(OR )2 r behøver ikke ubetinget at isoleres fra reaktionsblandingen inden omsætningen med iso-cyanoacetatet med formlen III. Den nye fremgangsmåde kan gennemføres in situ, idet der kan anvendes samme 5 opløsningsmidler som ved den foregående omsætning.
Der kan også anvendes den samme eller en anden base.
Når R i formel I betyder C^-C^-alkyl, opstår der optisk isomeri, og fremstillingen af sådanne optiske antipoder og racemater falder ligeledes inden 10 for opfindelsens område.
Slutprodukterne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, dvs. forbindelserne med formlen I, har farmakologiske egenskaber og kan anvendes som muskelrelaxerende, sedative, anxiolytiske og antikonvul-15 sive midler. Forbindelserne kan også anvendes som mel lemprodukter ved fremstillingen af andre imidazodiaze-pinderivater med de ovennævnte egenskaber.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
20
Eksempel 1 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]ben-zodiazepin-3-carboxylsyre-ethylester
En blanding af 1,41 g (0,0125 mol) ethylisocya-25 noacetat, 1,4 g (0,0125 mol) kalium-tert.butoxid og 125 ml tetrahydrofuran omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 5,23 g (0,01 mol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis-(morpholino)-phosphinyl-oxy]-3H-1,4-benzodiazepin fortsættes omrøringen i en 30 halv time. Reaktionsblandingen gøres derefter sur med iseddike, fortyndes med 250 ml vand og ekstraheres med tre portioner å 100 ml methylenchlorid. Methylen-chloridekstrakterne vaskes med mættet natriumbicarbo-natopløsning, tørres og inddampes. Den krystallinske qc remanens opsamles og vaskes med ether, hvorved der fås et produkt med smeltepunktet 215-220°C. Til analyse 7
DK 152732B
O
omkrystalliseres materialet fra en blanding af methylen-chlorid og ethylacetat, hvorved der fås et produkt .med et smeltepunkt på 225-228°C. Udbyttet andraget 90%.
C20H15C12N3°2: 5 Beregnet far C=60.,02%; H=3,78%; N=10,5Q%.
Fundet: 0=50,97%; H=3,77%; N=10,31%.
Eksempel 2 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl1-4E-amidazo[1,5-aj[1,4]ben-10 zodiazepin-3-carboxylsyre-ethylester 1,4 g(0,0125 mol) kalium-tert.butoxid sættes til en opløsning af 1,4 g (0,0125 mol) ethylisocyanoace-tat i 125 ml tør tetrahydrofuran. Efter 1Q minutters omrøring under argon tilsættes der 5,07 g (0,01 mol) 15 7-chlor-2-[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]-5-(2-fluorphe nyl) -3H-1,4-benzodiazepin, og omrøringen fortsættes i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen gøres derefter sur med iseddike, fortyndes med vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstakterne vaskes 20 med mættet natriumbicarbonatopløsning, tørres og ind dampes. Ved krystallisation af remanensen fra ether fås der krystaller, som til analyse omkrystalliseres fra en blanding af. methylenchlorid, ether og haxan, hvorved der fås et produkt med smeltepunktet 195-196°C. Udbyttet 25 andrager 78%.
C20H15C1PN3°2:
Beregnet for: C=62,59%; H.=3,94%; N=10,95%.
Fundet: C=62,59%; H=3,73%; N=ll,01%.
30 Eksempel 3 6- (2-Ch.lorphenyl) -8-nitro-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] ben-zodiazepin-3-carboxylsyre-ethylester 21,2 g (0,04 mol) 5-(2-chlorphenyl)-2-[his-(morpho-lino)-phosphinyloxy]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin sæt-35 tes til en blanding af 5,6 g (0,05 mol), kalium-tert.butoxid, 5,6 g (0,05 mol) ethylisocyanoacetat og 500 ml tør
O
DK 152732 B
8 tetrahydrofuran. Efter 30 minutters omrøring under argon ved stuetemperatur gøres reaktionsblandingen sur med eddikesyre, hvorefter den fortyndes med vand og ekstra-heres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med 5 mættet natriumbicarbonatopløsning, tørres og inddampes.
Ved krystallisation af remanensen fra ethylacetat fås der et gulligt produkt, der omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethanol, hvorved der fås hvidlige krystaller med smeltepunktet 25Q-252°C. Ud-10 byttet andrager 62%.
C20H15C1N4°4··
Beregnet for: C=58,47%; H=3,€8%; N=13r63%.
Fundet: C=58,69%j H=3,56%; N=13,72%.
