DE2017060C3 - Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepinon-(2)derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepinon-(2)derivatenInfo
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Description
CH -R1,
(D
C = N
'5 Alkylrest oder ein heterocycUscher Rest und R8
ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen in den beiden Alkylteilen, oder ein Alkylmercaptoalkylrest mit jeweils
1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Alkoxyphenylgruppe
mit I bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine
Benzyl- oder Hydroxybenzylgruppe ist, d adurch
gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminophenylketon der allgemeinen Formel II
NH-R1
C = O
(M)
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit
2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der
allgemeinen Formel
-CnH2n-R5 -
bedeutet, in der /1 eine Zahl von 1 bis 4 ist und R5 ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder
Cyangruppc, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlen-Stoffatomen,
ein Carbamoylrest, ein Alkylcarbamoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Acyloxy-
oder ein Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder substituierte
Phenylgruppe ist, oder R5 eine Gruppe der allgemeinen
Formel
-N
oder
-CO-N
40
darstellt, in der R6 ein Wasserstoffatom oder ein
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R7 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist
oder R,, und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls
substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, der noch ein weiteres
Heteroatom enthalten kann, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit I bis
4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxygruppe, cine Di-(alkyl)-aminogruppe
mit 1 bis 4 Kohlcnstoffatomen, eine Piperidinogruppe, eine Alkoxygruppc
mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alk\lmercaptogruppc
mil I his 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgnippe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkvlsullinylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffalomcn.
eine Carhamoyl- oder Sulfamoylgruppe bedeutet. R ( ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
eine Nitrogruppc. oder ein Alkylrest mil I bis 4 Kohlenstoffatomen, R4 ein Alkylrest mit I
bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit
3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein C'veloalken\lrest.
eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe
mit I bis 3 Kohlenstoffatomen im in der R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung
haben, mit einem Oxazolidindion-(2,5) oder Thiazolidindion-(2,5)
der allgemeinen Formel III
R„ — CH — C
(III)
NH-C
in der R8 die obige Bedeutung hat und X ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in
Gegenwart einer Säure bei Temperaluren von -25 bis +120' C kondensiert.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Gemisch
von Melhylenehlorid und Diäthylälher durchrührt.
3. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung in Gegenwart von Chlorwasserstoff durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen
von 0 bis 30 C durchrührt.
5. Verfahren nach Anspruch I bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 1 Mol des
Oxazolidindion-(2,5) oder Thiazolidindion-(2,5) je Mol des 2-Aminophenylketons verwendet.
In der Klasse der 1.4-Benzodiazepine gibt es wertvolle
Traiii-iuili/er. Muskelrelaxiiiilicn. Spasmolytika.
Anlikonvulsiva und I lypnotika. Diese Verbindungen
haben daher eine große Bedeutung in der Medizin.
l'ls sind mehrere Verfahren zur Herstellung von
1.4-Benzodiazepincn bekannt. So erhält man diese Verbindungen /.. B. durch 1-rhit/en eines o-Aminoben/ophenons
mit überschüssigem Glycinäthylcsterhydrodilond
in Pyridin und gegebenenfalls anschließende Alkylierung ties in der I-Stellung unsiihslituicr-
ten Benzodiazepine; vgl. L. H. S te rn ba c h und
Mitarbeiter, Journal of Organic Chemistry Bd V
(1962), S. 3788 bis 3796, und Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 8 (1965), S. 815 bis 821. Dieses Verfahren
hat jedoch den Nachteil, daß man im alliiemeinen das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels erhitzen muß und daß die Ausbeuten im allgemeinen nicht sehr hoch
sind. Das Verfahren isi daher zur großtechnischen Herstellung nicht besonders befriedigend.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein neues Verfahren zur Herstellung von bekannten und bisher
unbekannten 1,4-Benzodiazepinen zu schaffen, das wirtschaftlich ist und hohe Ausbeuten liefert. Diese
Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. ,5
Gegenstand der Erfindung ist somit ein neues Verfahren zur Herstellung von l,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-(2)-derivaten
der allgemeinen Formel I
R,
in der R, ein Wasserstaffatom, einen Alkylrest mit I
bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis
4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel
| R1 | O | V | -R8 | (I) | |
| N-C^ | \ | ||||
| A | / \ | CH / |
|||
| i) | \ / | ||||
| R3 | C = N | ||||
— C.H
2 Ii
R5
oder
- CO — N
R7
R"
R7
amoyl- oder Sulfamoylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoff-
oder Halogenatom, eine Nitrogruppe oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R4 ein
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen* ein Cycloalkylrest
mit 3 Ibis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest,
eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im
Alkylrest oder ein heterocyclischer Rest und R8 ein
Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in den beiden Alkylteilen oder ein Alkylmercaptoalky'.rest
mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen, eine Phenyl-, Halogenphenyl-,
Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Benzyl- oder Hydroxybenzylgruppe
ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Aminophenylketon der allgemeinen
Formel II
35
darstellt, in der R1, ein WasscrslolTalom oder ein
Alkylresl mit I bis 3 Kohlenstoffatomen und R7 ein
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist oder R()
und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten
5- oder 6glicdrigcn heterocyclischen Rest bilden, der
noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann. R2 ein Wasserstoff- oder Ilalogenatom, einen Alkylresl
mil I bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-. C\an-.
Trilluormetliyl-, Trilluormclhoxygruppe. eine Di-(alkyl)-aminogruppe
mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Pipcridinogruppe, eine Alkoxygruppe mil I bis
4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylmercaptogruppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsiilfonylgruppe
mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfinvli'rnnnc
mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carb-R-
NH-R1
(H)
R3
R4
in der R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben,
mit einem Oxazolidindion-(2,5) oder Thiazolidindion-(2,5) der allgemeinen Formel III
R« — CH-C
bedeutet, in der /1 eine Zahl von I bis 4 ist und R5 ein
Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Cyangruppc, ein Cycloalkylrest mil 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
ein Alkoxyrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Carbamoylrest. ein Alkylcarbamoylrest mit I bis
4 Kohlenstoffatomen, ein Acyloxy- oder ein Alkylcarbonylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppc ist, oder
R5 eine Gruppe der allgemeinen Formel
(III)
NH-C
in der R8 die obige Bedeutung hat und X ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom bedeutet, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmitlelgemisch in Gegenwart einer
Säure bei Temperaturen von —25 bis +120 C kondensiert.
