DE2127812A1 - 7 Phenylpynmido eckige Klammer auf 1,2 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin l(5H)-one und deren Herstellung - Google Patents
7 Phenylpynmido eckige Klammer auf 1,2 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin l(5H)-one und deren HerstellungInfo
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Description
ALFRED HOCPPENER
DR. JUR. DIPL.-CHEM. H.-J. WOLFf
623 FRANKFURT AM MAiN-HOCHST
3. Juni 1971
Unsere Nr. 17154
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
7-Phenylpyrimido^ 1»2-a7^ 1,47benzodiazepin-l(5H)-one und
deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 7-Phenylpyrimido^ 1,2-a7/~1»ff7benzodiazepin-l(5H)-one
der Formel
IX
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in der R^ Wasserstoff, einen Alky !rest, eine Hydroxy- oder
Acetoxygruppe, R£, %» % 1^ B5 Wasserstoff, Halogen, Nitro-,
Cyan-, Trifluormethyl-, Sulfonamido- oder Aminogruppen,
niedriges Alkyl, -Alkoxy, -Alkylthio, -ilkylsulfinyl, -lÄlkylsulfonyl,
-Alkanoylaiuino oder -jfcialkylamino, R^ Wasserstoff,
einen niedrigen Alkylrest, Phenyl- oder Benzylrest und X Sauerstoff, Schwefel oder -NH darstellen, sowie deren pharmazeutisch
zulässige Säureadditionssalze. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
und entsprechender Zwischenprodukte«
Die Herstellung der neuen Verbindungen IX kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
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Schema A
N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
II
1 0"9 8 5 2 / 1 9 3
In den obigen Formeln bedeutet 1L· ' Wasserstoff oder einen
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen} R2» R3» R4 u110- R5
stellen Wasserstoff, Halogen, die Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Sulfonamido- oder Aminogruppe, einen Alkylrest,
Alkoxy-, Alkylthio-, Aly^lsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino-
oder Dialkylaminorest dar, in welchem die Kohlenstoffzahl
1 bis 3 pro Alkanrest beträgt. IL- ist in obigen Verbindungen
Wasserstoff, ein Alkylrest gemäß obiger Definition, ein Phenyl- oder Benzylrest.
Die Produkte der Formel IX, bei welchen R^ eine Hydroxy 1-
oder Acetoxygruppe ist, können aus den Verbindungen der Formel III, in welchen R^1 Wasserstoff ist, nach folgendem Schema B
hergestellt werden:
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Schema B
org.
Per satire
Per satire
IHa (R1'-H)
VI
/GH2R6
OAc
VIII
VII
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In Schema B besitzen R2, R3» %>
E5 1^ % die vorstehend angegebene
Bedeutung.
Die Verbindungen der Formeln VII und VIII können wie für Verbindung
III gezeigt, in die entsprechenden Thione und Imine überführt werden.
Das Verfahren gemäß Schema A umfaßt: die Behandlung eines 2-Amino-5-phenyl-3H-1,4—benzodiazepins
(I) mit Diketen oder einem alkylsubstituierten Diketen unter Bildung des entsprechenden N-Acetoacetyl-Zwischenprodukts
II, und Erhitzen dieser Verbindung zwecks Umwandlung zum entsprechenden 7-Phenylpyrimido^~1,2-a7
/"~1,4;7benzodiazepin-1(5H)-on (III). Wird die Herstellung eines
Thions IV angestrebt, so wird die Verbindung III mit Phosphorpentasulfid
umgesetzt, wobei man 7-Phenylpyrimido/~"i ,2-a7/~~11^7-benzodiazepin-1(5H)-thion
(IV) erhält, welches durch Behandlung mit einem ammoniakalischen niedrigen Alkanol das entsprechende
7-Phenylpyrimido^~1,2-a7^~%fS:7benzodiazepin-1(5H)-imin (V) liefert
O
Die Verbindungen der Formel IX, bei welchen R. eine Acetoxy-
oder Hydroxylgruppe ist (Schema B)t werden erhalten durch Behandlung
einer Verbindung der Formel III, in welcher R1^ Wasserstoff
ist, mit einer organischen Persäure unter Bildung des N-Oxyds VI. Dieses wird mit Acetanhydrid zum 5->CAcetoxy-7-phenylpyrimido-J/"~1,2-a7/~"i,fi:7-benzodiazepin-1^5H)-on
(VII) umgesetzt. Durch Hydrolyse wird das entsprechende 5-Hydroxy-analogon VIII erhalten.
Wie für die Verbindung III gezeigt, können auch aus den Verbindungen
VII und VIII die entsprechenden 1-Thione und 1-Imine hergestellt
werden·
Die Kohlenstoff kette in den Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulf inyl-,
Alkylsulfonyl- und Dialkylamino-substituenten besitzt gemäß einer
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bevorzugten Ausführungsform 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Alkanoylaminogruppen mit einem Alkanrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
sind die Formamido-, Acetamido- und Propionamidogruppe. Der Ausdruck Halogen bezeichnet die Elemente
Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die Verbindungen der Formeln III, IHa, IV, V, VII und VIII sind Untergruppen von Verbindungen der obigen allgemeinen
Formel IX, in welcher E- Wasserstoff, einen Alkylrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe,
Rp1 Rx» R^. und Sr Wasserstoff, Halogen, Nitro-, Cyan-,
Trifluormethyl-, SuIfonamido-, Amino-, Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino-
oder Dialkylaminoreete mit einem Kohlenstoffanteil mit 1 bis
Kohlenstoffatomen pro Alkanrest, Rg Wasserstoff, Alkyl gemäß
obiger Definition, Phenyl oder Benzyl und X Sauerstoff, Schwefel oder die Jminogruppe bedeuten.
Die neuen Verbindungen der Formel IX einschließlich ihrer Säureadditionssalze besitzen sedierende und muskelentspannende
Wirkung sowie Tranquilizer-Effekt bei Säugetieren und Vögeln.
Die erfindungsgemäß vorgesehenen Säureadditionssalze von
Verbindungen der Formel IX sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate,
Methansulfonate, Äthansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate
und dgl., die erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit der stöchiometrisch berechneten
Menge der pharmakologisch zulässigen Säure.
Sedierende und Tranquilizer-Wirkung von 9-Chlor-3-methyl-7-phenylP3rriaido£~1
»2**ä7Z~'1 »47benzodiazepin-1 (5H)-on wurden
durch folgende Tests an Mäusen nachgewiesen:
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Kamintest (Med.Exp. 4, 11 (1961) ): Die wirksame Dosis
für 5o% der Mäuse (EDc ) bei intraperitonealer Verabreichung
beträgt ο,32 mg pro kg. Der Test bestimmt die Fälligkeit der Mäuse, innerhalb von 3o Sekunden einen vertikalen Glaszylinder
rückwärts zu erklimmen und zu verlassen. Bei der effektiven Dosis waren 5o% der Mäuse dazu nicht in der Lage.
Schalentest; Mäuse in Petri-Schälen (1o cm Durchmesser, 5 cm
hoch, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern in sehr kurzer Zeit aus den Schalen, falls sie unbehandelt sindo
Verbleiben die Mäuse mehr als 3 Minuten in der Schale, so besteht Hinweis auf Tranquilizer-Wirkung. Die EDc0 entspricht
der Dosis der festverbindung, bei welcher 5o% der Mäuse in
der Schale verbleiben. Sie wurde für obige Verbindung bei intraperitonealer Verabreichung zu o,14 mg pro kg bestimmt.
Sockeltest i Di© unbehandelt en Mäuse '/erlassen den Sockel in
weniger als 1 Minute und klettern zurück auf den Boden des Käfigs. TranqiiiliÄisrte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf
dem Sockel. Die EDc0 bei Is'feaparitonealer Verabreichung
beträgt ο,32 ©g pro kg.
Hikotin-JUitagonigmiiss Gruppen von jeweils 6 Mäusen wird die
Testverb induing 9-Chlor-3-iaethy l-^-phenylpyrimido^i »2-a7-/*~1,47benzoaiasepin-1(5H)-on
injiziert« 3o Minuten später
wird diesen Mäitsen sowie unbehandelten Yergleichstieren
Nikotinsalicylat in einer Meng® von 2 mg pro kg injiziei^t.
