NO126326B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO126326B NO126326B NO00796/70*[A NO79670A NO126326B NO 126326 B NO126326 B NO 126326B NO 79670 A NO79670 A NO 79670A NO 126326 B NO126326 B NO 126326B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- acid
- triazolo
- compounds
- parts
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- LJIJJCXFWLORDQ-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxy-estazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C=NN=C2C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 LJIJJCXFWLORDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- WDUQGVUFUFUTIF-UHFFFAOYSA-N (8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl) acetate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2C(OC(=O)C)N=C1C1=CC=CC=C1 WDUQGVUFUFUTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- GSIGZZKHXAAYOA-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 GSIGZZKHXAAYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREQLXVWPBXFFI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-ethyl-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CC)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 WREQLXVWPBXFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWHYICJBGVYJE-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1C([N+](=O)[O-])=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 MBWHYICJBGVYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
Description
Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater med den generelle formel:
hvor 1^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 6 karbon-
atomer, FL er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, FL er hydrogen, halogen, nitro eller en trifluormetylgruppe og R,, er hydrogen, halogen eller en lavere alkoksygruppe, samt terapeutisk akseptable salter derav.
Disse benzodiazepinderivater er nyttige f.eks. som antikrampemidler, beroligende midler, osv., og frembringer ikke uønskede bivirkninger.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at en forbindelse med den generelle formel:
hvor -OCORj er en acyloksygruppe som kan omdannes til en hydroksy-eller alkoksygruppe, og hvor R^, R^, R^ og R,, har den ovenfor angitte betydning, hydrolyseres eller alkoholiseres, og ved at de forbindelser hvor R_ er hydrogen eventuelt forestres, og, om ønsket, omdannelse av de erholdte forbindelser til deres terapeutisk akseptable salter. Benzodiazepinderivatene med formel II kan fremstilles ved å omsette forbindelser med den generelle formel (III)
hvor alle symboler har samme betydning som angitt ovenfor, med reaktive derivater (IV) av karboksylsyrer, og hvor nevnte karboksylsyre kan representeres ved den generelle formel R^COOH, hvorved man får fremstilt mellomproduktene (II). Disse forbindelser underkastes så, ifølge oppfinnelsen, hydrolyse eller alkoholyse, og eventuelt underkastes dibenzodiazepinderivatene (I) hvor R2 er hydrogen, en foretring.
De ovenfor angitte reaksjoner kan angis ved hjelp av følgende skjema:
De ovennevnte trinn (1) til (4) vil i det etterfølgende bli forklart mer detaljert.
Ved trinn (1) kan forbindelser (III) omsettes med reaktive derivater (IV) av karboksylsyrer. Forbindelsene (III) kan anvendes i form av egnede syresalter (f.eks. hydrokloridet). De reaktive derivater (IV) av karboksylsyrer er de som er fremstilt fra karboksylsyrer med den generelle formel R^COOH, hvor -OCOR.J er, som nevnt ovenfor, en acyloksygruppe som lar seg omdanne til en hydroksy- eller alkoksygruppe. Foretrukne eksempler på gruppen R^ er hydrokarboner med fra 1-7 karbonatomer, slik som alkylgrupper med fra 1-4 karbonatomer, arylgrupper eller aralkylgrupper. Typiske eksempler på karboksylsyrer med generell formel R^COOH er eddiksyre, propionsyre, smørsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, etc.
De reaktive derivater av karboksylsyrer som kan anvendes om-fatter syreanhydrider, syrehalogenider (f.eks. syreklorider, syre-bromider, etc.) samt syresulfider.
Trinn (1) blir vanligvis utført ved å la de reaktive derivater (IV) omsette seg med forbindelsen (III) i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel med eller uten oppvarming. De reaktive derivater (IV) kan spille rollen som et oppløsningsmiddel når de er i flytende tilstand. Mengden av de reaktive derivater (IV) er fra ca. 2 til ca.
5 mol per mol av forbindelsen (III).
De således fremstilte mellomprodukter (II) kan underkastes trinn (2) eller trinn (3) ifølge foreliggende oppfinnelse enten ved at de isoleres eller uten at de isoleres fra reaksjonsblandingen. Isoleringen av mellomproduktene kan hensiktsmessig utføres, f.eks.
ved å fordampe oppløsningsmidlet fra reaksj onsblandingen. lYellom-produktene (II) kan oppnås i form av egnede syresalter (f.eks. hydrokloridet).
