DE2010884A1 - Neue Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2010884A1
DE2010884A1 DE19702010884 DE2010884A DE2010884A1 DE 2010884 A1 DE2010884 A1 DE 2010884A1 DE 19702010884 DE19702010884 DE 19702010884 DE 2010884 A DE2010884 A DE 2010884A DE 2010884 A1 DE2010884 A1 DE 2010884A1
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Graham Arton Wilmslow; Hoyle William Bramhall; Cheshire Howarth (Großbritannien)
Kanji; Kuwada Yutaka; Hyogo Meguro (Japan). M 2027593 7 49-20 12p 8-01 AT 04.06.70 Pr 05.06.69 Großbritannien 28423-69 28.04.70 " 20274-70 Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrofurylderivate, Anm: J.R.Geigy AG, Basel (Schweiz); Vtr: Zumstein sen., F., Dr.; Assmann, E., Dr.; Koenigsberger R., Dr.;
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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Description

DR-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD 2010884 DR.-ING. TH, MEYER DR. FUES DIPL-CHCM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING^KLÖPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 16.2.1970 Kl /Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
iY und "Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue wertvolle Bensodiazepinderivate der allgemeinen Formel
(I)
in der R^ ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest, R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist und die Ringe A und B unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitrogruppen, Srifluormethylreste, Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyrest'e
009.850/2155
substituiert sind. Die Erfindung betrifft ferner ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepinderivate (i).
Die Erfindung betrifft ferner für die Herstellung der Benzodiazepinderivate (I) geeignete neue und wertvolle Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
OCOR,
5 dl)
in der -OCOR, eine Acyloxygruppe ist, die in eine Hydroxylgruppe oder Alkoxygruppe umgewandelt werden kann, und die anderen Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, und ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.
Die Benzodiazepinderivate (I) gemäß der Erfindung eignen sich beispielsweise als Antikonvulsiva, Sedativa und Tranquilizer, die keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen.
Als Kohlenwasserstoffreste, für die R^ in der allgemeinen Formel (I) steht, kommen allgemein solche mit 1 bis 8 C-Atomen in Frage, nämlich Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek„-Butyl, tert.-Butyl, Amyl und Hexyl), Aralkylreste (z.B. Benzylreste und Phenyläthylreste) und Arylreste (z.B. Phenylreste). Der niedere Alkylrest, für den Rp in der Formel (i) steht, ist ein Rsst mit 1 bis 4 Η-Atomen, z.B. ein Methylrest, Äthylrest, Propyirest, Isopropylrest, Butylrest \xnä ein tert* -Butylrest. Die Ringe A und B sind
009850/2155 bad ORIGIN*-
_ 3 —
unsubstituiert oder enthalten einen oder mehrere Substituenten, z.B. Nitrogruppen, Trifluormethylreate, Halogenatome (z.B. Chlor, Fluor, Brom und Jod), Alkylreste, z.B. niedere Alkylreste (z.B. Methylreste, Äthylreste und Propylreüte). und Alkoxyreste, z.B. niedere Alkoxyreste (z.3, Kethoxy und Äthoxy)<>
Die Benzodiazepinderivate (I) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
(III)
in der alle Symbole die oben genannten Bedeutungen haben, mit reaktionsfähigen Derivaten (IV) von Carbonsäuren, die die allgemeine Formel· R,CCOK haben, umsetzt» wobei die Zwischenprodukte (II) gebildet werden, und anschliessend die Zwischenprodukte (II) der Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft und wahlweise die Benzodiazepinderivate (I) in Fällen, in denen R2 ein Wasserstoffatom ist,, veräthert.
Die bei diesem Verfahren stattfindenden Reaktionen sind in folgendem Schema zusammengefaßt:
BAD 009850/2155
(in)
reaktionsfähige Derivate (IV) der Carbonsäure
(Stufe 1)
Lkoholyse (Stufe J>)
OCOIL
Hydrolyse (Stufe 2)
(D
O-niedrigalkyl
Veretherung (Stufe 4)
(D
Die vorstehend dargestellten Stufen (1) bis (4) werden nachstehend ausführlicher erläutert.