Die Vergleichs tiere zeigen Überstimulierung, d.h. (1) sich steigernde Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Muskelanfällen,
gefolgt von (3) dem Tod. Bei einer intraperitonealen Dosis von o,14 mg pro kg der Testverbindung wurden 5o% der Mäuse
gegen (2) und (3) geschützt
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Antagonismus gegen Strychnin (als Sulfat): Die wirksame
Dosis EDc0 von 9-Chlor-3-methyl-7-phenylpyrimido/~"i,2-a7-
^~~1 ,47benzodiapezin-1(5H)-on beträgt oral bei Mäusen 1,8 mg
pro kg. Der Test besteht darin, daß man an Gruppen von 6 Mäusen die Testverbindung oral verabreicht, worauf 3o Minuten
später 3 mg pro kg Strychninsulfat intraperitoneal gegeben
werden. Die Anzahl der Überlebenden nach 4 Stunden beweist die Aktivität der Verbindung als Muskelspanner und Krampflöser.
Eine Dosis von 3 mg pro kg Strychninsulfat ist bekanntlich für Mäuse, d.h. für die Vergleichstiere tödlich.
Für die Verbindung 9-Chlor-3-methyl-7-(o-chlorphenyl)-pyrimido-/~1,2-a7l/~"i
,47"-benzodiazepin-1(5H)-on wurden folgende
ED--Werte gefunden:
Tests Kamin Schale Sockel
(mg/kg) o,23 o,23 o,2o
Tests Nikotin (2) Nikotin (3) Strychnin
ED50 (mg/kg) ο,018 o,o23 o,78
Nikotin (2) » Antagonismus gegen durch Nikotin verursachte
tonische Muskelanfälle. Nikotin (3) * Schutz vor tödlicher Nikotinwirkung.
Für die obigen Verbindungen vorgesehene pharmazeutische Zubereitungen
umfassen Formulierungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, z.B. Tabletten, Pulverpäckchen,
Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougies und dgl.
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- 1ο -
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Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger wie Kohlehydrate
(Laktose), Proteine, Lipoide, Calciumphosphat, Maisstärke,
Stearinsäure, Methylcellulose und dgl. können sowohl als Trägerstoffe wie auch für Umhüllungszwecke verwendet werden.
Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen können Öle wie Kokosnußöl, Sesamöl, Sonnenblumenöl, Baumwollsamenöl,
Erdnußöl und dgl. eingesetzt werden. Auch Süßstoffe, Farb- und Aromastoffe können zugesetzt werden.
Kür Säugetiere und Vögel können Futt er gemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fisch, Fischmehl, Mehl und dgl.
hergestellt werden.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der* Formel IX in Dosen von o,o1 bis 2,ο mg pro kg in oralen oder injizierbaren
Formulierungen der obigen Art verwendet werden, um Spannungs- und Angstzustände bei Säugetieren oder Vögeln
zu erleichtern, wie sie beispielsweise beim Verfrachten von Tieren auftreten.
Auch andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden, beispielsweise mit Fluokieselsäure,
die sich als Mottenschutzmittel eignen, ferner mit Trichloressigsäure, die als Herbizide gegen Johnson-Gras,
Bermuda-Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz und Quecken verwendet werden können.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsverbindungen sind die 2-Amino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine (I). Diese Amine
der Formel I werden aus den bekannten 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H/~1,4;7-benzodiazepin-2-thionen
(Archer et al., J. Org. Chem. 29, 231 (1964) und U.S. Patentschrift 3 4-22 o91) durch
Behandlung mit Ammoniak in Methanol hergestellt. Einzelheiten dieser Umsetzung sind dem folgenden Präparat 1 und Beispiel 3
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zu entnehmen. Repräsentative 2-Aminoverbindungen der Formel I
sind z.B.:
2-Amino-5-phenyl-3H-1,4—benzodiaz epin,
2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1»4—benzodiazepin,
2-Amino-6-chlor-5-(m-bromphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-8-chlor-5--phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-7-brom-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 2-Amino-7-chlor-5-(3,4—dimetnylphenyl)-3H-1,4—benzodiazepin,
2-Amino-5-( 2-methyl-4-methoxyphenyl )-3H-1,4—benzodiazepin,
2-Amino-9-brom-5-pnenyl-3H-1,4—benzodiazepin,
2-Amino-7-metnyl-5-plieayl--3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-7-fluor-5.-plienyl-3H"-1,4—benzodiazepine
2-Amino-7-trifluormethyl-5-pnenyl-3H-1,4—benzodiazepin,
2-Amino-9-trifluormethyl-5-/~p-(propionylamino)-pnenyl7-3H-1,4—benzodiazepin,
2-Amino-7-cyan-5-phenyl-3H-1,4—benzodiazepin,
2-Amino-8-cyan-5~Z~p-( trif luormethyl)-pheny 17-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4—benzodiazepin,
2-Amino-6-äthylthio-5-( o-bromphenyl )-3H-1,4—benzodiazepin,
2-Amino-6,8-dichlor-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-8-propoxy-7-brom-5-2f"Bi-( äthylsulf inyl )-phenyl7-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-9-diisopropylamino-7-aethyl-5-Z~Bl~(ProP3rlsulf oayl) pheny3y-3H-1,4—benzodiazepin,
2-Amino-7-brom-5- ( o-f luorphenyl )-3H-1,4-benzodiaz epin,
2-Amino-3-methyl-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4—benzodiazepin,
2-Amino-7-jod-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-7-chlor-5-(2,6-dif luorphenyl )-3H-1,4—benzodiazepin,
2-Amino-7-trif luormethy l-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-3-aethyl-5-(p-f luorphenyl )-3H-1,4-benzodiazepin,
2-itmino-7-nit ro-5- ( o-d odpheny 1) -3H-1,4-benz odiaz epin,
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2~Amino-8-amino-5-(o-chlorphenyl)-5H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-7-brom-5-( o-bromphenyl )-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-7-methylsulfinyl-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-7-methyl-5-( o-chlorphenyl )-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-7-met hylthio-5-phenyl-3H-1,4-b enz odiaz epin,
2-Amino-7-cyan-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-3,6,8-trimethyl-5- ( o-chlorphenyl) -3H-1,4-b enz odiaz ep in,
2~Amino-9-propylsulfonyl-7-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiaz
epin,
2-Amino-7-trif luormethyl-5-(o-chlorphenyl )-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-7-dimethylamino-5-plienyl-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-7-f luor-5- ( o-chlorphenyl )-3H-1,4-benz odiaz epin,
2-Amino-7,8-dicyan-5-i/*"p-(inethylsulf onyl )-phenyl7-3H-1,4-b
enz odiaz epin,
2-Amino-6,9-dichlor-5-(p-isopropylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-6-methoxy-5-(2,4-diäthoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-9-sulfonamido-5-^""p~(trifluormethyl)-phenyl7-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-6,8-diäthyl-5-(m-äthylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-6-nitro-5-(o-cyanphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Amino-7,9-tis-(dipropylamino )-5-( o-nitrophenyl )-3H-1,4-benzodiazepint
2-Amino-9-acetylamino-5-(p-cyanphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
lind dgl.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das betreffende 2-Amino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin (I)
in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diketen oder
einem substituierten Diketen (4-Alkyliden-3-alkyl-2-oxetanon) umgesetzt· Für diese Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind
Tetrahydrofuran, Aceton, Diäthyläther, Dipropylather, Di-
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butyläther, Cyclohexan, Pentan, Hexan, Heptan, Gemische
davon und dgl. Die zur Eeaktion geeigneten 4—Alkyliden-3(Rg)·
2-oxetanone (Diketene) besitzen folgende Formel:
E6-CH
in welcher Eg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Benzylrest bedeutet. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 0 und 5o°C,
vorzugsweise zwischen 1o und 3o 0 in Tetrahydrofuran erfolgen.
Die Reaktionsteilnehmer, d.h. Benzodiazepin und Diketen, werden in etwa äquimolaren Mengen bis etwa 2oo% stöchiometrisch
berechnetem Überschuß von Diketen eingesetzt. Die Reaktionszeit bei Raumtemperatur beträgt zwischen 4 und 72
Stunden. Sobald die Reaktion beendet ist, was durch Dünnschichtenchromatographie
ermittelt werden kann,(z.B. mit SiIikagel-Methanol:
1:9) wird das N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt II in konventioneller Weise gewonnen, beispielsweise durch
Einengen der Lösung. Die Feststoffe werden dann nach Standardmethoden gereinigt, z.B. durch Kristallisieren, Chromatographieren,
Extraktion oder dgl.
Die Verbindung II wird durch Wärmeeinwirkung in die Verbindung III, ein 3-Alkyl-7-phenylpyrimido(/~1,2-&/£~Λ ,fjTbenzodiazepin-1(5H)-on,
überführt. Beispielsweise kann man sie auf den Schmelzpunkt erhitzen, wobei die Verbindung III gebildet
Vorzugsweise wird jedoch die Verbindung II in einem
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hochsiedenen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel 1 bis 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Geeignete Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel
sind Toluol, Xylole und Athylbenzol oder dgl. Die Verbindungen der Formel III werden in konventioneller
Weise gex^onnen, z.B. durch Einengen der Lösung, Chromatographieren (usw.). Die Umkristallisierung aus
Lösungsmitteln, z.B. Skellysolve B (Hexane), Heptan, Cyclohexan, Äthylacetat oder Gemischen davon ergibt die reine
Verbindung III.
