DE2017060A1

DE2017060A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Säureadditionssalzen

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Publication number: DE2017060A1
Application number: DE19702017060
Authority: DE
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-04-18
Filing date: 1970-04-09
Publication date: 1970-10-29
Also published as: DE2017060B2; SE367200B; NL7005566A; GB1309947A; GB1287659A; AT303043B; FR2060076A1; DE2065290A1; FR2042345B1; DE2065290B2; CH536310A; CH539642A; SE385701B; US3723433A; BE749136A; NL7011354A; CH549029A; FR2042345A1; DE2065675A1; US3778433A

Description

" Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Säureadditionssalzen "

In-der Klasse der Benzodiazepine gibt es wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika, Antikonvulsiva und Hypnotika. Diese Verbindungen haben daher eine grosse Bedeutung in der Medizin»

Es sind mehrere Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen bekannt. So erhält man diese Verbindungen z.B. durch Erhitzen eines o-Aminobenzophenons mit überschüssigem Glycinäthylesterhydrochlorid in Pyridin und gegebenenfalls anschliessende Alkylierung "des in der 1-Stellung unsubstituierten Benzodiazepine; vergl. L.H. Sternbach et al.,. Journal of Organic Chemistry, Band 27 (1962), Seite 3788·, Journal of Medicinal Chemistry, Band 8 (1965) Seite 815. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, dass man im allgemeinen das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhitzen muss, und dass die Ausbeuten im allgemeinen nicht sehr hoch sind. Das Verfahren ist daher zur grosstechnischen Herstellung nicht besonders befriedi-

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Aufgabe der Erfindung war es daher, ein neues Verfahren zur Herstellung von bekannten und bisher unbekannten Benzodiazepinen zu schaffen, das wirtschaftlich ist und hohe Ausbeuten liefert. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somi ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I

CH - R_{8 (1)}

C = W

in der R, ein Wassers toff atom, einen C-, _.-Alkyl-, C₂*-Alkenyl- oder C-z_i-Alkinylrest oder, einen Rest der allgemeinen Formel

- C-JI₀ -R₁- bedeutet, in der η eine Zahl von 1 bis 4- ist und Rrn du ο j

ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Cyangruppe, ein C-z G-Cycloalkyl-, C-,_.-Alkoxy-, C-^.-Alkylthio-, C₂_.-Alkenyloxy-, Carbamoyl-, C^.-Alkylcarbamoyl-, Acyloxy- oder C_1-.-Alkylcarbonylrest, eine Phenyl™ oder substituierte Phenylgruppe ist, oder Rc eine Gruppe der allgemeinen Formel

- w, oder - CO - N

darstellt, in der E^ ein Wasserstoff atom oder ein C-, ,-Aikyirest und R- ein C, ^~Alkylrest ist oder R^ und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5» oäer 6-glied^igen- heterocyclischen Rest bilden, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, R₂ ein

Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C-, ,-Alkylrest, eine Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Di-(C-, ^-alkylj-amino-, Piperidino-, C^ .-Alkoxy-, C₁ .-Alkylthio-, C-j.-Alkylsulfonyl-, C₁ .-Alkylsulfinyl-, Carbamoyl- oder Sulfamoylgruppe bedeutet, R-, ein·Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrogruppe oder ein C. --Alkylrest, R. ein C_1-4-AIkYl-, C, ^-Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Pheny1-C_1-V-Slkylgruppe oder ein heterocyclischer Rest und R_Q ein Vasserstoffatom, ein C-, .-Alkyl-, C-i.-Alkoxy-C-, ,-alkyl— oder C-, ,-Alkylthio-C-, .-alkylrest, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, C_1-^-Alkoxyphenyl-, Benzyl- oder Hydroxybenzylgruppe ist, und ihren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet' i^s , dass man ein Aminophenylketon der allgemeinen Formel II '

(H)

in der K₁, Rp_t R, und R. die obige Bedeutung haben, mit einem Oxazolidion-2,5 oder Thiazolidion-2,5 der allgemeinen Formel III

. R_ft - CH - C\

⁸ I pi (III)

NH-C^

in der IiL die obige Bedeutung, hat und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist»kondensiert.

Beispiele für die C-j,-Alkyl res te* in den Verbindungen der allgemeinen" FoxmeI 1 sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,

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BAD OfiKä»NA^L

η-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Beispiele für C₂*- Alkenylreste sind die Allyl- und Butenylgruppe, einschliesslich der verschiedenen Isomeren, Der bevorzugte C, ,-Alkinylrest* ist die Propargylgruppe. Beispiele für C, γ-Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cydobutyl-, Cyelopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe. Beispiele für C-^^.-Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxygruppen. Die Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Der Rest der allgemeinen Formel - C Ho - stellt unverzweigte oder verzweigte Alkylenreste mit bis zu 4 C-Atomen dar, wie die Methylen-, Äthylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, Trimethylen-, 1-Methyltrimethylen- und 2-Methyltrimethylengruppe. Wenn die Reste Rg und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, so kann dieser Rest z.B. eine Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino- öder Morpholinogruppe oder deren substituiertes Derivat sein. Die bevorzugten Substituenten sind Alkylreste, wie die Methyl- oder Xthy!gruppe, Hydroxyalkylreste, wie die Hydroxyäthylgruppe, Alkoxya'lkylreste, wie die Äthoxyä thy !gruppe oder Alkenyloxyalkylreste, wie die Vinyloxyäthylgruppe. Bevorzugte heterocyclische Reste sind z.B. die Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Alkylpiperazino-, Alkoxyalkylpiperazino- und Morpholinogruppen. - .

Beispiele für Acyloxyreste R^ sind die Acetyloxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy-, Halogenbenzoyloxy-, Methoxybenzoyloxy-, Dimethoxybenzoyloxy-, Trimethoxybenzoyloxy-, Phenylacetyloxy-, Nikotinoyloxy- und Isoni kotinoyloxygruppen.

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In den substituierten Phenyl- oder substituierten Benzoyloxygruppen R. und bzw. oder Hr können die Substituenten am Benzolkern Halogenatome sein, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, C, .-Alkoxyreste, ^cn_4."Alr kylreste und Sulfamoylgruppen. Spezielle Beispiele für die substituierten Phenylgruppen R, und bzw. oder Rc sind die 2-Fluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Bromphenyl-, 4-Bromphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Tolyl-, 2-Nitrophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl*-, 2-Trifluorme thylphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2 _# 3-Dichlorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2-Chlor-4-methylpheny1-, 2-Me thyl-4-chlorphenyl-, 2-Methyl-4-bromphenyl-, 2-Chlor-5-sulfamoylphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2,4 * 6-Trichlorphenylr- und 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe. Ausser den vorgenannten Verbindungen kann der Benzolkern noch andere Substituenten tragen. Beispiele für heterocyclische Reste R^, sind die Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Thienyl-, Furyl-, Thiazoyl-, Oxazoyl- und Indolylgruppe, sowie deren halogen- oder alkylsubstituierte Derivate.

Die im Verfahren der Erfindung herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen Formel I, in der R, den Rest ~^c _nH2n"^R5

und die somit die allgemeine Formel IV

(IV)

besitzen, in der Rg, R-*, Rj% Rg und η die obige Bedeutung haben und Rc ein C-^,- Alkyl thio- oder Cg ^-Alkenyloxyrest bedeutet,

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— ο —

sind neue Verbindungen. Auch diese Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel.

Das Verfahren der Erfindung hat den Vorteil, dass es bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden kann und in meist quantitativer Ausbeute die Benzodiazepine anfallen.

Das Verfahren der Erfindung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid oder deren Gemisch.

