DE1966904A1 - Benzodiazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

SAMTO COMPAMT, LIMTED Tokyo / Japan

"Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Benzodiazopiniumsalζcn und ein Verfahren zu ihrer Herstellung«

Gegenstand der Erfindung sind neue Benzodiaaepiniumßalzo der allgemeinen Formel

(D.

in der R , R₀ und R₀ gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-,Nitro,-, Cyan-, Acyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Acylamino-, N-Mono-(nieder-alkyl)-amino-, N~Di~(nieder-alkyl)-amino-, Acyloxy-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbatnyl-, N-Mono- (nieder-alkyl )-carbamyl-, N~Di(nieder-alkyl)-carbamyl-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl- oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe bedeuten,

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ORIGINAL

Rf ein Wasserstoffatom, cine niedere Alkyl-, eino Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Phenacylgruppe ist, R- und Rg gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatoni oder einen niederen Alkylreot bedeuten, A eine gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrost oder Phenylreot substituierte Polymethylengruppe ist, X oln Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und

Z ein Säurerest ist. ■

- 4

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Bezodiazepiniumsalze der vorstehenden Formel

In den Verbindungen der Formel I kann eine niedere Alkylgruppe, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Ißopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl - oder tert.-Butylrost und dergleichen sein. Dia niederen Alkoxygruppen können beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxyreste und dergleichen sein. Als Halogenatome können diese Verbindungen Fluor, Chlor-, Brom- oder Jodatome enthalten. Die Acylgruppen können aliphatisehe oder aromatische Acylreste sein, wie der Fortnyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Methylbenzoyl- und Naphthoylreöt und dergleichen. Die Acylaminogrujipe kann z.B. eine Acetylatnino-, Propionyl amino-) Butyrylamino-, Benzoyl amino, Methylbenzoylamino- oder Naphthoylaminogruppe und dergleichen sein. Die N-Mono-(nieder-alkyl)-arainogruppe kann beispielsweise eine N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl- oder N-Butylaminogruppe sein. Dio N-Di-(nieder-alkyl)-aminogruppe kann z.B. eine N-Dirnethyl-, N-Dieithyl-, N-Dipropyl- oder N-Dibutylaminogruppe sein. Die Acyloxygruppe kann beispielsweise eine Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Benzoyloxygruppe und dergleichen sein.

Die Alkoxycarbonylgruppe kann beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- oder

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dergleichen, sein· Die N-Mono-inieder-alkylO-carbamylgruppe kann z.B. eine N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl- oder N-Butylcarbamylgruppe Bein. Die N-Di-(nieder-alkyl)-carbainylgruppe kann z.B. eine N-Dimethyl-, N-Diäthyl-, N-Dipropyl- oder N-Dibutylcarbaroylgruppo sein. Die niedere Alkylthiogruppe kann beispielsweise eine Methylthio-, Äthylthio-ι Propylthio- oder Butylthiogruppe oder dergleichen sein« Die niedere Alkyl sulfinylgrappe kann z.B. ein Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Propylsulfinyl- oder Butylsulfinylrest oder dergleichen sein. Die niedere Alkylsulfonylgruppe kann ζ.Β« ein Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Prοpylsulfonyl- oder Butylsulfonylrest odor dergleichen coin. Die Cycloalkylgruppe kann z.B. ein Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder dergleichen sein. Die Arallcylgruppe kann beißpiels-Vfcioo ein Benzyl- oder Phenäthylreßt oder dergleichen sein. Die Arylgruppe kann z.B. ein Piienyl- oder Naphthylrest oder dergleichen sein. Die Polymethylengruppe kann z.B. ein Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1,2-Butylen-, i,3-Butylen-, 2,_t 3-Butylon», Te tr ame thyl en-, 1-Phenylethyl en- oder 1-PIienylniethyläthylengruppe oder dergleichen sein.

Die Benzodiasepiniumsalze der vorstehenden Fox-mel I sind sämtlich neue Verbindungen, die eine hoho psychosedative Wirkung aufweisen. Insbesondere entwickeln ßio sowohl boruhigende ala auch antidepreosive Wirkung auf das Zentralnervensystem und rufen Ruhe und Entspannung hervor. Außer diesen günstigen psycholeptischen Eigenschaften weisen die Bezodiozepiniumsalze der Erfindung eine außerordentlich geringe Toxizität beim Menschen, eine geringere Neigung zur Hervorrufung von Nebenwirkungen und eine gute Löslichkeit in Wasser auf. Dio Boas>diazepiniurasoliie der Erfindung können somit als milde Beruhigungsmittel zur Dehobung verschiedener psychoneurotischer Depressionen verwendet werden.

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• · -. . · 1266.90Λ

Die Erfindung löst somit die Aufgabe, eine neue Klasse von Benzodiazepiniurasalzen zur Verfugung zu stellen, die wertvolle milde Beruhigungsmittel sind, sowie ein Verfahren zu schaffen, nach dem diese neuen, therapeutisch verwendbaren Benzodiazepiniumsalze hergestellt werden können·

, Die Benzodiazepiniumsalze der allgemeinen Formel I sind, wie vorstehend bereits erwähnt, als milde Beruhigungsmittel zu verwenden. Diese Wirkstoffe können zur Behandlung psychoneurotischer Störungen auch in Form pharmazeutischer Präparate, die die Benzodiazepiniumsalze der Formöl I und einen pharmakologisch unbedenklichen Träger enthalten, verwendet werden· .