Beispiele Pur die Alkylreste in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Methyl-. Äthyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und tcrt.-Bulylgruppe.
Beispiele für die Alkenylreste sind die Allyl- und Butenylgruppe, einschließlich der verschiedenen
Isomeren. Der bevorzugte Alkinylrest ist die Propargylgruppe. Beispiele für die Cycloalkylresle
sind die Cyclopropyl-. Cyelobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgriippe. Beispiele für
die Alkoxyreste sind die Mctlioxy-, Äthoxy-, n-Propo.xy-,
I so pro pox y-, n-Butoxy- und tcrl.-Butoxygruppcn. Die Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom-
und .lodalome.
Der Rest der allgemeinen Formel
stellt iinver/weiglc oder ver/wcigtc Alkylenreslc mit
His /u 4 Kohlenstoffatomen dar, wie die Methylen-. Äthylen-. I-Methyläthylen-. 2-Mcthyläthylcn-, Trimetiiylcn-.
I-Methyllrimethylen- und 2-Mcthyllriinethylengruppe.
Wenn die Reste R,, und R- ziisammei)
mit dem Sticksioffatom. an das sie uebunden
sind, einen heterocyclischen Rest bilden, so kann dieser Rest z. B. eine Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-
oder Morpholinogruppe oder deren substituiertes Derivat sein. Die bevorzugten Substituenten
sind Alkylreste, wie die Methyl- oder Äthylgruppe, Hydroxyalkylreste, wie die Hydroxyäthylgruppe, AIk-
^xyalkylreste, wie die Älhoxyäthylgruppe oder Alkenyloxyalkylreste,
wie die Vinyloxyäthylgruppe. Bevorzugte heterocyclische Reste sind z. B. die Pyrrolidino-,
Piperidino-, Piperazino-, Alkylpiperazino-, Alkoxyalkylpiperazino-
und Morpholinogruppen.
Beispiele für Acyloxyreste R5 sind die Acelyloxy-,
Propionyloxy-, Benzoyloxy-, Halogenbenzoyloxy-, Methoxybenzoyloxy-, Dimethoxybenzoyloxy-, Trimethoxybenzoyloxy-,
Phenylacetyloxy-, Nikotinoyloxy- und Isonikotinoyloxygruppen.
In den substituierten Phenyl- oder substituierten Benzoyloxygruppen R4 und bzw. oder R5 können die
Substituenten am Benzolkern Halogenatome sein, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, Nitrogruppen,
Trifluormethylgruppen, Alkoxyreste mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Sulfamoylgruppen. Spezielle Beispiele
für die substituierten Phenylgruppen R4 und bzw. oder R5 sind die 2-Fiuorphenyl-, 2-Chlorphenyl-.
4-Chlorphenyl-, 2-Bromphenyl-, 4-Bromphenyl-,
2-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyi-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Tolyl-, 2-Nitrophenyl-, 4-Trifluormelhylphenyl-,
2-Trifluormethylphcnyl-, 2,6-Dichlorphenyl-,
2,4-Dichlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-,
2,6-Difiuorphcnyl-. 3,4-Dhnclhoxyphenyl-,
i-ChloM-methylphenyl-, 2-Methyl-4-ehlorphenyl-,
2-Methyl-4-bromphenyl-, 2-Chlor-5-sulfamoylphenyl-,
2,4,6-Trichlorphenyl- und 3,4.5-Trimethoxyphenylgruppe.
Beispiele für heterocyclische Reste R4 sind die Pyridyl-, Pyrimidyl-. Pyridazinyl-,
Pyrazinyl-, Thienyl-, FuryK Thiazoyl-. Oxazoyl- und lndolylgruppe, sowie deren halogen- oder alkylsubstituierte
Derivate.
Das Verfahren der Erfindung hai den Vorteil, daß es bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt
werden kann, und die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in mindestens etwa 70%iger Ausbeute anfallen.
Für das Verfahren der Erfindung geeignete Lösungsmittel
sind Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthyläther, Diisopropyläther.
Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol,Äthanol, Dimethylformamid und Dimcthylsulfoxid.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Gemisch von Methylenchlorid und Diathyläther
durchgeführt.
Beispiele für bei der Umsetzung verwendbare Sauren sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff. Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Polyphosphorsäure. Bortrifluorid und p-Toluolsulfonsäurc. Vorzugsweise wird
Chlorwasserstoff verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa
30 C durchgeführt.
Das Verfahren kann bei Atmosphärendruck. Unterdruck oder Überdruck durchgeführt werden. Gegebenenfalls
kann das Verfahren auch unter einem Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt
werden.
Das im Verfahren der Erfindung verwendete Molverhältnis der Rcaklionstcilnehmer kann in verhältnismäßig
weiten Grenzen schwanken, vorzugsweise verwendet man die Rcaktionsteilnehmcr jedoch in
mindestens stöchiometrischcn Mengen. In den meisten
Fällen wird das Oxazolidindion-(2,3) bzw. Thiazolidindion-{2,5)
im Überschuß verwendet. Zur Vervollständigung der Umsetzung kann das Reaktionsgemisch in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsuifoxid
oder Dimethylformamid, auch erhitzt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 0,2 g 2-Melhylamino-5-ehlorbenzophenon
in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 0,2 g Oxazolidindion-(2,5) versetzt. Das
Gemisch wird" mit 20 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther bei 5 C versetzt und
anschließend bei Raumtemperatur 3 Tage stehengelassen und gelegentlich gerührt. Danach wird das
Reaktionsaemisch in Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlondextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat
uetrocknet. Danach wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand
■ms Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,22 ΰ
1 -Methyl-S-phenyl-T-chlor-i ,3-dihydro-2 H-1.4-benzodiazepin-2-on
Die Verbindung kristallisiert in Prismen, die bei 129 bis 131 C schmelzen. Ausbeute 90%
der Theorie.