Die Verbindungen der Formel III können in die entsprechenden 2-Alky 1-7-phenylpyrimido/T,2-a7i/T,47benzodiazepin-'l (5H)-thione
(IV) nach dem Verfahren von G.A. Archer et. al. (U.S. Patentschrift 3 422 o9i ) überführt werden, d.h. durch 1-bis
24—stündiges Erhitzen des Ketons in Pyridin mit Phosphorpentasulfid«
Die Thione IV werden in die entsprechenden 3-Alkyl-7-phenylpyr
imido/T, 2-a7/T ,4_7b enz odiaz epin-1 (5H)- imine (V) üb erführt,
indem man sie in ammoniakalisch-alkoholischer Lösung, gewöhnlich
in mit Ammoniak gesättigtem Methanol oder Äthanol, 1 bis 6 Stunden lang rührt.
Verbindungen der Formel IX mit einer 5-Hydroxylgruppe oder
einem^Äcyloxy-Substituenten werden aus Verbindungen der Formel f=H) hergestellt. Die betreffende Verbindung der
Formel IHa wird in der Kälte, bei -2o bis +2o°C, mit einer organischen Persäure behandelt. Gemäß einer bevorzugten
Ausführungsform der Erfindung wird die Persäure in einem
Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran
oder dgl» eingesetzt. Als Persäuren können Peressigsäure,
Perameisensäure, Perpropionsäure, Perbenzοesäure, m-Chlorperbenzoesäure,
Pertoluylsäure oder dgl. in äquimolaren Mengen
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bis zum 3- bis 4—fachen der äquimolaren Menge verwendet werden.
Die Reaktionszeit beträgt 2 bis 24 Stunden in einem Eisbad, dann 2 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das so erhältliche
3-Alkyl-7-phenylpyrimido^f 1,2-a7^~1 ,47benzodiazepin-1(5H)-on-6-oxyd
VI wird in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, z.B. durch Einengen des Gemische, Extraktion
und Eindampfen der Extrakte.
Das N-Oxyd VI wird dann mit Acetanhydrid, gewöhnlich in
einem Lösungsmittel wie Essigsäure, behandelt. Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen von 6o bis 12o°C, vorzugsweise
auf einem Dampfbad, durchgeführt. Das Produkt dieser Umsetzung, ein 5-Hydroxy-3-alkyl-7-phenylpyrimido/~1,2-a7^~"i ,4_7benzodiazepin-1(5H)-on-acetat
(VII) wird nach Standardverfahren, z.B. durch Einengen, Extraktion, Chromatographie und Kombination
dieser Vorgänge isoliert.
Die Verbindung mit freier Hydroxylgruppe, 5-Hydroxy-3-alkyl-7-phenylpyrimido£~"i
,2-a7^""*1,4_7benzodiazepin-1 (5H)-on (VIII),
wird durch basische Hydrolyse in konventioneller Weise erhalten, z.B. in Methanol, Äthanol oder dgl. in Gegenwart
einer Base wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat. Die Isolierung erfolgt in konventioneller
Weise, z.B. durch Einengen, Extraktion oder dgl.
Die Verbindungen der Formeln VII und VIII können in der in Verbindung mit den Verbindungen der Formel III beschriebenen
Weise in die entsprechenden Thione und Imine überführt werden.
Boporat 1
2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
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Eine Lösung von 2,87 g (io Millimol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1
t4-benzodiazepin-2-tliion in 5o ml mit Ammoniakgas
gesättigtem Methanol wird bei 24 bis 260C 2 1/2 Std.
lang gerührt. Während des Rührens tritt Kristallisation ein. Die Kristalle aus 2-Amino-7-chlor-5-plienyl-3H-1,4-benzodiazepin
werden abfiltriert und getrocknet, Ausbeute 1,55 6 (57,5%), Schmelzpunkt 236 bis 237°C.
Anal. Ber. für C15H12GlN5J Ci 66,79; H: 4t49; Cl: 13,15;
K: 15,57. gefunden: C: 66,97; Hs 4$53; Cl: 13,15;
E-. 15,4-9.
Nach der Arbeitsweise von Präparat 1 können andere ihione
unter Behandlung mit ammoniakalischea Methanol in die entsprechenden
2-Amino-5-phenyl-3H-1,4-bensodiazepine überführt werden.
Säparat 2
1 ,3-Dihydro-7-chlor-5-(2t6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
A. 4-Chlor-2-(2',6'-difluorbenzoyl)-acetanilid
Zu einer Lösung von 114 g (1,O Mol) m-Difluorbenzol in 800 ml
trockenen Tetrahydrofurans, auf -5o°C gekühlt und unter
Stickstoff atmosphäre gehalten, werden unter Rühren 32o ml einer Lösung von η-Butyl lithium in n-Heptan, die 1,o Mol
Butyllithium enthält, zugesetzt. Der Zusatz erfolgt innerhalb 5o Minuten, dann wird noch 2 Stunden lang bei -5o°0 gerührt.
Die kalte Lösung wird dann unter Rühren im Verlauf von 5o
Minuten zu einer Lösung von 187,8 g (o,97 Mol) ö-Chlor^-·
methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (J. Am. Chem. Soc. 7o, 2423
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(194-8) )in 14-OO ml Benzol und 1ooo ml Tetrahydrofuran bei
250G zugesetzt. Das Gemisch wird unter StickstoffatmoSphäre
2o Stunden lang gerührt, dann werden I000 ml 2n-Salzsäure
zugegeben. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und verworfen. Die organische Schicht wird filtriert, um suspendierte
Feststoffe zu entfernen, und das Filtrat wird mit kalter, verdünnter wässriger Natriumhydroxydlosung gewaschen. Man
erhält 3 Schichten, eine hellgefärbte wässrige Phase, eine dunkelbraune wässrige Phase und eine organische Phase. Die
organische Phase wird nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat eingeengt, wobei man Ιοί g eines halbfesten
Stoffs erhält, der sodann mit 21oo ml heißen Skellysolve B-Hexanen extrahiert wird. Beim Einengen des Extrakts erhält
man 39,9 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt I06 bis 1160C. Durch
Umkristallisieren aus Skellysolve B wird das gereinigte 4— 0hlor-2-(2*,6'-difluorbenzoyl)-acetanilid vom Schmelzpunkt
118 bis 12o°C erhalten.
| Anal. Ber. fur C1^H-10ClFpNO | 2: C: | 58,17; | H: | 3,24-; | Cl: | 11 | ,4-5; |
| F: | 12,27; | N: | 4,52 | ||||
| C: | 58,11; | H: | 3,38; | Cl: | 11 | ,53; | |
| F: | 12,24-; | N: | 4-,2o | ||||
| gefunden: | |||||||
B. 2-Amino-5-chlor-2',6'-difluorbenzophenon
Eine Suspension von 4-,2 g (o,o14- Mol) 4-Chlor~2-(2l ,e'-difluorbenzoyl)-acetanilid
in 35o ml konzentrierter Salzsäure und 35o ml Wasser wird auf dem Dampfbad unter Rühren in
Stickstoffatmosphäre erhitzt, bis völlige Lösung eingetreten
ist. Die Lösung wird abgekühlt und mit 5o%iger wässriger
Natriumhydroxydlosung basisch gestellt. Der resultierende Feststoff wird durch Extraktion mit Methylenchlorid gewonnen.
Der Extrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, der Bückstand wird aus Cyclo-
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hexan umkristallisiert, und man erhält auf diese Weise das 2-Amino-5-chlor-2' ,6' -dif luorbenz ophenon vom Schmelzpunkt
1o3 Ms 1o5°C.
Anal. Ber. für C15HgOlF2NGi Ci 58,33; H: 3,o1; Cl: 13,24;
Anal. Ber. für C15HgOlF2NGi Ci 58,33; H: 3,o1; Cl: 13,24;
F: 14,2o; N: 5,23.
gefunden: C: 58,33; H: 3,29; Cl: 13,31;
F: 14,87; H: 5,14.