Die pharmazeutischen Präparate können oral zu verabreichende Präparate, \<rie Tabletten, Kapseln, Pulver, oral zu verabreichende Suspensionen und Sirupe oder parenteral zu verabreichende Präparate, wie einspritjsbare Lösungen oder Suspensionen, sein» Zur Herstellung dieser Präparate können beliebige, üblicherweise für diese Zwecke benutzte pharmakologisch unbedenkliche Trägeretoffe verwendet worden. Beispiele geeigneter Träger sind pharmazeutische Trägerstoffe, Bindemittel oder Füllstoffe, wie Wasser, Stärke, Gelatine, Lactose, Talk, Cellulosematerialien, Magneoiumstearat, Pflanzenöle, Pflanzenschloime und andere für diesen Zweck bekunnte Stoffe» Diese Arzneimittelpräparato können gewünschtenfalls verochiedene Arten und Typen von Zusatzstoffen, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgierdungsmittel, Puffer oder Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks enthalten und lassen sich in der herkömmlichen Weise sterilisieren·

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SAD

1S6S9Ö4

Die zur Behandlung von psychoneurotischen Störungen anzuwendende Menge, d.h. die Dosierung an aktivem Benzodiazepiniumsalss, ist von erfahrenen Therapeuten unter Berücksichtigung des Alters und Gewichts des zu behandelnden Patienten, der Art und Schwere der zu behandelnden Störung, möglicher Nebenwirkungen und anderer Faktoren im Einzelfall zu bestimmen, Jedoch verwendet man gewöhnlich eine Gesamttagesdosis ßür Erwachsene von etwa 5 bis 100 mg, die vorzugsweise in mehreren Dosen, z»B, 3 oder mehr Dosen/Tag verabreicht werden sollen, jedoch können auch höhere tägliche Gesamtdosen in einigen Fällen angewendet werden. Die Bonzodiazepiniumsalze der Erfindung können überdies je nach'der Schwere der zu behandelnden Störung ununterbrochen und mit befriedrigendem Ergebnis an Menschen über längere Zeiträume verabreicht worden.

Das Verfahren der Erfindung zur Herstellung der neuen Benzodiassepiniutnaalze der Formel I iot dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
A) eine Benzodiazopinverbindung der allgemeinen Formel II

(II),

in der R , IL,, R«, R₁, R₅, Rg, A und X die vorstehend angegebe-

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bad

196 6:9 O A

Bedeutung besitzen, mit einer Säure behandelt oder

B) eine Benzodiazepinvorbindung dor allgemeinen Formel XlI

^ fT R,

(III),

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

Y-A-XH

(IV)₁

in der A und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom ist, umsetzt*

Bei der Ausführungsform A) des Verfahrens der Erfindung, bei. dem das gowünschte KerKodiazopiniumsalz der Formel I aus einer entsprechenden Benzodiazcpinverbindung der Formel II hergestellt wird, kann die Umsetzung zv/eckmäßig durchgeführt werden, indem man das Ausgangßinaterial mit einer geeigneten Säure in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels behandelt. Repräsentative Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol und Xylol, niedere Allcanolo, z.B. Methanol, Äthanol und Isopropanol, Äther, z.B. Diäthyläther, Dioxnn und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Tetrachlor-i

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kohlenstoff, Chloroform und Dichlorniethan, Ester organische*· Säuren, z.B. Äthylacetat und Butylacotat, Nitrile, z.B.Acetonitril, Dialkylformamide, z.B. Dimethylforraamid, Dialkylsulfoxydo, z.B. Dimethylsulfoxyd, Wasser und dergleichen. Es können euch andere Lösungsmittel verwendet werden, die die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Bevorzugt verwendet man aromatische Kohlenwasserstoffe, da sie während des Verfahrene leicht au handhaben sind.

Repräsentative Beispiele von für diese Umsetzung geeigneten Säuren sind anorganische Säuren, z.B. Salz-, Bromwasserotoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor- und Schwefelsäure, sowie orgnnincho Säuren, z.B. Benzolßulfön-, p-Toluolsulfon-, Trifluoressigund Picrinsäure. '

■ . I

Bei dieser Ausführungsforrn der Erfindung werden im allgemeinen,bezogen auf eingesetzte Benzodiaasepinverbindung der Forrael II, I oder mehr äquivalente Säure verwendet.

Die Roaktionstcmperatur ist bei dieser Ausführungsform nicht kritisch, jedoch wird die Umsetzung üblicher- und vorzugsweise bei einer unter Raumtemperatur liegenden Temperatur durchgeführt. Die Umsetzungsdauer ist ebenfalls nicht kritisch, jedoch ist in der Regel nur eine außerordentlich kurze Zeit erforderlich, am die Reaktion zu Ende zu führen»

Nach beendeter Umsetzung kann das gewünschte Produkt der Formel I aus dem Roaktionsgcmisch mit herkömmlichen Methoden wiedergewonnen werden. Wenn beispielsweise als Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, verwendet wird, so fällt das gewünschte Produkt in situ aus, da es in solchen Lösungsmitteln kaum löslich ist» Es kann dann durch Abdekantieren des Lösungsmittels, zwei- oder dreimaliges Wa-

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sehen mit Benzol und anschließendes Trocknen gewonnen werden« Falle als Lösungsmittä Wasser oder ein niederer Alkanol verwendet wird, so wird das Reaktionsgemisch bei verhältnismäßig niedriger Temperatur eingeengt, bis sich ein kristalliner Stoff ausscheidet, der dann zwei- oder mehrmals mit Benzol gewaschen und anschließend getrocknet wird» Das auf diese Weise erhaltene gewünschte Produkt kann durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.

Die bei der Ausführungsforra A) des Verfahrens der Erfindung als Ausgangsmaterial zu verwendenden Benzodiazopinverbindungen der Formel II sind sämtlich neue Verbindungen, die man leicht herstellen kann, jb.B« durch Umsetzen eines substituierten Acetylaminoberizophenonderivatß der allgemeinen Formel VI

(VI).