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von
2 - (/;,/;,/; - Trifluoräthyl) - amino - 5 - chlorbenzophenon
an Stelle von 2-Mcthylamino-5-chlorbenzophenon erhält man das 1 -(/;,/;,/;-Trifluoräthyl)-5-phenyl·
7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - bcnzodiazepin - 2 - or
vom F. 164 bis 166"C. Ausbeute 89% der Theorie.
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung vor 2 - Methylamino - 5 - chlor - 2' - fluorbenzophenon ar
Stelle von 2 - Methylamino - 5 - chlorbenzophenon erhäit man das l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor
1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on in einei
Ausbeule von 89% der Theorie. Diese Verbindun} wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasser
stoff in Äthanol behandelt. Man erhält in quanti tativer Ausbeute das Hydrochlorid. Nach Umkri
stallisation aus Äthanol schmelzen die Krislalle be 218,5 bis 219"C unter Zersetzung.
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung vor 2-Methylamino-5,2'-dichlorbenzophenon an Stelle
von 2 - Methylamino - 5 - chlorbenzophenon, erhäl man das 1 - Methyl - 5 - (o - chlorphenyl) - 7 - chlor
1,3 - dihydro - 211 - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on von
F. 136 bis 138 C. Ausbeute 85% der Theorie.
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung voi 2-Methylamino-5,4'-dichlorbenzophenon an Stelli
von 2 - Methylamino - 5 - chlorbenzophenon, erhäl man das I - Methyl - 5 - (p - chlorphenyl) - 7 - chlor
1,3 - dihydro - 211 - 1,4 - bcnzodiazepin - 2 - on von
I·". 154 bis 156 C. Ausbeute 87% der Theorie.
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von
Thiazolidindion-(2,5) an Stelle von Oxazolidindion-(2.5). erhält man das l-Methyl-S-phenyl^-ehlor-1,3
- dihydro - 211 - 1,4 - bcn/.odiazcpin - 2 - on vom
F. 129 bis 131 C. Ausbeute X9% der Theorie.
B e i s ρ i c I 7
Urne Lösung von 0.2 g 2-Methylamino-5-nitrobcnzophenon
in 20 ml wasserfreiem Mclhylenehlorid wird mit 0.2 g Oxazolidindion-(2.5) versetzt. Danach
wird das Gemisch bei 5 C tropfenweise mit 10 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in
Äther vci^elzt. Anschließend wird das Gemisch 5 Tage
bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen,
mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mil Mclhylenehlorid extrahiert. Die
vereinigten Mcthylenchloridcxtrakle werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man
erhält das 1 -Methyl-S-phenyl^-nitro- 1,3-dihydro-2II-l.4-bcnzodiazepin-2-on
vom F. 157 bis 15') C.
Ausbeute 72% der Theorie.
Beispiel Il
Gemäß Beispiel 9. jedoch unter Verwendung von 2 - Amino - 5 - trifluonnethylbcnzophcnon an Stelle
von 2-Amino-5-chlorbenzophenon. erhält man das 5- l'hcnyl-7-trifluormclhyl-1,3-dihydro-211-1,4-benzodia/epin-2-on.
das nach Umkristallisalion aus einer Mischung von Benzol und Hexan bei 204 bis 205 C
schmilzt. Ausbeute 85% der Theorie.
Beispiel 12
Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 2-Aminobenzophenon an Stelle von 2-Amino-S-chlorbcnzophenon,
erhält man das 5-Phcnyl-l,3-dihydro-211-l,4-benzodiazepin-2-on,
das nach Umkristallisalion aus Aceton bei 1X0 bis 18IC schmilzt. Ausbeute
92% der Theorie.
B e i s ρ i c I 13
Gemäß Beispiel 9. jedoch unter Verwendung von 2 - Amino - 5 - chlor - 2' - lluorbcnzophenon an Stelle
von 2-AmInO-S-ChIOrIiCnZOPhCnOIi. erhält man das
5-(o- Fkiorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazcpin-2-on.
das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 203 bis 205 C schmilzt. Ausbeute 93%
der Theorie.
Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 2 - Methylamino - 2' - fluor - 5 - nitrobcnzophcnon an
Stelle von 2 - Methylamino - 5 - nitrobenzophcnon. erhält man das l-Mcthyl-5-(o-fluorphenyl)-7-nitro-1.3
- dihydro - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on vom
F. 170 bis 172 C. Ausbeule 70% der Theorie.
B e i s ρ i c I 9
F.inc Lösung von 0.2 g 2-Amino-5-chlorbenzophcnon
in 15 ml wasserfreiem Mcthylenchlorid wird mit 0.15 g Oxazolidindion-(2.5) versetzt. Hierauf wird
das Gemisch bei 5 C mit 5 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Danach
wird das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Rühren stehengelassen. Nach
beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung
alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden
über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in
4 ml Dimethylsulfoxid gelöst, auf 50 bis 60 C erwärmt
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 0,22 g (91,9% der Theorie) 5-Phenyl-
7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1.4 - benzodiazepin - 2 - on
vom F. 213 bis 215°C.
60
Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-5-brombenzophenon an Stelle von 2-Amino-
5 - chlorbenzophenon. erhält man das 5 - Phenyl-7 - brom -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on.
das nach Umkristallisation aus Aceton bei 220 bis 221 C schmilzt. Ausbeute 90% der Theorie.
Beispiel 14
Gemäß Beispiel 9. jedoch unter Verwendung von 2 - Amino - 5.2' - dichlorbenzophenon an Stelle von
2 - Amino - 5 - chlorbenzophenon, erhält man das 5-(o-Chlorphenyl)-7-ehlor-l,3-dihydro-2H-l,4-beirr/.odiazepin-2-on,
das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 199 bis 201 C schmilzt. Ausbeute 82,6% der
Theorie.
Beispiel 15
Gemäß Beispiel 9. jedoch unter Verwendung von 2-Amino-5,4'- dichlorbenzophenon an Stelle von
2 - Amino - 5 - chlorbenzophenon, erhält man das 5-(p-Chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2'On,
das nach Umkrislallisation aus Äthanol bei 246 bis 247 C schmilzt. Ausbeute 87% der
Theorie.
Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Verwendung vor 4-Methyloxazolidindion-(2,5) an Stelle von Oxazolidindion-(2,5),
erhält man da> 3-Methyl-5-phenyl
7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on
das nach Umkristallisation aus einer Mischung voi Benzol und Pelroläther bei 219 bis 221 C schmilz!
Ausbeute 90% der Theorie.
Eine Lösung von 0.2 g 2-Amino-5-nitrobenzc phenon in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wir
mit 0,2 g Oxazolidindion-(2,5) versetzt. Danach wir das Gemisch bei 5"C mit 10 ml einer gesättigte
Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Di Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur unt
gelegentlichem R.ühren stehengelassen. Nach beend ter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wiiss
eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alk lisch gemacht und mit Methylenchlorid oxtrahie
Die vereinigten Mcthylenchloridcxtrakle werden über
Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in IO ml Dimethylsulfoxid
gelöst, die Lösung auf 50 bis 60 C erwärmt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Nach zweimaliger Umkrislallisation aus Äthanol werden 0,2 g (88% der Theorie) 5- Phenyl-7-nitro-1,3
- dihydro - 2 H - 1,4 - bcn/odia/epin - 2 - on vom
F. 223 bis 225 C erhalten.
IO
18
B c i s ρ i e
Gemäß Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von 2 - Amino-2'- fluor- 5 - nitrobenzophenon an Stelle
von 2-Amino-5-nitrobenzophenon, erhält man das 5-(o-Fluorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 223 bis 225 C. Ausbeute 85% der Theorie.
Beispiel 19
Gemäß Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von 2- Amino- T-chlor-5 - nitrobenzophenon an Stelle
von 2-Amino-5-nitrobenzophenon, erhält man das 5-(o-Chlorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-ben/odiazepin-2-on
vom F. 236,5 bis 238 C. Ausbeute 82% der Theorie.
B e i s ρ i e I 20
Gemäß Beispiel 17. jedoch unter Verwendung von
2-Amino-2'-trifluormethyl-5-nitrobenzophenon an
Stelle von 2-AmJnO-S-IViIrObCnZOPhCHOn, erhält man
das 5-(o-Trifluormethylphenyi)-7-nitro- 1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on
vom F. 233 bis 234 C. Ausbeute 81 % der Theorie
Eine Lösung von 2 g 2-Ammo-5-chlor-2'-meth\lbenzophenon
in 100 ml wasserfreiem Mcthylcnchlorid wird mit 2 g Oxazolidindion-(2,5) versetzt. Danach
wird das Gemisch tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren bei einer Temperatur unterhalb 5 C mit
20 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Das Gemisch wird 5 Tage bei
Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen,
mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert.
Der Rückstand wird mit 30 ml Dimethylsulfoxid versetzt und auf 65 bis 70 C erwärmt. Danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in MethylenchloriJ
gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdeslii^,
liert. Der sich beim Stehen verfestigende Rückstand wird aus Isopropanoi umkristallisierl. Ausbeute 2.1 g
(90.5% der Theorie) 5-(o-ToIyl)-7-chlor-l.3-dihydro"-2H-l.4-benzodiazepin-2-on
vom F. 179 bis 180 C.
Gemäß Beispiel 22. jedoch unter Verwendung von 2-Methylami no-5-chlor-2'-methylber7ophenon an
Stelle von 2-Amiπo-5-chlor-2'-methylDenzophenoπ.
erhall man das l-Methyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-1.3-dihydid-2
ll-l,4-benzodiazcpin-2-on. Nach Umkrislallisation aus Isopropanoi schmilzt die Verbindung bei
bis 139 C. Ausbeute 83% der Theorie.
Gemäß Beispiel I bis 22 werden die nachstehend genannten Verbindungen in Ausbeuten von 70 bis
85% der Theorie hergestellt:
- Phenyl - 6 - chlor -1,3 - di hydro - 2 H -1,4 - benzo-
dia/epin-2-on, F. 243 bis 245 C,
5-PIiCHyI-S-ChIOr-1,3-dihydro-2H-l,4-benzo-
5-PIiCHyI-S-ChIOr-1,3-dihydro-2H-l,4-benzo-
diazepin-2-on. F. 214 bis 215 C,
S-Phcnyl^-ehlor-IJ-dihydro^H-l^-benzodiazepin-2-on. F. 174 bis 176 C,
- Phenyl - 8 - nitro -1,3 - dihydro- 2 H -1.4- benzo-
S-Phcnyl^-ehlor-IJ-dihydro^H-l^-benzodiazepin-2-on. F. 174 bis 176 C,
- Phenyl - 8 - nitro -1,3 - dihydro- 2 H -1.4- benzo-
diazepin-2-on. F. 252 C (Zersetzung),
S-Phenyl^-nitro-U-dihydro^H-l^-benzo-
S-Phenyl^-nitro-U-dihydro^H-l^-benzo-
diazepin-2-on, F. 146 bis 147 C,
7-MCtIIyI-S-PhCiIyI-l,3-dihydro-2 H-1,4-benzo-
7-MCtIIyI-S-PhCiIyI-l,3-dihydro-2 H-1,4-benzo-
diazcpin-2-on, F. 209 bis 210 C,
7-MeHiOXy-S-PhCiIyI- l,3-dihydro-2 H- 1,4-benzo-
7-MeHiOXy-S-PhCiIyI- l,3-dihydro-2 H- 1,4-benzo-
diazepin-2-on. F. 216 bis 218 C.
X-Mcthoxy-S-phcnyl-L.Vdihydro^H-l^-benzodia/cpin-2-on, F. 186 bis 188 C,
- Melhoxy - 7 - brom - 5 - phenyl - 1.3 - dihydro-2H-1.4-benzodiazcpin-2-on, F. 260 bis 261 C. - Trilluormcthyl - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazcpin-2-on, F. 216 bis 218 C, - Mcthylsulfonyl - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro-2H-1.4-bcnzodiazepin-2-on, F. 256 bis 258 C, - Methylsulfinvl - 5 - phenyl - 1.3 - dihydro-2H-l.4-benz.odia/epin-2-on. F. 254 C (Zersetzung).