Ifølge trinn (2) blir mellomproduktene (II) underkastet en hydrolyse. Mellomproduktene (II) kan brukes i form av egnede syresalter. Hydrolysen blir vanligvis utført i nærvær av alkali (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc.) i et egnet oppløsningsmiddel ved romtemperatur. Reaksjonen kan kontrolleres ved egnet avkjøling eller ved oppvarming hvis dette er nødvendig. I trinn (2) får man fremstilt benzodiazepinderivater (I) når R2 er hydrogen, og disse kan hensiktsmessig utskilles ved eksempelvis å fradampe oppløsningsmidlet.
Benzodiazepinderivatene (I) kan oppnås i form av et egnet syresalt (f.eks. hydrokloridet) ved vanlige fremgangsmåter.
Ved trinn (3) ifølge foreliggende oppfinnelse blir mellomproduktene (II) underkastet en alkoholyse. Mellomproduktene (II) kan i dette tilfelle anvendes i form av et syresalt: alkoholysen blir vanligvis utført ved å la mellomproduktene (II) omsette seg med alko-holer (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, ter-tiær butanol, etc.) egnet for innføringen av den ønskede alkoksygruppe i nærvær av syrer (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, p-toluensulfonsyre, etc.) i egnede oppløsningsmidler (f.eks. kloroform, karbontetraklorid, etc.) i et egnet temperaturområde fra omkring romtemperatur til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. Alko-holen kan eventuelt spille rolle som oppløsningsmiddel. De således fremstilte benzodiazepinderivater (I) hvor R2 er lavere alkyl, kan hensiktsmessig utskilles ved å fordampe oppløsningsmidlet fra reaksj onsblandingen. Benzodiazepinderivatene (I) kan oppnås i form av syresalter.
Ved trinn { h) ifølge foreliggende oppfinnelse blir benzodiazepinderivatene (I) hvor R2 er hydrogen, underkastet en foretring. Foretringen kan vanligvis utføres ved å omsette benzodiazepinderivatene (I) hvor R er hydrogen, med alkohol som er egnet for innføringen av den ønskede alkoksygruppe, f.eks. i nærvær av egnede oppløsningsmidler (f.eks. kloroform, karbontetraklorid, etc.) i temperaturområdet mellom romtemperatur og- kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. Reaksjonen bør fortrinnsvis utføres i nærvær av syrer (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, p-toluensulfonsyre, etc). Benzodiazepinderivatene (I) kan anvendes i form av syresalter. pen anvendte alkohol for foretringen kan også spille rollen som oppløsningsmidlet. De således fremstilte benzodiazepinderivater (I) hvor R2 er en lavere alkylgruppe, kan hensiktsmessig utskilles f.eks. ved å fordampe opp-løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen. Benzodiazepinderivatene (I) hvor R2 er en lavere alkylgruppe kan fremstilles i form av egnede syresalter (f.eks. hydroklorider).
Utgangsforbindelsene (III) kan f.eks. fremstilles ved å omsette forbindelser med den generelle formel (V)
hvor R^ og Rj- har samme betydning som angitt ovenfor, med hydrazin, hvorved man får fremstilt forbindelser med den generelle formel (VI):
hvoretter de fremstilte forbindelser (VI) omsettes med ortoestere med generell formel R^CORg)^ hvor R-^ har samme betydning som angitt ovenfor j og Rg representerer en lavere alkylgruppe slik som metyl eller etyl. Utgangsforbindelsene (III) kan også fremstilles ved å omsette forbindelser (VI) med karboksylsyreanhydrider med generell formel
(R^-CO^O eller acylhalogenider med generelle formel R^-COX, (hvor X er halogen), hvorved man får fremstilt forbindelser med den generelle formel (VII):
hvoretter disse forbindelser underkastes ringslutning.