ι ■* ·■

in der R., Rg, R-, R^, R_r und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Q ein Säux*erest eines reaktionsfähigen Esters ist, mit einem primären Aminderivat der allgemeinen Formel VII

H₂N -A-X-H (VII),

in der A und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

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-.: ^: . 1366:904

Bei der Ausführungsform B) des Verfahrens der Erfindung, bei der das Benzodiazepiniumsalz der Formel I aus einer Benzodiazepinvcrbindung der allgemeinen Formel III » hergestellt wird, kann man die Umsetzung zweckmäßig durchführen, indem man die als Ausgangsmaterial verwendete Benzodiazepinverbindung der Formel III, gegebenenfalls in Anwesenheit eineo Lösungsmittels, mit der Verbindung der *ormel IV und der Säure in innige Berührung bringt.

Repräsentative Beispiele von für diese Umsetzung zu vorwendenden. Lösungsmitteln sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B.. Benaol, Toluol und Xylol, Äther, z.B. Diäthyl-· Uther, Dioxan und Tetrahydrofuran, Ester organischer Säuren, z.B. Äthylacetat und Butylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und Dichlortnethan, Acetonitril, Dialkylfortaamide, z.B. Dimethylformamid, Dialkylsulfoxyde, z.B. Dimethylsulfοxyd, und dergleichen. Im allgemeinen worden Äther, z.B. Dioxan, bevorzugt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, da dabei dio Reaktion glatt verläuft und das Roaktionsgetnisch leicht zu handhaben ist.

Repräsentative Beispiele geeigneter Säuren sind anorganische Säuren, z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, sowie organische Säuron, z.B. Trifluoressig-, Trichloressig- und Picrinsäure. Diese Säuron können zur Durchführung der fraglichen Umsetzung in gasförmigein, flüssigem oder festem Zustand verwendet v/erden. Vorzugsweise wird die Säure in Anteilen und kontinuierlich dem Reaktionsgemisch während dor Umsetzung : zugesetzt, da dabei die Umsetzung glatt verläuft und das Auftreten von irgendwelchen Nebenreaktionen unterdrückt wird, was zu einer erhöhten Ausbeute an Endprodukt führt.

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. . - - ίο ·' . · · . 1S66904

Bei dieser Ausführungsform der Erfindung ist es zuweilen zweckmäßig, zur Durchführung der Umsetzung ein wasserfreies Lösungsmittel und eine wasserfreie Säure zu verwenden, da das wasserfreie Ueaktionssystem von Vorteil ist«

Die Umsetzungsdauor ist bei dieser Ausführungsfonn der Erfindung nicht kritisch, jedoch erhitzt man das Heaktionsgoraioch gewöhnlich und vorzugsweise, falls kein Lösungsmittel vorhanden ist, auf etvra 120 bie 150 C,/wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, auf dessen Rückflußt empor atur.

Die als Ausgangsmaterini verwendete Benaodiazopinverbindung der Formel III und die Verbindung der Formel IV werden gewöhnlich in äquimolaren Mengen eingesetzt, jedoch führt ein größerer Überschuß der letztgenannten Verbindung zu besseren Ergebnissen. Vorzugsweise verwendet wan größere Mensen an Säure nl.s die Menge an Benzodiazopinverbindung der Formol III und der Verbindung der Formol IV zusammengenommen.

Die Umsetzungsdauer kann innerhalb weiter Grenzen schwanken und hängt hauptsächlich von der Art dec verwendeten Ausgangsmaterials und der eingesetzten Säure, der Umsetzungs·- temperatur und so weiter ab, beträgt gewöhnlich jedoch etwa 10 bis 30 Stunden. Durch Zugabe einer kleinen Menge eines Jodids, z»B. Natrium- oder Kaliumiodid zum Reaktions£e:alsch kann man die erforderliche Umsetzungszeit häufig beträchtlich verkürzen« .

Nach beendeter Umsetzung kann das gewünschte Produkt aus dom Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden abgetrennt werden» Wenn beispielsweise kein Lösungsmittel verwendet wird, kann man das reine gewünschte Produkt durch Umkristallisieren

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dos Reaktionsgemisches, wie es anfällt, aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, erhalten, und, wenn leein Lösungsmittel verwendet wird, kann man das gewünschte reine Produkt nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsproduktgemisch und anschließende Utnkristallisation dos Destillationsrückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Chloroform-Äther, gewinnen«

Die Benzodiazepiniurasalze der allgemeinen Formel Z können auch umgekehirt durch Behandeln mit Wasser oder einer Base in entsprechende Benzodiazepinverbindungen der Formel II umgewandelt werden, die gleichfalls als milde Beruhigungsmittel verwendet werden können. Auch diese Umwandlung soll natürlich von der Erfindung umfaßt werden·

Diese Umsetzung beruht auf der Erkenntnis, daß die Benzodiazepiniutusalze der Formel I dazu neigen, bei höheren p„-Werten einen Ringschluß einzugehen. Somit kann diese Umwandlung zweckmäßig dadurch bewirkt werden, daß man eine Lösung des Benzodiozepiniurnsalzes der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel mit Wasser oder einer anorganischen oder organischen Base behandelt. "

Repräsentative Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Wasser, niedere Alkanole, z.B. Methanol und Äthanol, halogeniorte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Dichlormethan, und dergleichen.