C. 2-(2-Bromacetamido)-5-chlor-2',6*-difluorbenzophenon
Zu einer Lösung von 2,7 g (o,o1 Mol) 2-Amino-5-chlor-2' ,6'-dif
luorb enz ophenon in I00 ml Benzol, durch welche ein rascher Stickstoffstrom geleitet wird, werden 3,o3 g (o,o15 Mol)
Bromacetylbromid zugegeben. Kurz nach beendeter Zugabe bildet sich ein Niederschlag. Das Benzol wird abgedampft und der
feste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei
man 3,4 g 2-(2-Bromacetamido)-5-chlor-2*,6'-difluorbenzophenon
vom Schmelzpunkt 146 bis 147,5°C erhält. Anal. Ber. für C15H9BrClF2IiO2: C: 46,36; H: 2,33; Br: 2o,56;
Cl: 9,12; F: 9,78; N: 3,60. gefunden: C: 46,46; H: 2,48; Br: 2o,68;
Cl: 9,21; F: 9,4-9; N: 3,82.
D. 2-(2-Aminoacetamido)-5-chlor-2' ,6'-dif luorb enz ophenon
35o ml flüssigen Ammoniak!werden zu einer Lösung von 26 g
(o,o67 Mol) 2-(2-Bromacetamido)-5-chlor-2',6*-difluorbenzophenon
in 35o ml Methylenchlorid zugegeben. Die Lösung wird unter Rückfluß 5 Stunden lang gerührt, dann wird noch etwa
16 Stunden lang weitergerührt, wobei überschüssiger Ammoniak abdunstet. Die Methylenchloridlösung wird filtriert, um
festes Material zu entfernen, dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 2 1 Cyclohexan umkristallisiert,
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wobei man 19,5 g 2-(2-Aminoacetamido)-5"-chlor-2',ö'-difluorbenzophenon
vom Schmelzpunkt 133 bis 135°C erhält«
Anal. Ber. für C15H11ClF2N2O2: C: 55,48; H: 3,42; Cl: 1o,92;
F: 11,7ο; Ν: 8,63.
gefunden: C: 56,69; H: 3,99; Cl: 11,19;
F: 11,o6; N: 8,34.
E. 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Eine Lösung von 21,ο g (o,o65 Mol) 2-(2-Aminoacetamido)-5-chlor-2',6'-difluorbenzophenon
in 3oo ml Pyridin wird in
Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht.
Dann wird das Pyridin abdestilliert. Der Rückstand wird nach dem Waschen mit Skellysolve B umkristallisiert, zunächst aus Äthylaeetat-Skellysolve B und dann aus Athylacetat. Dabei
erhält man eine erste Fraktion (11,7 g, Schmelzpunkt 248-249° und eine zweite Fraktion (2,3 g , Schmelzpunkt 244-2460C) an 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Anal. Ber. für C15HqCIF2N2O: C: 58,74; H: 2,96; Cl: 11,56;
Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht.
Dann wird das Pyridin abdestilliert. Der Rückstand wird nach dem Waschen mit Skellysolve B umkristallisiert, zunächst aus Äthylaeetat-Skellysolve B und dann aus Athylacetat. Dabei
erhält man eine erste Fraktion (11,7 g, Schmelzpunkt 248-249° und eine zweite Fraktion (2,3 g , Schmelzpunkt 244-2460C) an 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Anal. Ber. für C15HqCIF2N2O: C: 58,74; H: 2,96; Cl: 11,56;
F: 12,39; N: 9,14
gefunden: C: 58,89; H: 2,78; Cl: 11,39;
gefunden: C: 58,89; H: 2,78; Cl: 11,39;
F: 11,72; N: 8,95.
Es wurde festgestellt, daß dieses Produkt 1,9% Solvat-Äthylacetat
enthält. Beim Umkristallisieren des solvatisierten
Materials aus Äthanol erhält man das nicht-solvatisierte
1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Materials aus Äthanol erhält man das nicht-solvatisierte
1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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- 2ο -
Präparat 3
1 «3-Mhydr 0-7-ChIOr-^-( 2,6-difluorphenyl)-2H--1,4-benzodiazepin-2-thion
Eine Lösung von 7,65 g (o,o25 Mol) 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorpJb.enyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 5oo ml Pyridin wird mit 5»55 S (o,o25 Mol) Phosphorpentasulfid
behandelt und in Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang am
Rückfluß gekocht. Das Pyridin (35o ml) wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird auf gestoßenes Eis gegossen.
Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und dann verworfen. Der Extrakt wird nacheinander dreimal mit
2oo ml Wasser und 1oo ml Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung
des Lösungsmittels erhält man 7»o g Feststoff, der aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wird, wobei man in 2 Fraktionen
6,8 g Rohsatsrial erhält, welches naeli dem Umkristallisieren
aus ÄtkanoloWasser das reine 1,3-3>ihydro-7-ch.lor-5-(2,6-difli!orpheayl)~2E-1
,i;~DSE,sodiasepin<-2-thion vom Schmelzpunkt
222,5 Die 2240G ergibt.
| Anal. Ber. | "P^IT6 if" f-F ("5I"Η* IsT fs · | G | : 55,82; | j-j ι | 8, | 81; | Gl | : 1o,98; |
| F | ι 11,77; | Is | 2» | 6S; | 3: | 9,93. | ||
| gefundene | σ | : 56,13; | Es | 8, | 68; | Oj. | 2 11,13; | |
| s 11,69; | M: | S: | ||||||
| Präparat 4 | :E-1 | |||||||
| 1,3-3)ihydrc | j-7"(trifluormethyl | )■ | -5-pneayi | -2 | ||||
| 2-tixion | ||||||||
Sizi G-emiseli aus 69«7 S (o,294 Möl) 153-Diliydro-7-trifluorai
2H'=1 s4-benzodiazepin-2»on) 23oo ml trockenen
09852/193A
Pyridine und 72,4- g (ο,$23 Mol) Pliosphorpentasulf id wurde
unter Stickstoff 3o Minuten lang unter Rühren am lückfIui
gekocht, abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Eine Suspension des Rückstands in Eiswasser wurde mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, der Rückstand wurde aus Methylenchlorid-Athanol
kristallisiert. Dabei erhielt man 4-3,2 g
der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 228,5 bis 229°C (Zersetzung) und 17,8 g vom Schmelzpunkt 229-23o°C (Zersetzung),
insgesamt 64,5%. Eine analysenreine Probe wurde durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äthanol erhalten,
Schmelzpunkt 223,5°C (Zersetzung).
Anal. Ber. für C16H11F5N2S: C: 60,00; H: 3,4-6; ff: 17,79;
Anal. Ber. für C16H11F5N2S: C: 60,00; H: 3,4-6; ff: 17,79;
N: 8,75; S: 1o,o1. gefunden: C: 59,85; H: 3,73; S1: 17,83;
N: 8,42; S: 1o,26.
9-Chlor-3-methyl-7~phenylpyrimido^ 1 t2-a7/ 1,47benzodiazepin-i(5H)-on
A. N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt II
»*> Sf-Acetoaceöry-Zwischenprodukt
N Diketen
II
°6H5
109852/1934
Eine Lösung von 1,35 S (5, ο Millimol) 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-/~~1,4/benzodiazepin
und o,5o g (6,ο Millimol) destillierten Diketens in 25 ml Tetrahydrofuran wurde bei
23 bis 25 G 4- Stunden lang gerührt. Dann wurden nochmals
3oo mg Diketen zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Tage lang auf 9 bis 1o C gekühlt. Die Lösung wurde sodann zur Trockene
eingeengt, der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 1,15 S (65%) eier N-Acetoacetylverbindung
vom Schmelzpunkt 15o°C (Zersetzung) erhielt. Anal. Ber. für G1QH16GlN5O2: C: 64,50; H: 4,56; Cl: 1o,o2;
N: 11,88 gefunden: G: 64,23; H: 4,47; Gl: 1o,48;
M-. 12,21.
B. 9-Chlor-3-methyl-7-phenylpyrimido/~"i, 2-a7benzodiazepin-1(5H)-on
CH
N-Ac etoac etyl-Zwischenprodukt
siedendes
Toluol
Toluol
Eine Lösung von 1,5 S ä-es obigen M-Acetoacetyl-Zwiechenprodukts
in 75 ml Toluol wird 2 1/2 Stunden lang am Rückfluß gekocht und dann über Nacht bei 22 "bis 25°C gerührt. Der kristallisierende
Feststoff wird abfiltriert, Ausbeute 600 mg
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2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H/~"i ,4_7benzodiazepin. Diese Verbindung
wurde durch Hydrolyse oder Pyrolyse des Ausgangsmaterials
gebildet.
Aus den Mutterlaugen des Reaktionsgemische wurden unter Kristallisation aus Äthylacetat 31 ο mg 9-Chlor-3-methyl-7-phenylpyrimido/""i
,2-a7^~1 ,4_7benzodiazepin-1 (5H)-on isoliert.