De to ovennevnte reaksjoner for fremstilling av utgangsforbindelsene (III) kan settes opp på følgende måte:
De således fremstilte benzodiazepinderivater (I) såvel som deres salter er nye forbindelser som viser antikrampeeffekter, avslappende og beroligende effekter uten å frembringe uønskede bivirkninger. De kan følgelig brukes som antikrampemidler, beroligende og avslappende midler. Por slike formål kan benzodiazepinderivatene (I) såvel som deres farmasøytisk akseptable syresalter, f.eks. uorganiske syresalter slik som hydroklorider eller hydrosulfater, administreres oralt eller parenteralt i ren form eller i en egnet form slik sem pul-ver, granulater, tabletter eller injiserbare oppløsninger blandet med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnihgsmidler. Den anvendte dose vil være avhengig av forbindelsenes og sykdommens natur, men vil vanligvis falle i området fra ca. 1 til ca. 30 mg for oral administrasjon og fra ca. 0.5 til ca. 10 mg for parenteral administrasjon for en voksen pasient per dag.
Forbindelsen (II) er ikke bare brukbar som mellomprodukt for fremstilling av benzodiazepinderivater (I), men kan også anvendes som legemiddel idet nevnte forbindelse frembringer samme effekter som nevnt ovenfor for benzodiazepinderivater (I).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Hvis intet, annet er angitt betyr deler vektdeler, og forholdet mellom deler og volumdeler tilsvarer forholdet mellom gram og milliliter.
Eksempel 1
En blanding av 3.3 deler 8-klor-l-etyl-6-fenyl-4H-s-tria-zolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin 5N-oksyd og 100 volumdeler eddiksyreanhydrid ble holdt på 90°C i 2.5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet tilsatt vann hvorved man fikk fremstilt 4-acetoksy-8-klor-l-etyl-6-fenyl-4H-s-tria-zolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin som en olje. Denne olje ble ekstra-hert med kloroform^ og kloroformlaget vasket med vann og tørket. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet oppløst i 50 volumdeler etanol fulgt av en tilsetning av 5 volumdeler 4-normal vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 30 minutter og så surgjort ved tilsetning av eddiksyre. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet, og residuet behandlet med vandig etanol, hvorved man fikk utfelt- 8-klor-l-etyl-4-hydroksy- 6- fenyl-4H-s-tria-zolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse prismer med et smeltepunkt på 254° - 255 C. Elementæranalyse<:><C>^g<H->^<C>lN^O:
Beregnet: C 63.8l, H 4.46, N 16.54
Funnet: C 63.97, H 4.58, N l6.6l.
Eksempel 2
En blanding av 3.53 deler 4-acetoksy-8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazepin, 50 volumdeler etanol og 6 volumdeler 4N vandig natriumhydroksydoppløsning ble hensatt ved romtemperatur i 30 minutter, hvoretter det hele ble surgjort med eddiksyre. Oppløsningsmidlet ble fordampet fra blandingen under redusert trykk, og det hele tilsatt vann, hvorved man fikk utfelt 8-klor-4-hydroksy-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse prismer som smelter ved 241° - 242°C.
Elementæranalyse: C-^H-^CIN^O
Beregnet: C 61.84, H 3.57, N 18.03
Funnet: C 61.77, H 3.45, N 17.81.
Eksempel 3
En suspensjon av 3.7 deler 4-acetoksy-8-klor-l-metyl-6-f enyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin i 100 volumdeler etanol ble tilsatt 6 volumdeler 4N vandig natriumhydroksydoppløsning. Etter å ha omrørt blandingen i 15 minutter, ble den resulterende oppløsning surgjort med eddiksyre. Fordampning av oppløsningsmidlet og tilsetning av vann, ga 8-klor-4-hydroksy-l-metyl-6-fenyl-4H~s-triazolo-[4,3-a][l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra en blanding av dimetylformamid og vann gir forbindelsens hemihydrat som fargeløse nåler med et smeltepunkt på 245.5°C (dekomponering). Elementæranalyse C^H^CIN^O. jHgO:
Beregnet: C 61.17, H 4.22, , N 16.79
Funnet: C 61.06, H 4.37, N 16.87.