Die Umsetzung wird vorzugsweise auch in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, PoIyphosphorsäure, Bortrifluorid und p-Toluolsulfonsäure. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von -25 bis etwa 120 C, insbesondere von etwa O bis etwa 30⁰C durchgeführt. Man kann auch bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb des vorgenannten Bereiches arbeiten, jedoch ist dies weniger bevorzugt. In den meisten Fällen kann die Umsetzung bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Das Verfahren kann bei Atmosphärendruck, Unterdruck oder Überdruck durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann das Verfahren auch unter einem Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.

Das im Verfahren der Erfindung verwendete Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer kann in verhältnismässig weiten Grenzen schwanken, vorzugsweise verwendet man die Reaktionsteilnehmer jedoch

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in mindestens stöchiometrischen Mengen. In den meisten Fällen wird das Oxazolidion bzw. Thiazolidion im Überschuss verwendet. Zur Vervollständigung der Umsetzung kann das Reakt'ionsgemisch in eirfeitf'geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Di- · methylformamid, auch erhitzt werden.

Zur Herstellung der Säureadditionsöalze können die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, zur

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Umsetzung gebracht werden.

Nach dem Verfahren der Erfindung lassen sich z.B. folgende Benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze herstellen:

-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-Phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-Pheny 1—8-chlor—1,3-dihydro-2H-l,^-benzodiazepin-^-on, 5-Phenyl-9-chiοr-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-Phenyl-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_f 5-Phenyl-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_l 5-Phenyl-8-tta;1iro-l, 3-dihy dro-2H-l, 4-benzodiazepin~2-on, 5-Phenyl-^9^nitro-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, 7-Methyl-5*phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Methoxy—5-^phenylrl, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, 8-Methoxy-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 8-Methoxy-7-brom-5-phenyl-l,3-dihydΓO-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Trifluormethy1-5-pheny1-1,3-dihydro^2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

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6 (oder 8)-Trifluormethyl-5-phenyl-l,3~dihydro-2H-l,4-'benzodiazepin-2-on,

7-Methylsulfonyl-5-phenyl-l,3-dihydr^-2H-l,4-benzodiazepin-2-■on, 7-Äthylsulfonyl-5-pheny1-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Dimethylamino-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Diäthylamino-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Piperidino-5-phenyl~l,3-dihydrp-2H-l-, 4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Chlorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Bromphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Pluorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(m-C.· .orphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(p-Chlorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydrO-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Chlorpheny1)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5_(o-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Chlorpheny1)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Pluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_f 5-(o-Bromphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(m-Chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(p-Chlorphenyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Chlorphenyl)-7-methoxy-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepln-2-

5-(o-Chlorphenyl)~7-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-(o-Chlorphenyl)-7-dimethylamino-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-(o-Pluorphenyl)-7-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-( o-Pluorphenyl )-7-me thoxy-1,3-dihydro-2H-l, 4-benzodiaz,epin-2-

5-( o-Pluorphenyl-)-7-trif luormethyl-1,3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, .

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-(o-Fluorphenyl)-7-methylsulfonyl-1,3-dihydro—2H-1,^-benzodiazepineon, ,

5~(o-Fluorphenyl)-7-dimethylamino-l,3-dihydro-2H-l,4-tienzodia-" zepin-2-on, '

7,8-Diraethyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, . " 7,8-Dimethoxy-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-9-raethyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Me thyl-9-nitro-5~phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-t>enzodiazepin-2-on, 7-Methyl-5-(p-tolyl)--l₎3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_>

7-Methyl-5-(p-methoxyphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Methyl-5-(p-nitrophenyl)-l,3-diliydro-2H-l,4-l3enzodiazepin-2-on,

1-Methyl-S-phenyl-^-chlor-l,3-dihydro~2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-Methyl-5-phenyl-7~brora-l_>3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-Methyl-5-phenyl-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-Äthyl-5-phenyl-7-nitro-l_l3-dihydro-2H·-l_s4-benzodiazepin-2-on,

l-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-l,3--dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-nitro^l,3-dihydro-2H-l,4-benzodia~ zepin-2-on,

1-Me thy 1-5-(o-chlorphenyl )-7-chlor-3;, 3-dihydr O-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

l-Methyl-5-( o-f luorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-^eIiZOdIazepin-2-on,

1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-brom-l,3-dlhydrO-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

l-Äthyl-5-( o-f luorphenyl )~7-chlor-l, 3-dihydrQ-2H-"l, 4-benzodiazepin-2-on, ,

• l-Propyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l_f 3-dihydro-2H-l ₁ 4-benzodiazepin-2-on,

009044/

l-Äthyl-5-phenyl-7-chlor-l,3~dihydro-2H-l_>4-benzodiazepin-2-on_i l-Propyl-S-phenyl^-chlor-l^-dihydro^H-l^-benzodiazepin^-on, l-Propyl-S-phenyl-T-nitro-l, 3-dihydro-2H—l,4-t»enzodiazepin-2-on, l_7.Di_methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Methoxy-l~methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Äthyl^-methylsulfonyl-S-phenyl-'l^-dihydro^H-l^-benzodiazepin-2-on,

l-Methyl^-methylsulfonyl^-phenyl-l^-dihydro^H-l^-benzodiazepin-2-on,

7-Äthylsulfonyl-l-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

1-Methyl-5-phenyl-7-trifluorraethyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-(o-Fluorphenyl)-l-raethyl-7-trifluorphenyl-l,3-dihydro-2H~l,4-benzodiazepin-2-on,

5-(o-Pluorphenyl)-l-methyl-7-methylsulfonyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-(o-Ghlorphenyl)-7-dimethylaraino-l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Dimethylamino-l-methyl-5-( o-trif luormethyl)^l,3-diliydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

5-(o-Nitrophenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5_(o-Nitrophenyl)-7-chlor-l,3-dihydrO-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Nitrophenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on,

5_(o-Nitrophenyl)-8(oder 6)-nitro-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5_(o-Nitrophenyl)-7-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiasspin-2-on,

5_( o-Nitrophenyl )-7-trif luormethyl-1,3-diiijdro-2H~l _i>4"-zepin-2-on,

00934A/19S2

5-(p-Nitrophenyl)-7-ehlor-l_>3~dihycLro-2H-l,4-t>enzodiazepin-2-on, 5-(p-Nitrophenyl )-7-nitro-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on,

5-(p-Kitrophenyl)-7-trifluormethyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-(o-Trifluormethyl-phenyl)-l_f3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-(m~Trifluormethyl-phenyl)-l,3-dihydrO-2H-1,4-benzodiazepin~2-on,

5-(p-Trifluormethyl-phenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-(o-Trifluormethyl-phenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l_f 4-benzodiazepin-2-on,

5-(o-Trifluormethyl-phenyl)-7-nitro-l_f3-dihydro-2H-l,4-^ azodiazepin-2-on, -

5-( o-Tri fluorine tnyl-phenyl )-trif luormethy 1-1,3-dihydro-2H-l, 4-^ benzodiazepin-2-on,

l-Methyl-5-(o-nitrophenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

1-Methy1-5-(o-nitrophenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

1-Methyl-5-(o-nitrophenyl)-7-nitro-l_f3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

1-Methyl-5-(o-nitrophenyl)-7-trifluormethy1-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepIn-2-on,

1-Methyl-5-(p-nitrophenyl)~^7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, .

l-Methyl-5-(o-trifluormethyl-phenyl)-l,^-dihydro^H-l^A-benzodiazepin-2-on,

l-Methyl-5-(o-trifluormethyl-phenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepln-2-on,

l-Methyl-5-(o-trifluormethyl-phenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-ben.zodiazepin-2-on,

09844/1962

l-Methyl^5-( o-trif luormethyl-phenyl )-7-trif luormethyl-1,3-di~ hydro-2H~l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Methyl-5-(p-trifluormethyl-phenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

1-Cyclopropylmethyl-^-phenyl-G-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, · \