Nach dem Umkristallisieren aus Athylacetat-Skellysalve B erhielt man 175 mg der analysenreinen Verbindung vom Schmelzpunkt
193 bis °
| Anal. Ber. | für G19H14GlN3O: | C | : 67,96; | H: | 4, | 2o; | 01: 1o | ,56; |
| N | : 12,51. | |||||||
| gefunden: | C | : 67,21; | H: | 4, | 64; | Cl: 1o | ,2o; | |
| N | : 9,82. | |||||||
| Ultraviolet t-Sp.: λ. mQV 27, 111 OUA. |
41 800; | max | 253 | (Sch) | ||||
| I2300; | max 2^ (schw.Sch | .), e 10 | 000. | |||||
| Beispiel 2 | ||||||||
9-Chlor-3~methyl-7-phenylpyrimido^'~1»2-§7^"~1,4_7benzodiazepin-1(5H)-thion
Ein Gemisch aus 800 mg y-Chlor^-iðyl^-phenylpyrimido
£"Λ ,2—&7£~Λ ,47benzodiazepin-1 (5H)-on in 4o ml trockenen Pyridins
und 69o mg Phosphorpentasulfid wird unter Rühren unter
Stickstoff 28 Stunden lang am Rückfluß gekocht, abgekühlt und eingeengt.
Eine Suspension des Rückstands in Eiswasser wird mit Methylenchlorid
extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 29o mg 9-Chlor-3-methyl-7-phenylpyrimido^~1,2~a7/~1,47benzodiazepin-1(5H)-
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thion vom Schmelzpunkt 2o7°C (Zersetzung) erhält. Beispiel 5
9-Chlor-3-iüethyl-7-phenylpyrimido/~1 »2-a7/~1,47benzodiazepin
Eine Lösung von 1,o g 9-/~1,2-a7/~1,47t>enzodiazepin-1-(5H)-tixion
in 2o ml mit Ammoniakgas gesättigten Methanols wird bei 240G 5 Stunden lang gerührt,
Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum (1o mm Hg) eingeengt
und das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält«
9~Chlor-3-iQethyl-7-plienylpyrimido/ 1,2-a7/ 1,4_7benzodiazepin-1(5H)-on-6-oxyd.
Eine Lösung von 1,o g (3, ο Milliw.ol) 9-Chlor-3-methyl-7~
phenylpyriinido/~1,2-»a7/~1 }ft7beiizodiazepin-1 (5H)-on in absolutem
Äthanol wird unter Eühren in einem lisbad mit 1,o g (6,ο MillimoL.) m-Ghlorperbenzoesäure behandelte Man läßt das
Gemisch 8 Stunden lang im Bisbad und dann 18 Stunden lang bei etwa 24°C stehen. Dann wird im Vakuum eingeengt, der
Rückstand wird in wässriger, kalter verdünnter Kaliumcarbonat«
lösung suspendiert und mit Methylenchlorid extrahierte Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt ο
Der Rückstand wird an 1oo g Silikagel unter Auffangen von
5o inl-fraktionen ehromatographiert» Das gewünschte Produkt
wird in den !Fraktionen 5o bis 7o unter Verwendung von 1o%
109852/1934
Methanol- 9o% Athylacetat eluiert. Die Isolierung des 9-Chlor-3-methyl-7-phenylpyrimido/~~1,2-a7/~~1,4_7benzodiazepin-1(5H)-on-6-oxyds
vom Schmelzpunkt 196 bis 2oo°C erfolgt
durch Eindampfen der betreffenden Eluate. Anal. Ber. für C1QH^CIiUO2: C: 64,86; H: 4,o1; Cl: 1ofo8;
N: 11,94.
gefunden: C: 63,94; H: 3,78; Cl: 1q13;
H: 1o,91.
9-Chlor-5-hydroxy-3-methyl-7-phenylpyrimidoi/~"i,2-a7/ 1 »47-benzodiazepin-1(5H)-on-acetat
Ein Gemisch aus 7o4 mg (2,ο Millimol) 9-Chlor-3-methyl-7-phenylpyrimido-/~1,2-a7/~1,4_7benzodiazepin-1
( 5H)-on-6-oxyd 4,o ml Acetanhydrid und 2,5 ml Essigsäure wurde auf dem Dampfbad unter Stickstoffatmosphäre 3o Minuten lang unter
Rühren erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, die Suspension wurde mit Natriumcarbonat
neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert, wer Extrakt wurde getrocknet, eingeengt und der Rück
stand wurde an Silikagel unter Eluierung mit üthylacetat,
chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhielt.
9-Chlor-5-hydroxy-3-methyl-7-phenylpyrimido-/~1,2-a7/ 1,4_7-benzodiazepin-1(5H)-on
Eine Suspension von 394 mg (1 Millimol) 9-Chlor-5-hydroxy-3-methyl-7X-phenylpyrimido/~"i
,2-a7/~1,4_7benzodiazepin-1
109852/1934
on-acetat in 25 ml absoluten Äthanols wurde unter Stickstoff
3 Stunden lang "bei 2J0C mit 2,2 ml o,5n-wässriger Natriumhydroxydlösung
gerührt, dann wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet
und eingeengt, der Rückstand wurde an Silikagel unter Eluieren mit iithylacetat chromatographiert. Dabei erhielt man
2oo mg der Titelverbindung.
9-Ghlor-3-methyl-7-(o-chlorphenyl)-pyrimido/ 1,2-a7/ 1,17-benzodiazepin-1(5H)-on
A. 2-Amino-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-1 ,4-benzodiazepin
Eine Lösung von 5»o g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
in 6o ml mit Ammoniak gesättigten Methanols wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt.
Die Lösung wurde klar und die Kristallisation setzte nach 1 bis 1 Ϋ2 Stunden ein. Das Gemisch wurde filtriert,
der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 3t14- g 2-Amino-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
vom Schmelzpunkt 221 bis 23o°C erhielt. Aus den Mutterlaugen wurde eine zweite Fraktion von 67o mg erhalten.
Beim Umkristallisieren der Hauptfraktion aus 95%igem ethanol
erhielt man eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 226 bis 23o°C. Anal. Ber. für C15H11Gl2N5: G: 59,23; H: 3,65;
Cl: 23,31;N: 13,81. gefunden:C: 58,72; H: 3,83; Cl: 22,98;
N: 13,15*
1 0 9 8 5 2 / 1 9 3
B. N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
Eine Aufschlämmung aus 608 mg (2 Millimol) 2-Amino-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4—"benzodiazepin
in 2o ml Tetrahydrofuran wurde mit 84o mg (1o Millimol) Diketen behandelt.
Der Feststoff löste sich nach etwa 3o Minuten. Die Reaktion wurde 9o Minuten lang fortgesetzt, dann wurde das Gemisch
über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Anschließend wurde die Lösung zur Trockene eingedampft, der Rückstand
wurde mit ^.thylacetat aufgenommen, geklärt und zu einem Sirup
eingeengt, der in der nächsten Verfahrensstufe direkt verwendet
wurde.
C. 9-Chlor-3-methyl-7-(o-chlorphenyl)-pyrimido/~1,2-a7^~1 ,fj7-benzodiazepin-1(>H)-on
Eine Lösung von 42o mg des obigen N-Acetoacetyl-Zwischenprodukts
wurde in 2o ml trockenen Toluols 2 Stunden und 4-o Min.
am Rückfluß gekocht und dann über Nacht bei 22 bis 24-0G
stehen gelassen. Die Lösung wurde anschließend nochmals 31/2 Stunden am Rückfluß gekocht, dann zur Trockene eingeengt.
Durch Kristallisation aus Toluol wurde eine geringe Menge an 2-Amino-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-/"~1 ,^benzodiazepin
entfernt.
Das Filtrat wurde eingeengt, wobei man 3^o mg eines braunen
Sirups erhielt, welcher an 5o g Silikagel unter Auffangen
von 1o ml-Fraktionen mit Athylacetat-Skellysolve B 1:1
chromatographiert wurde. Die Fraktionen 4-8 bis 53 wurden vereinigt,
und daraus erhielt man unter Kristallisation aus Athylacetat 85 mg des analysenreinen Produkts vom Schmelzpunkt
198 bis 2oo°C.
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BAD ORIGINAL
Anal. Ber. für C1QH15Cl2N5O: C: 61,62; H: 3,5^; Cl: 19,15;
N: 11,55
gefunden: C: 61,57; H: 3,72; Cl: 18,92;
N: 1o,9o.
9-Nitro-3-methyl-7-phenylpyrimido/~"i,2-a7/ 1 ,^Tbenzodiazepin-1-(5H)-on
A. N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1A werden 2-Amino-7-nitro-™
5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin und Diketen in Tetrahydrofuran
bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei man die entsprechende N-Acetoacetyl-Verbindung erhält.