Eksempel 4
En suspensjon av 1.2 deler 4-acetoksy-8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo£4,3-a][l,4]-benzodiazepin i 15 volumdeler etanol ble tilsatt 6.6 volumdeler IN vandig natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ble hensatt ved romtemperatur i ca. 10 minutter. Den resulterende oppløsning ble så surgjort med eddiksyre, hvorved man fikk utfelt 4-hydroksy-8-nitro~6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra en vandig dimetylformamidopp-løsning ga gule krystaller med et smeltepunkt på 236.5°C (dekomponering) .
Elementæranalyse: c16HnN5°3
Beregnet: C 59.81, H 3.45, N 21.80
Funnet: C 59.45, H 3.70, N 21.77.
Den benyttede utgangsforbindelse kan fremstilles ved at en suspensjon av 3.2 deler 8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin 5N-6ksyd i 100 volumdeler eddiksyreanhydrid holdes på 90°C i 3 timer, hvoretter oppløsningsmidlet fordampes. Behandling av residuet med dietyleter gir 4-acetoksy-8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo-
[4,3-a]ti,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisering fra en blanding av tetrahydrofuran og dietyleter gir fargeløse prismer med et smeltepunkt på 253° - 254°C (dekomponering).
Elementæranalyse ci8<H>i3^5°<IT>
Beregnet: C 59.50, H 3.61» N 19.28
Funnet: C 59.44, H 3.62, N 18.99.
Eksempel 5
En suspensjon av 1.5 deler 8-klor-4-hydroksy-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin i 100 volumdeler metanol ble tilsatt 0.5 volumdeler iseddik, hvoretter blandingen ble kokt under til-bakeløp i 3.5 timer. Fordampning av oppløsningsmidlet ga 8-klor-4-metoksy-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin som fargeløse krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse nåler med et smeltepunkt på 270° - 271°C (dekomponering).
Elementæranalyse C^H-^CIN^O:
Beregnet: C 62.87, H 4.03, N 17.25
Funnet: C 63.06; H 3.88, N 17.12.
Eksempel 6
En suspensjon av 1.2 deler 4-acetoksy-8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin i 50 volumdeler metanol ble tilsatt 0.5 volumdeler iseddik. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer og så hensatt ved romtemperatur, hvorved man fikk utfelt 8-klor-4-metoksy-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin som krystaller med et smeltepunkt på 269° - 270°C (dekomponering). Den fremstilte forbindelse er identisk med forbindelsen fremstilt som be-skrevet i eksempel 5.
Eksempel 7
4-acetoksy-6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin (fargeløse nåler fra etylacetat-tetrahydrofuran, smeltepunkt 224° - 225°C) ble behandlet med svovelsyre i metanol under til-bakeløpskoking i 15 minutter og dette ga 6-(2-klorfenyl)-4-metoksy-l-metyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin, i form av fargeløse prismer (fra aceton),smeltepunkt 213° - 215°C (dekomponering). Elementæranalyse C^gH^ClN^O:
Beregnet: N 16.54
Funnet: N 16.42.
Eksempel 8
4-acetoksy-8-klor-6-(4-klorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo-
[4,3-a][l,4]-benzodiazepin, smeltepunkt I87<0> - 188°C, ble behandlet
med vandig natriumhydroksyd i metanol ved romtemperatur i 30 minutter. Dette ga etter omkrystallisering fra kloroform-etanol fargeløse stav-formede krystaller av 8-klor-6- (4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl^4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin, smeltepunkt 252° - 255°C (dekomponering) .