In der Stufe (1) des Verfahrens gemäß der Erfindung werden die Verbindungen (III) mit reaktionsfähigen Derivaten (IV) von Carbonsäuren umgesetzt. Die Verbindungen (III) können in Form von geeigneten Säureadditionssalzen (z.B. in Form des Hydrochlorid3) verwendet werden«, Geeignet sind reaktionsfähige Derivate (IV) von Carbonsäuren
009850/2155
der allgemeinen Formel R^COOH, worin -OGOR,, wie bereits erwähnt, ein Acryloxyrest ist, der in eine Hydroxylgruppe oder Alkoxy gruppe, umgewandelt werden kann. Vorzugsweise steht R, beispielsweise für Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 C-Atomen, z.B. Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Arylreste und Aralkylreste. Typische Beispiele von Carbonsäuren der allgemeinen Formel R,COOE sind Essigsäure, Propionsäure, ■ Buttersäure, Benzoesäure und Phenylessigsäure«
Als reaktionsfähige Derivate von Carbonsäuren eignen sich für das Verfahren gemäß der Erfindung Säureanhydride, Säurehalogenide (z.B. Säurechloride und Säurebromide) und Säuresulfide.
Die Stufe (1).des Verfahrens gemäß der Erfindung wird im allgemeinen durchgeführt, indem die reaktionsfähigen Derivate (IV) von Carbonsäuren mit der Verbindung(III) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels umgesetzt werden, wobei gegebenenfalls erhitzt wird. Die reaktionsfähigen Derivate (IV) der Carbonsäure können als lösungsmittel dienen, wenn sie in flüssiger Form vorliegen» Das reaktionsfähige Derivat (IV) wird in einer Menge von etwa 2 bis 5 Mol/Mol der Verbindung (ill) verwendete
Die auf diese Weise gebildeten Zwischenprodukte (H) werden mit oder ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch in die Stufe (2) oder (3) des Verfahrens gemäß der Erfindung eingesetzt. Die Isolierung der Zwischenprodukte wird zweckmäßig beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch vorgenommen. Die Zwischenprodukte (H) können in Form geeigneter Säureadditionssalze (z.B. des Hydrochloride) erhalten werden.
In der Stufe (2) des Verfahrens gemäß der Erfindung werden die Zwischenprodukte (JI) der Hydrolyse unterworfen·»; Die "Zwischenprodukte (II) können in .Form von geeigneten, Salzen verwendet' werden» Die Hydrolyse wird im allge-
009850/21 S 5
meinen in Gegenwart einer Alkaliverbindung (z.B. llatriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd) in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion kann gegebenenfalls gesteuert werden, indem in geeigneter Weise gekühlt oder erhitzt wird. In der Stufe (2) werden die Benzodiazepinderivate (I), in denen R2 ein Y/asserstoffatom ist, gebildet. Diese Derivate werden zweckmäßig beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionsgeraisch isoliert. Die Benzodiazepinderivate (I) können in üblicher V/eise in Form geeigneter Salze mit Säuren (z.B. in Form des Hydrochlorids) hergestellt werden.
In der Stufe (3) des Verfahrens gemäß der Erfindung werden die Zwischenprodukte (II) der Alkoholyse unterworfen. Sie können hierbei in Form von C".';readditionssalzen verwendet werden. Die Alkoholyse wird im allgemeinen durchgeführt, indem man die Zwischenprodukte (II) mit Alkoholen (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und tert.-Butanol), die sich für die Einführung der gewünschten Alkoxygruppen eignen, in Gegenwart von Säuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff) bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umsetzt. Der Alkohol kann die Rolle des Lösungsmittels übernehmen. Die hierbei gebildeten Benzodiazepinderivate (I), in denen R2 ein niederer Alkylrest ist, werden zweckmäßig abgetrennt, indem beispielsweise das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abgedampft wird. Die Benzodiazepinderivate (I) können in Form von Salzen mit Säuren hergestellt werden.