B. 9-Nitro-3-methyl-7-phenylpyrimidoi/~1,2-a7/""i ,^Tbenzodiazepin-1(5H)-on
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird das obige N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
durch Kochen am Rückfluß in Toluol zum 9-Nitro-3-methyl-7-phenylpyrimido-^""i ,2-§7£~1 ,ft7benzodiazepin-1(5H)-on
vom Schmelzpunkt 232,5-2340C kondensiert.
9-Fluor-3-methyl-7-phenylpyrimido^"i ,2-a7/~1,47benzodiazepin-1(5H)-on
A. N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1A werden 2-Amino-7-f luor-
1098 5 2/1934
5-phenyl-3H-1,4—benzodiazepin und Diketen in Tetrahydrofuran
bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei man die entsprechende N-AcetoacetyI-Verbindung erhält.
B. 9-I"luor-3-methyl-7-phenylpyrimido^~1,2-a7/~1,47benzodiazepin-1(5H)-on
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird die obige N-Acetoacetyl-Verbindung
durch Kochen am Rückfluß in Toluol zum 9-Fluor-3-methyl-7-phenylpyrimido^~1»2-§7/~1,47benzodiazepin-1(5H)-on
kondensiert.
9-Chlor-3-äthyl-2-methyl-7-(2,6-difluorphenyl)-pyrimido /""1,2-&7£~Λ ,4;7bn^zodiazepin-1 (5H)-on
A. N-Acetoacelyl-Zwischenprodukt
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1A werden 2-Amino-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
und 4-Athyliden-3-methyl-2-oxetanon in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur
umgesetzt, wobei man die entsprechende N-Acetoacetyl-Verbindung
erhält.
B. 9-CJilor-3-äthyl-2-methyl-7-(2t6-difluorphenyl)-pyrimido- (
,4_7benzodiazepin-i(5H)-on
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird die obige N-Acetoacetylverbindung
durch Kochen am Rückfluß in Toluol zum 9-Chlor-3-äthyl-2-methyl-7-(2,6-difluorphenyl)-pyrimido-/~*1,2-a7^~1,47benzodiazepin-1(5H)-on
kondensierte
109852/1934
- 3ο -
9,1 o-Dicyan^-butyl^-propyl-?-/ Ρ- (me thylsulfony1) -phenyl7
,2-a7/~1 ,ff;7benzodiazepin-1 (5H)-on
A. N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1A werden 2-Amino-7»8-dieyan-5-j/~p-(methylsulf
onyl) -pheny17-3H-1,4-benz odiaz ep in
und 4-Butyliden-3-propyl-2-oxetanon in Tetrahydrofuran bei
Raumtemperatur umgesetzt, wobei man die entsprechende ST-Acetoacetyl-Verbindung
erhält·
B ♦ 9»1o-Dicyan-3-butyl-2-propyl-7-/~"p-(methylsulf onyl )-
,fjTbenzodiazepin-1 (5H)-on
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird die obige N-Acetoacetylverbindung
durch Kochen am Rückfluß in Toluol zum 9,1 o-Dicyan-3-butyl-2-propyl-7-/~p-(methylsulf onyl )-phenylpyrimido^~"i
»2-a7/""i ,47benzodiazepin-1(5H)-on kondensiert,
3-Benzyl-2-phenyl-9,11 -bis (dipropylamino )-7-( o-nitrophenyl) »2-a7/~1
,^Tbenzodiazepin-I (5H)-on
A. F-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1A werden 2-Amino-7t9-bis
(dipropylamino)-5-(o-nitrophenyl)-3H--1,4-benzodiazepin und
4-Benzyliden-3-phenyl-2-Gxetanon in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur
zur entsprechenden N-Acetoacetylverbindung umgesetzt.
109852/1934
B. 3-Benzyl-2-pheiiyl-9»11-"bis-(dipropylamino )-7-( o-nitropheny 1)·
,fjTbenzodiazepin-i (5H)-on
Nach, der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird die obige N-Acetoacetyl-Verbindung
durch Kochen am Rückfluß in Toluol zum 3-Benzyl-2-pheny1-9 »11-bis-(dipropylamino)-7-(o-nitrophenyl)-pyrimidoyl,2-a7^~1
,fjTbenzodiazepin-1 (5H)-on kondensiert.
3-Phenäthyl-2-benzyl-8-chlor-7-(m-bromphenyl )-pyrimido/"~1,2-a7
£~Λ ,47benzodiazepin-1(5H)-on
A. N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1A werden 2-Amino-6-chlor-5-(m-bromphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
und 4-Phenäthyliden-3-benzyl-2-oxetanon
in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zur entsprechenden N-Acetoacetyl-Verbindung umgesetzt.
B. 3-Phenäthyl-2-benzyl-8-chlor-7-^~(ni-brompheny 1) -pyrimid£7-
,47benzodiazepin-1 (5H)-on
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird die obige N-Acetoacetyl-Verbindung
durch Kochen am Rückfluß in Toluol zum 3-Phenäthyl-2-benzyl-8-ehlor-7-(m-bromphenyl)-pyrimido
»2-a7/~1 ,ft7benzodiazepin-1 (5H)-on kondensiert.
3-Propyl-2-äthyl-9-methylsulfinyl-7-(o-fluorphenyl)-pyrimido-,47benzodiazepin-1(5H)-on.
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A. N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1A werden 2-Amino-7-methylsulfinyl-5-(o-fluorphenyl)-3H-'1,4-benzodiazepin
und 4-Propyliden-3-äthyl-2-oxetanon in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur
zur entsprechenden N-Acetoacetyl-Verbindung umgesetzt«
B. 3-rropyl-2-äthyl-9-methylsulfinyl-5- ( o-fluorpheny 1) -pyr imi-
,47-benzodiazepin-1 (5H)-on
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird die obige N-Acetoacetylverbindung
durch Kochen am Rückfluß in Toluol P zum 3-Propyl-2-äthyl-9-methylsulfinyl-5-(o-fluorphenyl)-pyrimido-^~1,2-a7/~"i
,47benzodiazepin-1 (5H)-on kondensiert.
3,5,8,1o-Tetramethyl-7-(o-chlorphenyl)-pyrimido-/ 1,2-a7/~1 ,ft/-benzodiazepin-1
(5H)-on
Ao N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1A werden 2-Amino-3,6,8-trimethyl-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
und Diketen in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zur entsprechenden N-Acetoacetylverbindung umgesetzt.
B. 3,5,8,1o-Tetramethyl-7-(o-chlorphenyl)-pyrimido/~1,2-a7
/Γ'Λ ,47-benzodiazepin-i (5H)-on
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird die obige N-Aceto-
in acetylverbindung durch Kochen am Rückfluß Toluol zum
109852/1934
3,5»8,1o-Tetramethyl-7-(o-chlorphenyl)-pyrimido-/~'i ,2-8.7-
/Γ~Λ ,47-benzodiazepin-1(5H)-on kondensiert.
3-Benzyl-2-phenyl-11-trifluormethyl-7-/~p-(propionylamino)
pnenyl7-pyrimido/""i ,2-a7/~"i,47benzodiazepin-1(5H)-on
A. N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1A werden 2-Amino-9-trif luormetnyl-5-^,~p-(propionylaniino )-phenyl7-3H-1,4—benzodiazepin
und 4— Benzyliden-3-pJb.enyl-2-oxetanon in Tetrahydrofuran
bei Raumtemperatur zur entsprechenden U-Acetoacetyl-Verbindung
umgesetzt·
B· $-Benzyl-2-pheny 1-11-trifluormethy 1-7-^Z-P-(propionyl amino)-phenyl7-pyrimido/"i
,2-a7/~"1,47benzodiazepin-1(5H)-on
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird die obige N-Acetoacetyl-Verbindung
durch Kochen am Bückfluß in Toluol zum 3-Benzyl-2-phenyl-11-trifluormethyl-7-/p- (propionylaminophenyl]
pyrimido^"i, 2-a7/~"i ,4;7benzodiazepin-1 (5H) -on kondensiert.
3-Benzyl-2-phenyl-11 -tr if luormethyl-7-/~"p- (propionylamino )
phenyl7pyrimido/~"i ,2-a7/""i ,47benzodiazepin-1 (5H)-thion
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird 3-Benzyl-2-phenyl~11-trif
luormethyl-7-^~~p-(propionylamino )-phenyl7-pyrimidoyl, 2-a/
C^ iÜ:7benzodiazepin-1(5H)-on in trockenem Pyridin mit Phosphorpentasulfid
unter Stickstoff 18 Stunden lang umgesetzt.