Elementæranalyse ciyh^2<C1>2N4°:
Beregnet: C 56.83, H 3.36, N 15.59 Funnet: C 56.66, H 3.25, N 15.22. Eksempel 9 4-acetoksy-l-metyl-6-fenyl-8-trifluormetyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]-benzodiazepin, smeltepunkt 180° - l8l°C, ble behandlet med vandig natriumhydroksyd i etanol ved romtemperatur i 30 minutter. Dette ga etter omkrystallisering fra aceton-n-heksan 4-hydroksy-l-metyl-6-fenyl-8-trifluormetyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiaze-pin, i form av fargeløse prismer, smeltepunkt 215° - 217°C. Elementæranalyse C^gH^<F>^<N>^<O: >Beregnet: C 60.33, H 3.66, N 15.64 Funnet: C 60.54, H 3.96, N 15.80. Eksempel 10 4-acetoksy-8-klor-6-(4-metoksyfenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]-benzodiazepin, smeltepunkt 220° - 227°C, ble behandlet med eddiksyre i metanol under tilbakeløpskoking i 2\ time. Dette ga ved omkrystallisering av det erholdte produkt fra kloroform-metanol 8-klor-4-metoksy-6-(4-metoksyfenyl)-4H-s-triazolo[4»3-a][l,4]-benzo-diazepin i form av fargeløse prismer, smeltepunkt 245° - 247°C. Elementæranalyse C-^gH^ClN^O,,: Beregnet: C 60.93, H 4.26, N 15.79
Funnet: C 60.86., H 3.97, N 15.80. Eksempel 11
4-acetoksy-8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin, smeltepunkt 241° - 242°C, ble behandlet med svovelsyre i metanol under tilbakeløpskoking i 5 minutter. Dette ga etter omkrystallisering av det erholdte produkt fra aceton 8-klor-6-(2-klor-fenyl)-4-metoksy-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin i form av fargeløse prismer, smeltepunkt 248° - 249°C.
Elementæranalyse C-^H^ClgNjjO:
Beregnet: C 56.84, H 3.37, N 15.60 Funnet: C 56.92, H 3.30, N 15.47.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater med den generelle formel:hvor R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer, R2 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R^ er hydrogen, halogen, nitro eller en trifluormetylgruppe og Rj. er hydrogen, halogen eller en lavere alkoksygruppe, samt terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:hvor -OCORj er en acyloksygruppe som kan omdannes til en hydroksy-eller alkoksygruppe, og hvor R^ R^ og R5 har den ovenfor angitte betydning, hydrolyseres eller alkoholiseres, og ved at de forbindelser hvor R2 er hydrogen eventuelt foretres, og, om ønsket, omdannelse av de erholdte forbindelser til deres terapeutisk akseptable salter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP44017663A JPS4837280B1 (no) | 1969-03-08 | 1969-03-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO126326B true NO126326B (no) | 1973-01-22 |
Family
ID=11950078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO00796/70*[A NO126326B (no) | 1969-03-08 | 1970-03-06 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3907820A (no) |
| JP (1) | JPS4837280B1 (no) |
| AT (2) | AT297707B (no) |
| BE (1) | BE746735A (no) |
| CH (3) | CH546778A (no) |
| DE (1) | DE2010884C2 (no) |
| DK (1) | DK139973B (no) |
| ES (1) | ES377099A1 (no) |
| FR (1) | FR2034750B1 (no) |
| GB (1) | GB1248727A (no) |
| MY (1) | MY7500010A (no) |
| NL (1) | NL166023C (no) |
| NO (1) | NO126326B (no) |
| PH (2) | PH10048A (no) |
| SE (2) | SE367201B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3681343A (en) * | 1971-05-11 | 1972-08-01 | Upjohn Co | 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines |
| US3879406A (en) * | 1972-07-13 | 1975-04-22 | Hoffmann La Roche | Preparation of triazolobenzodiazepines |
| JPS5747914B2 (no) * | 1974-04-12 | 1982-10-13 | ||
| US4588721A (en) * | 1983-09-12 | 1986-05-13 | The Upjohn Company | Treatment of negative symptoms of schizophrenia |
| JPS6193487U (no) * | 1984-11-22 | 1986-06-17 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3464978A (en) * | 1967-04-21 | 1969-09-02 | Hoffmann La Roche | 1-substituted urea alkyl 1,2-dihydro-1,4-benzodiazepines and benzodiazepin - 2-ones |
| US3498973A (en) * | 1967-06-19 | 1970-03-03 | Hoffmann La Roche | 2,3-dihydro-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepin-3-ol derivatives |
| US3523939A (en) * | 1967-07-03 | 1970-08-11 | Hoffmann La Roche | 5-(2,6-disubstituted phenyl)-1,4-benzodiazepines and methods for their preparation |
-
1969
- 1969-03-08 JP JP44017663A patent/JPS4837280B1/ja active Pending