15 Eksempel 4 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][l,43benzodiazepin-5--oxid-3-carboxylsyre-ethylester 1,40 g (0,0125 mol) kalium-tert.butoxid sættes under omrøring til en opløsning af 1,41 g (0,0125 mol) 20 ethylisocyanoacetat i 125 ml tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære . Efter 10 minutters omrøring tilsættes der 3,28 g (0,01 mol) 7-chlor-2-(N-nitrosomethylamino)--5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid. Derefter omrøres reaktionsblandingen yderligere i 30 minutter. Reaktions-25 blandingen gøres derpå sur med iseddike og fortyndes med 300 ml vand. De udfældede krystaller fraskilles ved filtrering og vaskes med vand. Ved omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og ethylacetat fås der farveløse prismer med smeltepunktet 292-294°C. Udbyttet 30 andrager 73,5%.
Eksempel 5 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a3[l,4]benzo-diazepin-3-carboxylsyre-ethylester 35 l,29g(0,0115 mol) kalium-tert.butoxid sættes under omrøring til en opløsning af 2,88 g (0,01 mol) 9
DK 152732B
O
7-chlor-l,3-dihydro-5-(2~fluorphenyl)-2H-1,4-benzodia-zepin-2-on i 50 ml tetrahydrofuran, som i forvejen afkøles i et isbad under nitrogenatmosfære. Efter 5 minutters omrøring tilsættes der 2,59 g (0,015 mol) 5 diethylchlorphosphat. Efter yderligere 5 minutters omrøring tilsættes der en blanding af 2,26 g (0,02 mol) ethylisocyanoacetat i 50 ml tetrahydrofuran, idet blandingen i forvejen behandles med 2,24 g (0,02 mol) kalium-tert.butoxid. Efter 5 minutters forløb fjernes to isbadet, og omrøringen fortsættes i 15 minutter. Reaktionsblandingen gøres sur med 2 ml iseddike, fortyndes med 200 ml mættet natriumbicarbonatopløsning og ekstra-heres med 2 x 125 ml toluen. Ekstrakterne tørres og inddampes, og remanensen krystalliseres fra ether, 15 hvorved der fås et produkt med smeltepunktet 195-197°C.
Til analyse omkrystalliseres materialet fra en blanding af methylenchlorid, ether og hexan, hvorved der fås farveløse krystaller med smeltepunktet 195-196°C. Udbyttet andrager 61%.
20 C20H15C1EH3O2!
Beregnet for: C=62,59%? H=3,94%; N=10,95%.
Fundet: C=62,59%? H=3,73%; N=ll,01%.
Eksempel 6 25 8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiaze- pin-3-carboxylsyre-ethylester
En opløsning af 15,8 g (0,05 mol) 7-brom-l,3--dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 300 ml tør tetrahydrofuran afkøles under omrøring til 30 10°C under argonatmosfære. Derefter tilsættes der 6,3 g (0,056 mol) kalium-tert.butoxid, og omrøringen fortsættes i 10 minutter. Efter tilsætning af 14 ml diethyl-chlorphosphat omrøres blandingen i yderligere 20 minutter. En i forvejen fremstillet blanding af 11,3 g 35 ethylisocyanoacetat, 11,3 g kalium-tert.butoxid og 1 ml tetrahydrofuran hældes derpå i reaktionsblandingen.
O
1Q DK 152732B
Isvandbadet fjernes, og omrøringen fortsættes ved stuetemperatur i 20 minutter. Efter syrning med eddikesyre fortyndes reaktionsblandingen med 300 ml mættet natriumbicarbonatopløsning og ekstraileres med 500 ml 5 toluen. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ether fås slutproduktet, som til analyse omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethanol og derpå endnu en gang fra ethanol, hvorved 10 der fås et produkt med smeltepunktet 224-225°C. Udbyttet andrager 55%.
^19^15®r^4^2:
Beregnet for: C=55,49%f H=3,68%; N=13,62%.
Fundet; C=55,38%; H=3,72%? N=13,63%.