In der Stufe (4) des Verfahrens gemäß der Erfindung werden die Benzodiazepinderivate (I), in denen R2 ein
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Wasserstoffatum ist, veräthert. Die Veretherung wird im allgemeinen durchgeführt, indem man die Benzodiazepindcrivate (I), in denen Rp ein Y/asserstoffatom ist, mit einem Alkohol, der sich für die Einführung der gewünschten Alkoxygruppen eic net, in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln (z.B. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff) bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Säuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure) durchgeführt. Die Benzodiazepinderivate (i) können in Form von Salzen mit Säuren Verwendet werden. Der für die Veretherung verwendete Alkohol kann die Rolle als Lösungsmittel übernehmen. Die hierbei gebildeten Benzodiazepinderivate (I), in denen Rp ein niederer Alkylrest ist, werden zweckmäßig abgetrennt, indem beispielsweise das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abgedampft wird. Die Benzodiazepinderivate (I), in denen R2 ein niederer Alkylrest ist, können in Form von geeigneten Salzen (z.B. in Form der Hydrochloride) hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen (III) für das Verfahren gemäß der Erfindung können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
(V)
in der alle Symbole die oben genannten Bedeutungen haben, mit Hydrazin umsetzt, wobei Verbindungen der .allgemeinen Formel (VI)
0 0 9 8 5 0/2155
Nil· NH2
(VI)
gebildet werden, und diese Verbindungen (Vl) mit Orthoestern der allgemeinen Formel RC(OR,),, in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und R. ein niederer Alkyl-' rest, z.B. ein Methylrest oder Äthylrest ist, umsetzt. Die Ausgangsverbindungen (ΙΙΪ) können auch hergestellt werden, indem man die Verbindungen (VI) mit. einem Garbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (R..-CO)pO oder einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel R.-COX (worin X ein Halogenatom ist) umsetzt, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
IiIINHCOR1
(VII)
gebildet werden, und diese Verbindungen (VII) der Cyclisierung unterwirft.
Die vorstehend beschriebenen beiden Reaktionen für die Herstellung der beiden Ausgangsverbindungen (III) können durch das folgende Schema dargestellt werden:
009850/2155 BAD ORIGINAL
NH-WH,
R1C(OR4I5
ΝΉ· NHCOR
N'
\ Cyclisierung
J i
(VII)
(in)
Die auf diese Weise hergestellten Benzodiazepinderivate (i) sowie ihre Salze sind neue Verbindungen und haben antikonvulsive, beruhigende und dämpfende Wirkungen, ohne unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Sie sind daher wertvoll als Antikonvulsiva, Sedativa und Tranquilizer. PUr diese Zwecke werden die Benzodiazepinderivate (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säuresalze (z.B. -Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride oder Hydrogensulfate) oral oder parenteral als solche.oder in Form geeigneter Zubereitungen, z.B. als Pulver, Granulat, Tabletten oder Injektionslösungen in Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel verabreicht. Ihre Dosierung ist verschieden in Abhängigkeit von der Art der Verbindungen, der Schwere der Krankheit üsw. und liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis 50 mg bei oraler Verabreichung und etwa 0,5 bis 10 mg bei parenteraler Verabreichung beim Erwachsenen pro Tag. ■ ■ . ■ ■'- -ι -■.■■■■ ■ ;·
Die Verbindungen (II) eignen sich nicht nur als Zwischenprodukte für die Herstellung der Benzodiazepiriderivate (l) gemäß der Erfindung, sondern auch als Medikamente, die ähnliche medizinische Wirkungen haben wie die Benzodiazepinderivate (i).
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Die Erfindung wird durch die folgenden Versuche und Beispiele beschrieben, in denen die Teile Gewichtsteile sind, falls nicht anders angegeben. Hierbei verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Versuch 1
Zu einem Gemisch von 3 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd und 100 Raumteilen Äthanol werden 2,5 Raumteile lOO^iges Hydrazinhydrat und 1,8 Raumteile Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird auf dem Wasserbad einige Zeit leicht erwärmt, wobei sich eine Lösung bildet, und etwa 20 Minuten bei Ra^-intenperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden abgetrennt und mit Äthanol und dann mit Diäthyläther gewaschen, wobei 2-Hydrazin-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 1760C (Sinterung) und 2260C (Zers.) erhalten wird.