-
1970
- 1970-02-12 SE SE01824/70A patent/SE367201B/xx unknown
- 1970-02-27 NL NL7002884.A patent/NL166023C/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-02 BE BE746735D patent/BE746735A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-02 DK DK101170AA patent/DK139973B/da unknown
- 1970-03-03 ES ES377099A patent/ES377099A1/es not_active Expired
- 1970-03-05 US US016970A patent/US3907820A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-03-06 CH CH1842972A patent/CH546778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-06 FR FR7008051A patent/FR2034750B1/fr not_active Expired
- 1970-03-06 NO NO00796/70*[A patent/NO126326B/no unknown
- 1970-03-06 CH CH336470A patent/CH550812A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-06 CH CH1842872A patent/CH542865A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-06 AT AT212870A patent/AT297707B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-06 AT AT426771A patent/AT297718B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-07 DE DE2010884A patent/DE2010884C2/de not_active Expired
- 1970-03-09 GB GB01124/70A patent/GB1248727A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-10-02 SE SE7212703A patent/SE397832B/xx unknown
-
1974
- 1974-01-03 PH PH15375*A patent/PH10048A/en unknown
- 1974-10-31 PH PH16169A patent/PH11202A/en unknown
-
1975
- 1975-12-30 MY MY10/75A patent/MY7500010A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2034750A1 (no) | 1970-12-11 |
| MY7500010A (en) | 1975-12-31 |
| ES377099A1 (es) | 1972-06-01 |
| AT297718B (de) | 1972-04-10 |
| BE746735A (fr) | 1970-08-17 |
| DK139973B (da) | 1979-05-28 |
| JPS4837280B1 (no) | 1973-11-09 |
| DK139973C (no) | 1979-10-29 |
| PH11202A (en) | 1977-10-28 |
| GB1248727A (en) | 1971-10-06 |
| CH546778A (de) | 1974-03-15 |
| NL166023B (nl) | 1981-01-15 |
| NL7002884A (no) | 1970-09-10 |
| CH550812A (de) | 1974-06-28 |
| AT297707B (de) | 1972-04-10 |
| DE2010884A1 (de) | 1970-12-10 |
| CH542865A (de) | 1973-11-30 |
| FR2034750B1 (no) | 1974-04-12 |
| SE367201B (no) | 1974-05-20 |
| NL166023C (nl) | 1981-06-15 |
| US3907820A (en) | 1975-09-23 |
| SE397832B (sv) | 1977-11-21 |
| DE2010884C2 (de) | 1982-12-09 |
| PH10048A (en) | 1976-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3668241A (en) | Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids | |
| US4006180A (en) | [1,3-Dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids | |
| CS248035B2 (en) | Production method of the(4(oxo-4h)1(-benzopyran-8-yl)carboxyle acides | |
| NO172577B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater | |
| NO126326B (no) | ||
| NO146775B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater | |
| SU1739848A3 (ru) | Способ получени производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4376121A (en) | Antiallerigically-active imidazothienopyrimidine derivatives | |
| EP0102175A1 (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use | |
| IE49787B1 (en) | Substituted pyrido-(1,2-a)pyrimidines | |
| US3923996A (en) | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity | |
| JPS62198676A (ja) | オキサビシクロヘプタン誘導体 | |
| HU178581B (en) | Process for producing 6-chloro-alpha-methyl-carbasole-2-acetic acid | |
| KR840000115B1 (ko) | 카바졸 유도체의 제조방법 | |
| US4247715A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| US4046772A (en) | Benzodiazepine derivative and process for producing the same | |
| NO155773B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrimidinderivater. | |
| CA1143729A (en) | 3-substituted-hexahydro-pyrimido[1,2-a] azepins, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| NO140135B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av d(-)-penicillamin og salter av dette | |
| US3346568A (en) | 2-amino-5-sulfamyl-benzoic acid hydrazides | |
| JPH01113333A (ja) | ３−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）テトラリン−１−オンの製造方法 | |
| US4334088A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| SU507237A3 (ru) | Способ получени производных азепина или их солей | |
| GB1584863A (en) | 2-carboxyalkyl and 2-carbamoylalkyl-1,3,4-oxadiazole-5-thiols and their preparation | |
| CA1166258A (en) | Derivatives of 8-alkyl-9-oxo-thieno ¬3',2':5,6| cycloheptal¬l,2-b|-pyrrole-7-alkanoic acid |