15
Eksempel 7 8-Iod-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-diazepin-3-carboxylsyre-ethylester
En omrørt opløsning af 3,8 g (0,01 mol) 7-iod-l,3-20 -dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 50 ml dimethylformamid afkøles i et isbad under nitrogenatmosfære. Der tilsættes 1,29 g (0,0115 mol) kalium-tert.butoxid, og efter 5 minutters omrøring tilsættes der yderligere 2,59 g (0,015 mol) diethylchlor-25 phosphat. Efter 5 minutters omrøring tilsættes der en blanding af 2,26 g (0,02 mol) ethylisocyanoacetat i 50 ml dimethylformamid, som i forvejen behandles med 2,24 g (0,02 mol) kalium-tert.butoxid. Efter 5 minutters forløb fjernes isbadet, og omrøringen fortsættes i 3 30 timer. Reaktionsblandingen gøres derefter sur med 2 ml iseddike, fortyndes med 200 ml mættet natriumbicarbo-natopløsning og ekstraheres med to portioner S 125 ml toluen. Ekstrakterne tørres og inddampes, og remanensen krystalliseres fra ethylacetat. Til analyse chromatogra-35 feres råproduktet over silicagel under anvendelse af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i forholdet
n DK 152732 B
O
1:1 (V/V) som elueringsmiddel og krystalliseres derpå fra en blanding af ethylacetat og hexan, hvorved der fås et rent produkt med smeltepunktet 200-202°C.
C20H15FIN3°2: 5 Beregnet fo'r: C=50,54%; H=3,18%; N-8,84%.
Fundet: 050,73%; H=3,19%; N=8,62%.
Eksempel 8 8-Nitro-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-10 diazepin-3-carboxylsyre-ethylester
En omrørt opløsning af 2,99 g (0,01 mol) 7-nitro--1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 50 ml tetrahydrofuran afkøles i et isbad under nitrogenatmosfære. Der tilsættes 1,29 g (0,0115 mol) kalium-15 -tert.butoxid, og efter 5 minutters omrøring tilsættes der yderligere 2,59 g (0,015 mol) diethylchlorphosphat.
Efter yderligere 5 minutters omrøring tilsættes der en blanding af 2,26 g (0,02 mol) ethylisocyanoacetat i 50 ml tetrahydrofuran, som i forvejen behandles med 2,24 g 20 (0,02 mol) kalium-tert.butoxid. Efter 5 minutters .for løb fjernes isbadet, og reaktionsblandingen..omrøres i yderligere 1 time. Reaktionsblandingen gøres derefter sur med 2 ml iseddike, fortyndes med 200 ml mættet natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres med to por-25 tioner å 125 ml toluen. Ekstrakterne tørres, inddampes og krystalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås et produkt med smeltepunktet 228-231°C. Til analyse chroma-tograferes materialet over en kolonne på 60 g silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og 30 methylenchlorid i forholdet 1:1 (V/V) som elueringsmiddel og omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og ether, hvorved der fås farveløse krystaller med smeltepunktet 229-232°C.
„ C20H15N4°4:
Beregnet for: C=60,91%; H=3,83%; N=14,21%.
Fundet: C=61,14%; H=3,85%; N=14,30%.

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af imidazodia-zepinderivater med den almene formel \J C z I \—·R2 I 1° ---•A-' i hvilken. o: betyder gruppen 1S /*Ύ R l li r1—4 jl »i—<rif eller ' i a b c 20 A betyder gruppen -C=N lo -j E i0)n R betyder hydrogen, halogen, nitro, cyano, trifluormethyl, 25 1 C^-Cy-alkyl eller C^-C^-alkanoyl, R betyder hydrogen, chlor, brom eller iod, R2 betyder hydrogen eller C^-C^- -alkyl, R3 betyder phenyl, mono-substitueret phenyl, di-substitueret phenyl, pyridyl eller mono-substitueret pyridyl, R4 betyder C,-C7-alkyl, og n betyder tallet 0
30 X / eller 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel Y 35. il \ o TT ( 2 I >—R2 i ^ O i3 DK 152732 B i hvilken d , A og R2 har den ovenfor angivne he-tydning, og Y betyder en egnet fraspaltelig gruppe, f.eks. N-nitrosomethylamino, bis-(morpholino)„-phosphi-nyloxy eller bis-(alkoxyl-phosphinyloxy, omsættes med 5 et isocyanoacetat 'med den almene formel C=== N-CH^-COOR4 III 4 i hvilken R har den ovenfor angivne betydning, i nær-10 værelse af en base, der er tilstrækkelig basisk til, at anionen af isocyanoacetatet dannes.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at · @c betyder gruppen » °§ betyder gruppen C=N, 2 3 4 A, R, R , R og R har den i krav 1 angivne betydning.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendete g- 3 net ved, at R betyder halogen, R betyder halogenphe-20 nyl, R^ betyder hydrogen, og R4 har den i krav 1 angivne betydning.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendete g- 3 net ved, at R sidder i molekylets 8-stilling, R betyder 2-halogenphenyl, og R^ betyder ethyl.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendeteg net ved, at der fremstilles 8-chlor-6-(2-chlorphenyl)--4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carboxylsyre--ethylester.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendete g-30 net ved, at der fremstilles 8-chlor-6-(2—fluorphenyl)- -4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carboxylsyre--ethylester.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at den anvendte 35 base er et alkalimetalalkoxid, et alkalimetalhydrid eller et alkalimetalamid.