1-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Cyclopen.tylmethyl-5·-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l~CyclO|)ropylmethyl-'5-phenyl-8-chlor~l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on,

l-CyclopΓopylmethyl-5-phenyl-9-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-t>enzodiazepin-2-on,

l-Cyclopropylmethyl-5"Phenyl-7-brora-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

1-Cyclobutylmethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzcdiazepin-2-on,

1-Cyclopentylmethyl-5-phenyl-7-brora-l,3-dihydr,-2H-I,4-benzodiazepin-2-on,

l-Cyclohexylmethyl-5Γphenyl-7-chloΓ-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Cyclopropylraethyl-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on,

l-Cyclopropylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-k-on,

l-Cyclopentylmethyl-5-(o-fluorphenyi)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

QQ3344/1362

l-Cyclopropylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-9-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

1-Cyelopropy lmethyl-5-("o-f luorphenyl )-7-brom-lj,3~dihydro~2H-l,4"-benzodiazepin-2-on,

l-Gyclobutylraethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, ■

l-Cyclopentylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-brom-i,3-dihydro-2H-l,4~ benzodiazepin-2-on,

l-Cyclohexylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

3-Methyl-5-phenyl-l,'3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-3-Inethyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Brom-3-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

8(oder 6)-Ghlor-3-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

S-Chlor^-methyl-S-phenyl-l^-dihydro^H-l, 4-benzodiazepin-2-on,

7-Methoxy-3-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-3-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-3-raethyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chior-5-(p-chlorphenyl)-3-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-5-(p-bromphenyl)-l,3-dirae thy1-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, .

7-Chlor-3-äthyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor-5-phenyl~3-propyl~l,3-dihydro-2H-l,4~benzodiazepin~2-on₈ 3-Benzyl~7-Ghlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-3,5-diphenyl-l,3-diphenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-l,3-dimethyl-5-phenyl-l„3-dihydro-2H-l,4-benzadiazepin-2-on,

7-Chlor-l-(ß-chloräthyl)-3-raethyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on,

7-Chlor-l-(f-chlorpropyl)-3-methvl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-l-(2',2·,2'-trifluoräthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4~benzodiazepin-2-on,

l-Allyl-7-clllor-3-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-l-cyclopropyimethyl-3-methyl-5-phenyl~l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-l-cyclopentylmethyl-3-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on,

1,3,7-Trimethyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-T-ChIOr- 5~( o-ehlorphenyl )-l, 3-dime thyl-1,3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin~2-on,

7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dimethy1-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-l,3-dimethyl-5-(p-tolyl)-l,3-dihydro-2H-l_f4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-l,3-dime thy1-5-(p-methoxyphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-l-äthyl-3-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-5-phenyl-l-(trifluorme thyl)-l,3-dihydro-2H~l,4-benzodiazepin-2-on,

5-Phenyl-l-( trif luorme thyl )-l» 3~dihydro~2H-l,4-töiisotiiazepin-2-on,

0093U/19B2

7-Chlor-5-pheny1-1~(2·,2♦,2«-trifluoräthy1)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-Phenyl-l-(2',2 «,2·-trifluoräthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Mtro-5-phenyl-l-( 2·,2·,2·-trifluoräthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-!-(2·,2·,2·-trifluoräthyl)-l,3-dihydro 2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-!-(2«,2·,2'-trifluoräthyl)-l,3-dihydro 2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-^>-( p-nitrophenyl )-l-(2 «, 2 · , 2 ·-trifluoräthyl )-l,3-dihydro 2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

T-Chlor-i>-( o-tolyl )-l-( 2 ♦, 2 ·, 2 · -tr if luoräthyl )-l, 3-dihydr£ü-2H-1,4-benzodiazepin-2-onι

7-Nitro-5-(o-nitrophenyl)-l-(2·,2',2'-trifluoräthyl)-l,3-dihydro 2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-5-(o-trifluormethy!phenyl)-l-(2*,2*,2*-trifluoräthyl)-1,3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepins-2-on,

7-Chlor-5-(p-rae thoxyphenyl)-l-(2·,2·,2·-tri fluoräthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-'j-phenyl-l-( 2'-chloräthyl )-l,3-dihy dro-2H-l,4-benisodiazepin-2-on,

7-Chlor-!j-pheny-l-l-( 3'-chlor prcpy I)-1,3-d ihydro-2H-l_f 4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-5-phenyl-l-(methoxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, -

7-Ghlor-5-phenyl-l-(äthoxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-Phenyl-l-(methoxymethyl)-l,3-dihydro-2H-l^-benzodiazepin^-on, 5-Phenyl-l-(äthoxymethyl)-l,3-dihydrc-2H-l,4-benzodiazepin-k-on,

T-Chlor-fi-phenyl-l -(methoxypropyl)-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ou,

0 0984 4/1962

5-Phenyl-l-(raethoxypropyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-t>enzodiazepin-r2-on,

l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-pheny 1.-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(2 '-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4- ' benzodiazepin-2-on,

1-(2'-Dimethylaminoäthy1)-5-phenyl-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-fluor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-9-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

1-(2'-Dime thylaminoäthy1)-5-phenyl-7-nitro-l,3-dihydrO-2H-1,4-beffiu_odiazepin-2-oh,

l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-l_f3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodlazepin-2-on,

1_(2'-Dimethylarainoäthyl)-5-(m-nitrophenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(2·-Dimethylaminoäthyl)-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-(p-bromphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(2'-Diäthylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(2·-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(2'-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7-methoxy-l,3-dihydro-2H-l,3-benzodiazepin-2-on,

Q098U/1962

l-(3'_rMethylaminopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-

A '■■■'■■ ■

2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-(3 '-Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-7-ch.lor-l, 3-dihydro-2H-l,4-

benzodiazepin-2-on, ■

l-(3'-Dimethylaminopropyl)-5-pheny1-1,3-dihydrO-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

l-(3'-Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(3'-Diraethylaminopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l_>4-benzodiazepin-2-On,

l-(3'-Diäthylaminopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

l-(2'-Dimethylamino-1^I-methyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

1-(2'-Pyrrolidinoäthyl )-5-piienyl-7-chlor-l, 3-dihydrO-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

1-(2·-Piperidinoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydrO-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

l-(2^l-Morpholinoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l_J3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(2 '-DiäthylaraiTioäthyl)-5-(o-nitrophenyl)-7-chlor-l,3-d.ihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

ϊ-(2'-Diäthylaminoäthyl)-5-(p-tolyl)-7-ohlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

1-(2·-Piperidinoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H_Tl,4-benzodiazepin-2-on,

1-Z2·-(4"-Methyl-l»-piperazinyl)-äthyl/-5-phenyl-7-chlor-l _f 3-dihydro-2H-l_r4-benzodiazepin-2-on_i!