Elementaranalyse: C 4 H 22 N
Berechnet für C15H13N5C )3: 57,87 4 ,21 22 ,50
Gefunden: 57,98 ,01 ,26
Zu einer Suspension von 1,55 Teilen dieser Verbindung in 100 Raumteilen Äthanol werden 3,7 Teile Äthylorthoformiat und dann 0,6 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure gegeben, wobei der Feststoff erneut gelöst wird, worauf gelbe Kristalle ausgefällt werden. Das Geraisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Kristalle werden abgetrennt und nacheinander mit Wasser, Äthanol und Diäthyläther gewaschen, wobei 8-Nitro-6-phenyl-4H-striazol/4,3-a7/T,47-^enzodiazepin-5N-oxyd in Form von gelben Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus wässrigem Dimethylformamid werden gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 274-275°C (Zers.) erhalten.
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Elementaranalyse: 11N5°3: 2 59 C 3 H 21 N
Berechnet für C^6H 59 ,81 3 ,45 21 ,80
Gefunden: Versuch ,58 .48 - ,56
Zu einer Suspension von 14,3 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd in 400 Raumteilen Methanol werden 12,5 Raumteile lOOjSiges Hydrazinhydrat und 10 Raumteile Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, gegeben. Das Gecisch wird 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf die Hälfte ihre3 ursprünglichen Volumens eingedampft. Das Konzentrat wird in 5OO Raumteile Wasser gegossen. Die erhaltene ölige Substanz wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Behandlung des Rückstandes mit Diäthyläther wird 7-Chlor-2-hydrazin-5-phc*nyl--3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd in Form von blassgelben pulverförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 262-2630C erhalten.
C 4 H 18 N
59. 90 4 .36 18 ,63
60, 05 .13 ,41
Elementaranalyse;
Berechnet für C15
Gefunden:
Zu einem Gemisch von 1,5 Teilen dieser Verbindung, 50 Raumteilen Tetrahydrofuran und 1 Raumteil Triäthylamin werden 0,5 Raumteile Essigsäureanhydrid unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde gerührt und dann mit Wasser versetzt, wobei 2-(2-Acetylhydrazin)-7-chlor-5-phenyl-3H-1t4-benzodiazepin-4N-oxyd in Form von Kristallen gebildet wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser werden feine Nadeln vom Schmelzpunkt 256-2580C (Zers.) erhalten.
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Elementaranalyse: W 59 C 4 H 16 N
Berechnet für C17H15CU 59 ,56 4 ,41 16 ,35
Gefunden: ,38 ,55 ,30
Ein Gemisch von 3,4 Teilen dieser Verbindung und 30 Raumteilen Pyridin wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Pyridin unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei
diazepin-5N-oxyd in Form von Nadeln vorn Schmelzpunkt 272 bis 2740C (Zers„) erhalten wird.
Elementaranalyse:
C 4 H 17 N
62 ,87 4 ,03 17 ,25
63 ,04 ,04 ,26
Berechnet für C17H1 Gefunden:
Beliebige andere Ausgangsverbindungen können in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt werden.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 1,5 Teilen 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazol Z4,3-a7/J,4.7tenzodiazepin-5N-oxyd und 50 Raumteilen Essigsäureanhydrid wird 1,5 Stunden bei 9O0C gehalten, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt, wobei 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazol/4",3^i7-/T,47benzodiazepin in Form von Kristallen gebildet wird0 Durch Urnkristallisation aus Methanol werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 232 bis 233°C erhalten»
Elementaranalyse: 13ClN4O2: 61 C 3 H 1 5 N
Berechnet für C18H 61 ,28 3 ,71 1 5 ,88
Gefunden: Beispiel 2 ,56 ,72 ,95
Ein Gemisch von 1,5 Teilen 8-Chlor-1-rnethyl-6-phenyl-4H-s-triazol/4,3-a7/T,4_7berizodiazepin-51J-oxyd und
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50 Raumteilen Acetylchlorid wird 10 Minuten auf 5O0C erhitzt und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Acetylchlorid unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, wodurch 4~Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazol/4,3-a7/T,4_7-benzodiazepin in Form von Kristallen gebildet wird. Durch Umkristallisation aus Methanol werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 231-2320C erhalten.