Repräsentative Beispiele geeigneter anorganischer oder organischer Basen sind Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, z.B. Natrium- und Kaliumcarbonat, aliphatischo Amine, z. B. Triäthylamin, Pyridin, und dergleichen. Es lassen sich jedoch mit befriedigendem Ergebnis auch beliebige andere organi-

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echo oder anorganische Basen verwenden, die dazu in der Lage Bind» den ursprünglichen p^-Wert einer Lösung des Benzodiassepiniurasalzes der Formel X zu erhöhen·

Falls ein Benzodiazepiniumsalz der Formel I in einem wäßrigen Medium in eine Benzodiazepinverbindung der Formel IZ umgewandelt werden soll, so kann diese Umsetzung leicht dadurch durchgeführt werden, daß man das Ausgangsmaterial am Anfang in einem großen Überschuß an Wasser löst, ohne für die Umwandlung in der Folge zusätzliches Wasser zu verwenden. Nach dieser Behandlung kann die Benzodiazepinverbindung der Formel II leicht mit herkömmlichen Methoden isoliert worden. Beispielsweise kann man die Benzodiazepinverbindung der Formel II, wenn für die Umsetzung ein Lösungsmittel verwendet wird, in dem diese Verbindung schlecht löslich ist, z.B. Wasser oder Äthanol, durch Abfiltrioren des ausgefallenen Endprodukts gewinnen, und, wenn zur Umsetzung ein Lösungsmittel verwendet wird, in dem dio Benzodiazepinverbindung der Formel II leicht lößlich ist, z.B. Chloroform oder Dichlormethan, kann man das Endprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels und anschließendes Umkristallisieren des Destillationsrückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel, ζ.Β. Äthanol, gewannen.

Dio nachstehenden Beispiele sind lediglich zur Erlä'uterung der Erfindung aufgeführt und sollen die Erfindung nicht beschränken:

Die Beispiele 1 bis 15 erläutern die Ausführungsform A) des Verfahrens der Erfindung, d.h. die Herstellung der Benzodiazepiniumsalze der Formel I aus Benzodiazepinverbindungen der Formel II.

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Die Beispiele l6 bis 27 erläutern die Ausführungeforra B), d,h. die Herstellung der Benzodiazepiniumsalze der Formel X aus einer Benzodiazepinverbindung der Formel III»

Die Beispiele 28 bis ^h erläutern die Umwandlung von Benzodiazepiniumsalzen dei* Formel I in die entsprechenden Bonzo» diazepinverbindungen der Formel II. , . .,.,

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- i4 -

Die Umsetzungen beim Verfahren der Erfindung können scheniatisch wie folgt dargestellt werden:

In den vorstehenden Formeln besitzen R _f I*₂i R«, R; , R-, R,-, Λ, X und Z die vorstehend angegebene Bedeutung.

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·'. .-■'.-. . 1 S6-ß-9O4 ·

. Beispiel i : ·

7-Chlor-5-phenyl~2-oxo-4-(2-hydroxyäthyl)-2, 3-dihydro-lH-i,^-bcnzodiazepiniurachlorid

In eine Lösung von 4,8 g 7-Chlor~5-phenyl~t5.4rbl-oxazolidino-2,3,4,5-totrahydro-lH-l,4-benzodiazepin~2-on in lOO ml Benzol wird box einer Temperatur von weniger als 40 C tro« ckence Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die dabei in situ ausfallende Substanz wird von der Benzolschicht durch Abdekantieren des Benzols abgetrennt, 2 oder 3-n»«l tuit Benzol gewaechen und anschließend getrocknet, wobei man das gewünschte Produkt in Form gelber Kristalle, die unter Zersetzung bei 243 ^c schmelzen, erhält·

Beispiel 2 ..

7-Chlor~5-phenyl-2-oxo-4- (2-hydroxy-n-propyl)-2, 3-dihydro-lII» 1,4-benzodiazepiniumchlorid

Analog Beispiel 1 wird die vorstehende Vorbindung aus 7-Chlor-5-phenyl-t 5.4-b3-5^l-raethyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-IH-l,4-bon!sodiazepin-2-on hergestellt. Das Produkt wird bei etwa l6o°C viskos und zersetzt sich bei 237°C unter Schäumen.

Beispiel 3 '

7-Chlor-1-(4-chlorbenzyl)-5-phenyl-2-oxo-4-(2-hydroxy-n-propyl)-2, S-dihydro-lH-l^-benzodiazopiniumchlorid

Analog Beispiel 1 wird das gBrvriinßchte Produkt aus 7-Chlor-l-(4-

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chlorbettzyl)-5~phenyl-[ 5 · 4-b] -5' -methyloxazolidino-2, 3*4,5-tetra-hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on hergestellt, wobei man ©in bei etwa l40°C schmelzendes Produkt, das sich bei einer höheren Temperatur unter Schäumen allmählich zersetzt, erhält.

■ · · · . Beispiel 4

7~Brom-5-phenyl-2~oxo-4-(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-lH~l,4-benzodiazepiniurachlorid

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei man von 7~Drom-5-phenyl-["5»4-b3-oxazolidine-2, 3t4,5-tetrahydro~lli-l,4-bonzodiazepin-2-on ausgeht. Das Produkt wird bei etwa l6o C viskos und^zorsotzt sich unter Schäumen bei 23ί C, Auf analoge V/eise, jedoch unter Verwendung von Jodwasserstoff anstelle von .'IChlorwassorstoff, erhält man 7-Br"om-5~phenyl-2-oxo-4-(2-hydrOxyäthyl) »2,3-dihydro-lH-i,4-benzodiazopiniumjodid, das bei etwa 150 bis l60°C viskos wird und sich bei etwa 245°C zersetzt.

Beispiel 5 . · .

7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-oxo-4~(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro« IH-1,4-benzodinzepiniumchlorid

Es wird analog Beispiel i gearbeitet, wobei man von 7-Chlor-5-.(2-chlorphenyl)-C5.4-b3-oxazolidino-2,3,4,5-totrahydro-lII-l_t4-benzodialsepin-2-on ausgeht und als Produkt gelbe Kristalle erhält, die box etwa 170 C viskos werden und sich bei etwa 197°C »ersetzen. - ·

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- 1966304

Beispiel 6

7-Chlor-5-(4~nitrophcnyl)-2-oxo-4-(2-hydroxy-n-propyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepiniumchlorid .-·.--..