- Cyan - 5 - phenyl -1.3 - dihydro - 2 11 -1.4 - benzo-
X-Mcthoxy-S-phcnyl-L.Vdihydro^H-l^-benzodia/cpin-2-on, F. 186 bis 188 C,
- Melhoxy - 7 - brom - 5 - phenyl - 1.3 - dihydro-2H-1.4-benzodiazcpin-2-on, F. 260 bis 261 C. - Trilluormcthyl - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazcpin-2-on, F. 216 bis 218 C, - Mcthylsulfonyl - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro-2H-1.4-bcnzodiazepin-2-on, F. 256 bis 258 C, - Methylsulfinvl - 5 - phenyl - 1.3 - dihydro-2H-l.4-benz.odia/epin-2-on. F. 254 C (Zersetzung).
- Cyan - 5 - phenyl -1.3 - dihydro - 2 11 -1.4 - benzo-
diazepin-2-on. F. 238 C (Zersetzung),
- Dimethylamino - 5 - phenyl - 1,3^- dihydro-
- Dimethylamino - 5 - phenyl - 1,3^- dihydro-
2H-l,4-bcnzodiazepin-2-on. F. 245 bis 247 C,
7-Piperidino-5-phenyI-I,3-dihydro-2H-l.4-benzo-
diazcpin-2-on. F. 250 bis 252 C.
- (ρ - Chlorphenyl) - 7 - nitro - 1.3 - dihydro-
- (ρ - Chlorphenyl) - 7 - nitro - 1.3 - dihydro-
2H-1.4-benzodiazepin-2-on, F. 253 bis 254 C,
5-(p-Chlorphcnyl)-l,3-dihydro-2H-l.4-benzo-
diazepin-2-on. F. 262 bis 263 C.
- (ο - Mclhoxyphenyl) - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-
- (ο - Mclhoxyphenyl) - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-
2H-I.4-bcnzodiazepin-2-on. F. 205 bis 207 C.
- (m - Methoxyphenyl I - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-
2H-l.4-benzodiazcpin-2-on, F. 220 bis 222 C,
- (ο - Chlorphenyl) - 7,8 - dimethyl - 1,3 - dihydro-
2H-1.4-benzodiazepin-2-on, F. 259 bis 260"C,
5-(o-Chlorpheny!)-7-dimethylamino-l,3-dihydro- _ 2H-I.4-bcnzodiazepin-2-on, F. 245 bis 248 C,
- Phenyl - 7 - brom - 8 - methoxy - 1,3 - dihydro-
2H-1.4-benzodiazepin-2-on, F. 260 bis 26PC,
- (ο - lrifluormethylphenyl) - 7 - trifluormethy!-
1.3 - dihydro - 2 H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on,
F. 226 bis 227 C,
^S-Dimelhyl-S-phcnyl-U-dihydro^H-i^-benzo-
^S-Dimelhyl-S-phcnyl-U-dihydro^H-i^-benzo-
diazcpin-2-on, F. 255 bis 256 C.
- Chlor - 9 - methylmcrcapto - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro -2H - 1,4- benzodiazepin -2-on, F. 189
- Chlor - 9 - methylmcrcapto - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro -2H - 1,4- benzodiazepin -2-on, F. 189
bis 191 C,
1-Methyl-5-phenyl-7-trifluormcthoxy-1.3-di-
1-Methyl-5-phenyl-7-trifluormcthoxy-1.3-di-
hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrogcn-
sulfat. F. 234 bis 236 C.
- Methyl - 5 - phenyl - 7 - cyan - 1.3 - dihydro-
- Methyl - 5 - phenyl - 7 - cyan - 1.3 - dihydro-
2H-i.4-bcnzodiazcpin-2-on. F. 158 bis 160 C
-1 Propin - (2)-y I]- 5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1.3 - dihydro - 2 Ii - 1,4 - ben/odiazcpin - 2 - on,
F. 140 bis 142 C,
l-Melhyl-5-(o-fluorphenyl)-7-biOin- 1,3-dihydro-2H-l.4-benzodiazcpin-2-on.
F. 132 bis 133"C,
-Athyl-.'S-lp-chloiphcnyll-T-chlor- 1,3-dihydro-2H-l,4-ben/.odia/epin-2-on.
F. 129 bis 130 C, -Isopropyl-S-lo-dilorphcnyll-y-chlor- 1,3-dihydro-211
■ 1,4-benzodiazepin-2-on, F. 145 bis 150 C,
- Älhyl - 5 - phenyl - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazcpin-2-on,
F. 132 bis 133 C, - Allyl - 5 - phenyl - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on,
F. 105 bis 106 C, - Benzyl - 5 - phenyl - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-!.4-benzodiazepin-2-on,
F. 105 bis 106 C,
5-(o-Chlorphenyl)-7-dimethylamino-1 -methyl-1,3-dihydro
- 2 FI - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on, F. 112 bis 114 C,
7-Dimethylamino- l-methyl-5-(o-trifluormethylphenyl)-1,3-dihydro-2
H -1,4-benzodiazepin-2-on, F. Ill bis 114 C,
- Chlor- 3 - isopropyl -5 - phenyl - 1,3-dihydro-2H-l.4-benzodiazcpin-2-on,
F. 226 bis 227 C,
7-Chlor-3 -methoxymethyl -5 - phenyl -1,3-dihydro
- 2 H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on, F. 166
bis 167 C,
- Chlor - 5 - phenyl - 3 - isobutyl - 1,3 - dihydro-2H-1.4-benzodiazcpin-2-on,
F. 213 bis 214 C.
- Chlor - 5 - phenyl - 3 - /-' - methylmercaptoäthyl-1.3
-dihydro -2Fl - 1,4- benzodiazepin - 2- on, F. 179 bis 180 C,
7-Chlor- 5- phenyl -3-(p-hydroxybcnzyl)-1,3 -dihydro
-2 H- 1.4- benzodiazepin -2 -on, F. 217
bis 218 C.
7-Chlor- 3-(p-methoxyphenyl)- 5- phenyl -1.3- dihydro
-2Fl - 1,4- benzodiazepin-2-on, F. 237 bis 238 C,
l-Methyl-7-chlor-5-phcnyI-3-(p-chlorophcnyl)-1.3
- dihydro - 2 H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on, F. 200 bis 201 C.