Die auf diese Weise gebildete Verbindung ist mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 3,25 Teilen 8-Chlor-1-raethyl-6-phenyl-4H-s-triazor/4~,3-;a7/T,4_7benzodiazepin-5N-oxyd und 60 Raumteilen Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden bei 900C gehalten, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt, wobei A-Acetoxy-S-chlor-i-methyl-öphenyl-4H-s-triazol/T, 3™a7J/T,4i7benzodiazepin in Form von Kristallen gebildet wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Petroläther werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 229-23O0C (Zers.) erhalten.
Elementar; anali fse β ClN4O2: 4 62, C 4 H 15 N
Berechnet für C1 9H15 62, 21 3 ,12 15 ,28
Gefunden: Beispiel 23 ,83 ,42
Ein Gemisch von 3,3 Teilen e-Chlor-i-äthyl-o-phenyl-AH-s triazol/'4,3-a7ZT,4:7benzodiazepin-5N-oxyd und 100 Raumteilen Essigsäureanhydrid wird 2,5 Stunden bei 900C gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf Wasser zum-Rückstand gegeben wird· Hierdurch wird A-Acetoxy-a-chlor-i-äthyl-ö-phenyl-^HTS^ triazol/4,3-a7/T,47benzo<äiazepin in: Form eines Öls er~
009850/2 155 . ■■■.;. . -
halten. Das Ol wird mil; Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 50 Raumteilen Äthanol gelöst. Zur Lösung werden 5 Raumteile einer wässrigen 4-n-llatriurahydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und mit Essigsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit wässrigem Äthanol behandelt, wobei 8-Chlor-1-äthyl-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazol/4,3-a7Z^»4.7benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Methanol werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 254-2550C erhalten.
Elementaranalyse: ClN.0: 63 5 C 4 H 16 N
Berechnet für C-ioH-jc 63 ,81 4 ,46 16 ,54
Gefunden: Beispiel ,97 ,58 ,61
Eine Suspension von 3,2 Teilen 8-Nitro-6-phenyl-4H-striazol/4,3-a7/T,47t>enzodiazepin--5N-oxyd in 100 Raumteilen Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden bei 90 C gehalten, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Durch Behandlung des Rückstandes mit Diäthyläther wird 4-Acetoxy-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazol/4,3-a7/Tf \J\>enzodiazepin in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthyläther werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 253-2540C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse;
Berechnet Gefunden:
Berechnet für C. gH.,·*NvO*:
C 3, H 19 N
59 .50 3, 61 18 ,28
59 .44 62 ,99
009850/21B5
Beispiel 6
Ein Gemisch von 3,53 Teilen 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-8-triazo]/4,3-a7/T,4_7benzodiazepin, 50 Raumteilen Äthanol und 6 Raumteilen einer wässrigen 4n'-Natriurahydroxydlösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen Gelassen und dann mit Essigsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wird vom Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft" und der Rückstand mit Wasser versetzt, wobei 8-Ghlor-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazol/4>3-a7Zi*,47benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird«, Durch Umkristallisation aus Methanol werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 241-2420C erhalten.