DK147378A 1977-04-04 1978-04-03 Fremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepinderivater DK152732C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78418777 1977-04-04
US05/784,187 US4118386A (en) 1977-04-04 1977-04-04 Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK147378A DK147378A (da) 1978-10-05
DK152732B true DK152732B (da) 1988-05-02
DK152732C DK152732C (da) 1988-10-03

Family

ID=25131618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK147378A DK152732C (da) 1977-04-04 1978-04-03 Fremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepinderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4118386A (da)
JP (1) JPS53124298A (da)
AT (1) AT367055B (da)
BE (1) BE865653A (da)
CA (1) CA1090333A (da)
CH (1) CH633799A5 (da)
DE (1) DE2813549A1 (da)
DK (1) DK152732C (da)
ES (1) ES468501A1 (da)
FI (1) FI63408C (da)
FR (1) FR2386544A1 (da)
GB (1) GB1553189A (da)
GR (1) GR74031B (da)
HU (1) HU182497B (da)
IT (1) IT1094314B (da)
LU (1) LU79363A1 (da)
NL (1) NL7803585A (da)
NO (1) NO148455C (da)
PT (1) PT67865B (da)
SE (1) SE436748B (da)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4280957A (en) * 1974-09-11 1981-07-28 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazodiazepines and processes therefor
US4226771A (en) * 1979-07-25 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives
CA1143728A (en) * 1979-10-04 1983-03-29 Max Gerecke Imidazodiazepine derivatives
US4238610A (en) * 1979-12-20 1980-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines
CA1184175A (en) * 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1174673A (en) * 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1185602A (en) * 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
US4352817A (en) * 1981-02-27 1982-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo-diazepines and their use
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5317018A (en) * 1992-06-09 1994-05-31 Armin Walser Benzodiazepines and compositions for treating anxiety and panic disorders, and idiopathic and psychomotor epilepsy
US5670640A (en) * 1996-02-02 1997-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of imidazodiazepine derivatives
GB2328940B (en) * 1997-09-05 1999-12-08 Dong Kook Pharm Co Ltd A process for preparing benzodiazepine derivatives
EP1753766A1 (en) 2004-05-25 2007-02-21 Pfizer Products Inc. Tetraazabenzo(e)azulene derivatives and analogs thereof
WO2009035997A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK401575A (da) * 1974-09-09 1976-03-10 Du Pont Cis-decahydroisoquinolin-analgetika og fremgangsmade til deres fremstilling
DK101176A (da) * 1975-08-07 1977-02-08 Hoffmann La Roche Imidazo(1,5-a)(1,4)diazepin-forbindelser og syreadditionssalte deraf, deres fremstilling og anvendelser

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2984666A (en) * 1958-06-18 1961-05-16 Rohm & Haas Condensed heterocyclic nitriles
BE787251A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines et leur preparation
DE2318673A1 (de) * 1973-04-13 1974-11-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine
US3920687A (en) * 1974-09-09 1975-11-18 American Home Prod 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
AU509371B2 (en) * 1975-08-07 1980-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazepine Derivatives
BE839365R (fr) * 1976-03-09 1976-09-09 Derives de diazepine
US4080323A (en) * 1977-03-07 1978-03-21 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo [1,5-a][1,5] benzodiazepines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK401575A (da) * 1974-09-09 1976-03-10 Du Pont Cis-decahydroisoquinolin-analgetika og fremgangsmade til deres fremstilling
DK101176A (da) * 1975-08-07 1977-02-08 Hoffmann La Roche Imidazo(1,5-a)(1,4)diazepin-forbindelser og syreadditionssalte deraf, deres fremstilling og anvendelser

Also Published As

Publication number Publication date
AT367055B (de) 1982-05-25
FR2386544B1 (da) 1980-07-25
DK147378A (da) 1978-10-05
DK152732C (da) 1988-10-03
SE436748B (sv) 1985-01-21
LU79363A1 (de) 1979-05-25
DE2813549A1 (de) 1978-10-05
NO781168L (no) 1978-10-05
GR74031B (da) 1984-06-06
FI63408C (fi) 1983-06-10
IT7821967A0 (it) 1978-04-04
FI781010A (fi) 1978-10-05