7-Chlor-3.5-diphenyl- I -methyl- 1,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on,
F. 217 bis 218 C, - Chlor - 1 - methyl - 3 - (ρ - methoxyphenyl)
S-phcnyl-O-dihydro^H-l^-benzodiazepin-
2-on. F. 177 bis 178'C,
5-(ο· Nitrophenyl)-1.3-dihydro-2H-l,4-ben/.odiazepin-2-on, F. 206 bis 208 C,
- (ο - Nitrophenyl) - 7 - nitro - 1,3 - dihydro-
5-(ο· Nitrophenyl)-1.3-dihydro-2H-l,4-ben/.odiazepin-2-on, F. 206 bis 208 C,
- (ο - Nitrophenyl) - 7 - nitro - 1,3 - dihydro-
2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 226 bis 228 C. - Methyl-5-(o-nitrophenyl)-7-nitro- 1,3 - di
hydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on. F. 209
bis 212 C,
!-Methyl-5-(3,4,5-trimclhoxyphenyl)-7-chlor-
!-Methyl-5-(3,4,5-trimclhoxyphenyl)-7-chlor-
1.3-dihydro-2H - 1,4-benzodiazepin -2-on,
F. 140 bis 142"C,
- (2 - Pyridyl) - 1,3 - dihydro - 2 H - 1.4 - benzodiazepin-2-on.
F. 231 bis 232 C (Zersetzung),
1 a ze pi η
(2-Pyridyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-1.4-benzo-
(2-Pyridyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-1.4-benzo-
diazcpin-2-on. F. 224 bis 226 C (Zersetzung), Odid^Hl^b
yy
diazepin-2-on, F. 238 bis 240 C.
(2-Pyridyl)-1 -methyl-7-brom-1.3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. F. 135 bis 137 C. (2 - Pyridyl) - 3 - methyl - 7 - brom -1.3 - dihydro-2H-l.4-benzodiazepin-2-on. F. 228 bis 229 C (Zersclzunu),
(2-Pyridyl)-1 -methyl-7-brom-1.3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. F. 135 bis 137 C. (2 - Pyridyl) - 3 - methyl - 7 - brom -1.3 - dihydro-2H-l.4-benzodiazepin-2-on. F. 228 bis 229 C (Zersclzunu),
5-(2-Pyridyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-
diazepin-2-on, F". 253 bis 255"C (Zersetzung), l-Methyl-5-(2-thicnyl)-l,3-dihydro-2H-l.4-benzo-
diazepin-2-on, F. 107 bis IO9"C,
5-(2-Thienyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-
5-(2-Thienyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-
diazepin-2-on, F. 212 bis 214"C,
l-Methyl-5-(2-pyridyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-
l-Methyl-5-(2-pyridyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-
diazepin-2-on, F. 199 bis 200"C,
5-(2-Pyrrolyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 262 bis 263"C.
5-(2-Pyrrolyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 262 bis 263"C.
Eine Lösung von 0,2 g 2-Amino-5-chloracetophenon in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit
0,2 g O>;azolidindion-(2,5) versetzt. Anschließend wird das Gemisch bei 5"C mit 10 ml einer gesättigten
Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage unter gelegentlichem Rühren
bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgeriisch in Wasser
eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestillierl und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Das S-Methyl^-chlorl,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
kristallisiert in farblosen Nadeln vom F. 221 bis 222' C. Ausbeute 88% der Theorie.
Gemäß Beispiel 24, jedoch unter Verwendung von 2-Methylamino-5-ehloracetophenon an Stelle von
2 - Amino - 5 - chloracetophenon, erhält man das l,5-Dimelhyl-7-chlor- l,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepiri-2-on,
das nach Umkrislallisalion aus Cyclohexan bei 14! bis I43"C schmilzt. Ausbeute 82% der
Theorie.
Gemäß Beispiel 24, jedoch unter Verwendung von (2 - Amino - 5 - chlorphenyl) - cyclohexyl - keton an
Stelle von 2 - Amino - 5 - chloracctophenon, erhält man das 5 - Cyclohexyl - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
das nach Umkristallisalion aus Älhylacetat bei 21.0 bis 212 C schmilzt.
Ausbeute 87% der Theorie.
in ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen in Ausbeuten von 70 bis 85% der Theorie hergestellt:
I - Methyl - 5 - äihyl - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
F. 97 C.
1 - Methyl - 5 - isopropyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
F. 108 C.
diazepin-2-on, F. 156 bis 159"C,
1 - Methyl - 5 - benzyl -· 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-1,4 - benzodiazepin - 2 - on - hydrochlorid.
1 - Methyl - 5 - benzyl -· 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-1,4 - benzodiazepin - 2 - on - hydrochlorid.
F. 214 bis 2I6C (Zersetzung),
1 - Cyclopropylmclhyl - 5 - benzyl - 7 - chlor -1.3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. F. 195 C
1 - Cyclopropylmclhyl - 5 - benzyl - 7 - chlor -1.3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. F. 195 C
(Zersetzung),
S-Cyclopentyi^-chlor-1,3-dihydro-2 H-1.4-benzo-
S-Cyclopentyi^-chlor-1,3-dihydro-2 H-1.4-benzo-
diazepin-2-on, F. 175 bis 1761C.
5 - Cyclohexyl - 1,3 - dihydro - 2 H - 1.4 - benzodiazepin-2-on. F. 199 bis 20l"C.
5 - Cyclohexyl - 1,3 - dihydro - 2 H - 1.4 - benzodiazepin-2-on. F. 199 bis 20l"C.
5-Cyclohexyl-7-ehlor- l,3-dihydro-211- 1,4-bcnzo-
diazepin-2-on, F. 212 C,
5-Cyclohcxyl-7-nitiO-l,3-dihydro-2H-l,4-bcn/o-
5-Cyclohcxyl-7-nitiO-l,3-dihydro-2H-l,4-bcn/o-
diazepin-2-on. F. 232 bis 233 C,
I - Methyl - 5 - cyclohexyl - 7- chlor- 1,3 - dihydro-
I - Methyl - 5 - cyclohexyl - 7- chlor- 1,3 - dihydro-
2H-1.4-benzodiazepin-2-on, F. 149 bis 150 C.