Es wird analog BeispMl gearbeitet, wobei man von 7-Chlor-5-(4-nitrophenyl)-f 5.4~b]-5 '-mothyloxazolidino-2, 3» 4, Uytetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on ausgeht und als Produkt gelbe Kristalle erhält, die bei etwa 170 C viskos werden und sich bei l80 C zersetzen. .

. Beispiel 7

7-Chlor-3-raethyl-5-phonyl-2~oxo-4-(2-hydroxy-n~propyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepiniurachlorid '■ ■ \ ·.

wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei man von 7~^chlor~3"

inethyl-5-phonyl-C 5·'i-b] - 5 '-raethyloxazolidino-2, 3, 4,5-tetrahydro-lH-l_l4~benzodiasepin-2-on ausgeht, und als Produkt gelbe Kristalle erhält, die bei etwa i6$ C viskos werden und sich bei 1O9 C zersetzen* . . ^:

Beispiel 8 - '

7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-2-oxo-4-(2-hydroxyäthyl)~2,3-dihydro-IH-1,4-benzodiazepiniumchlorid

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei man von 7-Brora-5-(2-chlorphenyl)-C5»4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-i,4-benzodiazepin-2-on ausgeht und als Produkt gelbe Kristalle erhält, die bei etwa 150°C viskos werden und bei 2O9°C zu einer Flüssigkeit schmelzen. . .

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SAD ORIGINAL

' Beispiel 9

7-Chlor-5~phenyl~2-oxo-4- (3-hydroxy-n-propyl )-2, 3-dihydro-lH-1,4-bonzodiazepiniutnchlorid

Eo wird analog Beispiel 1 gearbeitet! wobei man von 7~Chlor-5-phenyl-C5.4-b]-totrahydro~2H-l'_t3'-oxazino-2,3i4,5-totrahydro~ IH-I₁4-benzodiazepin-2-on ausgeht und als Produkt gelbe Kristalle erhält, die bei etwa 170 C viskos werden und sich bei 238^OC zersetzen·

Beispiel 10

7-Chlor-5-phenyl-2-oxo-4-(2-hydroxy-n-propyl)-2,3-dihydro~lII- I₁ 4-benzodi.izepinium-p-toluolsulfonat

Eine Lösung von 3|2 g 7~Chlor-5-phenyl-C5»4-01-5'-methyloxa-Zolidino-2,3t4,5~tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml Äthanol wird mit 1,7 g p-ToluolsulfonBüuro versetzt, worauf man dae Geraisch etwa 10 Minuten erhitzt. Dann wird der Äthylalkohol abdestilliert und der Rückstand 2- oder 3-mal mit Benzol gewaschen und anschließend getrocknet, wobei man das gewünschte Produkt erhält, das bei etwa 130 C zu schmelzen beginnt und sich bei 22Ö°C zersetzt.

Beispiel it

3% 719-Triraethyl-5-phenyl·"2-oxo-4- ( 2-hydroxy-n-propyl) - 2, 3-dihydro-IH-l,4-benzodiazepiniumbromid

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei man von 3»7t9-Trimethyl-5-phenyl-C5»4-bl-5^l-mothyloxazolidino-2_f 3»4,5-tetrahy-

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BAD ORiGiNAL

dro-lH-l,4-benzodiazepiii«»2«-©ii ηηά Bromwasserstoff ausgeht* Als Produkt erhält man gelb© Kristalle, die bei Erhitze» vielcos werden und bei etwa 200 C schmelzen. '

Beispiel 12

7-Chlor~ l-äthyl-5-phenyl-2™o3£O«4·» (2«liydroxy~n~propyl )-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepiniuraehlorid - .

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei man von 7-Chlor-l-

lH-l,4~bonKodiazepin-2-on ausgeht und als Produkt gelbe Kristäl- ™ Ie erhält, die bei etwa ISO⁰C allmählich ssu schmelzen beginnen, bei l65°C viskos werden und schließlich bei l80°C schmelzen.

Beispiel 1

7-Chlor-5-(o-tolyl)-2-oxo-4-(2-hydroxy-n-propyl)-2,3-dihydro»lH· 1,4-bensiodiazopiniuinchlorid

Es wird analog Doispiel.1 gearbeitet, wobei man von 7-Chlor-5~ (o-tolyl)-C5.'i-bl -5^l-«aethyloxaaolidino-2,3»^/i,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on ausgeht und als Produkt gelbe Kristalle erhält, die bei etwa 170 C viskos werden und bei 197 ^c vollständig schmelzen.

BeispM. lh

7-Nitro-5-phenyl-2-oxo-4-(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo dianopiniuuichlorid

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei man von 7-Nitro-5-

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BAD ORtGINAL

- - ;"■:■ ". ■ . ·· .13669.04

phenyl-Π5·4-b] -oxazoiidino-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiaEepin-2-on ausgeht und als Produkt Kristalle erhält, die bei. 224 bie 23O°C unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 15

7-Chlor-5-phenyl-2-oxo-4-(2-mercaptoiithyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepiniuinchlorid

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei man 7-Chlor-5-phenyl-[5.4-b] -thiazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-ben-Eodiazepin-2-on ausgeht und als Produkt gelbe Kristalle erhält, di© bei etifa l80 bis l85°C viskos werden und unter Zersetzung bei 257°^c vollständig schmelzen·

Beispiel l6

y-Chlor^-phonyl-^-oxo^i- (2-hydroxyathyl }-2, 3-dihydro-lII-1, 4· benzodiazepiniumchlorid