1-^ · _ (4 «_Me thyl-1 »»-piperaziny 1 )-äthyl/-5-( o-f luorphenyl )-7-^f chlor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on_f

l-(3«_Piperazinopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydrO-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

009044/1*62

l~/V-(4^l'-Methyl-l"~piperazinyl)-propyiy-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4~benzodiazepin-2-on,

l-/^^l-(4"-Methyl-l"-piperazinyl)-propyl/-5-(*o-i^tluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-/3'-(4"-/"2"-Äthoxyäthyl/-l''-piperazinyl)-propyl/-5-(o-fluor~ phenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-l-(N,N-diäthylcarbamoy!methyl)-5-pheny1-1/3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-l-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-5-phenyl-l,3-dihydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-l-(N-metiiylcarbamoylmethyl)-5--(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(N-Methylcarbamoylmethyl)-5-phenyl-7-(2^I,2«,2'-trifluoräthyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(N-Methylcarbamoylmethyl)-5~phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, -

7-Chlor-l-(N-äthylcarbaraoylmethy1)-5-phenyl-l,3-dihydrO-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-l-(N-methylcarbaraoylmethyl)-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Carbamoylmethyl-7-chlor~5-phenyl-l,3-dihydro~2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l_(2«-Carbaraoyläthyl)-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-l-(ß-N-methylcarbamoylathyI)-5-phenyl-l,3-dihydrO-2H-, l_f4-benzQdlazepin-2-on,

l-(N-Dimethylcarbamoylmethyl)-7~nitro-5-phenyl-l,3-dihydro-2H™-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(N-Methylcarbamoylmethyl)-7-nitro-5-phenyl-l,3-dihydra~2H-l,4-benzodiazepIn-2-on,

7-Chlor-5-(o~chlorphenyl)-l-(N-me thylcarbamoy!methyl)-1,3-dihy dro~2H-l,4-benzodiasepin-2-on₅

0 09844/1982

1-(K-Me thy lcarbamoylmethyl)-5-phenyl-7-trifluoTrnethyi-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on _f

l-Phenyl-5-niethyl-7-chlor-l_f 3-dih3^rdro-2H-l, ^benzodiazepin-Z-on, l-Phenyl-S-methyl-l^-dihydro^H-l^-benzodiazepin^-on, l-Phenyl-5-äthyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l_r4-benzodiazepin-2-on_f l-Phenyl-5-propyl-7-chloΓ-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-OIl, l-Phenyl-5-methyl-l,3-diliydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on,

1- (o-Pluorphenyl)-5-methyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(p-Chlorphenyl)-5-inethyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l,5-DiInethyl-7-chloΓ-l,3-dihydΓo-'2H-l·_l,4-benzodiazepin-2-on, 1, 5-lJiniethyl~7-methoxy-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-L'-on, 1_f 5,7-Trimethyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin~2~on,

1, 5-L'imethyl-7-trifluormethyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Methyl-5-äthyl-7-chloΓ-l,3-dihydΓO-2H-l,4-beIlzodiazepin-2-on,

l-Methyl-5-n-pΓopyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l_t4-benzodiazepin-2-on,

l-Methyl-'5-isopropyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-Benzyl-7-chlpr-l,3-ίlihydΓo-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-Äthyl-5-benzyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-berίzodiazepin-2-on, l--Propyl-^-benzyl-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepln-2-on, l-Methyl-5-benzyl-7-brom-.l,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-CyclopΓopylInethyl-5-benzyl-7-chloΓ-l,3-dihydro-2H-l,4-benzQ-diazepin-2-οπ,

l-(3'-Chlorphenyl)-5-(2"-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2r-on_t

l-Benzyl-i)-phenyr-7-chlor-l,3-diiiydro-2H-l,4-ben2odiazepin-2-on,

0098AA/1962

l-(4'-Chlorpheny1)~5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Phenyl-S-phenyl-l^-dihydro^H-l^-berizodiazepin^-on,

l-(3^l-Chlorphenyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro~2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-(o-Chlorbenzyl )-5-phenyl-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on,

l-(o-Pluorbenzyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Benzyl-5-pIienyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, 5-Cyclopentyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-Cyclopentyl-7-chlor-l,3-dihydr^-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-Cyclαhexyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-Cyclohexyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-Cyclohexyl-7-nitro-l,3-dihydro-2H~l,4-benzodiazepin-2-on, 5-Cyclohexyl-7-methyl-l_f3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-Cyclohexyl-7-methoxy-l.,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-Cyclohexyl-7-'methylsulfonyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Methyl-5-cyclohexyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin~ 2-on,

3-Methyl-5-cyclohexyl-7-chlor-l,3-dihydro~2H~l,4-benzodiazepin-2-on, ,

5-Cycloheptyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-Cycloheptyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l_l4-benzodiazepin-2-on, 5-(2·-Pyridyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(2'-Pyridyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-( 2 · -Pyridyl )-l-me thyl-7-chlor-l, 3-dihydro-.2H-l, 4-benzodiazepin-2-on,

5-(2·-Pyridyl)-7-brom-l,3-dihydrp-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

009844/1962

ORlG !MSPECTED

5-(2'-Pyridyl)-l-methyl-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, ' .

5-(2 ·-Pyridyl )-3-methyl-7-brom-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, ·

5-(2 »-Pyridyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_f "

5-/2 ·■-(3'-Methylpyridyl)7-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-(2 ^t-Thienyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-t'enzodiazepin-2-on,

5-^*2 ·-(5 ■·-Methylthienyl)7-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-Z*2 '-(5 '-Chlorthienyl )7-7-ehlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-(3'-Thienyl)-7-chlor-l,3-dihydrO-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(2^l-Furyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-/2'-(3'-Methy1-fury1 )/-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-/2 '-(5'-Chlorfüryl )7-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-(2'-Pyridyl)-8-chlor-l,3-dihydro-2H~l,4-benzodiazepin-2-on, 5_(2»-Pyrimidyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-/2 ·.-(4'-Methylpyridyly-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

5-/5·-(4·,6'-Dichlorpyridyl )7-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, .

5-(3'-Pyridyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiäzepin-2-on_>

5-/4'-(2'-Me thylpyridyly-7-brom-l,3-dihydro-2H-l_s 4-benzodiazepin-2-on,

5~<f4' - (2»-Chlorpyridyl )7~7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on,

5-(2'-Thienyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-beii2iodiazepin"-2-On,

009844/^962

l-Methyl-5-(2^l-thienyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(2'-Thienyl)-7-chlor-l,3-dihydra-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-(2·-pyridyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

l-Methyl-5-(2'-pyridyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und

l-Methyl-5-(2'-pyridyl)-7-nitro-l_f3-dihydro-2H-l_f4-benzodiazepin-2-on_o

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 0,2 g 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 0,2 g Oxazolidion-2,5 versetzt. Das Gemisch wird mit 20 ml einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff unter Kühlung versetzt und anschliessend bei Raumtemperatur stehengelassen und gelegentlich gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchiorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat ■getrocknet. Danach wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,22 g i-Methyl^-pnenyl-T-chlor-l^-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Die Verbindung kristallisiert in Prismen, die bei 129 bis 131 C schmelzen. Ausbeute 90 $ der Theorie.

Beispiel 2

Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2"(B₃-I' ₉ß-Trifluoräthyl)-amino-5-chlorbenzophenon anstelle von 2-Fethylamino-5-chlorbenzophenon_s erhält man das i~iß^_sß-Trifluoräthyl)-5~

009344/1962

phenyl^-chlor-l^-dihydro^H-l^-benzodiazepin^-on vom F. I64 bis 166⁰C.

Beispiel 3 -

Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Methylamino-5-chlor-2'~fluorbenzophenon anstelle von 2-Methylamino-5-chlor— benzophenon, erhält man das l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)~7-chlor- „ 1,3-dih;ydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Diese Verbindung wird mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff behandelt. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Hydrochlorid. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die Kristalle bei 218,5 bis 219⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 4

Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Methylamina—5, 2^f-dichlorbenzophenon anstelle von 2-MethyIamino-5-chlorbenzophenon, erhält man das l-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,5~ dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom P. 136 bis 138⁰C.

Beispiel 5

Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Methylaraino-5|4^!-dichlorbeiizcphenon anstelle von 2-Kethylamino-5-chlorbeπzophenon, erhält man das l-Methyl-S-Cp-chlorphenyll-T-chlor-l^- dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom P. 154 bis 156⁰C.

Beispiel 6

Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Thiazolidion-2,5 anstelle vcn Cxazolidion-2,5, erhält man das l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom P. 129 bis

009844/19B2 _A;

BAD ORIGINAL

Beispiel 7

Eine Lösung von O₁,2 g 2-Methylamino-5-ttitrobenzophenon in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 0,2 g Oxazolidion-2,5 versetzte. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit IO ml einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff unter Kühlung versetzt. Anschliessend wird das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert« Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l-Methyl-5-phenyl-7-nitro~l _t5-dihydro-2H-l_f 4-benzodiazepin-2~on vom F. 157 bis 159°C.