Elementarannlyse: I11ClN4O: 7 61 C 3 H 18, N
Berechnet für CjgJr 61 ,84 3 ,57 17, 03
Gefunden: Beispiel ,77 ,45 81
Zu einer Suspension von 3,7 Teilen 4-Acetoxy-8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol/4,3-a7/i",47benzodiazepin in 100 Raumteilen Äthanol werden 6 Raumtoile wässrige 4n-Natriun;hydroxydlösung gebeten. Das Gemisch wird etwa 15 Minuten gerührt und die hierbei gebildete Lesung mit Essigsäure angesäuert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschließende Zugabe von Wasser zurs Rückstand wird 8-Chlor-4-hydroxy-1-methyl-o-phenyl-AH-s-triazol/T,3-a7~ /T,47bensodiazepin in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser wird das Hemihydrat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 245,5°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse: C HN
.Berechnet für C17H1^ClN4OM/2H2O: 61,17 4,22 16,79 Gefunden: 61,06 4,37 16,87
009850/2155
Beispiel 8
Zu einer Suspension von 1,2 Teilen 4-Acetoxy-8-nitro-6-phenyl-4H-3-triazol/4,3-a7/~"i ,4_7benzodiazepin in 15 Raurateilen Äthanol werden 6,6 Raumteile wässrige In-Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die gebildete Lösung wird mit Essigsäure angesäuert, wobei 4-Hydroxy-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazol/4~,3-a7/T, 4jbenzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird,. Durch Umkristallisation aus wässrigem Dimethylformamid werden gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 236,5 C (Zers.) erhalten,
Elementaranalyse:
Berechnet für C1^H11N5O,: Gefunden:
Beispiel 9
Zu einer Suspension von 1,5 Teilen 8-Chlor-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazol/T, 3-a7/T,4_7benzodiazepin in 100 Raumteilen Methanol werden 0,5 Raumteile Eisessig gegeben. Das Gemisch wird 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird 8-Chlor-4-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazol/4,3-a7/i',47benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus Methanol werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 270-2710C (Zers.) erhalten.
C 3 H N 80
59 ,81 3 ,45 21, 77
59 ,45 ,70 21,
Elementaranalyse • 10 62 C 4 H 17 N
Berechnet für C1 .7H15ClN4O: 63 ,87 3 ,03 17 ,25
Gefunden: ,06 ,88 ,12
Beispiel
Zu einer Suspension von 1,2 Teilen 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazol/4,3-a7/T,47benzodiazepin in 50 Raurateilen Methanol werden 0,5 Raumteile Eisessig gegeben.
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Das Geraisch wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann
■"bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierbei wird 8-Chlor-
, 3-a7/J,4:7'benzodiazepin
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 269-27O0C
(Zers.) erhalten. Diese Verbindung ist identisch mit der gemäß Beispiel 9 hergestellten Verbindung.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1) Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
    in der R- Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, R ein Wasserstoffatom oder ein niederer AIIq. rest ist und die Ringe A und B entweder unsubstituiert oder· durch eine oder mehrere Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Halogen atomen Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, so wie ihre pharmazeutisch verträglichen Säuresalze.
    2) 8-Chlor-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazol/$,>a7/I,Vbenzodiazepin.
    /T,47benzodiazepin.
    4) ebenzodiazepin.
    5) ^-Hydroxy-e-nitro-ö-phenyl-ifH-s-triazol/?,}-^/!, ^benzo diazepin.
    6) 8-Chlor-4-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazol/4,>a7/T,47b€nzo diazepin.
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    7) Verbindungen nach Anspruch 1, worin der Rest Rp die Gruppe -COR, bedeutet, wobei die Gruppe -OCOR., eine in eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe überfUhrbare Acyloxygruppe darstellt,
    8) Verbindungen nach Anspruch 7, wobei R, eine niedere Älkylgruppe bedeutet.
    9) 4-Acetoxy-8-chlor-6-phenyl-^H-s-triazol/5,3-a7//I,47benzodiazepin«
    diazepin.
    Ij5) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
    R-T—F= Il
    in der Rj Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, R2 ein V.'asserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist und die Ringe A und B entweder unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sind, wobei
    009 850/2155
    die Substituenten gleich oder verschieden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    OCOIi.
    worin -OCOR, eine in eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe überführbare Acyloxygruppe bedeutet und die übrigen Symbole die obige Bedeutung haben, der Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft und gegebenenfalls ein Benzodiazepinderlvat, in dem Rp Wasserstoff bedeutet, veräthert.
    14) Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
    worin Rj, A und B die in den obigen Ansprüchen genannte Bedeutung haben, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    009850/2155
    ORIGINAL INSPECTED
    in der R--, A und B die obige Bedeutung-haben, mit reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure herstellt.
    009850/21$!
    "■*■*■ ·"·'■■■ :'; ORIOiNALfNSPECTED
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MY7500010A (en) 1975-12-31
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