CH633799A5 (de) 1982-12-31
JPS53124298A (en) 1978-10-30
BE865653A (fr) 1978-10-04
JPS6365673B2 (da) 1988-12-16
GB1553189A (en) 1979-09-19
NO148455B (no) 1983-07-04
SE7803743L (sv) 1978-10-05
ES468501A1 (es) 1978-11-16
PT67865B (en) 1980-04-07
NL7803585A (nl) 1978-10-06
FR2386544A1 (fr) 1978-11-03
CA1090333A (en) 1980-11-25
NO148455C (no) 1983-10-12
PT67865A (en) 1978-05-01
HU182497B (en) 1984-01-30
ATA232978A (de) 1981-10-15
FI63408B (fi) 1983-02-28
US4118386A (en) 1978-10-03
IT1094314B (it) 1985-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK152732B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepinderivater
SE433080B (sv) Mellanprodukt for framstellning av imidazo /1,5-a/ /1,4/ diazepinderivat
DK160762B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl- eller 2-pyridyl-pyrazolooe4,3-caaquinolin-3(1 og 5h)-on-forbindelser eller de 3-hydroxytautomere eller salte deraf
Hino et al. Agents Acting on the Central Nervous System.: Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-1-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-1-benzazepines and Related Compounds
Zumbrunn The first versatile synthesis of 1-alkyl-3-fluoro-1H-[1, 2, 4] triazoles
US4201712A (en) Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines
US4141902A (en) 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US4116956A (en) Benzodiazepine derivatives
US3513158A (en) Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates
Ogata et al. 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents
GB1594450A (en) 1,3-oxathiolane sulphoxides and their use in the preparation of 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives
US3879413A (en) Process for the production of 6-phenyl-4-H-s-triazolo {8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US4141895A (en) Hydroxyquinazolines and their use as intermediates for pharmaceutical agents
US4166185A (en) Imidazo[1,5-α][1,4]benzodiazepines
US3772305A (en) 3-amino-3-carbalkoxy-4-hydroxy-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US4000153A (en) Triazolobenzodiazepine intermediates
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
Kosinski et al. Reactions of Pyridine Analogues of Aza‐ortho‐xylylenes Generated from 1, 3‐Dialkylpyridosultams
US3492290A (en) Process for the preparation of 5-phenyl - 3h - 1,4 - benzodiazepines and novel intermediates
KR810000782B1 (ko) 디아제핀 유도체의 제조방법
US3993660A (en) 2-[3-(Phthalimidomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenones
SU419034A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА1Изобретение относитс к способу получени новых производных хиназолина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти нрименение в фармацевтической промышленности.Предлагаетс основанный на известной реакции алкилировани хиназолннов способ получени производных хиназолина общей формулы ICnH,n--R.Примером галоида в формуле I могут служить атомы хлора, брома, фтора и йода; Ci—С4-алкилов — метил, этил, н-пропил, изо- пропил, н-бутил, изобутил и т/?ет-бутил; 5 Ci—С4-алкоксильных групп — метокси-, эток- СИ-, н-пропокси-, изопронокси-, н-бутокси-, изо- бутокси- и грег-бутоксигруппы; Сз—Се-цикло- алкилов — циклопропил, циклобутил, цикло- пентил, циклогексил, метилциклопропил, ди- 10 метилциклопронил и т. п. группы. Когда СпН2п группа — алкилен с 1—3 атомами углерода, она может быть представлена такими группами, как метиленова , этиленова , 1-метилэти- ленова , 2-метилэтиленова и триметиленова .где D — группаСпособ получени соединений формулы 1 заключаетс в том, что 1-незамеш,енное производное хиназолина общей формулы П15Нг; , :- ;-О &#34;^ О .&#34;^ -&#39;.RI, R2 и Rs каждый — водород, галоид, нит- рогруппа, Ci—С4-алкил, Ci—Сгалкоксил, С\—С4-алкилтиогруП&#39;Па, Ci—С^алкилсульфо- группа, Ci—С4-алкилсульфинильна группа, грифторметил;R4 — Сз—Сб-циклоалг-&#39;ил;W — кислород или сера;п — О или целое число от 1 до 3.2025где RI, Ra, D и W имеют вышеуказанные зна- 30 чени .
SU430552A1 (ru) Способ получения производных бензодиазепина
DK155049B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af imidazobenzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK167281B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PBP Patent lapsed