Beispiel 8 .

Gemäss Beispiel J, jedoch unter Verwendung von 2~Methylamino-2'-" fluor-5-nitrobenzophenon anstelle von 2-Hethylamino-5~nitrobenzophenon, erhält man das l-Methyl^5-(o-fluOrphenyl)~7-nitrol,3-dihydro-2H-l,4-'benzodiazepirj,™2-on vom P. 170 bis 172⁰G. .

Beispiel 9 , ·

Eine Lösung von G,2 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 15 ml wasser freiem Methylenclilorid wird mit 0,15 g Oxazolidion-2,5 versetzt. Hierauf wird das Gemisch unter Kühlung mit 5 ml einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Danach wird das Gemisch bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Rühren stehengelassen» Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in V/asser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridex-

ORiGIMAL

trakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in 4 ml Dimethylsulfoxid gelöst, auf 50 bis 6O°C erwärmt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Methanol um-: kristallisiert ο Ausbeute 0,22 g (91,9 $ der Theorie) 5-Phenyl-7 ehlor-l,3-dihydro-2H-l_i4--benzodiazepin-2-on vom F. 213 bis

Beispiel 10

Gemäss Beispiel 9, jedoch unter' Verwendung von 2-Amino-5-brom~ benzophenon anstelle von 2—Amino-5-chlorbenzophenon, erhält man das i-Phenyl^-brom-l^-dihydro^H-l^-benzodiazepin-^-on,, das nach Umkristallisation aus Aceton bei 220 bis 221^aC schmilzt*

Beispiel 11 . ■

Gemäss Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-5~tri~ fluormethylbenzophenon anstelle von 2-Amino-5-chlorbenzophenon, erhält man das 5-Phenyl-7-trifluormethyl-l_?3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Hexan bei 204 bis 205⁰C schmilzt.

Beispiel 12

Gemäss Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 2-Aminobenzophenon anstelle von ^-Amino-S-chlorbenzophenon, erhält man das 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on₉ das nach Umkristallisation aus Aceton bei 180 bis 181⁰C schmilzt.

Beispiel 13 ""

Gemäss Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 2~Amino-5~chlor-2^f-fluorbenzophenon anstelle von 2-Amino-5~chlorbenzophehon_s erhält man das 5-(ö-Pluorphenyl)-7^chlor-l,3-dihydro-2E-l,4-benzo-

diazepin-2~on, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 203 bis 205⁰C schmilzt. Ausbeute 93 j£ der Theorie.

Beispiel 14

Gemäss Beispiel 9» jedoch unter Verwendung von 2-Amino-5,.2 '-dichlorbenzophenon anstelle von 2-Amino-5-chlorbenzophenon, erhält man das 5-(o-Chlorphenyl)-7-chlör-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 199 bis 201⁰C schmilzt» Ausbeute 82,6 <fo der Theorie.

Beispiel 15

Gemäss Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-5>4'-dichlorbenzophenon anstelle von 2-Araino-■5-ehlorbenzophenon, erhält man das 5-(p~ GhI or phenyl )~7--chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benz jdiazepin-2~on, das nach Umkristallisation. aus Äthanol bei 246 bis 247°C schmilzt»

Beispiel 16

Gemäss Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 4-Methyloxazolidion-2,5 anstelle von Oxazolidion-2,5, erhält man das 3-Methyl-5-phenyl"-7-chlor~l,3~dihydro-2H-i,4"-benzodiazepin-2~on, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Petroläther bei 219 bis 221⁰C schmilzt.

Beispiel 17

Eine Lösung von 0,2 g 2~Amino-5-nitrobenzophenon in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 0,2 g Oxazolidion-2,5 versetzt. Danach wird das Gemisch mit 10 ml einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff unter Eiskühlung versetzt» Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Rühren stehengelassen. Mach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in-Wasser eingegossen,

0 0 9844/1962

mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahierte Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Kaliumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Kückstand wird in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst, die Lösung auf 50 bis 60 G erwärmt und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol werden 0,2 g (88 $ der The.orie) 5-Phenyl-7-nitro-l,3-dih.ydro-2H-l,4~benzodiazepin-2-on vom P. 223 bis 225°C erhalten.

Beispiel 18

Gemäss Beispiel 17» jedoch unter Verwendung von 2-Amino-2^lfluor-5-nitrobenzoph'en.on anstelle von 2-Amino-5-nitrobenzophenon, erhält man das 5-(o-flüorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-lj4-benzodiazepin-2-on vom P. 223 bis 225°C.

Beispiel 19 .

üemäss Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-2'-chlori?-nitroberii5ophenon anstelle von 2-Amino-5-nitrobenzophenonj erhält man das 5-(o-Chlorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-i:-on_e .

Beispiel 1:0 -

Gemäss Beispiel 17» jedoch un^er Verwendung von 2-Amino-2'-trifluormethyl-S-nitrobeiizophendn anstelle von 2-Amino-5-nitrobenzophenon^ erhält man das 5-(o-Trifluormethylphenyl)-7-nitrol,3-dihydro-2K-l_f4-benzodiazepin-2-on vom P. 233 bis 234⁰C.

Beispiel 21 ;

Eine Lösung von 2 g 2—Amino-5-chlor—2'-methylbenzophenon in 1OO ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 2 g Oxazolidion-2,5 versetzt. Danach wird das Gemisch tropfenweise unter Eis-

■ Q:09au,i962 ^_{0 0R},_e,_NAL

kühlung und Rühren bei einer Temperatur unterhalb 5 C mit 20 ml einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte, werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel..wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit 30 ml Dirnethylsulfoxid versetzt und auf 65 bis 70 C erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert ο Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Vlasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der sich beim Stehen verfestigende Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g (90,5 $ der Iheorie) 5-(o~Tolyl)-7-chlorl,3~dihydro-2H~l,4-benzodiazepin~2--on vom F. 179 bis 180⁰C,

Gemäss Beispiel 21, jedoch unter Verwendung von 2~Methylamino~5-chlor~2'-methylbenzophencn anstelle von 2~Amino-5~chlor 2^l~methylbenzOphenon, erhält man das l-'Kethyl-5-(o-tolyl)-7-chlor~l,3-dihydro~2H-l,4-benzodiazepin~2~on. Nach Umkristallisa tion aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 138 bis 139'°C»

Beispiel 23

Gemäss Beispiel 1 bis 22 werden die nachstehend genannten Verbindungen hergestellt:

F. 243° - 245⁰C

5-Phenyl~8-chlor-l,3-dihydro-2H~l,4-benzodiazepin-2-on, ⁰

P. 214° - 215⁰C

BAD OHIülNAL

—.29 -

5-Phenyl-9-chlor-l,3-dihydrO-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 174·° - 176⁰Go

5-Phenyl-8-ni tr o-l, 3-dihydro-2H-l, 4-ΐ3βηζοάχαζβρΐη-2-on, F. 252⁰C (Zersetzung)o

5'-Phenyl-9-nitro-l,3-dihydro~2H-l,4-'benzodiazepin-2-on, F. 146° - 147⁰Co

7-Methyl-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l"., 4-tienzqdiäzepin-2-on, F. 209° - 210⁰Co

7-Methoxy-5-pheny.l-l,3-dihydro-2H-l,4-'benzodia-zepin~2-on,- ° 218⁰G

216° -. 218

Go

8-Methoxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on_l Fo 186° - 188⁰Co.

8-Methoxy«-7-brom-5~phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-"benzodiazepin-2-.on, Fo 260° - 261⁰Co.