5 - Cycloheptyl - 1,3 - dihydro - 2II - 1,4 - ben/o-
diazcpin-2-on. F. 158 bis 160 C,
5-Cyck)hcptyl-7-chlor-l.3-dihydro-2H-l,4-ben.'o-
5-Cyck)hcptyl-7-chlor-l.3-dihydro-2H-l,4-ben.'o-
diazepin-2-on. F. 159 bis 16 IC,
I - Methyl-5-(1 -cyclohexcnyl)-7-chlor-1,3-di-
hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 144 C.
I - Methvl-5-(l -cyclohcxenyl)-?- nitro- 1.3-di-
hydro-2H-l,4-bcnzodiazepin-2-on, F. 163 C.
15 Beispiel 27
Eine Lösung von 0,1 g 2-CyclopropyImelhylamino-5-chlorbenzophenon
in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 0,1 g Oxazolidindion-(2,5) versetzt.
Anschließend wird das Gemisch bei 5"C mit 9 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in
Äther versetzt und 5 Tage unter gelegentlichem Rühren stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wird
das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat
getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach zweimaliger
Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das 1-Cyeiopropylmethyl
- 5 - phenyl - 7 - chlor - 1.3 - dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on
bei 142 bis 144 C. Ausbeute 80% der Theorie.
B e i s ρ i e 1 28
Gemäß Beispiel 27. jedoch unter Verwendung von 2 - Cyclopropylmclhylamino - 2' - fluor- 5 - chlorbenzophenon
an Stelle von 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbcnzophenon,
erhält man das 1-Cyclopropylmethyl - 5 - (ο - fluorphenyl) - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2
H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Die freie Base wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt und eingedampft.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 195"C unter Zersetzung. Ausbeute 78% der Theorie.
Gemäß Beispiel 27. jeaoeh unter Verwendung von
2-Cyciopropylmethylaminobenzophenon an Stelle
von 2-Cyclopropylmelhylamino-5-chlorbenzophenon, erhält man das l-Cyclopropylmethyl-S-phenyl-U-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als öl. Die freie Base wird in Äther gelöst und mit einer Methylalkohollösung
von Chlorwasserstoff versetzt. Hierbei fälit das Hydrochlorid kristallin aus. F. 204"C (Zersetzung).
Ausbeule 75% der Theorie.
30
60
B e i s ρ i e
Eine Lösung von 0.2 g 2-(/7-DiäthyIaminoäthy|- amino) - 5 -chlor- 2' - fluorbcnzophenon - hydrochlorid
in 20 ml wasserfreiem Mcthylenchlorid wird mit 0,2 u OxazoIidindion-(2.5) versetzt. Danach wird das Gc"
misch bei 5 C mit 9 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Das Gemisch
wird 6 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und
gelegentlich gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemiseh in Wasser eingegossen, mit
wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Mcthylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Melhylcnehloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vcrminderlcm
Druck abdesiilliert. Der Rückstand wird
mit einer Äilianollösung von Chlorwasserstoff behandelt.
Man erhält das I -(//- Diäthylaminoäthyl)-5-(o-I]uorphcnyl)-7-chlor-l.3-dihydro-2LI-l.4-bcnzodia/epin-2-on-dihydroi,hlorid,
das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 21 I bis 212"C unter Zersetzung
schmilzt. Ausbeute 72% der Theorie.
B c i s ρ i c 1 3 I
Gemäß Beispiel 30. jedoch unter Verwendung von 2 - (,; - Diäthylaminoäthylamino) - .5,2' - dichlorbcnzopheiion-hydrochlorid
an Stelle von 2-(/;-Diäthylaminoälhylamino) - 5 - chlor - 2' - lluorbcnzophcnonhydrochlorid.
erhält man das I - (/;- Diälhylaminoäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l.3-dihydro-2H-l,4-bcnzodia/epin-2-oii,
das nach Umkristallisation aus Hexan bei 68 bis 70 C schmilzt. Ausbeute 701M, der Theorie.
^ Gemäß Beispiel 30. jedoch unter Verwendung von
--(/'-Diäthylaminoäthylamino)-5-nilrobcnzophcnon-Indrochlorid
an Stelle von 2-(/;-Diäthylaminoäthylamino)-5 -chlor- T -Iltiorbenzophenon- hydrochlorid,
erhalt man das I -(,■/-DiäthylaminoäthyD-S-phenyl-/-nitro-U-dihydro^H-l^-benzodiazcpin^-ondihydrochlorid.
das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläthcr bei 232
his 233 C unter Zersetzung schmilzt. Ausbeute 70%
der 1 heoric.
^ Gemäß Beispiel 30. jedoch unter Verwendung von
-- - (;■' - Diälhylaminoäthylamino) - 5 - trifluormethylbenzophenon-hydrochlorid
an Stelle von 2-(//-Diäthylaminoäthylamino)
- 5 - chlor - 2' - fluorbenzophenon-hydrochlorid. erhält man das !-(/.'-Diäthylaminojithyl)
- 5 - phenyl - 7 - trifluormethyl - 1,3 - dihydro-
- 11 - 1.4 - benzodiazepin - 2 - on - dihydrochlorid. das
nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläthcr bei 218 bis 221 "C
schmilzt. Ausbeute 73% der Theorie.
^ Gemäß Beispiel 30. jedoch unter Verwendung von --(;-DimethylaminopropyIamino)-5-chlor-2'-fluorbenzophenon-hydrochlorid
an Stelle von 2-(//-Diathylaminoäthylamino) - 5 - chlor - T - fluorbenzophenon-hydrochlorid,
erhält man das 1 -(,-Dimethylaminopropyl)
- 5 - (o - fluorphenyl) - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-1.4-benzodiazcpin-2-on-dihydrochlorid,
das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther bei 202 bis 207r C unter
Zersetzung schmilzt. Ausbeute 71% der Theorie.