Eine Lösung von 8,1 g 7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro«lH-l,4-benzodiazepin-2-on und 4, 1 g Äthylenbrorahydrin in 50 ml Dioxan wird unter Rückfluß 30 Stunden erhitzt, wobei ein sehr schwacher Strom getrockneten Chlox*wasserstoffgnses eingeleitet wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Chloroform-Äther umkristallisiert, wobei man gelbe Kristalle erhält, die bei 243°C unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 17

7-Chlor-5-phenyl-2-oxo-4-(2-hydroxy-n-propyl )-2, 3-liihydro-lII-1,4-benzodiazepiniumchlorid

..-: . 50981 1/1162

BAD ORIGINAL

Ein Gemisch aus 4,8 g 7-Chlor-5-plienyl-2,3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-on und 2,9 S l-Brom-2-hydroxypropan wird 25 Stunden auf 100 bis 120⁰C erhitzt, wobei man ständig einen sehr schwachen Strom von trockenem Chlorwasserstoff einleitet. Nach beendeter Umsetzung \dLrd das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand aus ChI ο ro form« Äther utakriotallisiert, wobei man das gewünschte Produkt in Form von Kristallen erhält, die bei etwa l60 C erweichen und sich bei 237°C unter Schäumen zersetzen« * '·,-'"

Beispiel l8 ,

7-Chlor-1-(^-chlorbenzyl)-5-pb.enyl-2-oxo~4-(2-hydroxy-npropyl )-2, 3~dihydro-lII-1₁ d-bexxzodiaaepiniutnchlorid

Es wird analog Beispiel 17 gearbeitet, wobei man von 7-Chlor~l ~(4-chlorbenzyl)-5-pb.enyl-2,3-dihydro-lIi-l,^/i-benz;odiazepin-"2-on ausgeht und als Produkt Kristalle erhält, die bei etwa l40°C Schmelzen und sich bei höheren Temperaturen unter Schäumen ollmählich zersetzen*

Beispiel 19

7-Brora-5-phenyl-2-oxo-4-(2-hydroxyäthyl)-2,3-üihydro-lH-l,4-benzodiazepiniumchlorid -

Es wird analog Beispiel l8 gearbeitet, wobei man von 7-Brom-5-phenyl-2,3-dihydro-HI-l,4-benzodiazepin-2-on ausgeht und als Produkt Kristalle erhält, die box etwa l60°C erweichen und sich unter Schäumen box 23l°C zersetzen.

5098,1,

Verwendet man anstelle von trockenem Chlorwasserstoff trockenen Jodwasserstoff» so erhält man das Jodid der vorstehend genannten Verbindung, das kristallin ist und bei l60 C erweicht und sich bei 245°C zersetzt.

Beispiel 20

?-Chlor~5-(2-chlorphenyl)-2-OXO-4-C 2-hydroxy31hyl)-2,3-di~ hydro-llf-l^-benzadiazepiniumchlorid

Es wird analog Beispiel l8 gearbeitet, wobei man von 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2, 3-dihydro-llI-1,4-benzodiazepin-2-on ausgeht und als Produkt Kristalle erhält, die bei etwa 17O°C erweichen und sich bei 197 Czersetzen.

Beispiel 21

7*Chlox*-5~(4-nitrophenyl)-2-OXO-4- (2-hydroxy~n-propyl)-2, 3* dihydro-lH-l_l4-beni5odia2epiniumchlorid

Es wird analog Beispiel l8 gearbeitet, vobci man von 7-Chlor-5-(4-nitrophenyl)-2,3-dihydro-lH~l,4-beuzodiazopin~2~on ausgeht und als Px-odukt gelbe Kristalle erhält, die bei etwa 170 C erweichen und sich bei l80 C zersetzen·

Beispiel 22

7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-2-oxo-4- (2-hydroxy-n-propyl )-2, dihydro-lli-1,4-bexizodiazepiniumchlorid

Es wird analog Boispiel l8 goaibeitet, wobei man von 7-

509811/1162

BAD ORIGINAL

ausgeht und als Produkt gelbe Kristalle erhält_β ύ±® hei ¹^** ^r erweichen und bei 189 C vollständig schmelzen·

Beispiel 23 " "'· - ■-

7-Brom-5-(2-chlorphenyl}-2-oxo»4-(2-hydroxyäthyl)»2_s3»dihydro-lH-1, ^-bonzodiazepiniuiachlorid

Es vrird analog Beispiel l8 gearbeitet, wobei maa von 7-Brom-5-(2~chlorphenyl)~2₁ 3-dihydro-iH-l, 4»bsnzodiazepin-°2«*O£L ausgeht und als Produkt gelbe ICristalle erhält, die bei etwa erweichen und bei 209 C allmählich su einer Flüssigkeit schmel zen · . I

Beispiel Z

7-Chlor-5-(o-tolyl)-2-02co->4-(2-»hydroxy~n lll-l,'i-benzodiazeijiniumchlorid

Es vrird aiialog Beispiel l8 gearbeitet» wobei man voa 7" (o~tolyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-bonzodioaepin-2»on ausgeht und als

(Πι

Produkt gelbe Ivrietalle erhält, die sich bei 200 C verflüssigen«

Beispiel 25

3 f 7 ^9-Ti*imethyl-5-phenyl-2-oxo-4~ (2-hydroxy-n-propyl )-2_t 3-dihydro~lH~l_f-4-benzodiai5ep.iniurabromid

Eb wird analog Beiopiel l8 gearbeitet, wobei man von 3,7,9-Tri-

509811/116 2.

BAD ORfGfNAL

136S904

methyl-5-phenyl-2, 3-dihydro-IH-l_t4~benzodiazepin-2-on ausgeht und ale Produkt gelbe Kristalle erhält, die bei etwa 200 C flüssig werden.