10 9 852/1934
wobei man die Tite!verbindung erhält.
Beispiel 18
-?-/ p-(propionylamino)-phenyl7-pyrimido/"~1,2-§7£~1
,47benzodiazepin-1(5H)-imin
Fach, der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird 3-Benzyl-2-phenyl-11
-trif luormethyl-7-/~p-(propionylamino )-phenyl7-pyrimido-
£~Λ »2-a7/""i ,47-benzodiazepin-1(5H)-thion in mit Ammoniakgas
gesättigtem Methanol bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt,
wobei man die Titelverbindung erhält.
3-Benzyl-5-bydroxy-2-phenyl-11 -trif luormethyl-7-/~p-(propionylamino)-phenyl7-pyrimido/f"i
,2-a7/"~1,47benzodiazepin-1 (5H)-on
A. 3-Benzyl-2-phenyl-11-trifluormethyl-7-^f"p-(propionylamino)-phenyl7-pyrimido-/~'i
,2-a7/~1,47benzodiazepin-1 (5H)-on-6-oxyd
- ~ - ■
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 wird 3-Benzyl-2-phenyl-11-trif
luormethyl-7-/~p-(propionylamino )-phenyl7pyrimido/~1,2-a7
/~1,47benzodiazepin-1(5H)-on mit p-Pertoluylsäure in Äthanol
bei 22 bis 25°C behandelt, wobei man das 3-Benzyl-2-phenyl-11-trifluormethyl-7-/~"p-(propionylamino)-phenyl7-pyrimido-/|~1,2-a7/~1,4:7benzodiazepJLn-1(5H)-on-6-O3qyd
erhält.
B. 3-Benzyl-5-bydroxy-2-phenyl-11-trifluormethyl-7-i/~p-(propionylamino)-phenyl7-pyrinii(io(/~"i
,2-a on-acetat
10 9 8 5 2/1934
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 wird 3~Benzyl-2-phenyl-11-tr
if luormethy l-7-^~p-( propionylamin.0 )-phenyl7-pyr imido
/~1 »2-a7^~1 f47benzodiazepin-1(5H)-on-6-oxyd in einem Gemisch
aus Acetanhydrid und Essigsäure erwärmt, wobei man das 5-Benzyl-5-hydroxy-2-phenyl-11 -trilfuormethyl-7-^~~p- ( propionylamino)-phenyl7pyrimido/""i
t2-a72[~1,47benzodiazepin-1(5H)-on-acetat
erhält.
C. 3-Benzyl-5-hydroxy-2-pheny 1-11 -trifluormethyl-7-/~"p-(propionylamino)-phenyl7-pyrimidoi/~1
i2-a7(/"~1 ,^Tbenzodiazepin-1
( 5H)-on
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wird 3-Benzyl-5-hydroxy-2-phenyl-11-trifluormethyl-7-^~p-(propionylamino)-phenyl7—
pyrimidoi/~1 »2-a7/""i ,47benzodiazepin-1 (5H)-on-acetat mit
wässrig-äthanolischer Kaliumcarbonatlösung gerührt, wobei
man die Titelverbindung erhält.
3-Benzyl-5-acetoxy-2-phenyl-11-trifluormethyl-7-^f"p-(propionylamino)-phenyl7-pyrimido^""i
,2-a7/~1,47benzodiazepin-1(5H)-thion
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird 3-Benzyl-5-acetoxy-2-phenyl-11-trif
luormethyl-7-^""p-(propionylamino )-phenyl7-pyrimido^~"i,2-a7/~1,4^βηζοάΐ3ζβρχη-1(5Η)-οη
in trockenem Pyridin unter Stickstoff mit Phosphorpentasulfid 15 Stunden
lang erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält,
3-Benzyl-5-acetoxy-2-phenyl-11-trifluormethyl-7-^f" p-(propio-
109852/1934
nylamino)-phenyl7-pyrimido^~1,2-a7^~1,47benzodiazepin-3(5H)-imin
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird 3-Benzyl-5-acetoxy-2-phenyl-11
-trif luormethyl-7-^~"p-(propionylamino ) -phenyl7
pyrimido^~~1,2-£7£~Λ ,47benzodiazepin-1 (5H)-thion in mit
Ammoniak gesättigtem Äthanol bei etwa 2o bis 220C gerührt,
wobei man die Titelverbindung erhält.
3-Benzyl-5-hydroxy-2-phenyl-11 -trif luormethyl-7-^f"p-(propionylamino)-phenyl7-pyrimidoi/T,2-a7/"i
,ff^Tbenzodiazepin-i (5H)-thion
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird 3-Benzyl-5-hydroxy-2-phenyl-11
-trif luormethyl-7-Z~P'"(ProPi<:>nylami110) -phenyl7-pyrimido^fi
,2-a7^~"i ,47benzodiazepin-1(5H)-on in trockenem
Pyridin'unter Stickstoff 18 Stunden lang mit Phosphorpentasulfid
erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
3-Benzyl-5-hydroxy-2-phenyl-11-trifluormethyl-7-/ p-(propionylamino)-phenyl7-pyrimido/'"i
»2-a7^ 1 ,ffTbenzodiazepini(5H)-imin
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird 3-Benzyl-hydroxy-2-phenyl-11
-trif luormethyl-7-l/^"p-(propionylamino )-phenyl7-pyrimido^"i
t2-a7/"i»f}:7benzodiazepin-i(5H)-thion in mit
Ammoniakgas gesättigtem Methanol gerührt, wobei man die Tite!verbindung
erhält.
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3-Methyl-8-methoxy-7-(2,4-diäthoxyphenyl)-pyrimido-/ 1,2-a7-t4_7benzodiazepin-1
(5H)-on
A. N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
Nach, der Arbeitsweise von Beispiel 1A werden 2-Amino-6-methoxy-5-(2,4-diäthoxyph,enyl)-3H-1,4-benzodiazepin
und Diketen in Tetrahydrofxiran bei Raumtemperatur zur entsprechenden
N-Acetoacetyl-Verbindung umgesetzt,
B. 3-Methyl-8-methoxy-7-(2i4-diäthoxyphenyl)-pyrimido-/~1,2-a7- i
£"Λ ,47benzodiazepin-1 (5H)-on
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird die obige N-Acetoacetylverbindung
durch. Kochen am Bückfluß in Toluol zum 3-Metnyl-8-methoxy-7-(2t4-diäthoxyphenyl)-pyrimido
»2-a7£""i ,4j7benzodiazepin-1 (5H)-on kondensiert ·
11-SuIfonamido-3-äthyl-2-methyl-7-^f"(p-(trifluormethyl)-ph.enyjL7-pyrimido^~1,2-a7^~1,47benzodiazepin-1
(5H)-on
A. N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
Nach, der Arbeitsweise von Beispiel 1A werden 2-Amino-9-sulf
onamido-5-//~p- (trif luormetnyl )-phenyl7-3H-1,4-benz odiazepin
und 4-Äthyliden-3-metnyl-2-oxetanon in Tetrahydrofuran
bei Raumtemperatur zur entsprechenden N-Acetoacetyl-Verbindung
umgesetzt.