Beispiel 35
^ Gemäß Beispiel 30. jedoch unter Verwendung von
^ Gemäß Beispiel 30. jedoch unter Verwendung von
- - |2 - (;■ - Dimethylaminopropylamino) - 5 - brombenzoyl]
- pyridin an Stelle von 2 - (/; - Diäthylaminoäthylamino) - 5 - chlor - 2' - fluorbcnzophenon,
erh;ill man Hm«; Lr-.-iVmnil·..,! : u c 11· ™,r.
idyl) - 7 - brom -1,3- dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid
vom F. 1,8I bis 183 C (Zersetzung). Ausbeute 70% der Theorie.
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindung
in Ausbeuten von 70 bis 80% der Theorie hergestellt:
■■ (3 - Methylaminopropyl) - 5 - (o - fluorphenyl)-
7-chlor-l,3-dihydra-2H-l.4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid.
F. I93 bis 196 C,
l-(3-Dimethylaminopropyl)-5-phen>l-7-chlor-1.3
- dihydro - 2 H - 1.4 - benzodiazepin - ~>
- on F. 90 bis 92' C.
-(2- Dimethylamine-1 -inethyläthyD-5-phenyl-7-ehlor-l.3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid.
F. 165 bis 168 C,
l-(2-Pyrrolidino;ithyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-di-
hydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on - maleal
F. 157 bis 159 C.
-(2- Piperidinoäthy])-5-pheny]-7-chlor- I.3-dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on - maleat
-(2- Piperidinoäthy])-5-pheny]-7-chlor- I.3-dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on - maleat
F. 172 bis 173 C.
l-(2-Morpholinoäthyl)-5-phcnyl-7-chlor-l,3-dihydro
- 2 H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on F 144 bis 146 C,
- [2 - (4 - Methylpiperazinol) - -ithyl] - 5 - phenyl-
7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
F. 159 bis 160 C.
- \ 3 - (4 - [2-Äthoxyäthyl] - piperazino) - propyl]-5
- (o - fluorphcnyl) - 7 - chlor - 1,3 - dihvdro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on-trimaleal,
F P9 bis 132 C.
7-ChIOr-S-PhCHyI- 1 -(/;-äthoxyäthyl)- 1,3-dihvJro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
F 156 bis 158 C,
7-Chlor-5-phenyl- 1 -(//-aceloxyäthyl)-1.3-dihydro
- 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on, F 102
bis 103 C.
-(/»'-Acetoxyälhyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1.3
-dihydro-2H - 1,4 - benzodiazepin -2-on, F. 103 bis 105 C
-(/»-AceloxyüthyD-S-lo-fluorphenyl)-1.3 - di
hydro - 2 H -1.4 - benzodiazepin - 2 - on. F 135
bis 137 C,
- I //' - (3,4,5 - Trimelhoxybenzoyloxy) - äthyl]-5 - (o - fluorphenyl) - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
F. 161 bis 163 C, - (/; - Äthoxyacetoxyäthyl) - 5 - (o - fluorphenyl)-1,3
- dihydro -2H- 1,4 - benzodiazepin - 2 - on, F. 154 bis 158'C,
- (/; - Nikotinoyloxyüthyl) - 5 - (o - fluorphenyl)-7
- chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on.
F. 138 bis 140 C,
- (//- Isonikolinoyloxyiithyl) - 5 -(o - fluorphenyl)-7
- chlor-1,3 - dihydro - 2 H -1,4- benzodiazepin-2-on.
F. 139 bis 142 C.
Eine Lösung von 0,7 g 2-(Cyanmethylamino)-5-ch!orbenzophenon in wasserfreiem Methylenchlorid
wird mit 0,7 g Oxazolidindion-(2,5) versetzt. Danach wird das Gemisch mit 7 ml einer gesättigten Lösung
von Chlorwasserstoff in Äther unterhalb 5"C versetzt. Das Gemisch wird zunächst bei 0 bis 5 JC und danach
5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser
eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird
"5 unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene
1 - Cyanmethy 1 - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff
versetzt. Nach Umkristaüisation aus einer Mischung
von Chloroform und Isopropanol Schmelzer die farblosen Prismen des Dihydrochlorids bei 21) bis
22! C unter Zersetzung Ausbeute 77% der Theorie.
2S B e i s ρ i e 1 37
Gemäß Beispiel 36. jedoch unter Verwendung von 2-(Cyanmethylamino)-5-nitrobenzophenon an Stelle
von 2 - (Cyanmelhylamino) - 5 ·■ chlorbenzophenon,
erhält man das 1 -Cyanmethyl-S-phenyl-^-nilrol,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 207 bis 208'C unter Zersetzung schmilzt. Ausbeute 70 bis 80% der
Theorie.
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen in Ausbeuten von 70 bis 80% der Theorie hergestellt:
7 - Chlor - 1 - (N.N - diälhylcarbamoylmethyl)-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
F. 146 bis 148 C,
7 - Chlor - 1 - (N.N - dimethylcarbamoylmethyl)-5-phenyll,3-dihydro-2
H- 1,4-benzodiazepin-2-on, F. 178 bis 180"C,
7-Chlor-l-(N-methylcarbamoylmethyl)-5-(o-f1uorphenyl)
-1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on, F. 212 bis 214 C,
7-Chlor-1 -(N-älhylcarbamoylmclhylJ-S-phcnyl-1,3
- dihydro - 2 H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on, F. 210 bis 212 C.
7-Chlor-1 -(N-methylcarbamoylmethyl)-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
F. 253 bis 254 C,
1 -Carbamoylmethyl^-chlor-S- phenyl-! ,3 - di
hydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on, F. 234
bis 235"C.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H- 1,4 - benzodiazepinon. - (2) - derivaten der
allgemeinen Formel I
N-C
Priority Applications (20)
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|---|---|---|---|
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| DE19702065290 DE2065290C3 (de) | 1970-04-09 | 1 -(beta-Alkenyk>xy*Uiyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dlhydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-Oerivate und ihre Salze, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
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| CH1163470A CH539642A (de) | 1969-04-18 | 1970-07-31 | Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinylpyrazolderivaten |
| DE19702038503 DE2038503A1 (de) | 1969-04-18 | 1970-08-03 | Neue Pyrimidinylpyrazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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| DE19702017060 DE2017060C3 (de) | 1969-04-18 | 1970-04-09 | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepinon-(2)derivaten |
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