8-Trif luormethyl-5-phenyl-l, 3-dihy dro-2H~l, 4-benzodiazepin~2-on.,. Fo 216° - 218⁰Gc

7-Methylsulfonyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l_J4-'benzodiazepin-2»■on, Fo 256° - 258⁰C.

T-Me thyl-sulfinyl-S-pheny 1-1,3-dihydro-2H~l,4-henzodiazep±n-2-on_}

F. 254⁰C (Zersetzung).

7-Dimethyläraino*-5-phenyl~l, 3-dihy dro-2H-l, 4-laenzodiazepin-2~on, F₀ 245° - 247⁰C „

7-Piperidino-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F₀ 250° - 252⁰G. 5-(p-Chlorphenyl)-7-nitrö-l>3-dihydro-2H~l,4-l3enzodiazepln~2-on,

F. 253° - 254⁰C ' ""^

009844/1982

5-(p-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

F. 262° - 263°Co

5-(o-Methoxyphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Fo 205° - 207°Co

■5-(m-Methoxyphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 220° - 222⁰Co

5-(o-Chlorphenyl)-7,8-difflethyl~l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Fo 259° - 26O⁰C.

5-(o-Chlorphenyl)-7-dimethylamino-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaze~ p.in-2~on, F. 245°. - 248⁰C.

5-".Phenyl-7-brom-8-methoxy-l_s3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F, 260° - 261⁰C.

5-»(o»Trifluormethylphenyl)-7-trifluorffiethyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on, F. 226 ~ 227°C

7,8-Dime thyl-5~phenyl-l,3~dihydr0-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

F. 255° - 256⁰Cc

7^-Chlor-9-methylthio~5-phenyl~l,3~dihydro-2H-l,4~benzodiazepin--2-on, Fo 189° - 191°C_O

l~Methyl-5-phenyl-7-trifluormethoxy-l,3-dih.ydro-2H--l,4~benzodiazepin-2-on-hydrogensulfat, F. 234° - 236⁰C.

l-Me-thyl-5~phenyl-7-cyan-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_>

F. 158° - 16O⁰Co

l-/l>ropin-(2)-yl7-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 140° - 142⁰C.

l~Methyl-5-(o~fluorphenyl)-7-l3rom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on, F. 132° - 133°C

l-Äthyl-S'-C p-chlorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H~l, 4~benzodiazepin-2-on, F. 129° - 13O⁰C. -----

009844/1962

-51 -

^5-( o-ehlorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l , 4 diazepin.-2-on, P. 145° - 15Q⁰C.
l-Äthyl~5-piienyl-7-chlor-l, 3~dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin~2-~on_f Po 132° -

l-Allyl--5-piienyl~7-chlor-l, 3-dihydro-2B-l ^-benzodiazepine-on,

F. 105° - .106⁰C.

1-Benzyl-S-phenyl-T-ehlor-l,3-dihydro~2H-l,4~ben2odiazepin-2~on_f; F, 105° - 106⁰C.

5-( o-Chlprphenyl)-7'-dimethylamino-l-methyl-l; 3~dihydro-2H~l _s 4-benzodiazepin~2-on_t F. 112° - 114⁰C.

7-Mmethylamino-l-methyl-5-(o-tri_iflu0rmethylphenyl)~l,3--dihydro-

2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. Ill⁰- 114'⁰C. ·

7-Chlor-3-isopropyl-5~phenyl-l, 3-dihy drQ~2H-l, 4-benzodiazepIii-2-.on, F. 226° - 227⁰C.

7-Chlör-3-riaethoxyinethyl-5^<-phenyl-l, 3-dlhydrO~2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, F« 166° - l67°Cc

-l ,3-dihy dro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-

on, F, 213° -214⁰C; '■ ; -

7-Chlor-5-piieayl-3-ß-me thy lthl oäthyl-1,3-dihy dr a-2H~l, 4~benzo-

dia2iepiii-2^oii, F. 179° - 180⁰C. ; '

7-Chlor-5-pherryl-'3-(p-hydroxj·-benzyl )"~i,:3-d ihydr,o-2H-l₁4-benzodiazepin-2-oiv, F. 217° -.218⁰C.

7-Chlor~3-( p-me thoxypheny 1 )-5-phenyl-l ,3~dihydro-2H~l, 4-benz.odiazepin-2-on, F. 237° - 238⁰C.

l-Methyl-7-chlcr-5«-phenyl-3- (p-chlorophenyl )-l, 3-dihydro-2H-l,A-benzodia2epin-2-oii_f F. 200° - 2Ol⁰C.

7-Chlor-3, 5>-diphenyl-l~metüyl-l, 3-dihy dro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, F. 217° - 218°C.

00984A/1982

- 32 - 201

7-Chlor-l-methyl-3-(p-methoxyphenyl)-5-phenyl-l,3-dihydro~2H~ !,^-benzodiazepin^-on, F. I??⁰ - 178⁰C. 5~( o~Nitroph.en.yl )-l, 3-dihydro-2H-l, 4— benzodiazepin-2-on, Fo 206° - 208⁰C,

5-( o-Nitrophenyl )-7-nitro-l,3-dihydro^2H-l, 4~benzodiazepin-2-on, Fc 226° -228⁰C₀ - .'..'.■■

5~(m-Sulfajmoylphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H~l,4-benzodiazepin-2-on_f .

l~Methyl-5-(2^f ,6 '-dichlorphenyl )»7~chlor«l,3-dihydro-2H-l,4·- benzodiazepin-2~on_f

l-Methyl-5-(o-nitrophenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 209° - 212⁰Co

1-Methyl-5-( 3 ',4¹^' -trimethoxypheny 1 )-»7~chlor-l, 3-dihydrO~2H~ l,4~benzodiazepin-2~on, F. 140° - 142⁰C* l-Methyl-5-(2 ^f-chlor~5'-sulfamoyl-phenyl)-7~chlor-l,3-dihydro~ . 2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

5-(2'-Pyridyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on_P F. 231° - 232⁰C. (Zersetzung).

5-(2'-Pyridyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4~benzodiazepin~2™on, . F. 224° - 226⁰C (Zersetzung).

5-(2'-Pyridyl)-7-bro'ra-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_f Fo 238° - 24O⁰C.

5™(2 '-Pyridyl)«-l=-methyl-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P. 135° - 137°C.

5~(2'-Pyridyl)-3-methyl-7-brom-l,3-dihydro-2H-l, 4— benzodiazepin-2-on, F. 228° - 229°C (Zersetzung).

5-(2'-Pyridyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on, F. 253° - 255°C (Zersetzung).

0098 44/1962

1-M.ethyl—5-( 2 ' thienyl)-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, Fo 107° - 109°C

5-(2 ' -Thienyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H~l, 4-benzodiazepin-2-on, P₀ 212° - 214⁰Co .

1-Methy1-5-(2'-pyridyl)-!,3-dihydro-2H-l_^4-benzodiazepin-2-ön, Pc 199° - 200⁰C. . ■■' . '

5-( 2 '-Pyrrolyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-t>enzodia"zepin-2-on, Ρ» 262° - 263⁰Co ·

Beispiel 24 ·

Eine Lösung von 0,2 g 2-Amino-5-chloracetophenon in.30 ml wasserfreiem Methylenchiorid wird mit 0,2 g Oxazolidion-2,5 verse tzto 'Anschliessend wird das Gemisch mit 10 ml einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird unter ge-.legentlichem Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Ithylacetat umkristallisiert« Das 5~Methyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on kristallisiert in farblosen Nadeln vom Po 221 bis 222⁰Co

Beispiel 2 5

Gemäss Beispiel 24t jedoch unter Verwendung von ^-Methylamino-S-chloracetophenon anstelle von 2-Amino-5-chloracetophenon, erhält man das 1,5-Dimethyl-7-chlor-l,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach Umkristallisation aus ßfeclohexan "bei 141 bis 143⁰C schmilzt.