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B. 11-Sulf onamido-3-äthyl-2-methyl-7-^/""p-(trif luormethyl)
phenyl7-pyrimido/~1 »2-a7/~~1 ,47benzodiazepin-1 (5H)-on
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird die obige N-Acetoacetylverbindung
durch Kochen am Rückfluß in Toluol zum 11-Sulfonamido-3-äthyl-2-methyl-7-/~p-(trifluormethyl)-phenyl7-pyrimidol/~'i
|2-a7^"i ,47benzodiazepin-1 (5H)-on kondensiert.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1A und 1B erhält man bei Behandlung e ines 2-Amihobenzodiazepins der Formel I mit
Diketen oder einem substituierten Diketen die entsprechenden N-Aminoacetoacetyl-Zwischenprodukte der Formel II, welche
unter Erhitzen die entsprechenden V-Phenylpyrimido/'i ,2-a7-/~1,47benzodiazepin-1(5H)-one
(IH)ergeben. Einige Beispiele für Verbindungen der Formel III seien nachfolgend aufgeführt:
3-Methyl-9-amino-7-^f"(p-dipropylaminophenyl )-pyrimidpy~1,2-a7-/~"1,47benzodiazepin-1(5H)-on,
3-Ithyl-2-methyl-1o-chlor-7-phenylpyrimido/~"i ,2-a7£~1,47-benzodiazepin-1
(5H)-on,
3-Propyl-2-äthyl-8-chlor-7-(iß-bromphenyl )-pyrimido/~1,2-a7—
£~Λ ,47benzodiazepin-1 (5H)-on,
3-Butyl-2-propyl-9-chlor-7-(3»4—dimethylphenyl)-pyrimido-
3-Butyl-2-propyl-9-chlor-7-(3»4—dimethylphenyl)-pyrimido-
3-Benzyl-2-phenyl-7-phenylpyrimido/~"i t2-a7£""i ,4_7^benzodiazepin-1(5H)-on,
3-Phenäthyl-2-phenyl-9-brom-7-phenylpyrimido-^"i ,2-a
benzodiazepin-1 (5H)-on,
3-Methyl-7-C2-methyl-4-methoxyphenyl)-pyrimido/~1,2-a
benzodiazepin-1 (5H)-on,
3-Propyl-2-äthyl-11-brom-7-phenylpyrimidoj^"i ,2-benzodiazepin-1
(5H)-on,
109852/19 34
1,4 3-Athyl-9-methyl-7-phenylpyrimido£"i »2-a7Z~" _7-benzodiazepin-
3-Benzyl-2-phenyl-9-cyan-7-phenylpyrimido-/~1,2-a7^"i ,47benzodiazepin-1(5H)-on,
5-Butyl-2-propyl-1o-cyan-7-phenylpyrimido-/~1 .2-a7/""i ,4/-benzodiazepin-1(5H)-on,
3-Propyl-2-äthyl-9-chlor-7-( o-chlorphenyl )-pyrimido£~1,2-a7-
C^ »ί*7^βηζo<iiazepin-1 (5H)-on.,
3-Phenäthyl-2-benzyl-8-äthylthio-7-( o-t»romphenyl )pyrimido-
£~Λ ,2-a7^~1 ,f^benzodiazepin-i (5H)-on,
3-ltnyl-2-methyl-8,1 o-dicb.lor-7-( o-f luorphenyl )-pyrimido-,4_7benzodiazepin-1
(5H)-on,
3-Methyl-1 o-propoxy-9-brom-7-^"m-(äthylsulf inyl )-phenyl7—
pyrimido^~1,2-a7^~*1 ,fj/benzodiazepin-i ( 5H )-on,
3-Benzyl-2-phenyl-11-diisppropylamino-9-metbyl-7-/~m-(propylsulf
onyl)-phenyl7-pyrimido/"~1,2-β7/Γ~Λ ,47benzodiazepin-1 (5H)-
3-Propyl-2-metnyl-9-d od-7-(o-fluorphenyl)-pyrimido/"i,2-a7—
£~Λ ,47benzodiazepin-1(5H)-on,
3-Butyl-2-propyl-5-metnyl-7-( o-f luorphenyl )-pyrimido^~1,2-a7—
£~Λ ,4-7^>enzodiazepin-1 ( 5H)-on,
3-Phenäthyl-2-benzyl-1 o-amino-7-( o-chlorphenyl )-pyrimido
£~Λ ,2-^7^""i ,47benzodiazepin-1(5H)-on,
3-Methyl-9-brom-7-(o-bromphenyl)-pyrimido^~1 »2-a7^~1 ,fj^benzo-
diaz epin-1 (5H) -on, I
3-Benzyl-2-phenyl-9-dimethylamino-7-phenylpyrimido-^~"i, 2-a7-
3-Athyl-2-methyl-8,11-dichlor-7-(p-isopropylphenyl)-pyrimido-/"Ί
,2-^^Λΐ ,47bensodiazepin-1 ( 5H)-on,
3-Propyl-2-athyl-8,1o-diäthyl-7-(m-äthylphenyl)-pyrimido-
^"1,2-a7£~1 ,fjTbenzodiazepin-i ( 5H)-on,
3 -Benzyl-2-phenyl-e-nitro-?- ( p-cyanpheny 1) -pyrimido-^""i, 2-a7-
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- 4ο -
,47-benzodiazepin-1 (5H)-on,
3-Ηιβηαΐ1ΐ7ΐ-2-ΐ3θηζ3Γΐ-11-ac etylamino-7-( p-cyanph.enyl)-pyrimido-/~1,2-a7Z~1,^7benzodiazepin-1(5H)-on und dgl.
3-Ηιβηαΐ1ΐ7ΐ-2-ΐ3θηζ3Γΐ-11-ac etylamino-7-( p-cyanph.enyl)-pyrimido-/~1,2-a7Z~1,^7benzodiazepin-1(5H)-on und dgl.
Bei Behandlung dieser 1-Keto-Verbindungen mit Phosphorpentasulfid
gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden die entsprechenden Thione der Formel IV erhalten. Die Behandlung
dieser Verbindungen XV mit mit Ammoniak gesättigtem Methanol oder Äthanol ergibt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3
die entsprechenden 1- Imino verb indungen der Formel V.
Behandelt man die Verbindungen der Formel III, die in 5-Stellung
nur Wasserstoff aufweisen,(Verbindungen lila) mit einer
organischen Persäure nach der Arbeitsweise von Beispiel ϊ¥ 4-, so erhält man die N-Oxyde VI. Diese ergeben bei Behandlung
mit Acetanhydrid gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 5 cLie
5-Acetoxy-Verb indungen VII, aus denen durch Verseifung die
5-Hydroxy-Verbindungen VIII erhalten werden. Sowohl die
Verbindungen VII wie die Verbindungen VIII können nach der Arbeitsweise der Beispiele 2o-23 in die entsprechenden Thione
und Imine überführt werden.
109852/1934
Claims (14)
- PatentansprücheίΛ ..'^-Alkyl^-phenylpyrimido/ 1 »2-a7>/ 1,47benzodiazepin-1(5H)· on der FormelCH2R6IXin der Rx. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy- oder Ac et oxy gruppe, Rp, R^, R^.
und Rc Wasserstoff, Halogen, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Sulfonamide- oder Aminogruppen, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- Ader Dialkylaminoreste, in welchen der Kohlenstoffanteil 1 bis 3 C-Atome pro Alkanrest aufweist, R6 Wasserstoff, einen Alkylrest der oben definierten Art, Phenyl- oder Benzylrest und X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe »NH darstellen, und deren
pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze·109852/1934 - 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff ist.
- 3 ο 9-Chlor-3-methyl-7-phenylpyrimido^"~1,2-a7/""i,47benzodiaze pin-1(5H)-on.
- 4. Das N-Oxyd der Verbindung gemäß Anspruch 3·
- 5. 9-0hlor-3-methyl-7-(p-chlorphenyl)-pyrimido-^ 1>2-a7/ 1*47-benzodiazepin-1 (5H)-on.
- 6. 3-Methyl-9-nitro-7-phenylpyrimido/""i, 2-a7/~~1,4_7benz odiazepin-1 (5H)-on.
- 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Schwefel ist.
- 8 β 9-Chlor-3-methyl-7-phenylpyrimido/~1,2-§7-/"i ,47benzodi azepän-1-ί5H)-thionο
- 9. Verbindung nach Anspruch 1 f dadurch gekennzeichnet, daß X-NH ist.
- 10. Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl-7-pllenylpyrimido /""i,2-a7/~"i »4_7benzodiazepin-i(5H)-onen der Formel109852/1934Ry,IIIin der R* ' Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2, R,, R^ und Rc Wasserstoff, Halogen, eine Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Sulfonamido- oder Aminogruppe, einen Alkyl-, Alkoxy-, Aüfc-lthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminorest, in welchem der Kohlenstoffanteil 1 bis 3 C-Atome pro Alkanrest aufweist, und R^ Wasserstoff, einen Alkylrest der oben definierten Art, Phenyl-oder Benzylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Amino-5-phenyl-3H-1,4—benzodiazepin der folgenden Formel109852/193Amit einem 2-Oxetanon der Formelunter Bildung des entsprechenden N-Acetoacetyl-Zwischenprodukts der Formel II behandelt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet,daß man das N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt in einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel erhitzt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß man anschließend das Endprodukt mit Fhosphorpentasulfid in Pyridin erhitzt unter Bildung der Verbindung der FormelIV109852/1934
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel IV mit einem niedrigen Alkanol, in welchem Ammoniak gelöst ist, in Berührung bringt unter Bildung der 1-Imino-Verbindung der FormelCH2R6
- 14. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt anschließend mit einer organischen Persäure behandelt unter Bildung des entsprechenden 6-H-Oxyds.15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man das 6-N-Qxyd mit Acetanhydrid behandelt unter Bildung der entsprechenden 5-Acetoxy-Verbindung der Formel109852/1934212781?Hi,OAcVII16· Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß man die 5-Acetoxyverl>indung der iOrmel VII zur entsprechenden 5-Hydro:xy-Verbindung hydrolysiert ·Für:The Up«john Company Kalamazoo, Mich., V.St.A,(Rechtsanwalt)109852/1934
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