Beispiel 26

7-Chlor-l-Hthyl~5-phenyl-2-oxo-4-(2-hydroxy~n-propyl)-2, 3-dihydroIH-I₁ 'i-benzodiaKcpiiiiumchlorAd

Es wird analog Beispiell8 gearbeitet, wobei man von 7" Kthyl-5-phenyl~2,3~dihydro-lH-1,4-benzodiai5epin~2-on ausgoht wnd als Produkt gelbe Kristalle erhält, dio bei etwa 1^0⁰C er weichen und bei ißO C vollständig schmelzen.

Beispiel 27

7-Nitro-5-phenyl-2-oxo~4~(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-1H-1,k benzodiazepiniumchlorid

Es wird analog Beispiel 1-8 gearbeitet, wobei man 7-Nitro~5~ phenyl-2_f 3-dihydro- IH-1,4-benzodiazopin-2-on alß ^ißgangEiiiat rial verwendet und als Produkt Kristalle erhält, die bei bis 230 C untor Zersetzung schmelzen*

Beispiel 28

7«Chlor-5-phenyl-[5.4-b] -oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on

Eine Lösung von 3t6 g 7~Chlor-5-phenyl-2-oxo-4~(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydrolll-l, 4-benzodiazcpiaiuiachlorid in 50 nl Wasser %/ird

509811/1162

BAD ORIGINAL

allmählich mit soviel 5 #iger wäßriger Natriumearbonatlösung versetzt, bis der p„-Wert der Lösung 8,0 bis 9»0 erreicht« Dann wird dor in situ ausgefällte Stoff abfiltriert und getrocknet, wobei man das gewünschte Produkt in Form von bei 175 bis 176,5°C schmelzenden Kristallen erhält.

Analog der vorstehenden Arbeitsweise werden unter Verwendung eines entsprechenden Benzodiasepiniumsaljses an Stelle von 7~Chlor--5-phenyl-2-oxo-4- (2-hydroxyäthyl)-2, 3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepiniumchlorid folgende Benzodiazepinverbindungen der Pormol II hergestellt:

-2,3_t4_f 5-tetrahydro-lII-l,4-benzodiazopin-2-on (Smp. 217 - 221 C, Zersetzung)|

7-Bromo-5-phenyl- [5,4-b^ -5'-mothyloxazolidino'-2, 3» ^» 5-tBtrahy-

(Smp. ΐ8θ ~ l82°C) 5

r5.4-bJ ~5'-niethyloxazolidino«2, 3t ⁷*t 5-totra-hydro-lII-l,4»'benzodiazepin-2-on (Smp. 196 - °

7-Chlor-l-methyl-5-phcnyl~[5i4-b] ~oxazolidino-2,3»4-5-tetra hydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (Srap.

3_t7_t9-Trimothyl-5~phenyl-f5.4-bJ -oxazolidino-2,3t4,5-tetrah hydro-lH-l,4-benzodiazepin-2~on (Smp. 2l8 - 22l°C)|

tetrahydi'o-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (Smp. 155 bis

7-Nitro-l-methyl-5-phenyl-[5·4-bJ -5'-methyloxazolidino-2,31 ^i 5 ' tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (Srap. 156 » 158⁰C) j

609811/1162 ^_{0 0RIGINAL}

-[5«^~b3-5 '--mothyloxazolidino-2$ 3ι^ί 5-totrahydro ->lH~l, 4-bonzodiazepin-2~on (Smp. 19Ο-192°C, Zersetzung) f

7-Chlor-5«(2-fXuorphenyl)~l5·4-b]^»o>:azolidino~2» 3, 4,5~tetra hydro-iH-l^i-benzodiazopiri'-a-on (Smp. l8l- 183⁰C) j

i-Γ 5.4-b} ~oxasolid±no-2, 3t 4_f 5-tetr-ahyd**0-lH-l_t4-ben55od±azepin-2-oii (Smp. 204,5 " 207°C, Zersetzung) ι

7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-[5.4~b']-5>^l-raothyloxa2olidino-2, 3,4v5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (Smp. 196 - 198 C₁ Zor-Botzung){

7-Chlor-5-("-niothylphenyl)-['5»4-b] ~5 '-methyloXaZolidino-2|3|4,5-totrahydro-l!I-l,4-benzodiazepin-2-on (Smp. 203 - 205°C, Zox*0ctzung) ]

7-Chlor-5- (4-nitrophenyl )··£ 5 · 4-b"J-5 ' -mothyloxazolidino-2t3t^/*«5-tGtrahydro-lH-l,^/i-benzodiazepin-2-on (Smp. 193-195°C)

7~Chlor-3roethyl-5-phewyl-["5.4-bJ-5^f-methyloxazolidino-2_t3,4,5 tetrahjrdro-lll-i, 4-boiizodiazepin-2-on (Smp. 2l6 - 217 C) j

-^, 3,4,5-totra hydro-lH-l_l4-benziodiazepin-2-on (Snip. 2Ο5 - 207°C) und

7-Chlor-5-phenyl-J[5.4-b3-thiazolidino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin~2-on (Smp. 24l - 243°C).