0098A4/1962 ·

Beispiel 26

Gemäss Beispiel 24, jedoch unter Verwendung von (2-Amino-5-chlorphenyl)-cyclohexyl-keton anstelle von 2-Aπlino-5-chloracetophenorl, erhält man das 5~Cyclohe:x:yl~7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-ben2odiazepin-2-on, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 210 "bis 212⁰C schmilzt. . -

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-Methyl-5-äthyl-7-chlor~l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onj

P. 97°Co

l-Methyl-ij-isopropyl-^-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin'-2-on, P. 108⁰Co

5-Benzyl-7-chlor~l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P 156° - 159⁰C₀ ,

l-Methyl-5-benzyl-7-chlor-l,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onhydrochlorid, P₀ 214° - 216°C (Zersetzung).

l-Cyclopropylmethyl-5-benzyl'»7-chlor-l,3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, P. 195°C (Zersetzung).

5-Cyclopentyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin~2-on,

P. 175° - 176⁰C.

5-Cyclohexyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Pc 199° - 201⁰C₀

5-Cyclohexyl-7~chlor-l.,.3-dihydro-2H-l,4-t>enzodiazepin-2-on,

P. 212⁰C ·

5-Cyclohexyl-7-Ilitro-l,3-dxhydro-2H-l,4-l^enzodiazepin-2-on, Fo 232° - 233°C.

l-Methyl~5-cyclohexyl~7-chlor-l,3-dihydro~2H-l,4-benzodiazepln-

2-on, P. 149° - 15O⁰C. .

0098^4/1082

■'."-.■■' -- - 35 —.

i?-Cycloheptyl-l,3~dihydro-2H-l,4-benzOdiazepin~2--on,.

F, 158° - 16O⁰C₀

b-Cy el oh-eptyl-7-chlor-l'j3-dihydro--2H—1,4- benzodiazepin-^2-on,

F,^ 6⁰

1-Methyl~!p-(1 '-cyclohexenyl )-7-chlor-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, F« 144 C.

l-Methyl-5-(l ^I-cyclohexenyl)'-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l»4-benzodiazepin-2-on, F, 163°Co ^;

Beispiel 27 ■-'■■

Eine Lösung von 0,1 g 2-Cyelopropylmetiiy/lamino-5-chlorbenzophenon in 20 ml wasserfreiem Methylenehlorid wird mit 0,1 g
Oxazolidion-2,5 versetzt. Anschliessend wird das Gemisch mit
9 ml einer-'Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt und unter gelegentlichem Rühren stehengelassen. Kach beendeter Umsetzung wird das Reakticnsgemisch in Wasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenehlorid extrahierte Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter verminderten; Druck abdestilliert. Kach zweimaliger Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das l-CyclopiOpylmethyl-S-phenyl-7-chlor-i,3-dlhydro-2H-l_f4-benzodiazepin-2-on bei 142 bis 144⁰C Ausbeute 80 fi der Theorie. -

Beispiel 28 ■ ■. -.

Gemäss Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von 2-Cyclopropylmethylaraino^'-fluor-S-chlprbenzophenon anstelle von 2-Cyclopropy line thy laniino-5-chlorbenzophenon, erhält man das 1-Cyclopropylinetiiyl-( o-f luorphenyl )-7-phlor-l, 3-dihy dro-2H-l, 4-benzodiazepin—2-on. - . ' , _

009844/1962

Die freie Base wird mit einer Äthanollösung von Chiorwasgerbstoff versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 195°C unter Zersetzung.

Beispiel 29

Gemäss Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von 2-Cyclopropylmethylaminobenzophenon anstelle von 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbenzophenon, erhält man das 1-Cyclopr :>pylmethyl-5-phenyl~ l_}3~dihydro-2H-l,4~benzodiazepin~2~on als Öl« Die freie Base wird in Äther gelöst und mit einer Methylalkoholiosung von Chlorwasserstoff versetzt« Hierbei fällt das Hydrochlorid. kristallin aus. P. 204°C (Zersetzung).

Beispiel 30

Eine Lösung von 0,2 g 2-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-5-ehlor-2'-fluorbenzophenon-hydrochlorid in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 0,2 g Öxazolidion-2,5 versetzt. Danach wird das Geraisch mit 9 ml einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff unter Kühlung versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen und gelegentlich gerührt. Hach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgeiflisch in Wasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkaliseh gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert» Der Rückstand wird mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff behandelt. Man erhält das l~(ß-Diäthylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)~7-chlor-l,3-dlhydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid, das nach Umkristallisaticn aus Isopropanol bei 211 bis 212 C unter Zersetzung schmilzt.

0098A4/1962

BAD ORIGINAL

. - 37 - ■ '

Beispiel 31 .

Gemäss Beispiel30, jedoch unter Verwendung von 2-(ß-Diäthyl- · aminoäthylamino)-5,2'-dichlorbenzophenon-hydrochlorid anstelle von 2-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-5-chlor-2'-fTuorbenzophenonhydrochlorid, erhält man das l-(ß-Diäthylaminoäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 68 bis 70⁰C schmilzt.

Beispiel 32

Gemäss Beispiel 30, jedoch unter Verwendung von 2-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-5-nitrobenzophenon-hydrochlorid anstelle von 2-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-5-ChIOr-^'~fluorbenzophenon-hydrochlorid, erhält man das L-(ß-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7-nltro-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther bei 232 bis 233°C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 33

Gemäss Beispiel 30, jedoch unter Verwendung von 2-(ß-Diäthylaminoäthylamino )-5-"trifluprmethylbenzophenon-hydrochlorid anstelle von 2-(ß-Diäthylaminoäthylamlno)-5-chlorbenzophenon-hydrochlorid, erhält man das l-(ß-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydroch,lorid, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther bei 218 bis 221⁰C schmilzt.

Beispiel 34

Gemäss Beispiel 30, jedoch unter Verwendung von 2-(/'-Dimethylaminopropylamino)-5-chlor-2^l-fluorbenzophenon-hydrochlorid anstelle von 2-{ß~Diäthyiaminoäffiylamino)-5-chlor-2'~fluorbenzophenon-

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hydrochlorid, erhält man das l-( <t> -Dimethylaminopropyl )-5-(ofluorphenyl)-7-chlor-l,3—dihydro-2H-l,4-benzodiazepin~2-on~di~ hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther bei 202 bis 2O7°C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 35

Gemäss Beispiel 3o, jedoch unter Verwendung von 2-[2-{f -Dirnethylaminopropylamino)-5-brombenzoyl7-pyridin anstelle von 2-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-5-chlor-2'-fluorbenzophenon, erhält man das l-(/^/ -Dimethylaminopropyl)-5-(2'-pyridyl)-7-brom~ l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlofid vom F. 181 bis 183°G (Zersetzung)»

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-(3'-Methylaminopropyl)-5~(o~fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid, F. 193° - 196⁰C.

l-(31-Dirnethylarainopropyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydrO-2H-1,4-beHzodiazepin-2-on, F. 90° - 92⁰C.

l-(2'-Dirnethylamino-1'-methyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l_>4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid, F. 165° - 168⁰C.

l-(2·-Pyrrolidinoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-maleat, F. 157 - 159 C.

l-(2 •-Piperidinoäthyl)-5-piienyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-maleat, F. 172° - 173⁰C 1-(2»-Morpholinoäthyl )-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 144 - 146 C.

l-/2^l-~(4"-Methyl-l"-piperazinyl)-äthyl/-5-phen.yl-7-chlor-l,3-dihydro-2H~l,4~be»zodiazepin~2-on, F. 159° --160⁰C.

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• - 39— ·

i-/V-( 4 "-/2»-Ätiioxyäthyl7-l"-piperazinyl )-propyl7-5-(ofluorphenyl.)-7-chlor-l,3-dihydro~2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-rtrimaleat, Pc 129° - 132⁰Go

7-Chlor-b-phenyl-l-(ß-methylthioäthyl)-l_>3-dihydro~2H-'l_i4-benzQ-diazepin-2-on-hydrochlorid_f P." 165° - 167°C (Zersetzung). 7-Chlor-p-phenyl-l-(ß-äthoxyäthyl)-l,3-dihydrQ~2H-l,4-benzodiazepin-?-on_f F₀ 156° - 158⁰C

7-Chlor-i)-phenyl-l-(ß-vinyloxyäthyl)-l,3-dihydro-2H~l,4-benzodiazepin~2-on-hydrochlorid, F. 216° - 218⁰C, (Zersetzung). 7-Chlor-5~phenyl~l-(äthoxycarbonylmethyl)~l_f 3~dihyd;ro-2H-l_{4-benzodiasepin—2-on, F. 116- — 117 C.

7-GhlOr~!?-phen3'l-l-(ß-acetoxyäthyl )-l ^-dihydro-^H-l., ^-benzodiazepine-on, F_t 1C2° - 103⁰C

l-( ß-Ace toxyäthyl )-5-( o-f luorphenyl )-7-chlor~l, 3~dih.ydro-2H-l,4-benEüdiasepin-2-on_r P. 103° - 105°C. .

l-(ß-Acetoxyathyl)-5-(o-fluorphehyl)-l,3-dihydro-2H-l,4~benzOidiazepin-2-cn^:, F. 135° - 137⁰C

l-ß(3'14'f 5 *-Trinethoxybenzoyloxyäthy1)-5-(o-fluorpheny1)-7~ chlor-l,3-dillydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P. I6l° - 163⁰C. l-(ß-ÄthcxyaCetcxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydrc-2E-l,4-benzodiasepin—2-on, Ρ»· 154 - 158 C.

i-( ß-Kikctiiioyloxyäthyl )-5~k-f luorphenyl )-7-*chlor-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiasepin-2-on, p. 138° - 140°C.

l-(ß-lscnicotinoyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzGdiazepin-2-on, P. 139°— 142⁰C.

Beispiel 3o

Eine Lösung von G,7 g 2-(CyanEaethylamin.o)-5-chlorbenzophenon in wasserfreiem Hethylenchlorid wird mit 0,7 g Oxazolidion-2,5

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BAD ORIGINAL

versetzt. Danach wird das Gemisch mit 7 ml einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff unterhalb 5 C versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei O bis 5°C und danach bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser einge-. gössen, mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene l-Cyanmethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3~dihydro-2H~l,4-benzodiazepin-2-on wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Ätherlösung -von Chlorwasserstoff versetzte Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Isopropanol schmelzen die farblosen Prismen des Dihydroehlorids bei 219 bis 221⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 37

Gemäss Beispiel 56» jedoch unter Verwendung von 2-(Cyanine thy 1~ amino)-5-nitrobenzophenon anstelle von 2-( Cyanine thylamino)-5-chlorbenzophenon, erhält man das l-Cyanmethyl-5-phenyl-7~nitrol,3-dihydro~2H-l_f'4-benzodiazepin-2-on, das nach umkristallisation aus Äthanol bei 207 bis 208 C unter Zersetzung schmilzt.

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

7-Chlor-l-(N,li-diäthylcarbamoylmethyl)-5-phenyl~l_f 3-dihydro-2H-l^-benzodiazepin-S-on, P. 146° - 148⁰C.

7-Chl or-l-(N ,N-dimethylcarbamoylmethyl )-5-pheny.l-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 178° - 18O⁰C.

7-Chlor-l-(K-methylcarbamoylmethyl)-5-(o-fluorphenyl)-l_>3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P. 212° - 214°C.

009044/1962

QRlGINALiNSPECTED

-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 210° - 212⁰C. · . ^:- '

7-Ghlor-l-(N-methylcarbaraoylmethyl)-5-phenyl-l,3-diliydro-2H-l,4-benzodiazepin~2-on, F. 253° - 254°C.

1-Garbamoylme thyl-T-chlor-S-plienyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, Po 234° - 235°C.

008*44/1902

Claims

/J.J Verfahren zur Herstellung vonBenzodiazepinen der allgemeinen Formel I

(I)

in der R-, ein Wasserstoffatom, einen C-, ,-Alkyl-, C₂^₄-Allcenyl- oder C-, .-Alkinylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

'-CH-, -R_c n 2n 5

bedeutet, in der η eine Zahl von 1 bis 4 ist und R₁- ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Cyangruppe, ein C^ --Cycloalkyl-, ' C-j, -Alkoxy-, C₁ .-Alkyl thio-, Cg^-Alkenyloxy-, Car.bamoyl-, C-, ,-Alkylcarbamoyl-, Acyloxy- oder C-, .-Alkylcarbonylrest, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist, oder R^ eine Gruppe der allgemeinen Formel

- N'T oder - GO - ΝίΓ

• Rri XLrJ

darstellt, in der Rg ein Wasserstoff atom oder ein C-j~-Alkylrest und R₇ ein C-j^-Alkylrest ist oder R^ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6~gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C-, ,-Alkylrest, eine Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Triflüormethoxy-, Di- (C-,.-alkyl) -amino-, Piperidino-, C-, .-Alkoxy-, C-^ .-Alkylthiο-; C-^ .-Alkylsulfonyl-,

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■." ; ■■ - -■■■■ -45 V ^: ■■■ . '■'..

C₁_«*--Alkyl-s"ulfinyl—, Carbamoyl- oder Sulfamoylgruppe bedeutet, R-z ein Wasserstoff— oder Halogenatoin, eine Nitrogruppe, oder ein C-,_.-Alkylrest, fi ein C-,_.-Alkyl-, G, «-Cycloalkyl— oder Cycloalkenylrest, eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Phenyl-C^^-alkylgruppe oder ein heterocyclischer Rest und R_Q ein Wasserstoffatom, ein C_1-.-Alkyl-, C_1-^-AIkOXy-G_1-.-alkyl-- oder C₁ ..-Alkylthio-C- -alkylrest, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, C_1-P-AIkOXyPhCiIyI-, Benzyl- oder Hydroxybenzylgruppe ist, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t, dass man ein Arainophenylketon der. allgemeinen ; Forme·! 11

(H)

in der R-.^ Ro, R-* und R. die obige Bedeutung haben, mit einem Oxazolidion-2,5 oder Thiazolidion-2,i? der allgemeinen Formel III

- c

in der R^. die obige Bedeutung hat und X elin Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, kondensiert und gegebenenfalls das erhaltene Benzodiasepin durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organisciaen Saure in das "Säureadditi ons salz überführt.

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2e Verfahren nach Anspruch 1, d a du r c h g e k e η η ζ e ic h η e t, dass man die Umsetzung in einem lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.durchführt.

3c Verfahren nach Anspruch 2, d a durch g e k e η η -zeichnet, dass man die Umsetzung in Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthylather, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder deren Gemisch durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch".gekennze-ichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Säure durchführt.

5c Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid oder p-Toluolsulfonsaure durchführt.

ψ 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, d a d u r c h g e -

kennzeichne t, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von -25 bis +120⁰C durchführt'.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch, gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von 0

ο
bis 30 C durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens 1 Mol des

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■ -. 45 -

Oxazolidion-2,5.oder Thiazolidion-2,5 je Mol des Aminophenylketons verwendet.

9. Benzodiazepine.der allgemeinen Formel IV

in der R₂, R₅, R,, R„ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₅ ein C_1-4-Alkylthio- öder C^-Alkenyloxyrest ist.

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