Beispiel 29

7-Chlor~5-phenyl-L5»^-bJ-5 '-methyloxazolidino-2, 3, 4, 5-tetr«hhydro IH- l_t 4-bens5Odiazopin-2-on

509811/1162 -^ ' . BAD ORIGINAL

1866904

Ein© Lösung von 4,8 g 7-Oilor-5-phenyl-2-oaco-4-(2-hydroxy*hpropyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-bonz©dia:s©piniutnbroBiid ±n 4O ml Äthanol wird in Anteilen mit 3 ml Pyridin versetzt» Dann wird dor in situ ausfallende Stoff abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man das gewünscht© Produkt in Form von boi i86 bis l88°C schraelaendea Kristallen erhält·

Belepiel 30 . ' ;-' *

7-Chlor~9-mGthyl~5-phcnyl~f 5»4-b3 -5 ^l-inethyloxaao3.idino-2_l 3» 4,5-tetrahydro-lH-l,4~beni!odiazepin-2-on

Ein Gemisch aus 3,4 g 7-Chlor-9-motIiyl~5phenyl~2-03co-4»(2~hydroxy-n~propyl)-2, 3-dihydro-lH-i, 4~beni5odiazepiniuijichlorid und 50 ml Benzol wird in Anteilen unter Rühren mit 2,0 g Triethylamin versetzt. Dann wird eine weiter© Stunde gerührt, worauf das Benzol abdestiiliert und der Rückstand mit Wasser go~ waßchcn und anschließend aus Äthanol umkristallisiert viird, wodurch ία <
erhält.

durch man das gc^ninschte Produkt, das bei 251 bis 253 -C schmilzt,

Nach der vorstehenden Arbeitsweise, jedoch unter Vei*wendung von 7-Chlor~i-äthyl~5~phenyl-2-oxo-'4-(2-hydroxy-n-propyl}-2_t3-dihydro-lll~i,4-bezondiazepiniuui-p-toluolsulfonat als ibisganguiatcrinl erhält man 7-Chlor-l-äthyl«5~phenyl~|^5«4-b] -5 '-raethyloxazolidino-2,3,4,5-tetrnhydro-lH-l,4-benBodiazepin-2~on in Form von bei 158 biß l60°C schmelzenden Kristallen.

Beispiel 31

7-Chlor-5- (2--chlorphenyl)-U5·4-bl -oxazolidino-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-1,4~benzodiazepin-2-on

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BAD ORIGINAL

7 366904

Analog Beispiel JO erhält man unter Verwendung von 7-Chlor-(2-chlorphenyl)-2-oxo-4-(2-hydroxyäthyl)-2, 3-dihydro- lH-1,4-benzodiazepiniumchlorid als Ausgangsinaterial das gewünschte Produkt In Form von unter Zersetzung bei 201 bis 204 C schmelzenden Kristallen·

Beispiel 32

E5.4-b3 -totrahydro-211-1¹, 3«-oxazino-2, 3, h,5-totrahydrolH-1,4-benzodiazepin-2-on

Es wird analog Beispiel 30 gearbeitet, wobei man 7~^chlor-5-phenyl-2-oxo-4-(3-hydr*oxy-n-propyl )-2_f 3-dihydro~ IH-1₁ A-benzodi· azepiniuwjodid als Ausgangsmaterial verwendet und als Produkt Kristalle erhält, die bei 221 bis 223 ^c schmelzen. .

Beispiel 33!

dro-IH-1,4-benzodiazepin-2-on

Es wird analog Beispiel 30 gearbeitet, wobei man von 7-^chlor-5· phenyl-3-äthyl-2-OXo-Zi- (2-hydroxyäthyl)-2, 3-dihydro- IH-1, 4-benzodiazepiniurabromid ausgeht und als Produkt Kristalle erhält, die bei 183 bis l84°C schmelzen.

Beispiel 3k

7-Chlor-l-benzyl-5-phenyl-[;5.4-bI-5^l-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro—lH-1,4-benzodiazopin-2-on

Eine Löcung von 5,8 g 7-Chlor-l-bonzyl-5-phenyl-2-oxo-4-(2-hy-

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BAD

1356904

droxy-n-propyl)-2, 3-dihydro-iH-1, ^-benzodiazepiniumchlorid in 30 ml Wasser wird langsam portionsweise rait einer beträchtlichen Menge Wasser versetzt, bis sich die Lösung trübt, worauf die so ausgefällten Kristalle abfiltriert und getrocknet werden, wobei man das gewünschte Produkt in Form von bei ifj4 bis 157 C schmelzenden Kristallen erhält· ·

·· Patentansprüche

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BAD OfilG|_NAL

Claims (3)

1. - 30 Patentansprüche

   i. Benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel II

   (H)

   in der E^, Ep ^xa^- ^Ex gleich oder verschieden sind und o'e ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Cyan-, Acyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Acylamino-, N-Mono-(nieder-alkyl)-amino-, N-Di-(nieder-alkyl)-amino-, Acyloxy-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamyl-, N-Mono-(nieder-alkyl)-car"bamyl-, N-ri-(nieder-alkyl)-carbamyl-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl- oder niedere Alkylsulfonylgruppe bedeuten,

   E^ ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Phenacylgruppe ist,

   En und Eg gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten,

   A eine gegebenenfalls mit einem niedeien..Alkylrest oder einem Phenylrest substituierte Polymethylengx'uppe ist,

   X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und Z einen Säurerest bedeutet.

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   BAD ORIGINAL
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch i,

   in der B„

   E₁-, B,-, A und X die im Anspruch i

   angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzodiazepiniumsalz der allgemeinen Formel I

   A - XH

   (D

   in der E>

   E_n, E^, A und X die vorstehend an-

   2' 3'
   gegebene Bedeutung besitzen und Z ein Säurerest ist, mit Wasser oder einer Base behandelt oder ein substituiertes Acetylaminobenzophenonderivat der allgemeinen lOrmel VI

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   BAD ORIGINAL

   in der E.,, Ep, E^, E^, Ec "und Bg die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Q ein Säurerest eines reaktionsfähigen Esters ist, mit einem primären Aminderivat der allgemeinen Formel VII

   -A-X-H (VII)

   in der A und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
3. 3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 1 enthält.

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